CN114728971A - 作为enpp1蛋白的抑制剂的2-氨基-s6-取代的硫嘌呤化合物 - Google Patents

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桑迪普·戈亚尔
普林西·库拉纳
凯图尔·帕特尔
拉贾特·西里亚克
巴拉·阿努普·西里什·卡塔鲁
穆克什·甘加
阿普尔巴·穆克吉
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Avamune Therapy Co ltd
Atonporos Life Sciences Pte Ltd
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Abstract

本文提供了可以用于治疗癌症、传染病和与外核苷酸焦磷酸酶‑焦磷酸二酯酶(ENPP1)功能障碍相关的其他状况的化合物、药物组合物及方法。

Description

作为ENPP1蛋白的抑制剂的2-氨基-S6-取代的硫嘌呤化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月16日提交的印度临时申请第201941037291号和2020年4月24日提交的印度临时申请第202041017699号的权益和优先权，其通过引用整体并入本文用于所有目的。
背景技术
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族成员包括七种同种型ENPP1-7，它们是II型跨膜糖蛋白或胞外酶。一种同种型ENPP1(浆细胞膜糖蛋白-1，PC-1)与许多生理过程有关，例如发育、形成和运输，以及与病理生理状况有关。相对于正常乳腺上皮，在乳腺癌中检测到异常的ENPP1表达，有证据表明其在骨转移(约80％的病例中发生)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、胶质母细胞瘤和其他恶性肿瘤组织的发展中具有潜力。此外，ENPP1的突变与若干病症有关，包括婴儿动脉钙化(婴儿全身动脉钙化或GACI)、脊柱后纵韧带的骨化以及胰岛素信号传导和抵抗。ENPP1在骨骼和软骨中的表达很高，并且与肺和肾纤维化有关。还发现ENPP1的表达与星形细胞肿瘤的分级之间存在相关性。另一项研究报道了，ENPP1是维持胶质母细胞瘤干细胞样细胞的未分化和增殖状态所必需的。因此，ENPP1似乎是开发新型抗癌、心血管、糖尿病、肥胖症和抗纤维化疗法的可行靶标。此外，ENPP1活性还与细菌和/或病毒引起的疾病有关，因此ENPP1的调节剂可用于治疗细菌和/或病毒疾病和状况。
发明内容
本文描述了涉及可用于治疗与ENPP1功能障碍相关的疾病和状况的化合物、组合物及方法的各种实施方式。在一些实施方式中，本文公开的化合物是ENPP1的抑制剂。
在一些实施方式中，本公开提供了式(X)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000021
其中：
L是选自以下的接头：亚烷基、亚烯基、亚烷基-S-、亚烷基-O-、任选取代的-亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000022
任选取代的
Figure BDA0003643415430000023
任选取代的
Figure BDA0003643415430000024
任选取代的
Figure BDA0003643415430000025
任选取代的
Figure BDA0003643415430000026
任选取代的
Figure BDA0003643415430000027
任选取代的
Figure BDA0003643415430000028
U是S或NH；
V是OH、NR2N3，或者V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环；
W是CH或N；
X是O、S、NR6、-CH＝CH-或-CH＝N-；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
R1是H、OH、O-烷基、烷基或碳环基；
R2和R3各自独立地为H、烷基、亚烷基芳基或-C(O)烷基；
R4是各自被任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R6是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基、-C(O)烷基或-C(O)O亚烷基芳基；
R7是碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
在进一步的实施方式中，本公开提供了式(Y)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000031
其中：
U是C或N；
其中，
当U为C时，Y为
Figure BDA0003643415430000032
或者
当U为N时，Y为
Figure BDA0003643415430000033
V是N或CR10；
W是CH或N；
X是S、O、N-L-R11或NR12；
L选自亚烷基、亚烯基、任选取代的-亚烷基-(NR12)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000034
任选取代的
Figure BDA0003643415430000035
任选取代的
Figure BDA0003643415430000036
任选取代的
Figure BDA0003643415430000037
任选取代的
Figure BDA0003643415430000038
R10是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基、亚烷基碳环基、-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11、-L-R11；
R11是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R12各自独立地为H、烷基、亚烷基碳环基或碳环基，其中两个R12基团与它们所连接的碳原子一起能够形成杂环基；
R14是碳环基、杂环基或杂芳基；
R15是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
其中：
当X为N-L-R11时，V为N或CR10，其中R10为H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基或亚烷基碳环基；
当X为S、O、NR12时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；或者
当U为N时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地为CR13或N；
R13是H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN，其中两个R13与它们所连接的原子一起能够形成各自被任选取代的碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
在又进一步的实施方式中，本公开提供了式(ZZ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000041
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地为N或CR22，条件是：
(a)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7之一是–L-R18-；
(b)Z1、Z2、Z3或Z4中不超过两个是N；和
(c)Z6或Z7之一是N；
其中：
L是选自以下的接头：各自被任选取代的-N(R19)-、-亚烷基-(NR19)-、
Figure BDA0003643415430000051
Figure BDA0003643415430000052
R18是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R19是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R20是H、烷基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基；
R21是碳环基、杂环基或杂芳基；
R22各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
附图说明
本领域技术人员将理解，附图主要是出于说明性目的，并不旨在限制本文所述的发明主题的范围。
图1示出了ENPP1抑制剂在帮助调节cGAS-cGAMP-STING途径中的作用，该途径是在感染期间或被病理生理状况(例如，癌症、自身免疫性病症等)激活的先天免疫途径。
图2提供了在用单独静脉内(IV)给药或与抗PD-1抗体组合给药的化合物155治疗后的LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学图。
图3提供了在用单独口服(PO)给药或与抗PD-1抗体组合给药的化合物155治疗后的LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学图。
图4提供了当单独提供或与抗PD-1抗体组合提供时，比较化合物155的IV和PO给药对LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学的图。
图5提供了在用单独静脉内(IV)给药或与抗PD-1抗体组合给药的化合物173治疗后的LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学图。
图6提供了在用单独口服(PO)给药或与抗PD-1抗体组合给药的化合物173治疗后的LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学图。
图7提供了当单独提供或与抗PD-1抗体组合提供时，比较化合物173的IV和PO给药对LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学的图。
图8提供了在用单独静脉内(IV)给药或与抗PD-1抗体组合给药的化合物174治疗后的LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学图。
图9提供了在用单独口服(PO)给药或与抗PD-1抗体组合给药的化合物174治疗后的LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学图。
图10提供了当单独提供或与抗PD-1抗体组合提供时，比较化合物174的IV和PO给药对LLC1同系肿瘤模型中的肿瘤生长动力学的图。
具体实施方式
如本文所定义和使用的所有定义应理解为限定于字典定义、通过引用并入的文件中的定义和/或所定义术语的普通含义。流程图的使用并不意味着限制对所有实施方式执行的操作的顺序。除非明确指出相反，否则在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一”和“一个”应理解为意味着“至少一个”。
在整个说明书中对“一个实施方式”或“一实施方式”等的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方式中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”不一定都指代相同的实施方式。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以任何合适的方式组合。此外，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。还应注意，除非内容另有明确规定，否则术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的，提及一种或多种元素的列表的短语“至少一个”应理解为意味着选自元素列表中的任何一种或多种元素的至少一种元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个和每一个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中的元素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的元素列表中具体标识的元素之外的元素可以任选地存在，无论是否与那些具体标识的元素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或等同地“A和/或B中的至少一个”)可以指：在一个实施方式中，至少一个(任选地包括多于一个)A，不存在B(并且任选地包括除B之外的元素)；在另一个实施方式中，至少一个(任选地包括多于一个)B，不存在A(并且任选地包括除A之外的元素)；在又一个实施方式中，至少一个(任选地包括多于一个)A，和至少一个(任选地包括多于一个)B(并且任选地包括其它元素)；等等。
在权利要求以及上述说明书中，所有过渡短语，例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……构成”等应被理解为是开放式的，即意味着包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别为封闭或半封闭过渡短语。
“烷基”或“烷基基团”是指完全饱和的直链或支链烃链基团，其通过单键连接到分子的其余部分。包括包含1至12个任意数量碳原子的烷基。包含最多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包含最多10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包含最多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基以及包含最多5个碳原子的烷基是C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即甲基)。C1-C6烷基包括上述C1-C5烷基的所有部分，但也包括C6烷基。C1-C10烷基包括上述C1-C5烷基和C1-C6烷基的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有上述部分，但也包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基基团可以是任选取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团。包括包含1至12个任意数量的碳原子的亚烷基。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔、正亚丁炔等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分，并通过单键连接到自由基基团。亚烷基链与分子的其余部分和自由基基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链可以是任选取代的。
“烯基”或“烯基基团”是指具有2至12个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。每个烯基基团通过单键连接到分子的其余部分。包括包含2至12个任意数量的碳原子的烯基基团。包含最多12个碳原子的烯基基团是C2-C12烯基，包含最多10个碳原子的烯基是C2-C10烯基，包含最多6个碳原子的烯基基团是C2-C6烯基以及包含最多5个碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括上述C2-C5烯基的所有部分，但也包括C6烯基。C2-C10烯基包括上述C2-C5烯基和C2-C6烯基的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有上述部分，但也包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括次乙基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。C1-C4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基基团可以是任选取代的。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有2至12个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烯基链通过单键连接到分子的其余部分，并通过单键连接到自由基基团。亚烯基链与分子的其余部分和自由基基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烯基链可以是任选取代的。
“炔基”或“炔基基团”是指具有2至12个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基基团通过单键连接到分子的其余部分。包括包含2至12个任意数量的碳原子的炔基基团。包含最多12个碳原子的炔基基团是C2-C12炔基，包含最多10个碳原子的炔基是C2-C10炔基，包含最多6个碳原子的炔基基团是C2-C6炔基以及包含最多5个碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括上述C2-C5炔基的所有部分，但也包括C6炔基。C2-C10炔基包括上述C2-C5炔基和C2-C6炔基的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有上述部分，但也包括C11和C12炔基。C2-C12炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基基团可以是任选取代的。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有2至12个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基等。亚炔基链通过单键连接到分子的其余部分，并通过单键连接到自由基基团。亚炔基链与分子的其余部分和自由基基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚炔基链可以是任选取代的。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的含有1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则烷氧基基团可以是任选取代的。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中Ra各自独立地为如上定义的含有1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基氨基基团可以是任选取代的。
“烷基羰基”是指-C(＝O)Ra部分，其中Ra是如上定义的烷基、烯基或炔基基团。烷基羰基的非限制性实例是甲基羰基(“缩醛”)部分。烷基羰基基团也可称为“Cw-Cz酰基”，其中w和z描述Ra中的碳数范围，如上文所定义的。例如，“C1-C10酰基”是指如上定义的烷基羰基基团，其中Ra是如上定义的C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基羰基基团可以是任选取代的。
“芳基”是指包含氢、5至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团。为了本发明的目的，芳基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统，其可以包括稠环或桥环系统。芳基基团包括但不限于衍生自以下的芳基基团：苯并苊(aceanthrylene)、苊烯、乙酰菲(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003643415430000091
荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”意指包括任选被取代的芳基基团。
“亚烷基芳基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基并且Rc是一个或多个如上定义的芳基基团。实例包括苄基、二苯甲基等。除非在说明书中另有具体说明，否则芳烷基基团可以是任选取代的。
“碳环基”、“碳环形环”或“碳环”是指环结构，其中形成环的原子各自为碳。碳环形环可以在环中包含3至20个碳原子。碳环形环包括如本文所定义的环烷基、环烯基和环炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环基基团可以是任选取代的。
“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和烃基，其可以包括具有3至20个碳原子例如具有3至10个碳原子的稠环或桥环系统，并通过单键连接到分子的其余部分。单环环烷基基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基基团包括例如金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、十氢化萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基基团可以是任选取代的。
“环烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可以包括具有3至20个碳原子例如具有3至10个碳原子的稠环或桥环系统，并通过单键连接到分子的其余部分。单环环烯基基团包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基基团包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烯基基团可以是任选取代的。
“环炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可以包括具有3至20个碳原子例如具有3至10个碳原子的稠环或桥环系统，并通过单键连接到分子的其余部分。单环环炔基基团包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环炔基基团可以是任选取代的。
“环烷基烷基”是指式-Rb-Rd的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，并且Rd是如上定义的环烷基、环烯基、环炔基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基烷基基团可以是任选取代的。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有具体说明，否则卤代烷基基团可以是任选取代的。
“卤代烯基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烯基基团，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则卤代烯基基团可以是任选取代的。
“卤代炔基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的炔基基团，例如1-氟丙炔基、1-二氟丁炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则卤代烯基基团可以是任选取代的。
“杂环基”、“杂环形环”或“杂环”是指由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3至20元非芳族环基团。杂环基或杂环形环包括如下定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统，其可以包括稠环或桥环系统；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻吩基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基基团可以是任选取代的。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮并且其中杂环基基团与分子的其余部分的连接点是通过杂环基基团中的氮原子的如上定义的杂环基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则N-杂环基基团可以是任选取代的。
“亚烷基杂环基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基，Re是如上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可以连接到烷基、烯基、炔基基团的氮原子上。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基杂环基基团可以是任选取代的。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳环的5元至20元环系基团。为了本发明的目的，杂芳基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统，其可以包括稠环或桥环系统；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二恶唑基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二恶唑基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二恶烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并二恶英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-氧代吖庚因基(2-oxoazepinyl)、恶唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在本发明中另有具体说明，否则杂芳基基团可以是任选取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮并且其中杂芳基基团与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基基团中的氮原子的如上定义的杂芳基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则N-杂芳基基团可以是任选取代的。
“亚烷基杂芳基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上定义的亚烷基并且Rf是如上定义的杂芳基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基烷基基团可以是任选取代的。
“硫代烷基”是指式-SRa的基团，其中Ra是如上定义的含有1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书中另有具体说明，否则硫代烷基基团可以是任选取代的。
本文使用的术语“取代的”是指任何上述基团(即烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)其中至少一个氢原子被与非氢原子连接的键取代，例如但不限于：卤原子，例如F、Cl、Br和I；例如羟基基团、烷氧基基团、酯基的基团中的氧原子；例如硫醇基基团、硫代烷基基团、砜基、磺酰基基团、亚砜基的基团中的硫原子；例如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；例如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团、三芳基甲硅烷基基团的基团中的硅原子；和各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与杂原子连接的更高级键(例如双键或三键)取代，例如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及例如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg、和-SO2NRgRh取代。“取代的”还指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh取代。在前述中，Rg和Rh相同或不同并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与以下基团连接的键取代：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基基团。此外，上述取代基中的每一个也可以任选地被上述取代基中的一个或多个取代。
如本文所用，符号
Figure BDA0003643415430000131
(下文可称为“连接点键”)表示为两个化学实体之间的连接点的键，其中一个化学实体被描绘为连接到连接点键，而另一个化学实体未描绘为连接到连接点键。例如，
Figure BDA0003643415430000132
表示化学实体“XY”经由连接点键与另一个化学实体键合。此外，可以通过推断指明与未描绘的化学实体的特定连接点。例如，化合物CH3-R3，其中R3是H或
Figure BDA0003643415430000133
意味着当R3是“XY”时，连接点键与R3被描绘为与CH3键合的键相同。
“稠合的”是指本文所述的与本发明化合物中现有的环结构稠合的任何环结构。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子可以被氮原子取代。
“偕的(Geminal)”是指连接到同一原子的任何两个取代基(例如，本文所述的那些，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等)。在一些实施方式中，偕取代是指在同一碳原子上的取代。该结构
Figure BDA0003643415430000134
举例说明了环己烷上的偕甲基取代。在一些实施方式中，任选的取代是偕取代。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者，对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式，无论它们是否在本文中具体描述。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱和分级结晶)进行拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物旨在包括E和Z几何异构体。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准为可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱在生物学或其他方面不是不需要的生物有效性和性质的那些盐，并且其是用以下酸形成的：无机酸，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸在生物学或其他方面不是不需要的生物学有效性和性质的那些盐。这些盐是通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。在一些实施方式中，无机盐包括铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代胺(包括天然存在的取代胺、环状胺)和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、苯乙胺(benethamine)、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在特定实施方式中，有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶是一种常用于分离纯化形式的反应产物(例如本文公开的化合物中的一种)的方法。通常，结晶产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体，其通常为共结晶形式。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。可替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其他情况下，本发明的化合物可以仅保留外源水或者是水与一些外源溶剂的混合物。
本文使用的化学命名方案和结构图是使用ACD/Name版本9.07软件程序、ChemDrawUltra版本11.0.1和/或ChemDraw Ultra版本14.0和/或ChemDraw Professional16.0.0.82软件命名程序(CambridgeSoft)等的I.U.P.A.C.命名系统的修改形式。对于本文使用的复杂化学名称，取代基在其连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除下文所述外，所有键均在本文的化学结构图中标识，除了一些碳原子，假定它们与足够的氢原子键合以完成化合价。
本文所公开的本发明还意指涵盖所公开化合物的体内代谢产物。此类产物可以由例如主要由于酶促过程导致的所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物施用于哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间。此类产物通常通过将可检测剂量的本发明放射性标记化合物施用于动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许有足够的时间发生新陈代谢，并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指表示一种化合物，该化合物足够强健以从反应混合物中留存分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
如本文所用，“对象”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、昆虫等。对象可能被怀疑患有癌症或具有患癌症的风险，例如血癌，或另一种疾病或状况。各种癌症的诊断方法和癌症的临床描述是本领域普通技术人员已知的。还可以怀疑对象患有感染或心血管功能异常。
“哺乳动物”包括人和诸如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)的家畜和诸如野生动物的非家畜，等等。
“药物组合物”是指本发明化合物的制剂和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质。这种介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”是指治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必要的时间段内和剂量下有效达到所需治疗结果的量，例如减小的肿瘤尺寸、增加的寿命或增加的预期寿命。化合物的治疗有效量可以根据例如对象的疾病状态、年龄、性别和体重的因素以及化合物在对象中引发所需反应的能力而变化。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过了化合物的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必要的时间段内和剂量下有效达到所需预防结果的量，例如较小的肿瘤、增加的寿命、增加的预期寿命或预防前列腺癌进展为去势抵抗性形式。典型地，在疾病之前或疾病早期在对象中使用预防剂量，从而预防有效量可以小于治疗有效量。
如本文所用的“处于治疗”或“治疗”涵盖患有感兴趣的疾病或状况的哺乳动物(例如人)中的感兴趣的疾病或状况的治疗，并且包括(但不限于)：
1.防止该疾病或状况在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物易患该状况但尚未被诊断为患有该状况时；
2.抑制疾病或状况，即阻止其发展；
3.减轻疾病或状况，即导致疾病或状况消退(范围从降低疾病或状况的严重性到治愈状况的疾病)；或者
4.减轻由疾病或状况引起的症状，即在不解决潜在的疾病或状况的情况下减轻疼痛。如本文所用，术语“疾病”和“状况”可以互换使用，或者可以不同，因为特定的疾病或状况不会具有已知的病原体(因此病因尚未确定)，因此仍然尚未被认为是一种疾病，而只是一种临床医生已经确定了一组或多或少特定的症状的不良状况或综合征。
整个本说明书中，术语“约”和/或“近似”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为指接近所列举值的那些值。例如，“约40[单位]”可以指在40的±25％(例如，30至50)内、在±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％、或本文的任何其他值或值的范围内。此外，短语“小于约[值]”或“大于约[值]”应该根据本文提供的术语“约”的定义来理解。术语“约”和“近似”可以互换使用。
可以为某些量提供数值范围。应当理解，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51至79、52至78、53至77、54至76、55至75、60至70等)。此外，给定范围内的所有值都可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50至80包括具有端点的范围，诸如55至80、50至75等)。
以下是与治疗肝脏疾病和肝脏异常状况的本发明化合物和方法相关的各种概念和实施方式的更详细描述。应当理解，上面介绍的和下面更详细讨论的各种概念可以多种方式中的任何一种方式实现，因为所公开的概念不限于任何特定的实现方式。提供具体实现方式和应用的实施例主要用于说明目的。
化合物和组合物
在各种实施方式中，本公开提供了式(A1)、式(A2)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000171
其中：
L是选自以下的接头：亚烷基、亚烯基、任选取代的亚烷基-S-、任选取代的亚烷基-O-、任选取代的-亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000181
任选取代的
Figure BDA0003643415430000182
任选取代的
Figure BDA0003643415430000183
任选取代的
Figure BDA0003643415430000184
任选取代的
Figure BDA0003643415430000185
任选取代的
Figure BDA0003643415430000186
任选取代的
Figure BDA0003643415430000187
T是CR1或N；
U是S、S(O)2或NH；
V是H、OH、NR2N3，或者V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环；
W是CH或N；
X是O、S、NR6、-CH＝CH-或-CH＝N-；
其中：
当W为CH时，T为N且X为O、S或NR6；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
R1是H、OH、O-烷基、烷基或碳环基；
R2和R3各自独立地为H、烷基、亚烷基芳基或-C(O)烷基；
R4是各自被任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R6是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基、-C(O)烷基或-C(O)O亚烷基芳基；
R7是碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
在一些实施方式中，本公开提供了式(A1)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000191
其中L、T、U、V、W、X、Y1、Y2和R4如本文所定义。
在本公开的一些实施方式中提供了式(A2)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000192
其中L、T、U、V、W、X、Y1、Y2和R4如本文所定义。
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000193
Figure BDA0003643415430000194
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基、亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000195
Figure BDA0003643415430000196
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000197
Figure BDA0003643415430000198
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000201
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000202
Figure BDA0003643415430000203
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000204
Figure BDA0003643415430000205
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000206
Figure BDA0003643415430000207
在一些实施方式中，L是亚烯基、亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000208
任选取代的
Figure BDA0003643415430000209
任选取代的
Figure BDA00036434154300002010
或任选取代的
Figure BDA00036434154300002011
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA00036434154300002012
Figure BDA00036434154300002013
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300002014
任选取代的
Figure BDA00036434154300002015
任选取代的
Figure BDA00036434154300002016
或任选取代的
Figure BDA00036434154300002017
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300002018
任选取代的
Figure BDA0003643415430000211
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000212
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000213
任选取代的
Figure BDA0003643415430000214
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000215
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000216
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000217
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000218
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000219
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300002110
在其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300002111
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300002112
在又其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300002113
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300002114
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300002115
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300002116
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300002117
在其他实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300002118
在又其他实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300002119
在一些实施方式中，m为0且n为1。在一些实施方式中，m为0且n为2。在其他实施方式中，m为1且n为1。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000221
是
Figure BDA0003643415430000222
Figure BDA0003643415430000223
其中：
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R5a和R5b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基；以及
m为0或1。
在一些实施方式中，R5是H、甲基或-C(O)Me。在一些实施方式中，R5是H。在一些实施方式中，R5a是烷基或碳环基并且R5b是H。
在一些实施方式中，当L是
Figure BDA0003643415430000224
时，R5和R5a与它们所连接的碳原子一起形成杂环基环。在一些实施方式中，当L是
Figure BDA0003643415430000225
Figure BDA0003643415430000226
时，R5和R5a与它们所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元杂环基环。在一些实施方式中，杂环基环是
Figure BDA0003643415430000227
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000228
选自：
Figure BDA0003643415430000231
Figure BDA0003643415430000232
其中R5c是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。在一些实施方式中，R5c在苯环的对位。
在一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000233
选自：
Figure BDA0003643415430000234
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000235
选自：
Figure BDA0003643415430000241
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000242
选自：
Figure BDA0003643415430000243
Figure BDA0003643415430000244
其中R5c是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。在一些实施方式中，R5c在苯环的对位。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000245
是
Figure BDA0003643415430000246
其中：
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；以及
R5a和R5b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基。
在一些实施方式中，R5是H、甲基或-C(O)Me。在一些实施方式中，R5是H，R5a是烷基或碳环基，并且R5b是H。在一些实施方式中，R5是H，R5a是烷基，并且R5b是H。
在一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000251
选自：
Figure BDA0003643415430000252
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，L包含亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C3-4亚烷基。在一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C3-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丁基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，L是亚烷基-(NR5)-。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，任选取代的亚乙基选自：
Figure BDA0003643415430000261
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，L是亚烷基-(NR5)-。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，任选取代的亚丙基选自：
Figure BDA0003643415430000262
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，L包含亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C2-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C2-3亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C3-4亚烯基。在一些实施方式中，当L包含亚烯基时，亚烯基是C2-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是C2-3亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是C3-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是各自被任选取代的亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚乙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚丙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚乙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚丙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚丁烯基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基碳环基、芳基、杂芳基、亚烷基芳基和亚烷基杂芳基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、C1-5烷基和C3-6环烷基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代和C1-5烷基。在一些实施方式中，任选的取代基是氧代。在其他实施方式中，任选的取代基是C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基或异丙基。在其他实施方式中，C1-5烷基是甲基。在一些实施方式中，C3-6环烷基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，芳基是苯基。在一些实施方式中，亚烷基碳环基是亚甲基环丙基或亚甲基环己基。在一些实施方式中，亚烷基芳基是亚甲基苯基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中，m为1或2。在一些实施方式中，m为0或2。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，n为1或2。在一些实施方式中，n为2或3。在一些实施方式中，n为1或3。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为3。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，m为0或且n为1。在其他实施方式中，m为1且n为1。在又其他实施方式中，m为0且n为2。在又一个实施方式中，m为2且n为1。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，T是N。在其他实施方式中，T是CR1。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，U是S。在其他实施方式中，U是NH。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，V是H、OH、NR2N3或N＝CR2R3。在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，V是H、OH或NR2N3。在一些实施方式中，V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环。在一些实施方式中，V是NR2N3。在其他实施方式中，V是OH。在一些实施方式中，V是H。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，W是N。其他实施方式中，W是CH。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，X是O、S或NR6。在一些实施方式中，X是O或NR6。在一些实施方式中，X是NR6。在一些实施方式中，X是O。在一些实施方式中，X是S。在一些实施方式中，X是-CH＝CH-或-CH＝N-。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，Y1或Y2为N。在一些实施方式中，Y1和Y2都为N。在一些实施方式中，Y1为N且Y2为CH。在一些实施方式中，Y1为CH且Y2为N。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，U为S，W为N，并且X为NR6。在某些实施方式中，V是NR2NR3。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，U为S，W为N，并且X为NR6。在某些实施方式中，Y1和Y2各自为N。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，U为S，W为N，并且X为NR6。在某些实施方式中，V是NR2NR3。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，U为S，W为N，X为NR6，并且Y1和Y2各自为N。在某些实施方式中，V是NR2NR3。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，U为S，W为N，X为NR6，并且V为NR2NR3。在某些实施方式中，Y1和Y2各自为N。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，当W为CH时，T为N，U为S，V为H或NR2R3，且X为NR6。在某些实施方式中，Y1和Y2各自为N。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R1是H、OH或C1-5烷基。在其他实施方式中，R1是H。在一些实施方式中，R1是OH。在一些实施方式中，R1是C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基和异丁基。在其他实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R2和R3独立地为H、-C1-5烷基、-CH2Ph或–C(O)(C1-5烷基)。在一些实施方式中，R2和R3独立地为H、-C1-5烷基、-CH2Ph或–C(O)(CH3)。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是H。在一些实施方式中，R2和R3是H。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是-C1-5烷基。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是-CH2Ph。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是–C(O)(CH3)。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R4是各自被任选取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R4是任选取代的芳基。在一些实施方式中，R4是任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、吲哚基、恶吲哚基、靛红基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。在一些实施方式中，芳基是6元至12元芳基并且杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基是恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、四唑基或吡唑基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基是吲哚啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
在一些实施方式中，R4是各自被一个或多个以下基团任选取代的芳基或杂芳基：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、杂环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在其他实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me任选取代。在一些实施方式中，芳基是任选取代的苯基。在一些实施方式中，杂芳基是任选取代的吡啶基。在某些实施方式中，任选取代的吡啶基选自
Figure BDA0003643415430000291
Figure BDA0003643415430000292
其中p是0、1或2。在一些实施方式中，杂芳基是任选取代的嘧啶基。在某些实施方式中，任选取代的嘧啶基是
Figure BDA0003643415430000293
其中p是0、1或2。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、-OH、-O烷基、-CO2H或-CO2烷基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R4是选自以下的任选取代的芳基：
Figure BDA0003643415430000294
在一些实施方式中，R4是选自以下的任选取代的杂芳基：
Figure BDA0003643415430000301
在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003643415430000302
其中p是0至3的整数。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烯基、-OH、-O烷基、-N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基或-CN。
在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003643415430000303
其中：
R8各自独立地为卤素、C1-5烷基、-OH、-OC1-5烷基、-COOH或-CO2C1-5烷基；以及p是0至3的整数。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R4是碳环基。在一些实施方式中，碳环基是任选取代的C3-6碳环基。在一些实施方式中，碳环基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，碳环基是环己基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R4是杂环基。在一些实施方式中，杂环基是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4元至6元杂环基。在一些实施方式中，杂环基是氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R5是H、C1-5烷基、-C(O)C1-4烷基、-C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。在一些实施方式中，R5是H、C1-5烷基、-C(O)Me或-C3-6碳环基。在一些实施方式中，R5为H或C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方式中，C3-6碳环基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，R5是H、Me或-C(O)Me。在一些实施方式中，R5是H、Me或CH2Ph。在一些实施方式中，R5是H。在一些实施方式中，R5是Me。在一些实施方式中，R5是-C(O)Me。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R6是H、C1-5烷基、CH2芳基或CH2-(C3-6碳环基)。在一些实施方式中，R6为H、C1-5烷基或CH2Ph。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方式中，R6是H。
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，R7是C3-6碳环基、3元至6元杂环基或5元至6元杂芳基。在一些实施方式中，R7为C3-6碳环基。在一些实施方式中，C3-6碳环基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，R7是5元至6元杂芳基。在一些实施方式中，5元至6元杂芳基选自恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方式中，5元至6元杂芳基选自
Figure BDA0003643415430000311
Figure BDA0003643415430000312
其中X1为NR6、S或O，并且R6为H或烷基。在一些实施方式中，R7是5元杂芳基。在一些实施方式中，5元杂芳基选自
Figure BDA0003643415430000313
其中X1为NR6、S或O。在一些实施方式中，5元杂芳基选自
Figure BDA0003643415430000321
在一些实施方式中，R7是3元至6元杂环基。在一些实施方式中，3元至6元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烯基、-OH、-O烷基、-N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基或-CN。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、-OH、-O烷基、-O卤代烷基或-CO2H。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、-OH、-O烷基或-CO2H。
在一些实施方式中，式(A1)或式(A2)的化合物具有根据以下之一的结构：
Figure BDA0003643415430000322
Figure BDA0003643415430000331
Figure BDA0003643415430000341
Figure BDA0003643415430000351
Figure BDA0003643415430000361
Figure BDA0003643415430000371
Figure BDA0003643415430000381
Figure BDA0003643415430000391
Figure BDA0003643415430000401
Figure BDA0003643415430000411
Figure BDA0003643415430000421
Figure BDA0003643415430000431
Figure BDA0003643415430000441
Figure BDA0003643415430000451
Figure BDA0003643415430000461
Figure BDA0003643415430000471
Figure BDA0003643415430000481
Figure BDA0003643415430000491
Figure BDA0003643415430000501
Figure BDA0003643415430000511
Figure BDA0003643415430000521
Figure BDA0003643415430000531
Figure BDA0003643415430000541
Figure BDA0003643415430000551
Figure BDA0003643415430000561
Figure BDA0003643415430000571
Figure BDA0003643415430000581
Figure BDA0003643415430000591
Figure BDA0003643415430000601
Figure BDA0003643415430000611
Figure BDA0003643415430000621
Figure BDA0003643415430000631
Figure BDA0003643415430000641
Figure BDA0003643415430000651
Figure BDA0003643415430000661
Figure BDA0003643415430000671
Figure BDA0003643415430000681
Figure BDA0003643415430000691
Figure BDA0003643415430000701
Figure BDA0003643415430000711
Figure BDA0003643415430000721
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中，式(A1)或式(A2)化合物是以下表2、表3或表4中提供的化合物。
在一些实施方式中，式(A2)化合物是式(X)化合物。
在各种实施方式中，本公开提供了式(X)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000731
其中：
L是选自以下的接头：亚烷基、亚烯基、任选取代的亚烷基-S-、任选取代的亚烷基-O-、任选取代的-亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000732
任选取代的
Figure BDA0003643415430000733
任选取代的
Figure BDA0003643415430000734
任选取代的
Figure BDA0003643415430000735
任选取代的
Figure BDA0003643415430000736
Figure BDA0003643415430000737
任选取代的
Figure BDA0003643415430000738
U是S、S(O)2或NH；
V是OH、NR2N3，或者V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环；
W是CH或N；
X是O、S、NR6、-CH＝CH-或-CH＝N-；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
R1是H、OH、O-烷基、烷基或碳环基；
R2和R3各自独立地为H、烷基、亚烷基芳基或-C(O)烷基；
R4是各自被任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R6是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基、-C(O)烷基或-C(O)O亚烷基芳基；
R7是碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
在各种实施方式中，本公开提供了式(X)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430000741
其中：
L是选自以下的接头：亚烷基、亚烯基、任选取代的亚烷基-S-、任选取代的亚烷基-O-、任选取代的-亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000742
任选取代的
Figure BDA0003643415430000743
任选取代的
Figure BDA0003643415430000744
任选取代的
Figure BDA0003643415430000745
任选取代的
Figure BDA0003643415430000746
Figure BDA0003643415430000747
任选取代的
Figure BDA0003643415430000748
U是S、S(O)2或NH；
V是OH、NR2N3，或者V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环；
W是CH或N；
X是O、S、NR6、-CH＝CH-或-CH＝N-；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
R1是H、OH、O-烷基、烷基或碳环基；
R2和R3各自独立地为H、烷基、亚烷基芳基或-C(O)烷基；
R4是各自被任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R6是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基、-C(O)烷基或-C(O)O亚烷基芳基；
R7是碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
条件是式(X)化合物不是以下的一个或多个：
Figure BDA0003643415430000751
其中：
(a)R2是H，并且R4是
Figure BDA0003643415430000752
Figure BDA0003643415430000753
Figure BDA0003643415430000761
Figure BDA0003643415430000768
或者
(b)R2是Me，并且R4是
Figure BDA0003643415430000762
Figure BDA0003643415430000763
或者
(c)R2是Et，并且R4是
Figure BDA0003643415430000764
Figure BDA0003643415430000765
或者
(d)R2是nPr、C(O)Me或CO2nBu，并且R4是
Figure BDA0003643415430000766
或
Figure BDA0003643415430000767
Figure BDA0003643415430000771
Figure BDA0003643415430000781
在式(X)的一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000782
Figure BDA0003643415430000783
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基、亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000784
Figure BDA0003643415430000785
在式(A1)和式(A2)的一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000786
Figure BDA0003643415430000787
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000788
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000791
Figure BDA0003643415430000792
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000793
Figure BDA0003643415430000794
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA0003643415430000795
Figure BDA0003643415430000796
在一些实施方式中，L是亚烯基、亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430000797
任选取代的
Figure BDA0003643415430000798
任选取代的
Figure BDA0003643415430000799
或任选取代的
Figure BDA00036434154300007910
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR5)-、
Figure BDA00036434154300007911
Figure BDA00036434154300007912
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300007913
任选取代的
Figure BDA00036434154300007914
任选取代的
Figure BDA00036434154300007915
或任选取代的
Figure BDA00036434154300007916
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300007917
任选取代的
Figure BDA00036434154300007918
或任选取代的
Figure BDA00036434154300007919
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000801
任选取代的
Figure BDA0003643415430000802
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000803
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000804
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000805
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000806
或任选取代的
Figure BDA0003643415430000807
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000808
在其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430000809
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300008010
在又其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300008011
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300008012
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300008013
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300008014
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300008015
在其他实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300008016
在又其他实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300008017
在一些实施方式中，m为0且n为1。在一些实施方式中，m为0且n为2。在其他实施方式中，m为1且n为1。
在式(X)的的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA00036434154300008018
是
Figure BDA00036434154300008019
Figure BDA00036434154300008020
其中：
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R5a和R5b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基；以及
m为0或1。
在式(X)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000811
是
Figure BDA0003643415430000812
Figure BDA0003643415430000813
其中：
R5是H、甲基或-C(O)Me；
R5a是烷基或碳环基；以及
R5b是H，
其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基；以及
m为0或1。
在式(X)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000814
是
Figure BDA0003643415430000815
其中：
R5是H或甲基；
R5a是氟代或烷基；以及
R5b是H，
其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基；以及m为0。
在一些实施方式中，当L是
Figure BDA0003643415430000821
时，R5和R5a与它们所连接的碳原子一起形成杂环基环。在一些实施方式中，当L是
Figure BDA0003643415430000822
Figure BDA0003643415430000823
时，R5和R5a与它们所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元杂环基环。在一些实施方式中，杂环基环是
Figure BDA0003643415430000824
在式(X)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000825
选自：
Figure BDA0003643415430000826
Figure BDA0003643415430000831
其中R5c是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。在一些实施方式中，R5c在苯环的对位。
在一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000832
选自：
Figure BDA0003643415430000833
在式(X)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000834
选自：
Figure BDA0003643415430000835
在式(X)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000836
选自：
Figure BDA0003643415430000837
Figure BDA0003643415430000841
Figure BDA0003643415430000842
其中R5c是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。在一些实施方式中，R5c在苯环的对位。
在式(X)的一些实施方式中，任选取代的
Figure BDA0003643415430000843
是
Figure BDA0003643415430000844
其中：
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；以及
R5a和R5b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基。
在一些实施方式中，R5是H、甲基或-C(O)Me。在一些实施方式中，R5是H，R5a是烷基或碳环基，并且R5b是H。在一些实施方式中，R5是H，R5a是烷基，并且R5b是H。
在一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430000845
选自：
Figure BDA0003643415430000846
在式(X)的一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是任选取代的C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C3-4亚烷基。在一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C3-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丁基。
在式(X)的一些实施方式中，L是亚烷基-(NR5)-。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，任选取代的亚乙基选自：
Figure BDA0003643415430000851
在式(X)的一些实施方式中，L是亚烷基-(NR5)-。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，任选取代的亚丙基选自：
Figure BDA0003643415430000852
在式(X)的一些实施方式中，当L包含亚烯基时，亚烯基是任选取代的C2-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C2-3亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C3-4亚烯基。在一些实施方式中，当L包含亚烯基时，亚烯基是C2-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是C2-3亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是C3-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是各自被任选取代的亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚乙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚丙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚乙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚丙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚丁烯基。
在式(X)的一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基碳环基、芳基、杂芳基、亚烷基芳基和亚烷基杂芳基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、C1-5烷基和C3-6环烷基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代和C1-5烷基。在一些实施方式中，任选的取代基是氧代。在其他实施方式中，任选的取代基是C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基或异丙基。在其他实施方式中，C1-5烷基是甲基。在一些实施方式中，C3-6环烷基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，芳基是苯基。在一些实施方式中，亚烷基碳环基是亚甲基环丙基或亚甲基环己基。在一些实施方式中，亚烷基芳基是亚甲基苯基。
在式(X)的一些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中，m为1或2。在一些实施方式中，m为0或2。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。
在式(X)的一些实施方式中，n为1或2。在一些实施方式中，n为2或3。在一些实施方式中，n为1或3。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为3。
在式(X)的一些实施方式中，m为0且n为1。在其他实施方式中，m为1且n为1。在又其他实施方式中，m为0且n为2。在又一个实施方式中，m为2且n为1。
在式(X)的一些实施方式中，U为S。在其他实施方式中，U是NH。
在式(X)的一些实施方式中，V是H、OH、NR2N3或N＝CR2R3。在式(X)的一些实施方式中，V是H、OH或NR2N3。在一些实施方式中，V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环。在一些实施方式中，V是NR2N3。在其他实施方式中，V是OH。在一些实施方式中，V是H。
在式(X)的一些实施方式中，W是N。其他实施方式中，W是CH。
在式(X)的一些实施方式中，X是O、S或NR6。在一些实施方式中，X是O或NR6。
在一些实施方式中，X是NR6。在一些实施方式中，X是O。在一些实施方式中，X是S。
在一些实施方式中，X是-CH＝CH-或-CH＝N-。
在式(X)的一些实施方式中，Y1或Y2为N。在一些实施方式中，Y1和Y2都为N。
在一些实施方式中，Y1为N且Y2为CH。在一些实施方式中，Y1为CH且Y2为N。
在式(X)的一些实施方式中，U为S，W为N，并且X为NR6。在某些实施方式中，V是NR2NR3。
在式(X)的一些实施方式中，U为S，W为N，并且X为NR6。在某些实施方式中，Y1和Y2各自为N。
在式(X)的一些实施方式中，U为S，W为N，并且X为NR6。在某些实施方式中，V是NR2NR3。
在式(X)的一些实施方式中，U为S，W为N，X为NR6，并且Y1和Y2各自为N。在某些实施方式中，V是NR2NR3。
在式(X)的一些实施方式中，U为S，W为N，X为NR6，并且V为NR2NR3。在某些实施方式中，Y1和Y2各自为N。
在式(X)的一个实施方式中，R1为H、OH或C1-5烷基。在其他实施方式中，R1是H。在一些实施方式中，R1是OH。在一些实施方式中，R1是C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基和异丁基。在其他实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在式(X)的一些实施方式中，R2和R3独立地为H、-C1-5烷基、-CH2Ph或–C(O)(C1-5烷基)。在一些实施方式中，R2和R3独立地为H、-C1-5烷基、-CH2Ph或–C(O)(CH3)。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是H。在一些实施方式中，R2和R3是H。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是-C1-5烷基。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是-CH2Ph。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是–C(O)(CH3)。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在式(X)的一些实施方式中，R4是各自被任选取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R4是任选取代的芳基。在一些实施方式中，R4是任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、吲哚基、恶吲哚基、靛红基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。在一些实施方式中，芳基是6元至12元芳基并且杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基是恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、四唑基或吡唑基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基是吲哚啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
在式(X)的一些实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个以下基团任选取代：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在其他实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me任选取代。在一些实施方式中，芳基是任选取代的苯基。在一些实施方式中，杂芳基是任选取代的吡啶基。在某些实施方式中，任选取代的吡啶基选自
Figure BDA0003643415430000881
Figure BDA0003643415430000882
其中p是0、1或2。在一些实施方式中，杂芳基是任选取代的嘧啶基。在某些实施方式中，任选取代的嘧啶基是
Figure BDA0003643415430000883
其中p是0、1或2。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、-OH、-O烷基、-CO2H或-CO2烷基。
在式(X)的一些实施方式中，R4是选自以下的任选取代的芳基：
Figure BDA0003643415430000891
在一些实施方式中，R4是选自以下的任选取代的杂芳基：
Figure BDA0003643415430000892
在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003643415430000893
其中p是0至3的整数。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烯基、-OH、-O烷基、-N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基或-CN。
在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003643415430000901
其中：
R8各自独立地为卤素、C1-5烷基、-OH、-OC1-5烷基、-COOH或-CO2C1-5烷基；以及
p是0至3的整数。
在式(X)的一些实施方式中，R4是碳环基。在一些实施方式中，碳环基是任选取代的C3-6碳环基。在一些实施方式中，碳环基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，碳环基是环己基。
在式(X)的一些实施方式中，R4是杂环基。在一些实施方式中，杂环基是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4元至6元杂环基。在一些实施方式中，杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
在式(X)的一些实施方式中，R5是H、-C(O)C1-5烷基、C1-5烷基、C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。在一些实施方式中，R5是H、-C(O)C1-5烷基、C1-5烷基、C3-6碳环基。在一些实施方式中，R5为H、-C(O)C1-5烷基或C1-5烷基。在一些实施方式中，R5为H或C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方式中，C3-6碳环基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，R5是H、Me或CH2Ph。在一些实施方式中，R5是H。
在式(X)的一些实施方式中，R6是H、C1-5烷基、CH2芳基或CH2-(C3-6碳环基)。在一些实施方式中，R6为H、C1-5烷基或CH2Ph。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方式中，R6是H。
在式(X)的一些实施方式中，R7是C3-6碳环基、3元至6元杂环基或5元至6元杂芳基。在一些实施方式中，R7为C3-6碳环基。在一些实施方式中，C3-6碳环基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，R7是5元至6元杂芳基。在一些实施方式中，5元至6元杂芳基选自恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方式中，5元至6元杂芳基选自
Figure BDA0003643415430000911
Figure BDA0003643415430000912
其中X1为NR6、S或O，并且R6为H或烷基。在一些实施方式中，R7是5元杂芳基。在一些实施方式中，5元杂芳基选自
Figure BDA0003643415430000913
其中X1为NR6、S或O。在一些实施方式中，5元杂芳基选自
Figure BDA0003643415430000914
在一些实施方式中，R7是3元至6元杂环基。在一些实施方式中，3元至6元杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烯基、-OH、-O烷基、-N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基或-CN。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、卤代烷基、-OH、-O烷基、-O卤代烷基或-CO2H。在一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、-OH、-O烷基或-CO2H。
在一些实施方式中，式(X)化合物具有根据以下之一的结构：
Figure BDA0003643415430000915
Figure BDA0003643415430000921
Figure BDA0003643415430000931
Figure BDA0003643415430000941
Figure BDA0003643415430000951
Figure BDA0003643415430000961
Figure BDA0003643415430000971
Figure BDA0003643415430000981
Figure BDA0003643415430000982
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中，式(X)化合物具有根据以下之一的结构：
Figure BDA0003643415430000983
Figure BDA0003643415430000991
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中，式(X)化合物具有根据以下之一的结构：
Figure BDA0003643415430001001
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中，式(X)化合物具有根据以下的结构：
Figure BDA0003643415430001011
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中，式(X)化合物是以下表2、表3或表4中提供的化合物。在一些实施方式中，式(X)化合物是以下表2中提供的化合物。在一些实施方式中，式(X)化合物是以下表3中提供的化合物。
在本公开的一些实施方式中，式(X)化合物不是以下的一个或多个：
Figure BDA0003643415430001012
其中：
(a)R2是H，并且R4是
Figure BDA0003643415430001013
Figure BDA0003643415430001014
Figure BDA0003643415430001021
Figure BDA0003643415430001022
或者
(b)R2是Me，并且R4是
Figure BDA0003643415430001023
Figure BDA0003643415430001024
或者
(c)R2是Et，并且R4是
Figure BDA0003643415430001025
Figure BDA0003643415430001026
或者
(d)R2是nPr、C(O)Me或CO2nBu，并且R4是
Figure BDA0003643415430001027
在本公开的一些实施方式中，式(X)化合物不是以下的一个或多个：
Figure BDA0003643415430001031
在本发明的一些实施方式中，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001041
在式(X)的一些实施方式中，当-L-R4是-亚烷基-芳基时，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001042
其中：
(a)R2是H，并且R4是
Figure BDA0003643415430001043
Figure BDA0003643415430001044
Figure BDA0003643415430001051
Figure BDA0003643415430001052
或者
(b)R2是Me，并且R4是
Figure BDA0003643415430001053
Figure BDA0003643415430001054
或者
(c)R2是Et，并且R4是
Figure BDA0003643415430001055
Figure BDA0003643415430001056
或者
(d)R2是nPr、C(O)Me或CO2nBu，并且R4是
Figure BDA0003643415430001057
或
Figure BDA0003643415430001058
在式(X)的一些实施方式中，当-L-R4是-亚烷基-芳基时，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001061
在式(X)的一些实施方式中，当-L-R4是-亚烯基-芳基时，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001062
在式(X)的一些实施方式中，当-L-R4是-CH2C(O)-芳基时，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001063
在式(X)的一些实施方式中，当-L-R4是-CH2C(O)N(R5)-芳基时，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001064
在式(X)的一些实施方式中，当-L-R4是-亚烷基-杂芳基时，式(X)化合物不是：
Figure BDA0003643415430001071
在本公开的各种实施方式中，式(X)化合物不是WO2019/051269或WO2019/046778中公开的化合物。
在本公开的一些实施方式中，式(X)化合物是式(XX)化合物：
Figure BDA0003643415430001072
或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体，
其中L、W、X、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如上述式(X)中所定义。
在一些实施方式中，式(XX)化合物选自
Figure BDA0003643415430001081
Figure BDA0003643415430001082
其中R1、R2、R3和R6如上述式(X)所定义。在一些实施方式中，式(XX)化合物选自
Figure BDA0003643415430001083
Figure BDA0003643415430001084
在一些实施方式中，式(XX)化合物选自
Figure BDA0003643415430001085
在一些实施方式中，式(XX)化合物是
Figure BDA0003643415430001086
其中R1、R2、R3和R6如上文针对式(X)所定义。
在本公开的一些实施方式中，式(X)化合物是式(XXa)化合物：
Figure BDA0003643415430001087
或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体，
其中L、W、X、Y1、Y2、R1、R2和R3如上述式(X)中所定义，并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地为CR8或N。
在式(XXa)的一些实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自为CR8。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的至少一个为N。在其他实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个为N。在又其他实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个为N。在一些实施方式中，Z1和Z5为N，并且Z2至Z4为CR8。在一些实施方式中，Z5为N，并且Z1至Z4为CR8。
在式(XXa)的一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在一些实施方式中，R8各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me。
在式(XXa)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001091
选自
Figure BDA0003643415430001092
Figure BDA0003643415430001093
在式(XXa)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001094
选自
Figure BDA0003643415430001095
Figure BDA0003643415430001096
其中p为0、1或2。
在式(XXa)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001101
选自
Figure BDA0003643415430001102
Figure BDA0003643415430001103
Figure BDA0003643415430001104
其中p为0、1或2。
在本公开的一些实施方式中，式(X)化合物是式(XXb)化合物：
Figure BDA0003643415430001105
或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体，
其中L、W、X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R5、m和n如上述式(X)中所定义，并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地为CR8或N。
在式(XXb)的一些实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自为CR8。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的至少一个为N。在其他实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个为N。在又其他实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个为N。在一些实施方式中，Z1和Z5为N，并且Z2至Z4为CR8。在一些实施方式中，Z5为N，并且Z1至Z4为CR8。
在式(XXb)的一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在一些实施方式中，R8各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me。
在式(XXb)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001111
选自
Figure BDA0003643415430001112
Figure BDA0003643415430001113
在式(XXb)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001114
选自
Figure BDA0003643415430001115
Figure BDA0003643415430001116
其中p为0、1或2。
在式(XXb)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001117
选自
Figure BDA0003643415430001118
Figure BDA0003643415430001119
Figure BDA00036434154300011110
其中p为0、1或2。
在本公开的一些实施方式中，式(X)、式(XXa)或式(XXb)的化合物选自：
Figure BDA0003643415430001121
Figure BDA0003643415430001122
其中R1、R2、R3、R5、R6、m和n如上述式(X)中所定义，以及Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地为CR8或N，如上述式(XXa)中所定义的。
在本公开的一些实施方式中，式(X)、式(XXa)或式(XXb)的化合物选自：
Figure BDA0003643415430001123
其中R1、R2、R3、R5、R5a、R5b和R6如上述式(A1)、(A2)和(X)中所定义，以及Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地为CR8或N，如上述式(XXa)中所定义的。
在式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)和式(XXf)的一些实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自为CR8。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的至少一个为N。在其他实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个为N。在又其他实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个为N。在一些实施方式中，Z1和Z5为N，并且Z2至Z4为CR8。在一些实施方式中，Z5为N，并且Z1至Z4为CR8。
在式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)和式(XXf)的一些实施方式中，R8各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在一些实施方式中，R8各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me。
在式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)和式(XXf)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001131
选自
Figure BDA0003643415430001132
在式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)和式(XXf)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001133
选自
Figure BDA0003643415430001134
其中p为0、1或2。
在式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)和式(XXf)的一些实施方式中，
Figure BDA0003643415430001135
选自
Figure BDA0003643415430001136
Figure BDA0003643415430001137
其中p为0、1或2。
在一些实施方式中，本公开提供了式(Y)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430001141
其中：
U是C或N；
其中，
当U为C时，Y为
Figure BDA0003643415430001142
或者
当U为N时，Y为
Figure BDA0003643415430001143
V是N或CR10；
W是CH或N；
X是S、O、N-L-R11或NR12；
L选自亚烷基、亚烯基、任选取代的-亚烷基-(NR12)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430001144
任选取代的
Figure BDA0003643415430001145
任选取代的
Figure BDA0003643415430001146
任选取代的
Figure BDA0003643415430001147
任选取代的
Figure BDA0003643415430001148
R10是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基、亚烷基碳环基、-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11、-L-R11；
R11是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；以及
R12各自独立地为H、烷基、亚烷基碳环基或碳环基，其中两个R12基团与它们所连接的碳原子一起能够形成杂环基；
R14是碳环基、杂环基或杂芳基；
R15是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地为CR13或N；
R13是H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN，其中两个R13与它们所连接的原子一起能够形成各自被任选取代的碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3；
条件是X为N-L-R11或R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。
在一些实施方式中，X为N-L-R11，且R10为H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基或亚烷基碳环基。在其他实施方式中，X是S、O或NR12，且R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。
在一些实施方式中，本公开提供了式(Y)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430001151
其中：
U是C或N；
其中，
当U为C时，Y为
Figure BDA0003643415430001152
或者
当U为N时，Y为
Figure BDA0003643415430001153
V是N或CR10；
W是CH或N；
X是S、O、N-L-R11或NR12；
L选自亚烷基、亚烯基、任选取代的-亚烷基-(NR12)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430001161
任选取代的
Figure BDA0003643415430001162
任选取代的
Figure BDA0003643415430001163
任选取代的
Figure BDA0003643415430001164
任选取代的
Figure BDA0003643415430001165
R10是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基、亚烷基碳环基、-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11、-L-R11；
R11是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；以及
R12各自独立地为H、烷基、亚烷基碳环基或碳环基，其中两个R12基团与它们所连接的碳原子一起能够形成杂环基；
R14是碳环基、杂环基或杂芳基；
R15是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
其中：
当X为N-L-R11时，V为N或CR10，其中R10为H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基或亚烷基碳环基；
当X为S、O、NR12时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；或者
当U为N时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地为CR13或N；
R13是H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN，其中两个R13与它们所连接的原子一起能够形成各自被任选取代的碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
在式(Y)的一些实施方式中，U为C。在其他实施方式中，U是N。
在式(Y)的一些实施方式中，当U是C时，Y是
Figure BDA0003643415430001171
在其他实施方式中，当U为N时，Y为
Figure BDA0003643415430001172
在式(Y)的一些实施方式中，V是N。在其他实施方式中，V是CR10。
在式(Y)的一些实施方式中，W是N。在其他实施方式中，W是CH。
在式(Y)的一些实施方式中，当X为S、O或NH时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。在一些实施方式中，当X为S或O时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。在一些实施方式中，当X为S、O或NH时，V为CR10，其中R10为-S-L-R11或-N(R12)-L-R11。在一些实施方式中，当X为S、O或NH时，V为CR10，其中R10为-S-L-R11。在一些实施方式中，当X为S或O时，V为CR10，其中R10为-S-L-R11或-N(R12)-L-R11。在一些实施方式中，当X为S或O时，V为CR10，其中R10为-S-L-R11。在一些实施方式中，当X为NH时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。在一些实施方式中，当X为NH时，V为CR10，其中R10为-S-L-R11或-N(R12)-L-R11。在一些实施方式中，当X为NH时，V为CR10，其中R10为-S-L-R11。
在式(Y)的一些实施方式中，X是N-L-R11，V是N。在一些实施方式中，X是N-L-R11并且V是CR10，其中R10是H、烷基、-O-烷基或-S-烷基。在一些实施方式中，X是N-L-R11并且V是CR10，其中R10是H、-O-烷基或-S-烷基。在一些实施方式中，X是N-L-R11并且V是CR10，其中R10是H。在式(Y)的一些实施方式中，X是N-L-R11并且V是CR10，其中R10是H、烷基、-O-烷基或-S-烷基。
在式(Y)的一些实施方式中，L是各自被任选取代的亚烷基-(NR12)-、
Figure BDA0003643415430001173
Figure BDA0003643415430001174
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430001181
任选取代的
Figure BDA0003643415430001182
任选取代的
Figure BDA0003643415430001183
任选取代的
Figure BDA0003643415430001184
任选取代的
Figure BDA0003643415430001185
或任选取代的
Figure BDA0003643415430001186
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA0003643415430001187
任选取代的
Figure BDA0003643415430001188
任选取代的
Figure BDA0003643415430001189
或任选取代的
Figure BDA00036434154300011810
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011811
任选取代的
Figure BDA00036434154300011812
或任选取代的
Figure BDA00036434154300011813
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011814
或任选取代的
Figure BDA00036434154300011815
在一些实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011816
在其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011817
在又其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011818
在又其他实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011819
在另一个实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011820
在又一个实施方式中，L是任选取代的
Figure BDA00036434154300011821
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300011822
Figure BDA00036434154300011823
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300011824
Figure BDA00036434154300011825
在一些实施方式中，L是
Figure BDA00036434154300011826
Figure BDA0003643415430001191
在一些实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001192
在一些实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001193
在其他实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001194
在又其他实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001195
在又其他实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001196
在另一个实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001197
在又一个实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001198
在式(Y)的一些实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001199
其中：
R15如上述对式(Y)所定义；
R15a和R15b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基；以及
m为0或1。
在式(Y)的一些实施方式中，L选自：
Figure BDA00036434154300011910
在式(Y)的一些实施方式中，L选自：
Figure BDA0003643415430001201
Figure BDA0003643415430001202
在式(Y)的一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是任选取代的C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C3-4亚烷基。在一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C3-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丁基。
在式(Y)的一些实施方式中，当L包含亚烯基时，亚烯基是任选取代的C2-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C2-3亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的C3-4亚烯基。在一些实施方式中，当L包含亚烯基时，亚烯基是C2-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是C2-3亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是C3-4亚烯基。在一些实施方式中，亚烯基是各自被任选取代的亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚乙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚丙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是任选取代的亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚乙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚丙烯基。在一些实施方式中，亚烯基是亚丁烯基。
在式(Y)的一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基碳环基、芳基、杂芳基、亚烷基芳基和亚烷基杂芳基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、C1-5烷基和C3-6环烷基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代和C1-5烷基。在一些实施方式中，任选的取代基是氧代。在其他实施方式中，任选的取代基是C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基或异丙基。在其他实施方式中，C1-5烷基是甲基。在一些实施方式中，C3-6环烷基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，芳基是苯基。在一些实施方式中，亚烷基碳环基是亚甲基环丙基或亚甲基环己基。在一些实施方式中，亚烷基芳基是亚甲基苯基。
在式(Y)的一些实施方式中，R11是各自被任选取代的杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R11是各自被任选取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R11是任选取代的芳基。在一些实施方式中，芳基是任选取代的6元至12元芳基。在一些实施方式中，芳基是任选取代的苯基。在式(Y)的一些实施方式中，任选取代的苯基选自
Figure BDA0003643415430001211
Figure BDA0003643415430001212
在一些实施方式中，R11是任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的任选取代的5元或6元杂芳基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基是恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方式中，任选取代的杂芳基选自
Figure BDA0003643415430001221
Figure BDA0003643415430001222
Figure BDA0003643415430001223
在一些实施方式中，杂芳基是任选取代的吡啶基。在某些实施方式中，任选取代的吡啶基选自
Figure BDA0003643415430001224
Figure BDA0003643415430001225
其中p是0、1或2。
在一些实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个以下基团任选取代：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在一些实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me任选取代。
在一些实施方式中，R11是任选取代的杂环基。在一些实施方式中，杂环基是具有1或2个选自S、O和N的杂原子的任选取代的4元至6元杂环基。在一些实施方式中，杂环基是具有最多2个氮原子的任选取代的3元至6元杂环基。在一些实施方式中，杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
在式(Y)的一些实施方式中，R12各自独立地为H、C1-5烷基、CH2芳基或CH2-(C3-6碳环基)。在一些实施方式中，R12各自独立地为H、C1-5烷基或CH2Ph。在式(Y)的一些实施方式中，R12各自独立地为H或C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方式中，R12各自独立地为H。
在式(Y)的一些实施方式中，R14是杂环基或杂芳基。在一些实施方式中，R14是杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的任选取代的5元或6元杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基选自
Figure BDA0003643415430001231
Figure BDA0003643415430001232
其中X1为NR16、S或O；并且R16为H或烷基。在式(Y)的一些实施方式中，R14是杂环基。在一些实施方式中，杂环基是具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的任选取代的3元至12元杂环基。在一些实施方式中，杂环基是具有最多2个氮原子的任选取代的5元或6元杂环基。在一些实施方式中，杂环基选自
Figure BDA0003643415430001233
在式(Y)的一些实施方式中，R15是H或烷基。在一些实施方式中，烷基是C1-5烷基。在某些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基和异丁基。在其他实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在式(Y)的一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CR13。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为N。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的一个为N。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的两个为N。在某些实施方式中，Z1是N并且Z2、Z3和Z4是CR13。在其他实施方式中，Z2是N并且Z1、Z3和Z4是CR13。在又其他实施方式中，Z3是N并且Z1、Z2和Z4是CR13。在又其他实施方式中，Z4是N并且Z1、Z2和Z3是CR13。在另一个实施方式中，Z1和Z4各自为N，并且Z2和Z3为CR13。在又一个实施方式中，Z1和Z3各自为N，并且Z2和Z4为CR13。在又一个实施方式中，Z2和Z4各自为N，并且Z1和Z3为CR13。
在式(Y)的一些实施方式中，R13各自独立地为H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、OSO2NH2、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在其他实施方式中，R13各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me。在一些实施方式中，两个R13与它们所连接的原子一起能够形成各自被任选取代的碳环基、杂环基或杂芳基。
在式(Y)的一些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中，m为1或2。在一些实施方式中，m为0或2。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。
在式(Y)的一些实施方式中，n为1或2。在一些实施方式中，n为2或3。在一些实施方式中，n为1或3。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为3。
在式(Y)的一些实施方式中，m为0且n为1。在其他实施方式中，m为1且n为1。在又其他实施方式中，m为0且n为2。在又一个实施方式中，m为2且n为1。
在一些实施方式中，式(Y)化合物选自：
Figure BDA0003643415430001241
Figure BDA0003643415430001242
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物，
其中：
L、R11和R13如上述式(Y)中所定义；以及
o为1至3的整数。
在一些实施方式中，式(Y)化合物选自：
Figure BDA0003643415430001251
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物，
其中：
L、R10、R11和R13如上述式(Y)中所定义；以及
o为1至3的整数。
在一些实施方式中，本公开提供了具有以下结构之一的式(Y)化合物：
Figure BDA0003643415430001252
Figure BDA0003643415430001261
Figure BDA0003643415430001271
Figure BDA0003643415430001281
Figure BDA0003643415430001282
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物。
在其他实施方式中，本公开提供了具有以下结构之一的式(Y)化合物：
Figure BDA0003643415430001283
Figure BDA0003643415430001291
Figure BDA0003643415430001292
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物。
在其他实施方式中，本公开提供了具有以下结构之一的式(Y)化合物：
Figure BDA0003643415430001293
Figure BDA0003643415430001301
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物。
在又一个实施方式中，本公开提供了具有以下结构之一的式(Y)化合物：
Figure BDA0003643415430001311
Figure BDA0003643415430001312
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物。
在本公开的各种实施方式中，式(Y)化合物不是以下出版物中公开的化合物：
(a)Chang,L.,et al.J.Med.Chem.2014,57(23),10080-10100；
(b)Vankayalapati,H.,et al.US20109/0031655。
在本公开的一些实施方式中，式(Y)化合物是式(YY)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物：
Figure BDA0003643415430001313
其中V、W、X、Z1、Z2、Z3和Z4如上述式(Y)中所定义。
在本公开的一些实施方式中，式(Y)化合物是式(YYa)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物：
Figure BDA0003643415430001314
其中：
R10是H、烷基、亚烷基碳环基、碳环基、-O-烷基、-S-烷基；以及
L、R11、Z1、Z2、Z3和Z4如上述式(Y)中所定义。
在式(YYa)的一些实施方式中，烷基是C1-5烷基。在某些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、丁基和异丁基。在其他实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在式(YYa)的一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C3-4亚烷基。在一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C3-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丁基。
在式(YYa)的一些实施方式中，碳环基是C3-6碳环基。在某些实施方式中，C3-6碳环基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本公开的一些实施方式中，式(Y)化合物是式(YYb)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物：
Figure BDA0003643415430001321
其中：
X是O、S或NR12；
R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11、-L-R11；以及
R11、R12、L、Z1、Z2、Z3和Z4如上述式(Y)中所定义。
在一些实施方式中，本公开提供了式(Z)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430001322
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地为N或CR22，条件是：
(a)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7之一是–L-R18-；
(b)Z1、Z2、Z3或Z4中不超过两个是N；和
(c)Z6或Z7之一是N；
其中：
L是选自以下的接头：各自被任选取代的-N(R19)-、-亚烷基-(NR19)-、
Figure BDA0003643415430001331
Figure BDA0003643415430001332
R18是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R19是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R20是H、烷基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基；
R21是碳环基、杂环基或杂芳基；
R22各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
在式(Z)的一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR22。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的两个为N。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3或Z4之一为N。在一些实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CR22。在某些实施方式中，Z1是N并且Z2、Z3和Z4是CR22。在其他实施方式中，Z2是N并且Z1、Z3和Z4是CR22。在又其他实施方式中，Z3是N并且Z1、Z2和Z4是CR13。在又其他实施方式中，Z4是N并且Z1、Z2和Z3是CR22。在另一个实施方式中，Z1和Z4各自为N，并且Z2和Z3为CR22。在又一个实施方式中，Z1和Z3各自为N，并且Z2和Z4为CR22。在又一个实施方式中，Z2和Z4各自为N，并且Z1和Z3为CR22。
在式(Z)的一些实施方式中，Z6是N并且Z1、Z5或Z7之一是-L-R18-。在一些实施方式中，Z6是N并且Z5或Z7之一是-L-R18-。在其他实施方式中，Z6是N，Z7是CR22，并且Z5是-L-R18-。
在式(Z)的一些实施方式中，Z7是N并且Z1、Z5或Z6之一是-L-R18-。在一些实施方式中，Z7是N并且Z5或Z6之一是-L-R18-。在其他实施方式中，Z7是N，Z6是CR22，并且Z5是-L-R18-。
在式(Z)的一些实施方式中，L是各自被任选取代的
Figure BDA0003643415430001341
Figure BDA0003643415430001342
Figure BDA0003643415430001343
在一些实施方式中，L是各自被任选取代的
Figure BDA0003643415430001344
Figure BDA0003643415430001345
在其他实施方式中，L是各自被任选取代的
Figure BDA0003643415430001346
Figure BDA0003643415430001347
在其他实施方式中，L是
Figure BDA0003643415430001348
在式(Z)的一些实施方式中，L选自：
Figure BDA0003643415430001349
Figure BDA00036434154300013410
Figure BDA0003643415430001351
在式(Z)的一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是任选取代的C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的C3-4亚烷基。在一些实施方式中，当L包含亚烷基时，亚烷基是C1-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C1-2亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C2-3亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是C3-4亚烷基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是各自被任选取代的亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是任选取代的亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方式中，亚烷基是亚甲基。在一些实施方式中，亚烷基是亚乙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丙基。在一些实施方式中，亚烷基是亚丁基。
在式(Z)的一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基碳环基、芳基、杂芳基、亚烷基芳基和亚烷基杂芳基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代、C1-5烷基和C3-6环烷基。在一些实施方式中，任选的取代基选自氧代和C1-5烷基。在一些实施方式中，任选的取代基是氧代。在其他实施方式中，任选的取代基是C1-5烷基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方式中，C1-5烷基是甲基、乙基或异丙基。在其他实施方式中，C1-5烷基是甲基。在一些实施方式中，C3-6环烷基是环丙基或环己基。在一些实施方式中，芳基是苯基。在一些实施方式中，亚烷基碳环基是亚甲基环丙基或亚甲基环己基。在一些实施方式中，亚烷基芳基是亚甲基苯基。
在式(Z)的一些实施方式中，R18是各自被任选取代的烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在式(Z)的一些实施方式中，R18是烷基。在一些实施方式中，烷基是C1-5烷基。在某些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、丁基和异丁基。在其他实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。
在一些实施方式中，R18是各自被任选取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R18是任选取代的芳基。在一些实施方式中，任选取代的芳基是6元至12元芳基。在一些实施方式中，芳基是任选取代的6元至12元芳基。在一些实施方式中，芳基是任选取代的苯基。在式(Z)的一些实施方式中，任选取代的苯基选自
Figure BDA0003643415430001361
Figure BDA0003643415430001362
在一些实施方式中，R18是任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，任选取代的杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的任选取代的5元或6元杂芳基。在一些实施方式中，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基是恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方式中，任选取代的杂芳基选自
Figure BDA0003643415430001363
Figure BDA0003643415430001371
Figure BDA0003643415430001372
在一些实施方式中，杂芳基是任选取代的吡啶基。在某些实施方式中，任选取代的吡啶基选自
Figure BDA0003643415430001373
其中p是0、1或2。
在一些实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个以下基团任选取代：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN。在一些实施方式中，芳基或杂芳基被一个或多个H、卤素、-C1-5烷基、-CF3、-OH、-O(C1-5烷基)、-OCF3、-OSO2Me、-COOH、-C(O)OMe或-SO2Me任选取代。
在一些实施方式中，杂环基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的3元至12元杂环。在一些实施方式中，杂环基是具有1或2个氮原子的任选取代的3元至6元杂环基。在一些实施方式中，3元至6元杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在一些实施方式中，3元至6元杂环基是任选取代的吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。在其他实施方式中，3元至6元杂环基是任选取代的哌啶基。
在式(Z)的一些实施方式中，R19是H或烷基。在一些实施方式中，烷基是C1-5烷基。在某些实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、丁基和异丁基。在其他实施方式中，C1-5烷基选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方式中，R19是H。
在式(Z)的一些实施方式中，R20是H、-C1-5烷基、-C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。在一些实施方式中，R20是H、Me或-CH2Ph。在其他实施方式中，R20是H。
在式(Z)的一些实施方式中，R21是杂环基或杂芳基。
在式(Z)的一些实施方式中，杂芳基是具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的任选取代的5元或6元杂芳基。在某些实施方式中，杂环基选自
Figure BDA0003643415430001381
Figure BDA0003643415430001382
其中：X1是NR16、S或O；R16为H或烷基。
在式(Z)的一些实施方式中，杂环基是具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的任选取代的3元至12元杂环基。在一些实施方式中，杂环基是具有最多2个氮原子的任选取代的5元或6元杂环基。在某些实施方式中，杂环基选自
Figure BDA0003643415430001383
在式(Z)的一些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中，m为1或2。在一些实施方式中，m为0或2。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。
在式(Z)的一些实施方式中，n为1或2。在一些实施方式中，n为2或3。在一些实施方式中，n为1或3。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为3。
在式(Z)的一些实施方式中，m为0且n为1。在其他实施方式中，m为1且n为1。在又其他实施方式中，m为0且n为2。在又一个实施方式中，m为2且n为1。
在一些实施方式中，本公开提供了具有以下结构之一的式(Z)化合物：
Figure BDA0003643415430001384
Figure BDA0003643415430001391
Figure BDA0003643415430001392
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
在本公开的一些实施方式中，式(Z)化合物是式(ZZ)化合物：
Figure BDA0003643415430001393
其中：
L、R18、Z1、Z2、Z3和Z4如上述式(Z)中所定义。
在本公开的一些实施方式中，式(Z)化合物是式(ZZa)化合物：
Figure BDA0003643415430001394
其中：
L、R18和Z1如上述式(Z)中所定义；以及
p为0、1或2。
在各种实施方式中，式(Z)、式(ZZ)和式(ZZa)的化合物不包括在WO2019/051269中公开的化合物。
本文描述的式(X)、式(XX)、式(XXa)、式(XXb)、式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)、式(XXf)、式(XXd1)，式(XXf1)、式(Y)、式(YY)、式(YYa)、式(YYb)、式(Z)、式(ZZ)和式(ZZa)的化合物意指包括所有外消旋混合物、所有单独的对映异构体或其组合，以及当存在两个或多个立体中心时的所有非对映异构体或其组合，无论它们是否在本文中具体描述。
治疗方法
本公开提供了可用于治疗癌症和与ENPP1功能障碍相关的其他状况的化合物和组合物。因此，在一些实施方式中，本文公开的化合物是ENPP1的抑制剂。在一些实施方式中，本发明的化合物是ENPP1的细胞可渗透抑制剂。
在一些实施方式中，本方法可用于治疗有需要的对象的细胞增殖失控的病症，该方法包括向对象施用治疗量的本文公开的化合物(例如，式(A1)、式(A2)、式(X)、式(XX)、式(XXa)、式(XXb)、式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)、式(XXf)、式(XXd1)、式(XXf1)、式(Y)、式(YY)、式(YYa)、式(YYb)、式(Z)、式(ZZ)和式(ZZa)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，或其组合物。在一些实施方式中，细胞增殖失控的病症是癌症或肿瘤。在一些实施方式中，病症或细胞增殖失控与ENPP1功能障碍相关，例如由对ENPP1的突变引起的功能障碍。
在一些实施方式中，本公开还提供用于降低对象中的ENPP1活性的方法，该方法包括向对象施用有效量的本文公开的化合物或组合物的步骤。在一些实施方式中，本公开的化合物是细胞可渗透的。
在一些实施方式中，本公开还提供了通过向对象施用有效量的本文公开的化合物或组合物来抑制对象中的ENPP1活性的方法。在一些实施方式中，ENPPl活性被抑制约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗有需要的对象中的癌症的方法，包括向对象施用治疗量的本文公开的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，或其组合物。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症选自肾上腺肿瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、胃肿瘤、卵巢肿瘤、宫颈肿瘤、子宫肿瘤、食道肿瘤、结直肠肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、肺肿瘤(小细胞和非小细胞)、甲状腺肿瘤、癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和各种头颈部肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。
在本公开的一些实施方式中，癌症是恶性血液病。在一些实施方式中，恶性血液病是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方式中，恶性血液病是B细胞恶性肿瘤。在某些实施方式中，恶性血液病是多发性骨髓瘤。
在本公开的一些实施方式中，癌症是复发性或难治性癌症。在本公开的一些实施方式中，癌症是转移性癌症。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗有需要的对象中的细菌感染的方法，包括向对象施用治疗量的本文公开的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，或其组合物。在一些实施方式中，细菌感染是革兰氏阳性感染。在其他实施方式中，细菌感染是革兰氏阴性感染。在一些实施方式中，革兰氏阳性感染是由金黄色葡萄球菌(S.aureus)(例如甲氧西林敏感或甲氧西林耐药)或粪肠球菌(E.faecium)引起的感染。在其他实施方式中，革兰氏阴性感染是由肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、阴沟肠杆菌(E.cloacae)或鲍曼不动杆菌(A.baumannii)引起的感染。在一些实施方式中，细菌感染是多重耐药的。在一些实施方式中，细菌感染是由结核分枝杆菌(M.tuberculosis)引起的。因此，在各种实施方式中，本公开的化合物和组合物对治疗结核病是有效的。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗有需要的对象中的病毒感染的方法，包括向对象施用治疗量的本文公开的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，或其组合物。在一些实施方式中，病毒感染是由DNA病毒引起的。在一些实施方式中，病毒感染是由疱疹病毒引起的。在某些实施方式中，疱疹病毒选自单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人巨细胞病毒(HCMV)、人疱疹病毒6A(HHV-6A)、人疱疹病毒6B(HHV-6B)、人疱疹病毒7(HHV-7)和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)。在一个具体的实施方式中，疱疹病毒是单纯疱疹病毒1(HSV-1)。在本公开的一些实施方式中，病毒感染是由逆转录病毒引起的。在一些实施方式中，逆转录病毒是人体免疫缺陷病毒(HIV)。在一些实施方式中，病毒感染是由肝炎病毒引起的。在某些实施方式中，肝炎病毒是乙型肝炎病毒(HBV)或丁型肝炎病毒(HDV)。在某些其他实施方式中，病毒感染是由痘苗病毒(VACV)、腺病毒或人乳头瘤病毒(HPV)引起的。在本公开的一些实施方式中，病毒感染是由RNA病毒引起的。在某些实施方式中，病毒感染是由登革热病毒、黄热病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、委内瑞拉脑炎病毒或寨卡病毒引起的。
化合物制剂
在一些实施方式中，本公开提供包含有效量的式(A1)、式(A2)、式(X)、式(XX)、式(XXa)、式(XXb)、式(XXc)、式(XXd)、式(XXe)、式(XXf)、式(XXd1)、式(XXf1)、式(Y)、式(YYa)、式(YYb)、式(Z)、式(ZZ)或式(ZZa)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物的药物组合物。本文提供的药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在各种实施方式中，本公开的药物组合物可以配制以含有药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的制剂用于通过各种方式施用，包括口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部或直肠施用。此处使用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射以及各种输注技术。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。
本公开的化合物(包括其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物、溶剂化物和异构体，或其药物组合物)的有效量可由本领域技术人员基于已知方法来确定。
在一个实施方式中，药物组合物或药物制剂包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准为可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在一个实施方式中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。药学上可接受的载体为本领域技术人员所熟知，包括但不限于约0.01M至约0.1M、例如0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。这种药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳剂。适用于本申请的非水溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。
适用于本申请的水性载体包括但不限于水、乙醇、酒精/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。口服载体可以是酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。
适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂、酏剂和加压化合物。活性成分可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。
适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以包括油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于无菌液体形式，其包含用于肠胃外施用的化合物。本文公开的加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
适用于本申请的固体载体包括但不限于惰性物质，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。固体载体进一步可以包括一种或多种用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；固体载体也可以是一种封装材料。在粉剂中，载体可以是与细碎活性化合物混合的细碎固体。在片剂中，活性化合物与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。例如，粉剂和片剂含有高达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。片剂可以通过压制或模制任选地使用一种或多种辅助成分来制成。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制成。片剂可以任选地被包衣或刻痕并且可以被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控的释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。片剂可以任选地设置有肠溶包衣，以提供在除胃之外的肠部分中释放。
适用于本申请的肠胃外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏和不挥发油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的那些补充剂)等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
适用于本申请的载体可以根据需要使用本领域已知的常规技术与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。载体也可以使用不会有害地与化合物反应的方法进行灭菌，如本领域通常已知的。
稀释剂可以添加到本发明的制剂中。稀释剂增加了固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使包含组合物和/或组合的药物制剂更易于患者和护理人员处理。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉末状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
本发明的药物组合物可以通过使用任何本领域熟知的常规方法制备成任何类型的制剂和药物递送系统。本发明的药物组合物可以配制成可注射制剂，其可通过包括鞘内、心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内、肌肉内、皮下或骨内的途径施用。此外，它也可以通过直肠、肠或鼻腔中的粘膜口服或肠胃外施用(参见Gennaro,A.R.,ed.(1995)Remington'sPharmaceutical Sciences)。在特定实施方式中，组合物是局部施用的，而不是肠内施用。例如，可以注射或经由靶向药物递送系统递送组合物，例如储存制剂或持续释放制剂。
本发明的药物制剂可以通过本领域已知的任何方法制备，例如混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程。如上所述，本发明的组合物可以包括一种或多种生理学上可接受的载体，例如促进活性分子加工成药用制剂的赋形剂和佐剂。
合适的制剂取决于所选择的施用途径。例如，对于注射，该组合物可以在水溶液中配制，例如在生理相容的缓冲液中，如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜或鼻腔施用，制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。在本发明的一个实施方式中，本发明化合物可以制备成口服制剂。对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体组合来容易地配制化合物。此类载体使所公开的化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮液等，以供对象口服摄取。化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯。
用于口服的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，如果需要，在添加合适的佐剂后，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其可以是：填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制剂。此外，可以使用崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。另外，也可以添加润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
尽管本文已经描述和说明了各种发明实施方式，但本领域普通技术人员将容易地设想用于执行功能和/或获得结果和/或本文所描述的一个或多个优点的各种其他装置和/或结构，并且每个这样的变型和/或修改被认为是在本文描述的发明实施方式的范围内。更一般地，本领域的技术人员将容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和配置都是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于具体的应用或使用发明教导的应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的具体的发明实施方式的许多等效物。因此，应理解上述实施方式仅作为示例呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内；发明实施方式可以以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本公开的发明实施方式涉及本文所述的每个单独的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法。此外，如果此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法不相互矛盾，则两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任何组合也包含在本公开的发明范围内。
上述实施方式可以以多种方式中的任何一种方式来实现。此外，各种发明构思可以体现为一种或多种已经提供了示例的方法。作为该方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因此，可以构造以不同于图示的顺序执行动作的实施方式，这种实施方式可以包括同时执行一些动作，即使在说明性实施方式中被示为顺序动作。
所有引用的文件都通过引用整体并入本文以用于所有目的。
实施例
可以使用本文所述的一般方法从合适的起始材料和中间体制备上述式的各种衍生物。代表性合成方案提供如下。
化合物合成
实施例1：化合物3
Figure BDA0003643415430001461
步骤1：2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺过程：在0℃下，向搅拌的3,4-二甲氧基苯胺(5g，32.64mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碳酸钾(9g，65.28mmol)。30分钟后，向其中加入氯乙酰氯(3.5mL，48.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸干。将粗残余物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：4g(54％)。
步骤2：N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酰胺过程：在0℃下，向搅拌的氢化钠(24.5mg，0.61mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.1g，0.61mmol)。30分钟后，向其中加入2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺(0.154g，0.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用二氯甲烷:甲醇作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：20mg(9.15％)。
实施例2：化合物10
Figure BDA0003643415430001462
步骤1：2-溴-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的3,4-二甲氧基苯胺(1g，6.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.35g，9.78mmol)。30分钟后，向其中加入溴乙酰溴(0.8mL，8.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，用水和盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：1.7g(98％)。
步骤2：N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.1g，0.75mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.15g，1.13mmol)。30分钟后，向其中加入2-溴-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺(0.23g，0.83mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸干。将粗残余物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用二氯甲烷:甲醇作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：0.4g(16.25％)。
实施例3：化合物37
Figure BDA0003643415430001471
步骤1：2-((6,7-二甲氧基喹喔啉-2-基)硫代)乙酸乙酯
过程：在0℃下，向搅拌的氢化钠(0.04g，1.59mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(0.18mL，1.46mmol)。使反应混合物回流30分钟。向其中加入2-氯-6,7-二甲氧基喹喔啉(0.3g，1.33mmol)。在回流温度下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸干。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱纯化粗残余物。收率：340mg(82.7％)。
步骤2：2-((6,7-二甲氧基喹喔啉-2-基)硫代)乙酸
过程：在室温下，向搅拌的2-((6,7-二甲氧基喹喔啉-2-基)硫代)乙酸乙酯(0.34g，1.10mmol)的THF:H2O(1:1，5mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.07g，1.65mmol)。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸干。将粗残余物溶解在水中并用2NHCl中和。中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到纯化合物。
收率：0.25g(83％)。
步骤3：N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((6,7-二甲氧基喹喔啉-2-基)硫代)乙酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的2-((6,7-二甲氧基喹喔啉-2-基)硫代)乙酸(0.05g，0.17mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入3,4-二甲氧基苯胺(0.025g，0.16mmol)和吡啶(0.043mL，0.53mmol)。30分钟后，向其中加入T3P(0.22mL，50％在乙酸乙酯中，0.71mmol)。通过TLC监测反应进程。反应完成后，用水和盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用二氯甲烷:甲醇作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：0.20g(27％)。
实施例4：化合物46
Figure BDA0003643415430001481
步骤1：2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的3,4-二甲氧基苯胺(5g，32.64mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碳酸钾(9g，65.28mmol)。30分钟后，向其中加入氯乙酰氯(3.5mL，48.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸干。将粗残余物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：4g(54％)。
步骤2：2-((2-氨基-7H-嘌呤-6-基)硫代)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(0.1g，0.59mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.25g，1.79mmol)。30分钟后，向其中加入2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺(0.15g，0.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸干。将粗残余物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：0.6g(27.9％)。
实施例5：化合物148
Figure BDA0003643415430001491
步骤1：(3,4-二甲氧基苯甲酰基)甘氨酸乙酯
过程：在0℃下，向搅拌的3,4-二甲氧基苯甲酸(1g，5.48mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.76g，5.48mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(3.35mL，19.2mmol)。30分钟后，向其中加入HATU(3.1g，8.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，向其中加入冷水。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：1.34g(91％)。
步骤2：N-(2-羟乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的(3,4-二甲氧基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(1.32g，4.93mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠馏分(0.93g，24.6mmol)。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。收率：0.61g(54.4％)。
步骤3：N-(2-氯乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的N-(2-羟乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.6g，2.68mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.76mL，5.37mmol)。30分钟后，向其中加入甲磺酰氯(0.42mL，5.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，用水和盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物。使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱体系通过快速色谱进行纯化。
收率：0.27g(40.6％)。
步骤4：N-(2-((2-氨基-7H-嘌呤-6-基)硫代)乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
过程：在0℃下，向搅拌的2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(0.1g，0.59mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.165g，1.19mmol)。30分钟后，向其中加入N-(2-氯乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.159g，0.657mmol)。在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸干。使用二氯甲烷:甲醇作为洗脱体系通过快速色谱纯化粗残余物。收率：0.045g(20.1％)。
表1.合成化合物的表征数据。
Figure BDA0003643415430001501
Figure BDA0003643415430001511
Figure BDA0003643415430001521
Figure BDA0003643415430001531
Figure BDA0003643415430001541
Figure BDA0003643415430001551
Figure BDA0003643415430001561
Figure BDA0003643415430001571
Figure BDA0003643415430001581
Figure BDA0003643415430001591
Figure BDA0003643415430001601
Figure BDA0003643415430001611
Figure BDA0003643415430001621
生物学评价
实施例6：使用对硝基苯基-5-TMP作为底物进行比色NPP测定
外核苷酸焦磷酸酶(ENPP1)属于外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族。ENPP1是一种II型跨膜糖蛋白，其水解核苷酸和核苷酸衍生物，形成核苷酸-5'-单磷酸。合成ENPP1抑制剂，并使用胸苷5'-单磷酸对硝基苯基酯(5'-TMP-pNP)作为底物通过比色测定法评估ENPP1抑制效力。ENPP1水解5'-TMP-pNP形成显色产物对硝基苯酚盐。形成的对硝基苯酚盐的量与ENPP1酶活性成正比，并使用其在405nm处的吸光度进行测量。
酶抑制测定在透明的96孔微孔板中进行。反应混合物在1mM CaCl2、200μM ZnCl2、50mM Tris、pH9.0中含有不同浓度的ENPP1抑制剂和20ng人ENPP1。将该反应混合物在37℃下预孵育10分钟，并使用酶标仪在405nm处测量吸光度作为预读数。然后通过添加终浓度为400μM的5'-TMP-pNP底物引发反应，并在37℃下保持孵育20分钟。之后，通过添加20μL的1.0N NaOH终止酶促反应。在405nm处测量释放的对硝基苯酚盐的量(读取后)。取适当的测试样本对照和相应的空白对照以消除背景吸光度。孵育条件和操作条件与上述相同。通过比较抑制剂与空白的吸光度来确定不同浓度的测试抑制剂的抑制百分比。
通过在GraphPad
Figure BDA0003643415430001631
软件中使用三参数非线性回归曲线拟合绘制抑制百分比与抑制剂浓度曲线来确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程从IC50值推导Ki值：
Ki＝IC50/(1+[TMP-pNP]/Km)，
其中通常[TMP-pNP]＝400μM，5'-TMP-pN的Michaelis-Menten常数(Km)值为222
μM。
实施例7：以ATP作为底物进行基于毛细管电泳的NPP测定
ENPP1是一种具有广泛底物特异性的真核蛋白，其能够水解核苷酸，例如将ATP水解成AMP。在这里，使用基于毛细管电泳的方法来确定ENNP1蛋白的ENPP1抑制剂的IC50值。
评估合成的抑制剂对天然底物ATP的ENPP1抑制效力。酶抑制测定在具有不同的抑制剂浓度的10mM 2-(N-环己胺)-乙磺酸(CHES)缓冲液(pH 10.0)中进行，其包括1mMMgCl2、2mM CaCl2和400μM ATP。将反应混合物与20ng人NPP1在37℃下孵育30分钟，最终体积为100μL，并通过在90℃下加热3分钟来停止反应。最后，通过毛细管电泳(CE)直接测量反应混合物。CE仪器和操作条件如下：具有DAD检测系统的P/ACE MDQ毛细管电泳系统(BeckmanInstruments，Fullerton，CA，USA)，来自CS Chromatographie GmbH(Langerwehe，德国)的40cm有效长度×50μm(id)的聚丙烯酰胺涂层毛细管，50mM磷酸盐缓冲液(pH6.5)作为运行缓冲液，电动进样(-6kV，60s)，分离电压为-15kV。在260nm处测量产生的AMP量。通过从Beckman Coulter(Fullerton，CA，USA)获得的32Karat软件进行数据收集和峰面积分析。
通过在程序Prism 5.0中绘制数据来计算测试化合物的IC50值，并使用Cheng-Prusoff方程从IC50值计算Ki值(表2至表4)。
Ki＝IC50/(1+[ATP]/Km)，
其中通常[ATP]＝400μM，ATP的Michaelis-Menten常数(Km)值为8.17μM。
表2.评价的化合物的体外数据。
Figure BDA0003643415430001641
Figure BDA0003643415430001651
Figure BDA0003643415430001661
Figure BDA0003643415430001671
Figure BDA0003643415430001681
表3.评价的化合物的体外数据。
Figure BDA0003643415430001691
Figure BDA0003643415430001701
Figure BDA0003643415430001711
Figure BDA0003643415430001721
表4.评价的化合物的体外数据。
Figure BDA0003643415430001722
Figure BDA0003643415430001731
实施例8：化合物155、化合物173和化合物174与抗PD-1抗体CD279组合在LLC1同系肿瘤模型中的体内功效评价。
Figure BDA0003643415430001741
研究概述
在同系肿瘤模型LLC1中，将化合物155、173和174与抗PD-1抗体(检查点抑制剂)组合评价了抗肿瘤功效。将化合物以100mg/kg的剂量口服施用，每天一次。化合物的IV剂量以10mg/kg剂量、每周两次或Q3D(化合物155，2mg/Kg IV)进行施用。在第1、5和9天经由IP途径以200μg/动物的剂量施用抗PD-1抗体(表5)。
研究设计
将0.2×106个LLC1细胞(
Figure BDA0003643415430001743
CRL-1642TM)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性，7-8周龄)，以评价鼠Lewis肺癌模型中的肿瘤生长。基于约50mm3至60mm3的肿瘤大小标准，将荷瘤动物随机分为8只动物的不同治疗组，并根据表5中的时间表给药。
表5.鼠Lewis肺癌模型的测试组和给药方案。
Figure BDA0003643415430001742
注意：QD：每天一次；Q4D：每4天一次；TW：每周两次(Q3D)
口服制剂：0.4％Tween 80、2％甘油和97.6％的15％(w/v)HPβCD
IV制剂：5％(v/v)DMA、15％(v/v)Solutol、30％(v/v)的60％(v/v)HPβCD和50％(v/v)碳酸钠缓冲液(pH9.2)
抗PD-1：稀释缓冲液(pH7.0)(BioXcell，West Lebanon，NH)
给药方案：口服施用频率为每日一次，IV施用频率为每周两次，持续两周；在第1、5和9天经由IP途径施用抗PD-1抗体。
肿瘤测量：使用数字游标卡尺每周三次测量肿瘤生长。肿瘤体积计算为：肿瘤体积(TV)＝[长度(L)×宽度(W)2]/2(其中长度为肿瘤的最大直径，宽度为肿瘤的最小直径)
终点：在治疗2周后对动物进行血液取样以分析血清中的细胞因子水平(IFN-β和IP-10)。在研究结束时，从每个治疗组的4/8只动物中采集肿瘤样本，用于通过流式细胞术分析TIL。
功效评价：肿瘤生长抑制(TGI)计算如下：
Figure BDA0003643415430001751
数据分析：数据的统计分析通过单因素方差分析进行，然后使用GraphPad Prism(版本5.03)进行Dunnett检验。
结果
化合物155的抗肿瘤功效
PO给药：与对照组相比，每日一次口服给药化合物155持续2周导致33％的TGI，这是统计学显著的(p＜0.0001)。化合物155(PO)与抗PD-1抗体的组合导致44％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)(图2)。
IV给药：每周两次IV施用化合物155导致47％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)。化合物155(IV)与抗PD-1抗体的组合导致57％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)(图3)。
如图4所示，单独PO和IV给药化合物155或与抗PD-1抗体组合减少了鼠Lewis肺癌模型中的肿瘤体积，其中IV给药化合物155与抗PD-1抗体组合提供最多的减少。
化合物173的抗肿瘤功效
PO给药：与对照组相比，每日一次口服施用化合物173持续2周导致37％的TGI，这是统计学显著的(p＜0.0001)。化合物173(PO)与抗PD-1抗体的组合导致47％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)(图5)。
IV给药：每周两次IV施用化合物173导致48％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)。化合物173(IV)与抗PD-1抗体的组合导致53％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)(图6)。
如图7所示，单独PO和IV给药化合物173或与抗PD-1抗体组合减少了鼠Lewis肺癌模型中的肿瘤体积，其中IV给药化合物173与抗PD-1抗体组合提供最多的减少。
化合物174的抗肿瘤功效
PO给药：与对照组相比，每日一次口服施用化合物174持续2周导致52％的TGI，这是统计学显著的(p＜0.0001)。化合物174(PO)与抗PD-1抗体的组合导致60％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)(图8)。
IV给药：每周两次IV施用化合物174导致48％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)。化合物174(IV)与抗PD-1抗体的组合导致57％的显著(p＜0.0001)肿瘤生长抑制(TGI)(图9)。
如图10所示，单独PO和IV给药化合物173或与抗PD-1抗体组合减少了鼠Lewis肺癌模型中的肿瘤体积，其中IV给药化合物174与抗PD-1抗体组合提供最多的减少。
表6.化合物155、173和174在鼠Lewis肺癌模型中的功效。
Figure BDA0003643415430001761
***P<0.0001,与溶媒对照相比进行单因素方差分析然后进行Dunnett检验
通过以下编号的实施方式进一步描述本发明：
1、式(X)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430001771
其中：
L是选自以下的接头：亚烷基、亚烯基、任选取代的亚烷基-S-、任选取代的亚烷基-O-、任选取代的-亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430001772
任选取代的
Figure BDA0003643415430001773
任选取代的
Figure BDA0003643415430001774
任选取代的
Figure BDA0003643415430001775
任选取代的
Figure BDA0003643415430001776
任选取代的
Figure BDA0003643415430001777
任选取代的
Figure BDA0003643415430001778
U是S或NH；
V是OH、NR2N3，或者V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环；
W是CH或N；
X是O、S、NR6、-CH＝CH-或-CH＝N-；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
R1是H、OH、O-烷基、烷基或碳环基；
R2和R3各自独立地为H、烷基、亚烷基芳基或-C(O)烷基；
R4是各自被任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R6是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基、-C(O)烷基或-C(O)O亚烷基芳基；
R7是碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
2、根据实施方式1所述的化合物，其中，L是各自被任选取代的
Figure BDA0003643415430001781
Figure BDA0003643415430001782
2a、根据实施方式2所述的化合物，其中，任选取代的
Figure BDA0003643415430001783
是
Figure BDA0003643415430001784
其中：
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；以及
R5a和R5b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基。
2b、根据实施方式2a所述的化合物，其中，
Figure BDA0003643415430001785
选自：
Figure BDA0003643415430001786
Figure BDA0003643415430001791
其中：
R5是H、Me或-C(O)烷基；以及
R5c是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。
2c、根据实施方式2a所述的化合物，其中，
Figure BDA0003643415430001792
选自：
Figure BDA0003643415430001793
Figure BDA0003643415430001794
其中R5是H、Me或-C(O)烷基。
3、根据实施方式1至2c中任一个所述的化合物，其中，U是S。
4、根据实施方式1至3中任一个所述的化合物，其中，V是NR2R3。
5、根据实施方式1至4中任一个所述的化合物，其中，W是N。
6、根据实施方式1至5中任一项所述的化合物，其中，X是NR6。
7、根据实施方式1至6中任一个所述的化合物，其中，Y1和Y2都是N。
8、根据实施方式1至7中任一个所述的化合物，其中，R1是H、OH或C1-5烷基。
9、根据实施方式1至8中任一个所述的化合物，其中，R2和R3独立地为H、-C1-5烷基、-CH2Ph或–C(O)(C1-5烷基)。
10、根据实施方式1至9中任一个所述的化合物，其中，R4是各自被任选取代的芳基或杂芳基。
10a、根据权利要求1至10中任一个所述的化合物，其中，R4选自：
Figure BDA0003643415430001801
其中：
R8各自独立地为卤素、C1-5烷基、-OH、-OC1-5烷基、-COOH或-CO2C1-5烷基；以及p是0至3的整数。
10b、根据权利要求1至10中任一个所述的化合物，其中，R4选自：
Figure BDA0003643415430001802
其中：
R8各自独立地为卤素、C1-5烷基、-OH、-OC1-5烷基、-COOH或-CO2C1-5烷基；以及p是0至3的整数。
11、根据实施方式1至10中任一个所述的化合物，其中，R5是H、-C1-5烷基、-C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。
12、根据实施方式1至11中任一个所述的化合物，其中，R6是H、-C1-5烷基、-CH2芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。
13、根据实施方式1至12中任一个所述的化合物，其中，R7是C3-6碳环基、3元至6元杂环基或5元至6元杂芳基。
14、根据实施方式1至13中任一个所述的化合物，其中，m是0或1。
15、根据实施方式1至14中任一个所述的化合物，其中，n是1或2。
16、根据实施方式1所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure BDA0003643415430001811
Figure BDA0003643415430001821
Figure BDA0003643415430001831
Figure BDA0003643415430001841
Figure BDA0003643415430001851
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
17、式(Y)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430001852
其中：
U是C或N；
其中，
当U为C时，Y为
Figure BDA0003643415430001853
或者
当U为N时，Y为
Figure BDA0003643415430001861
V是N或CR10；
W是CH或N；
X是S、O、N-L-R11或NR12；
L选自亚烷基、亚烯基、任选取代的-亚烷基-(NR12)-、任选取代的
Figure BDA0003643415430001862
任选取代的
Figure BDA0003643415430001863
任选取代的
Figure BDA0003643415430001864
任选取代的
Figure BDA0003643415430001865
任选取代的
Figure BDA0003643415430001866
R10是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基、亚烷基碳环基、-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11、-L-R11；
R11是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；以及
R12各自独立地为H、烷基、亚烷基碳环基或碳环基，其中两个R12基团与它们所连接的碳原子一起能够形成杂环基；
R14是碳环基、杂环基或杂芳基；
R15是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
其中：
当X为N-L-R11时，V为N或CR10，其中R10为H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基或亚烷基碳环基；
当X为S、O、NR12时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；或者
当U为N时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地为CR13或N；
R13是H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN，其中两个R13与它们所连接的原子一起能够形成各自被任选取代的碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
18、根据实施方式17所述的化合物，其中，U为C。
19、根据实施方式17或18所述的化合物，其中，W为N。
20、根据实施方式17至19所述的化合物，其中，当X为S、O或NH时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。
21、根据实施方式17至20中任一个所述的化合物，其中，X是N-L-R11并且V是CR10，其中R10是H、烷基、-O-烷基或-S-烷基。
22、根据实施方式17至21中任一个所述的化合物，其中，L是各自被任选取代的-亚烷基-(NR12)-、
Figure BDA0003643415430001871
Figure BDA0003643415430001872
23、根据实施方式17至22中任一个所述的化合物，其中，R11是各自被任选取代的杂环基、芳基或杂芳基。
24、根据实施方式17至23中任一个所述的化合物，其中，R12各自独立地为H或C15烷基。
25、根据实施方式17至24中任一个所述的化合物，其中，R14是杂环基或杂芳基。
26、根据实施方式17至25中任一个所述的化合物，其中，R15是H或烷基。
27、根据实施方式17至26中任一个所述的化合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CR13。
28、根据实施方式17至26中任一个所述的化合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为N。
29、根据实施方式17至28中任一个所述的化合物，其中，m是0或1。
30、根据实施方式17至29中任一个所述的化合物，其中，n是1或2。
31、根据实施方式17所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure BDA0003643415430001881
Figure BDA0003643415430001891
Figure BDA0003643415430001901
Figure BDA0003643415430001911
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物。
32、式(Z)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure BDA0003643415430001912
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地为N或CR22，条件是：
(a)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7之一是–L-R18-；
(b)Z1、Z2、Z3或Z4中不超过两个是N；和
(c)Z6或Z7之一是N；
其中：
L是选自以下的接头：各自被任选取代的-N(R19)-、-亚烷基-(NR19)-、
Figure BDA0003643415430001913
Figure BDA0003643415430001914
R18是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R19是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R20是H、烷基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基；
R21是碳环基、杂环基或杂芳基；
R22各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
33、根据实施方式32所述的化合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR22。
34、根据实施方式32或33所述的化合物，其中，Z6是N并且Z1、Z5或Z7之一是-L-R18-。
35、根据实施方式32或33所述的化合物，其中，Z7是N并且Z1、Z5或Z6之一是-L-R18-。
36、根据实施方式32至35中任一个所述的化合物，其中，L是各自被任选取代的
Figure BDA0003643415430001921
37、根据实施方式32至36中任一个所述的化合物，其中，R18是各自被任选取代的烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
38、根据实施方式32至37中任一个所述的化合物，其中，R19是H或烷基。
39、根据实施方式32至38中任一个所述的化合物，其中，R20是H、-C1-5烷基、-C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。
40、根据实施方式32至39中任一个所述的化合物，其中，R21是杂环基或杂芳基。
41、根据实施方式32至40中任一个所述的化合物，其中，m是0或1。
42、根据实施方式32至41中任一个所述的化合物，其中，n是1或2。
43、根据实施方式32所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure BDA0003643415430001922
Figure BDA0003643415430001931
Figure BDA0003643415430001932
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
44、根据实施方式43所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure BDA0003643415430001933

Claims (49)

1.式(X)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure FDA0003643415420000011
其中：
L是选自以下的接头：亚烷基、亚烯基、任选取代的亚烷基-S-、任选取代的亚烷基-O-、任选取代的-亚烷基-(NR5)-、任选取代的
Figure FDA0003643415420000012
任选取代的
Figure FDA0003643415420000013
任选取代的
Figure FDA0003643415420000014
任选取代的
Figure FDA0003643415420000015
任选取代的
Figure FDA0003643415420000016
任选取代的
Figure FDA0003643415420000017
任选取代的
Figure FDA0003643415420000018
U是S或NH；
V是OH、NR2N3，或者V和Y1与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基或吡啶基环；
W是CH或N；
X是O、S、NR6、-CH＝CH-或-CH＝N-；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
R1是H、OH、O-烷基、烷基或碳环基；
R2和R3各自独立地为H、烷基、亚烷基芳基或-C(O)烷基；
R4是各自被任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R6是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基、-C(O)烷基或-C(O)O亚烷基芳基；
R7是碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，L是各自被任选取代的
Figure FDA0003643415420000021
Figure FDA0003643415420000022
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述任选取代的
Figure FDA0003643415420000023
是
Figure FDA0003643415420000024
其中：
R5是H、烷基、-C(O)烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；以及
R5a和R5b各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C3-6碳环基、亚烷基-C3-6碳环基、芳基、亚烷基芳基或NH2；其中两个C1-5烷基与它们所连接的碳原子一起形成C3-6碳环基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
Figure FDA0003643415420000025
选自：
Figure FDA0003643415420000026
Figure FDA0003643415420000031
其中：
R5是H、Me或-C(O)烷基；以及
R5c是卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，
Figure FDA0003643415420000032
选自：
Figure FDA0003643415420000033
Figure FDA0003643415420000034
其中R5是H、Me或-C(O)烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，U是S。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，V是NR2R3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，W是N。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，X是NR6。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，Y1和Y2均是N。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R1是H、OH或C1-5烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为H、-C1-5烷基、-CH2Ph或–C(O)(C1-5烷基)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中，R4是各自被任选取代的芳基或杂芳基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，R4选自：
Figure FDA0003643415420000041
其中：
R8各自独立地为卤素、C1-5烷基、-C1-5烯基、-OH、-OC1-5烷基、-COOH或-CO2C1-5烷基；以及
p是0至3的整数。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中，R4选自：
Figure FDA0003643415420000042
其中：
R8各自独立地为卤素、C1-5烷基、-OH、-OC1-5烷基、-COOH或-CO2C1-5烷基；以及
p是0至3的整数。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中，R5是H、-C1-5烷基、-C(O)C1-5烷基、-C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中，R6是H、-C1-5烷基、-CH2芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中，R7是C3-6碳环基、3元至6元杂环基或5元至6元杂芳基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，m是0或1。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中，n是1或2。
21.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure FDA0003643415420000051
Figure FDA0003643415420000061
Figure FDA0003643415420000071
Figure FDA0003643415420000081
Figure FDA0003643415420000091
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
22.式(Y)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure FDA0003643415420000092
其中：
U是C或N；
其中，
当U为C时，Y为
Figure FDA0003643415420000093
或者
当U为N时，Y为
Figure FDA0003643415420000101
V是N或CR10；
W是CH或N；
X是S、O、N-L-R11或NR12；
L选自亚烷基、亚烯基、任选取代的-亚烷基-(NR12)-、任选取代的
Figure FDA0003643415420000102
任选取代的
Figure FDA0003643415420000103
任选取代的
Figure FDA0003643415420000104
任选取代的
Figure FDA0003643415420000105
任选取代的
Figure FDA0003643415420000106
R10是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基、亚烷基碳环基、-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11、-L-R11；
R11是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；以及
R12各自独立地为H、烷基、亚烷基碳环基或碳环基，其中两个R12基团与它们所连接的碳原子一起能够形成杂环基；
R14是碳环基、杂环基或杂芳基；
R15是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
其中：
当X为N-L-R11时，V为N或CR10，其中R10为H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、碳环基或亚烷基碳环基；
当X为S、O、NR12时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；或者
当U为N时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地为CR13或N；
R13是H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN，其中两个R13与它们所连接的原子一起能够形成各自被任选取代的碳环基、杂环基或杂芳基；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中，U为C。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中，W为N。
25.根据权利要求22至24所述的化合物，其中，当X为S、O或NH时，V为CR10，其中R10为-O-L-R11、-S-L-R11、-N(R12)-L-R11或-L-R11。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的化合物，其中，X是N-L-R11并且V是CR10，其中R10是H、烷基、-O-烷基或-S-烷基。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中，L是各自被任选取代的-亚烷基-(NR12)-、
Figure FDA0003643415420000111
Figure FDA0003643415420000112
28.根据权利要求22至27中任一项所述的化合物，其中，R11是各自被任选取代的杂环基、芳基或杂芳基。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的化合物，其中，R12各自独立地为H或C15烷基。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的化合物，其中，R14是杂环基或杂芳基。
31.根据权利要求22至30中任一项所述的化合物，其中，R15是H或烷基。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的化合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CR13。
33.根据权利要求22至31中任一项所述的化合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为N。
34.根据权利要求22至33中任一项所述的化合物，其中，m是0或1。
35.根据权利要求22至34中任一项所述的化合物，其中，n是1或2。
36.根据权利要求22所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure FDA0003643415420000121
Figure FDA0003643415420000131
Figure FDA0003643415420000141
Figure FDA0003643415420000151
Figure FDA0003643415420000152
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或水合物。
37.式(Z)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或互变异构体：
Figure FDA0003643415420000153
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7各自独立地为N或CR22，条件是：
(a)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7之一是–L-R18-；
(b)Z1、Z2、Z3或Z4中不超过两个是N；和
(c)Z6或Z7之一是N；
其中：
L是选自以下的接头：各自被任选取代的-N(R19)-、-亚烷基-(NR19)-、
Figure FDA0003643415420000154
Figure FDA0003643415420000155
R18是各自被任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R19是H、烷基、碳环基、亚烷基碳环基或亚烷基芳基；
R20是H、烷基、亚烷基碳环基、亚烷基芳基；
R21是碳环基、杂环基或杂芳基；
R22各自独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、OH、O-烷基、O-卤代烷基、O-碳环基、OSO2-烷基、OSO2-芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O亚烷基芳基、-C(O)O芳基、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2NH(烷基)2、-NH2、-NH烷基、-N(烷基)2、-N(H)SO2烷基、-N(H)SO2芳基或-CN；
m为0、1或2；以及
n为1、2或3。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR22。
39.根据权利要求37或38所述的化合物，其中，Z6是N并且Z1、Z5或Z7之一是-L-R18-。
40.根据权利要求37或38所述的化合物，其中，Z7是N并且Z1、Z5或Z6之一是-L-R18-。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的化合物，其中，L是各自被任选取代的
Figure FDA0003643415420000161
42.根据权利要求37至41中任一项所述的化合物，其中，R18是各自被任选取代的烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的化合物，其中，R19是H或烷基。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的化合物，其中，R20是H、-C1-5烷基、-C3-6碳环基、-CH2-芳基或-CH2-(C3-6碳环基)。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的化合物，其中，R21是杂环基或杂芳基。
46.根据权利要求37至45中任一项所述的化合物，其中，m是0或1。
47.根据权利要求37至46中任一项所述的化合物，其中，n是1或2。
48.根据权利要求37所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure FDA0003643415420000171
Figure FDA0003643415420000172
或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物或溶剂化物。
49.根据实施方式48所述的化合物，具有以下结构之一：
Figure FDA0003643415420000181
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