KR20220071249A

KR20220071249A - 산탈렌의 산탈롤로의 산화

Info

Publication number: KR20220071249A
Application number: KR1020227014236A
Authority: KR
Inventors: 도미니크 칼란트; 파울 알스터르스; 카린 다우첸버르흐; 데 카스트로 앙헬라 곤살레스; 로베르트 트로코브스키
Original assignee: 아이소바이오닉스 비.브이.
Priority date: 2019-10-02
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-05-31
Also published as: WO2021063831A1; MX2022004066A; EP4041704A1; BR112022005724A2; JP2022550847A; NL2023931B1; CN114466830A; CA3152620A1; US20220371976A1; AU2020360532A1

Abstract

본 발명은 산탈렌의 산탈롤로의 산화 공정에 관한 것이다. 출발 물질은 특히 알파-산탈렌, 베타-산탈렌, 에피-베타-산탈렌, 트랜스-알파-베르가모텐 및 베타-비사볼렌을 포함하는 혼합물이다. 산탈렌의 산화는 중간체 클로로-산탈렌 화합물을 통해 일어난다. 아세테이트에 의한 클로로-치환기의 치환으로 상응하는 산탈릴 아세테이트의 혼합물이 생성되고, 이는 가수분해되어 산탈롤의 상응하는 혼합물이 생성된다.

Description

산탈렌의 산탈롤로의 산화

본 발명은 산탈렌의 산탈롤로의 산화 공정에 관한 것이다.

샌달우드 오일은 높은 가치를 갖는 자연적으로 존재하는 향료이며, 퍼퓸, 화장품, 세면용품, 아로마테라피 및 약품에서 중요한 성분을 구성한다. 그것은 주로 세스퀴테르펜 알코올 알파-산탈롤 및 베타-산탈롤에서 전해지는 부드럽고 달콤한 우디 발사믹 냄새를 갖는다. 진짜 샌달우드 오일의 공급원은 산탈룸 알붐 (Santalum album) 으로서, 과다하게 수확되는 느리게 성장하는 보호되는 나무이며, 그에 대한 수요가 충족될 수 없다.

샌달우드 오일의 천연 공급원에 대한 압력을 완화하기 위해, 특히 유전자 조작된 미생물을 적용함으로써, 샌달우드 또는 그의 전구체를 얻기 위한 생화학적 생산 공정이 다수 개발되었다. 예를 들어, 전구체 산탈렌은 산탈렌 합성효소를 코딩하는 유전자의 발현이 개선된 유전자 조작된 미생물로 인해 이제 산업적 규모에서 쉽게 접근할 수 있게 되었다 (WO2018/160066). 더욱이, 이 산탈렌 합성효소는 다양한 산탈렌 세스퀴테르펜 (가장 현저하게 베타-산탈렌, 알파-산탈렌, 에피-베타-산탈렌, 트랜스-알파-베르가모텐 및 베타-비사볼렌을 포함함) 을 생성하여 샌달우드 오일 내의 상응하는 산탈롤의 조성을 반영한다. 따라서, 효율적이고 규모 확대 가능한 산탈렌의 산탈롤로의 산화는 진짜 천연 샌달우드 오일의 매력적 대체물을 산업적 규모로 생산하는 길을 열 것이다.

US 4,510,319 에서, 산탈렌 산화 방법이 기재되어 있으며 ("윌리스 방법"), 이 방법에서 산탈렌이 먼저 드라이 아이스 (고체 CO₂) 의 존재 하에 칼슘 하이포클로라이트와 반응되어 중간체 화합물 클로로-산탈렌, 알릴 할라이드가 형성된다. 그 후, 이 중간체가 포타슘 아세테이트와 반응되어 상응하는 산탈릴 아세테이트 에스테르가 형성된다. 그 후 이 에스테르의 최종 가수분해에 의해 원하는 산탈롤이 수득된다.

그러나 이 방법의 문제점은 규모 확대가 어렵다는 점이다. 예를 들어, 이 방법은 염화 반응의 선택성에서 변동을 보인다. 이 변동은 반응의 규모가 증가함에 따라 더욱 현저해져서, 생성물 중의 상이한 세스퀴테르페노이드의 비율이 허용불가능하게 된다. 또한, 반응 혼합물에 고체 CO₂ 의 첨가시 고도 발열 반응이 개시되어, 이 반응의 안전한 규모 확대가 가능하지 않다.

윌리스 방법과 관련된 또다른 문제점은 산화 공정의 여러 단계에서 반응 혼합물에 제 1 단계에서 사용되는 칼슘 하이포클로라이트 및 에스테르 형성 동안 생성되는 칼슘 클로라이드와 같은 고체가 존재한다는 점이다. 이들 고체는 혼합물의 교반을 방해하고 반응 속도를 늦춘다. 이것은 반응의 규모 확대를 매우 복잡하게 만든다. 더욱이, 화학량론적 양의 칼슘 클로라이드와 같은 고체 염의 폐기는 환경적 관점에서 바람직하지 않다.

Nussbaumer 및 동료들은 합성 Iso E Super ^® 에서 발견되는 퍼퓸 성분에 대해 알파-이오논으로부터 출발하는 입체선택성 합성을 개시했다; 알파-이오논에 Me₂CuLi 의 부분입체선택성 컨쥬게이트 부가에 뒤이어 할로포름 반응, 에스테르화, 및 NaOCl 처리에 의한 단일 C=C 결합의 이성질체화가 수행되고, 생성된 알릴 클로라이드가 오존처리되고, 트리메틸(비닐)옥타히드로쿠마린으로 전환되고, 이것이 다른 개질에 적용되었다. 그러나, 이 공정은 상이한 물질에 관한 것이고, 또한 예를 들어 표백제 함유 혼합물에 산을 첨가할 때 국소적으로 형성될 수 있는 폭발성 Cl₂O 및/또는 독성 Cl₂ 의 축적 위험, 및 염화에 하나 초과의 이중 결합이 이용가능한 경우의 특이성의 결여로 인해 산업적 규모 응용 및 다른 목표 분자에서 문제가 있다.

그러므로 본 발명의 과제는 Cl₂O 와 같은 폭발성 중간체 또는 Cl₂ 와 같은 독성 물질의 축적 위험을 감소시키고, 또한 산업적 규모로 안전한 규모 확대를 허용하면서 (예를 들어, 공정 뱃치가 100 kg 초과의 산탈롤을 생성함) 원하는 생성물에 대한 양호한 선택성을 제공하는 산탈렌의 산탈롤로의 신규한 산화 공정을 제공하는 것이다. 이러한 공정에서 발생하는 화학 폐기물을 최소화하는 것도 과제이다. 본 발명의 추가의 과제는 종래의 합성 방법, 특히 전통적 산화 방법을 사용할 때보다 천연 샌달우드 오일에 더 가까운 비율로 상이한 산탈롤 세스퀴테르페노이드를 생성하는 공정을 제공하는 것이다.

특정 시약 및 첨가제와 조합하여 특정 산화제를 적용함으로써 이들 과제 중 하나 이상이 충족될 수 있는 것으로 이제 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 합성 공정으로서,

식에서 R = a, b, c, d 또는 e;

- 식 (II) 의 출발 화합물의

식 (III) 의 중간체로의 염화

- 식 (III) 의 중간체의 식 (I) 의 화합물로의 전환

을 포함하고;

염화는 식 (II) 의 출발 화합물을 산 및 수성 NaOCl 용액과 조합하는 것을 포함하는 합성 공정에 관한 것이다.

바람직하게는, 염화 단계는 식 (II) 의 출발 화합물의 혼합물에, 선택적으로 용매 예를 들어 비제한적으로 톨루엔의 존재 하에, 산의 전부 또는 적어도 일부를 제공하고, 그에 뒤이어 혼합물을 수성 NaOCl 용액의 전부 또는 일부과 접촉시키는 후속 단계를 포함한다. 수성 NaOCl 용액의 필요한 양 중 일부만이 초기에 혼합물과 접촉시키는데 사용되는 경우, 원하는 정도로 식 (II) 의 출발 화합물의 식 (III) 의 중간체로의 전환이 달성될 때까지 필요에 따라 혼합물을 수성 NaOCl 용액과 접촉시키는 단계가 반복된다. 하나의 실시양태에서, 혼합물을 수성 NaOCl 용액과 접촉시키는 단계는 단계적으로 또는 연속적으로 느린 속도로 수행된다. 혼합물과 수성 NaOCl 용액의 각각의 접촉 동안 또는 후에 바람직하게는 혼합이 사용된다. 혼합물을 NaOCl 수용액과 접촉시키는 단계는 선택적으로 산의 일부량의 동시 첨가를 포함할 수 있다.

하나의 실시양태에서 염화는, 선택적으로 용매 예를 들어 비제한적으로 톨루엔의 존재 하에, 식 (II) 의 출발 화합물을 제공하고, 그에 뒤이어, 바람직하게는 혼합하면서, 수성 NaOCl 용액 및 산의 동시 첨가에 의해 식 (II) 의 출발 화합물을 산 및 수성 NaOCl 용액과 조합하는 것을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 산은 둘 이상의 산의 혼합물, 바람직하게는 약산의 혼합물일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 식 (II) 의 출발 화합물의 출발 혼합물은 하나 이상의 유형의 산을 포함하고, 혼합물을 수성 NaOCl 용액과 접촉시키는 동안 동시에 동일 또는 상이한 유형(들)의 산이 첨가된다.

하나의 실시양태에서, 식 (II) 의 출발 화합물을 포함하는 혼합물의 pH 값은 반응 동안 안정하거나 증가하고, 바람직하게는 염화 단계의 시작에 비해 식 (III) 의 중간체의 식 (I) 의 화합물로의 전환의 마지막에 증가한다.

본 발명의 공정의 출발 물질은 알파-산탈렌 (IIa), 베타-산탈렌 (IIb), 에피-베타-산탈렌 (IIc), 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 및 베타-비사볼렌 (IIe) 의 군으로부터 선택되는 식 (II) 의 산탈렌 세스퀴테르펜 하나 이상을 포함한다. 가능하게는, 다른 산탈렌 세스퀴테르펜이 또한 출발 물질에 존재한다.

식에서 R = a, b, c, d 또는 e

그 후, 공정의 생성물은 식 (I) 의 상응하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드, 즉 알파-산탈롤 (Ia), 베타-산탈롤 (Ib), 에피-베타-산탈롤 (Ic), 트랜스-알파-베르가모톨 (Id) 및 란세올 (Ie), 각각 중 하나 이상을 포함한다.

식에서 R = a, b, c, d 또는 e

이 명세서에서, 용어 "산탈렌 세스퀴테르펜" 은 식 (II) 의 화합물을 의미하고, 용어 "산탈롤 세스퀴테르페노이드" 는 식 (I) 의 화합물을 의미한다. 천연 샌달우드 오일에 소량으로 존재하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드의 다른 이성질체가 상응하는 산탈렌 세스퀴테르펜 전구체가 공정에서 출발 물질로서 사용되는 경우에 본 발명의 공정에 의해 또한 생산되는 것이 가능하다. 예를 들어, 시스-알파-베르가모톨 및 트랜스-베타-베르가모톨이 시스-알파-베르가모텐 및 트랜스-베타-베르가모텐, 각각으로부터 소량으로 형성될 수 있다.

산탈렌 세스퀴테르펜 (II) 의 산탈롤 세스퀴테르페노이드 (I) 로의 전환은 식 (III) 의 염화된 산탈렌인 중간체를 통해 일어난다.

식에서 R = a, b, c, d 또는 e

또한, 이 명세서에서, 용어 "클로로-산탈렌" 은 식 (III) 의 화합물, 즉, 테일 (즉, 말단 이소프렌 단편) 에서 클로로-치환된 산탈렌 세스퀴테르펜을 의미한다.

클로로-산탈렌 (III) 의 의도되는 산탈롤 세스퀴테르페노이드 생성물 (I) 로의 전환은 S_N2' 반응 메카니즘을 통해 일어나는 것으로 여겨지는 알릴 재배열이다. 이는 바람직하게는 카르복실레이트 R'-COO^- 와 반응시켜 식 (IV) 의 중간체 산탈릴 아세테이트를 수득하고, 그 후 그것을 가수분해하여 의도되는 산탈롤 세스퀴테르페노이드 생성물 (I) 을 수득함으로써 수행된다.

식에서 R = a, b, c, d 또는 e;

식에서 R' 는 1-7 개 탄소 원자의 알킬 기를 포함한다.

본 발명의 공정은 산탈렌 세스퀴테르펜 (II) 중 오직 하나에 대해 또는 이들의 임의의 혼합물에 대해 수행될 수 있는데, 이는 상이한 산탈렌 세스퀴테르펜에 대해 테일에서 요구되는 반응성이 유사할 것으로 예상되기 때문이다. 샌달우드 오일의 가까운 모방체 (이는 상기 언급된 바와 같은 적어도 5 가지 산탈롤 세스퀴테르페노이드 (Ia-Ie) 를 포함하는 혼합물이다) 를 생산하려는 목적의 관점에서, 출발 물질은 통상적으로, 가능하게는 예를 들어 미량 성분 시스-알파-베르가모텐 및 트랜스-베타-베르가모텐이 보충된, 상기 언급된 바와 같은 5 가지 산탈렌 세스퀴테르펜 (IIa-IIe) 의 혼합물을 포함한다.

특히, 산탈렌 세스퀴테르펜 출발 물질이 WO2018/160066 에 기재된 바와 같은 미생물학적 방법에 의해 수득되는 경우, 존재하는 가장 관련된 산탈렌 세스퀴테르펜은 알파-산탈렌 (IIa; ~40 중량%), 베타-산탈렌 (IIb; ~20 중량%), 에피-베타-산탈렌 (IIc; ~2 중량%), 트랜스-알파-베르가모텐 (IId; ~20% 중량%) 및 베타-비사볼렌 (IIe; ~3 중량%) 이다. 이 혼합물을 본 발명의 공정에 적용하면 상응하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드가 유사한 비율로 수득된다. 가능한 편차는 예를 들어 혼합물 내의 특정 산탈렌 세스퀴테르펜 (II) 의 과염화로 인한 것인데 (하기 참조), 이는 과염화된 생성물이 일반적으로 상응하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드로 전환될 수 없기 때문이다. 본 발명의 공정으로 수득된 생성물을 천연 샌달우드 오일과의 유사성에 대해 평가한 조향사는 인식된 냄새가 "매우 양호" 하다고 표현했다.

공정에서 고체의 사용 및 생성 (윌리스 절차에서의 경우에서와 같음) 을 회피하기 위한 첫번째 시도는 물 중의 NaOCl 의 용액 (즉, 표백제) 에 의한 Ca(ClO)₂ 의 치환이었다. 이는 초기에 반응의 수율 및 선택성에 관해 유망한 결과를 초래했지만, 반응을 여러 번 수행했을 때, 특히 반응의 규모 확대를 시도했을 때, 반응의 선택성에서 바람직하지 않은 변동이 관찰되었다. 이는 고체 CO₂ 의 첨가에 의해 야기되는 pH-변동으로 인한 것이었다.

그 후 드라이아이스의 부재 하에 완충 조건 하에서 반응을 수행하려고 시도했다. 따라서, 상이한 완충액을 pH 범위 4-10 에서 시험했지만, 이들 모두는 산탈렌 세스퀴테르펜 출발 물질의 전환을 거의 초래하지 않았다. 반응을 대규모로 수행할 때 특히 바람직하지 않은 고 반응성 및 폭발성 가스인 Cl₂O 의 형성 위험의 관점에서 더욱 산성인 환경을 초기에 회피했다. 반응 혼합물 내의 이러한 종의 축적은 폭발 위험의 관점에서 유해하다.

반응을 더욱 산성인 조건 하에서 수행했을 때, 수율이 또한 매우 낮았다 (원하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드로의 전환율이 단지 몇 퍼센트였다). 놀랍게도, 그러나, 반응에서 (NaOCl 에 대해) 약간 과량의 산을 사용했을 때, 클로로-산탈렌이 적어도 윌리스 절차에 대해 보고된 것만큼 높은 수율 및 선택성으로 수득되었다. 더욱이, 상이한 런 (run) 을 대규모 (예를 들어 10 kg 의 산탈렌) 로 수행했을 때 드라이아이스의 경우와 같은 반응의 선택성에서의 변동은 관찰되지 않았다. 산의 과량은 일반적으로 NaOCl 에 대해 5 산 당량 이하이다. 전형적으로, 과량은 NaOCl 에 대해 1.05-3.0 산 당량 범위이다. 바람직하게는, 그것은 1.1-2.0 산 당량 범위, 더욱 바람직하게는 1.2-1.6 산 당량 범위이다. 그것은 또한 1.2-2.5 산 당량 범위, 1.4-2.2 산 당량 범위 또는 1.6-1.9 산 당량 범위일 수 있다. 그것은 또한 1.05-1.8 산 당량 범위, 1.1-1.6 산 당량 범위, 1.15-1.5 산 당량 범위, 또는 1.2-1.4 산 당량 범위일 수 있다. 염화에서, NaOCl 은 통상적으로 5-50 중량% 의 NaOCl 의 수용액으로서 존재한다.

일반적으로, NaOCl 은 산탈렌에 대해 과량으로 존재한다. 예를 들어, 산탈렌에 대한 NaOCl 의 몰 과량은 통상적으로 1.0-2.0 범위, 특히 1.1-1.9 범위, 더욱 특히 1.2-1.8 범위, 더더욱 특히 1.3-1.7 범위이다. 그것은 또한 1.1-1.7 범위, 1.2-1.5 범위 또는 1.25-1.45 범위일 수 있다.

특히, 산은 NaOCl 에 대해 1.2-1.5 몰 당량 범위로 존재하며, 한편 NaOCl 은 산탈렌 세스퀴테르펜에 대해 1.25-1.75 몰 당량 범위로 존재한다. 더욱 특히, 산은 NaOCl 에 대해 1.25-1.45 몰 당량 범위로 존재하며, 한편 NaOCl 은 산탈렌 세스퀴테르펜에 대해 1.3-1.7 몰 당량 범위로 존재한다.

절차에서, 선택적으로 톨루엔과 같은 용매의 존재 하에, 산은 통상적으로 먼저 산탈렌 세스퀴테르펜과 혼합된다. 그 후, 산탈렌 혼합물에 NaOCl 을 물 중 수성 용액 (예를 들어 10-20 중량% 용액) 으로서 매우 서서히 첨가하여 염화가 수행된다. 반응 혼합물이 반응 동안 산성을 유지하도록 표백제와 동시에 산을 투여하는 것이 또한 가능하며, 이는 전형적으로 전체적으로 첨가되는 상대적 양에 상응하는 상대적 속도로 수행된다. 동시 투여는 반응 동안 반응 혼합물의 pH 가 덜 변화한다는 장점을 가지며, 특히 표백제의 첨가 전에 모든 산이 반응 혼합물에 존재하는 경우만큼 초기 pH 가 낮지 않다는 장점을 갖는다.

이 방법의 또다른 장점은 전환율 및 선택성이 투여 프로토콜에 거의 독립적이어서, 반응기에서 NaOCl 용액의 느린 투여가 가능하다는 점이다. 이는 반응 혼합물에 이러한 산화 물질의 큰 뱃치를 갖는 것과 관련된 위험을 최소화한다. 더욱이, NaOCl 용액의 첨가 동안 산탈렌 세스퀴테르펜의 전환이 뒤따랐을 때, NaOCl 의 첨가시 산탈렌 세스퀴테르펜의 염화는 거의 즉각적인 것으로 보였다. 따라서, 폭발성 Cl₂O 의 축적 위험성이 낮다. 이는 중간체 클로로-산탈렌 (III) 으로의 전환의 안전한 규모 확대로의 길을 연다.

산은 원칙적으로 반응 조건과 상용성인 임의의 산일 수 있다. 산은 무기산, 예를 들어 황산, 염산 및 붕산의 군으로부터 선택되는 산일 수 있다. 바람직하게는, 산은 pKa 가 0 을 초과하는 산, 더욱 바람직하게는 pKa 가 3.0 이상인 약산이다. 바람직한 실시양태에서 산은 카르복시산이다. 일반적으로, 적용된 산이 적용된 반응 조건 하에서 물에 용해되고/되거나 5.0 이하의 pKa 값을 갖는 것이 가장 효과적이다. 반응 동안 산이 용해되지 않는 경우에, 반응 동안 산이 액체인 것이 바람직하다.

카르복시산이 사용되는 경우, 그것은 바람직하게는 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 2-클로로프로피온산, 3-클로로프로피온산, 트리플루오로아세트산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 헵탄산, 카프릴산 및 벤조산의 군으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, pKa 가 3 이상인 약한 카르복시산이 본 발명의 방법에 사용된다

더욱 바람직하게는, 산은 아세트산 또는 포름산 또는 이들의 혼합물, 더욱 바람직하게는 아세트산이다. 아세트산의 존재 하에 수행되는 반응은 원하는 일염화된 생성물을 향한 매우 양호한 전환율 및 양호한 선택성을 제공함을 알 수 있었다. 더욱이, 상기 반응은 우수한 재현성을 보였다.

염화 반응은 바람직하게는 NaOCl 을 포함하는 수성 상 및 산탈렌 세스퀴테르펜 출발 물질 (II) 및 클로로-산탈렌 (III) 을 포함하는 유기 상을 갖는 2상 시스템에서 수행된다. 유기 상의 용매는 바람직하게는 톨루엔을 포함하거나 톨루엔으로 이루어진다. 적용될 수 있는 다른 용매는 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 데칸 및 도데칸의 군으로부터 선택되는 용매와 같은 탄화수소이다. 또한 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄이 사용될 수 있다. 그러나, 염화된 부산물이 더 적다는 점에서, 예를 들어 디클로로메탄에서보다 톨루엔에서 염화 반응이 훨씬 더 깨끗한 것으로 보였다. 또한, 용매로 메틸시클로헥산을 사용했을 때 수율이 특히 양호한 것으로 확인되었다.

사용될 수 있는 또다른 용매는 디에틸 에테르이다. 또한, 순수하게, 즉 용매 없이 반응을 수행하는 것도 가능하다.

유기 상과 조합하여 산성 조건 하에서 수성 NaOCl 을 사용하는 프로토콜은 또한 1) 모든 시약이 액체이고; 2) 공정 동안 고체가 생성되지 않고; 3) 표백제의 첨가시 형성되는 2상 시스템 (수상 및 유기 상) 에서 기계적 교반이 매우 효율적이므로 규모 확대 프로토콜에 특히 편리하다.

클로로-산탈렌 (III) 을 의도되는 산탈롤 세스퀴테르페노이드 생성물 (I) 로 직접 전환시키는 것은 어려워 보였지만, 에스테르 중간체를 통한 2단계 공정은 성공적인 것으로 입증되었다. 그러므로, 전환은 바람직하게는

- 클로로-산탈렌 (III) 을 카르복실레이트 R'-COO^- 와 반응시켜 식 (IV) (식에서 R' 는 1-7 개 탄소 원자의 알킬 기를 포함한다) 의 상응하는 카르복실레이트 에스테르를 형성하고;

- 식 (IV) 의 에스테르를 식 (I) 의 상응하는 화합물로 가수분해함으로써 수행된다.

치환 반응을 수반하는 이 공정에서, 카르복실레이트는 전형적으로 알킬 카르복실레이트이며, 예를 들어 이의 알킬 사슬은 1-8 개 탄소 원자를 갖고, 분지를 포함할 수 있다. 분지형 사슬의 경우에, 카르복실레이트의 탄소 원자의 총수는 바람직하게는 3-10 개 범위이다. 바람직하게는, 카르복실레이트는 C1-C5 카르복실레이트 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 발레레이트이다. 더욱 바람직하게는, 카르복실레이트는 아세테이트 및/또는 포르메이트이다.

본 발명의 방법에서 포르메이트가 카르복실레이트로서 사용되는 경우, 반응 시간은 더욱 개선되고, Z 대 E 산탈롤의 이성질체 비가 또한 더욱 증가한다.

또다른 실시양태에서 산의 포타슘 및/또는 소듐 염, 바람직하게는 포타슘 아세테이트 및/또는 포타슘 포르메이트가 사용된다.

카르복실레이트는 또한 포르메이트, 벤조에이트 및 피발레이트의 군으로부터 선택될 수 있다. 카르복실레이트는 반응 전에 또는 동안에, 통상적으로 금속 카르복실레이트 예를 들어 소듐 또는 포타슘 카르복실레이트 (R'-COONa 또는 R'-COOK) 로서 첨가된다.

하나의 실시양태에서, 하나의 카르복실레이트 대신에 카르복실레이트의 혼합물이 사용된다.

식 (IV) 의 카르복실레이트 에스테르의 산탈롤 (I) 로의 가수분해는 당업계에 공지된 표준 에스테르 가수분해 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 그것은 포타슘 하이드록사이드를 염기로 사용하여 메탄올에서 수행될 수 있다.

본 발명은 따라서 식 (I) 의 화합물의 합성 공정으로서,

식에서 R = a, b, c, d 또는 e;

하기 단계를 포함하는 합성 공정에 관한 것이다:

- 선택적으로 용매 예를 들어 비제한적으로 톨루엔의 존재 하에, 산 또는 산 혼합물과 식 (II) 의 출발 화합물의 혼합물을 제공하는 단계

;

및

- 혼합물을 수성 NaOCl 용액과 접촉시켜 식 (III) 의 중간체를 생성하는 단계

및

- 식 (III) 의 중간체를 하나 이상의 카르복실레이트 R'-COO^- 와 반응시켜 식 (IV) (식에서 R' 는 1-7 개 탄소 원자의 알킬 기를 포함한다) 의 상응하는 카르복실레이트 에스테르(들)를 형성하는 단계;

및

- 식 (IV) 의 에스테르(들)를 식 (I) 의 상응하는 화합물로 가수분해시키는 단계.

식 (I) 의 화합물의 알릴 알콜 모이어티의 이중 결합은 천연 샌달우드 오일과 관련되는 경우에 Z-입체구조이다 (E-입체구조를 갖는 화합물이 관찰되지 않는다). 산탈롤 화합물(들)이 본 발명의 공정을 통해 수득되는 경우에는 이와 상이하며, 이는 본 발명의 공정이 소량, 예를 들어 25-45 mol% 범위 (반응 조건에 따라) 의 E-이성질체를 생성하기 때문이다. 다행히, 이 이성질체가 감각적 특성에 미치는 영향은 미미한 것으로 나타났다.

카르복실레이트의 유형 및 유기 용매는 형성되는 산탈롤의 Z/E 비에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 감마-발레로락톤에서 카르복실레이트로서 아세테이트 또는 포르메이트를 사용하여 치환 반응이 수행될 때 가장 바람직한 비가 생성되었다. 아세테이트 또는 포르메이트를 사용한 경우에, 중간체 산탈릴 카르복실레이트 (IV) 를 최종 산탈롤 (I) 로 전환시킨 후에, 알파-산탈롤 (Ia) 이 65:35 비의 두가지 입체 이성질체 (Z 및 E) 로서 형성되었음을 확인했다. 실제로, 다른 클로로-산탈렌 (IIIb-IIIe) 은 말단 이소프렌 단편 (모든 이성질체에서의 공통의 모티프) 만이 치환 반응에 관여하므로 동일한 Z/E 비를 제공하는 것으로 추정된다.

본 발명의 하나의 실시양태는 식 (I) 의 화합물의 적어도 55 % 가 Z 이성질체로서 생성되는, 바람직하게는 산탈롤의 적어도 57 %, 59 %, 61 %, 63 % 또는 적어도 65 % 가 Z 이성질체로서 생성되는 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 식 (I) 의 화합물 예컨대 산탈롤을 55:45, 바람직하게는 60:40, 더욱 바람직하게는 65:35 이상 비의 이성질체 (Z 및 E) 로 생성한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 공정은 산탈렌 세스퀴테르펜 (II) 중 오직 하나에 대해 또는 이들의 임의의 혼합물에 대해 수행될 수 있는데, 이는 상이한 산탈렌 세스퀴테르펜에 대해 테일에서 요구되는 반응성이 유사할 것으로 예상되기 때문이다. 따라서, 출발 물질이 둘 이상의 식 (II) 의 산탈렌 세스퀴테르펜을 포함하는 경우, 본 발명의 공정은 둘 이상의 식 (I) 의 상응하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드를 생성한다.

따라서, 본 발명의 공정은

- 염화가 식 (II) 의 화합물의 혼합물에 대해 수행되어 식 (III) 의 상응하는 중간체의 혼합물이 수득되고;

- 식 (III) 의 중간체의 혼합물이 식 (I) 의 상응하는 화합물의 혼합물로 전환되는 공정일 수 있다.

하나의 실시양태에서, 산탈렌의 산탈롤로의 전환율은 65% 초과, 바람직하게는 적어도 70 %, 더욱 바람직하게는 적어도 80 %, 더더욱 바람직하게는 적어도 90 % 이다.

특히, 식 (II) 의 화합물의 혼합물은 식 (IIa), 식 (IIb), 식 (IIc), 식 (IId) 및 식 (IIe) 의 화합물을 포함한다.

놀랍게도 1 당량 초과의 NaOCl 을 사용했을 때, 산탈렌 출발 물질 (II) 의 과염화가 일어났으며, 다른 산탈렌 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IIe) 에 비해 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 의 과염화에 대한 강한 선호가 있는 것으로 밝혀졌다. 과염화는 산탈렌 세스퀴테르펜 출발 물질 (II) 에 한 개 초과의 클로로-치환기, 특히 두 개 또는 세 개의 클로로-치환기가 도입되는 것을 의미한다. 예상 외로, 과염화는 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 을 향해 선택적이었다. 이는 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 및 (IIe) 의 화합물의 혼합물에 대해 염화가 수행될 때, 다른 클로로-산탈렌 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (IIIe) 에 비해 식 (IIId) 의 클로로-산탈렌의 양이 불균형적으로 적음을 의미한다. 이는 최종 산탈롤 세스퀴테르페노이드 생성물 (I) 에도 영향을 미치는데, 이는 그것이 과염화가 적용되지 않았을 때보다 유의하게 낮은 비율의 트랜스-알파-베르가모톨을 함유할 것이기 때문이다. 이것은 산탈롤 혼합물에서 특히 바람직하지 않은, 때때로 원치 않는 이성질체이므로, 과염화 방법은 트랜스-알파-베르가모톨의 비율이 감소된 샌달우드 오일을 생성하는 길을 연다.

이를 위해, 과염화된 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 은 산탈롤 이소프레노이드를 향하는 공정의 일부 단계에서 제거 또는 분해되어야 한다. 식 (IV) 의 산탈릴 아세테이트의 가수분해 후에 수득된 원료 혼합물의 증류에 의해 식 (I) 의 최종 산탈롤 세스퀴테르페노이드가 임의의 측정가능한 양의 과염화된 생성물, 그의 임의의 유도체 (예컨대 디올 또는 트리올) 또는 분해 생성물 없이 생성된다는 것이 밝혀졌다.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 따라서 트랜스-알파-베르가모텐의 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80% 가 유도체로 전환되고 이들 원치 않는 베르가모텐 유도체는 증류에 의해 용이하게 제거될 수 있는 본원에 기재된 방법이다.

과염화에 필요한 NaOCl 의 과량은 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 을 과염화하기에 충분해야 하지만, 더 많은 과량은 원하는 클로로-산탈렌 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (IIIe) 의 원치 않는 과염화 및/또는 분해를 초래하므로 바람직하지 않다. 그러므로, 생성물 혼합물 중 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 의 함량을 감소시키는 것이 목적일 때, NaOCl 의 몰 과량은 트랜스-알파-베르가모텐 (IId) 의 양에 대해 통상적으로 2.1-3.5 범위, 바람직하게는 2.2-3.2 범위이다.

그러나 모든 NaOCl 이 산화제로서 소비될 수 없기 때문에, 상기 비는 또한 적용되는 반응 조건에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, NaOCl 의 상당한 부분이 Cl₂ 로 전환될 수 있다. 반응 혼합물로부터 빠져나가는 임의의 양의 이러한 가스는 염화 반응에 사용되는 더 많은 양의 NaOCl 에 의해 보상되어야 한다. 당업자는 통상적인 실험에 의해 창의적인 노력을 하지 않고, 주어진 특정 반응 조건에서 NaOCl 의 적절한 과량에 도달하는 방법을 안다.

따라서, 본 발명의 공정에서, 혼합물의 염화는

- 식 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IIe) 의 화합물을 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (IIIe) 의 중간체로 전환하고;

- 식 (IId) 의 화합물 상에 두 개 또는 세 개의 클로로-치환기를 도입하여 식 (IIId) 의 화합물의 이-염화된 및/또는 삼-염화된 유사체를 수득하는 것을 포함할 수 있으며;

여기에서 이-염화된 및/또는 삼-염화된 유사체는 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (IIIe) 의 중간체로부터 이들 중간체의 식 (IVa), (IVb), (IVc) 및 (IVe) 의 상응하는 화합물로의 전환 전에 또는 동안에 및/또는 식 (IVa), (IVb), (IVc) 및 (IVe) 의 화합물의 식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie) 의 상응하는 화합물로의 전환 동안에 제거된다.

본 발명은 또한 염화 후에 반응 혼합물로부터 분리될 수 있는 염화된 트랜스-알파-베르가모텐인 식 (IIId) 의 화합물에 관한 것이다. 상술된 바와 같이, 이 화합물은 트랜스-알파-베르가모톨 (Id) 의 생성에서의 중간체이다.

본 발명은 또한 식 (III) 의 화합물에 관한 것이다

식에서 R = a, b, c, d 또는 e;

본 발명은 또한 베르가모톨, E 산탈롤 및 Z 산탈롤을 포함하는 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 조성물로서, 베르가모톨, 바람직하게는 트랜스-알파-베르가모톨의 양이 조성물의 15 % (w/w) 이하, 바람직하게는 12 % (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 10 % (w/w) 이하이고, Z 산탈롤이 E 산탈롤보다 과량으로 존재하는 조성물을 포함한다. 바람직하게는 Z 산탈롤은 E- 산탈롤보다 선호도가 증가하는 순서로 적어도 15% (w/w), 20% (w/w), 25% (w/w), 35% (w/w), 50% (w/w), 75% (w/w), 95% (w/w), 120% (w/w), 150% (w/w), 175% (w/w), 180% (w/w) 또는 185% (w/w) 만큼 과량으로 존재한다. 또다른 실시양태에서 Z 대 E 산탈롤의 비는 적어도 55:45, 바람직하게는 60:40 이상, 더욱 바람직하게는 65:35 이상이다. 바람직하게는 조성물은 합성 조성물이다.

실시예

1. 산탈렌 세스퀴테르펜 (II) 의 염화

자석 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 250 mL 3 구 둥근 바닥 플라스크에, 산탈렌 믹스 (10.0 g, WO2018/160066 에 기재된 절차를 통해 수득됨), 톨루엔 (75 mL) 및 AcOH (6.0 mL) 를 첨가했다. NaOCl (14% Cl₂ 용액) (33.75 및 34.50 mL) 을 적하 깔대기에 넣고 2 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가했다. 반응의 분취량을 추출하고 GC 에 의해 분석했다. 그 후, 출발 산탈렌 혼합물 (II) 이 생성물로 완전히 전환될 때까지 30 분 간격으로 NaOCl (14% Cl₂ 용액) (1 mL 부분) 을 첨가했다. 반응 완료 후에, NaHCO₃ 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 유기 상을 추출했다. 유기 상을 NaCl 용액으로 2 회 세정하고, 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 황색 오일 (11.98 g) 을 수득했다. 잔류물을 GC 에 의해 분석했다. 트랜스-알파-베르가모텐의 약 80 % 가 유도체로 전환되었고, 이들 원치 않는 베르가모텐 유도체는 증류에 의해 용이하게 제거할 수 있다.

2. 클로로-산탈렌 (III) 의 클로로-기의 치환

자석 교반기가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 KOAc (7.46 g) 를 충전하고, KI (800 mg) 및 실시예 1 에서 수득된 클로로-산탈렌 믹스 (5.0 g) 를 첨가했다. 용매로서 DMA (30 mL) 또는 톨루엔/TBAB (30 mL/ 250 mg) 를 첨가했다. 반응물을 오일 바쓰에 넣고 2 시간 반응 (DMA) 또는 하룻밤 반응 (톨루엔/TBAB) 으로 110 ℃ 에서 교반했다. 반응 진행을 GC 에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃ 용액 및 n-펜탄을 첨가했다. 반응 혼합물을 적하 깔때기로 옮기고, 유기 상을 추출하고, 염수로 (또는 DMA 의 경우에 LiCl 용액으로 여러 번) 세정했다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 배기시켜 담황색 오일을 수득했다. 잔류물을 GC 및 NMR 에 의해 분석했다.

3. 산탈릴 아세테이트 에스테르 (IV) 의 가수분해

자석 교반기가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 2 에서 수득된 산탈릴 아세테이트 혼합물 (5.0 g), KOH (5.0 g), H₂O (6.8 mL) 및 MeOH (34 mL) 를 충전했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 로 10 분 동안 가열하고, 실온에서 추가 30 분 동안 교반했다. 반응 완료 후에, 물 (약 60 mL) 및 n-펜탄/AcOEt (4/1; 60/15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가했다. 유기 상을 추출하고 염수로 세정했다. 그 후 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여, 담황색 오일 (4.0 g) 을 수득했고, 이를 GC 에 의해 분석했다. 이 오일의 증류 후에 식 (I) 의 산탈롤 세스퀴테르페노이드를 혼합물로서 단리했다.

산탈렌의 산탈롤로의 전환율은 90 % 초과였고, 산탈롤이 65:35 비의 두 가지 입체 이성질체 (Z 및 E) 로서 형성되었다. 또한 트랜스-알파-베르가모텐이 초기 트랜스-알파-베르가모텐의 수준 및 과염화가 적용되지 않은 경우의 수준에 비해 훨씬 더 낮은 수준으로 존재하는 트랜스-알파-베르가모톨을 초래했다는 것이 밝혀졌다.

실험 2 에서 포타슘 포르메이트가 포타슘 아세테이트를 대체했을 때, 훨씬 더 양호한 결과가 달성되었다.

인용 문헌:

Nussbaumer, C., Fraeter, G. and Kraft, P. (1999), (±)-1-[(1R*,2R*,8aS*)-1,2,3,5,6,7,8,8a-Octahydro-1,2,8,8-tetramethylnaphthalen-2-yl]ethan-1-one: Isolation and Stereoselective Synthesis of a Powerful Minor Constituent of the Perfumery Synthetic Iso E Super®. HCA, 82: 1016-1024. doi:10.1002/(SICI)1522-2675(19990707)82:7<1016::AID-HLCA1016>3.0.CO;2-Y

Claims

식 (I) 의 화합물의 합성 공정으로서,

식에서 R = a, b, c, d 또는 e;

- 식 (II) 의 출발 화합물의

식 (III) 의 중간체로의 염화

- 식 (III) 의 중간체의 식 (I) 의 화합물로의 전환
을 포함하며;
염화가 식 (II) 의 출발 화합물을 산 및 수성 NaOCl 용액과 조합하는 것을 포함하는 합성 공정.
제 1 항에 있어서, 산이 카르복시산인 합성 공정.
제 2 항에 있어서, 카르복시산이 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 2-클로로프로피온산, 3-클로로프로피온산, 트리플루오로아세트산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 헵탄산, 카프릴산 및 벤조산의 군으로부터 선택되는 합성 공정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 NaOCl 에 대해 1.05-3.0 산 당량 범위, 특히 1.1-2.0 산 당량 범위, 더욱 특히 1.2-1.5 산 당량 범위의 양으로 존재하는 합성 공정.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, NaOCl 이 식 (II) 의 출발 화합물에 대해 1.1-1.9 몰 당량 범위, 특히 1.3-1.7 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 합성 공정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 NaOCl 에 대해 1.2-1.5 산 당량 범위의 양으로 존재하며, NaOCl 이 식 (II) 의 출발 화합물에 대해 1.25-1.75 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 합성 공정.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 염화가 유기 용매, 특히 톨루엔, 디클로로메탄 및 메틸시클로헥산의 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에 수행되는 합성 공정.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (III) 의 중간체의 식 (I) 의 화합물로의 전환이
- 식 (III) 의 중간체를 카르복실레이트 R'-COO^- 와 반응시켜 식 (IV) (식에서 R' 는 1-7 개 탄소 원자의 알킬 기를 포함한다) 의 상응하는 카르복실레이트 에스테르를 형성하고; 그 후

- 식 (IV) 의 에스테르를 식 (I) 의 상응하는 화합물로 가수분해함으로써
수행되는 합성 공정.
제 8 항에 있어서, 카르복실레이트가 아세테이트, 포르메이트 또는 프로피오네이트인 합성 공정.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
- 염화가 식 (II) 의 화합물의 혼합물에 대해 수행되어 식 (III) 의 상응하는 중간체의 혼합물이 수득되고;
- 식 (III) 의 중간체의 혼합물이 식 (I) 의 상응하는 화합물의 혼합물로 전환되는
합성 공정.
제 10 항에 있어서, 식 (II) 의 화합물의 혼합물이 식 (IIa), 식 (IIb), 식 (IIc), 식 (IId) 및 식 (IIe) 의 화합물을 포함하는 합성 공정.
제 11 항에 있어서, 혼합물의 염화가
- 식 (IIa), 식 (IIb), 식 (IIc) 및 식 (IIe) 의 출발 화합물의 식 (IIIa), 식 (IIIb), 식 (IIIc) 및 식 (IIIe) 의 중간체로의 전환; 및
- 식 (IId) 의 출발 화합물 상에 두 개 또는 세 개의 클로로-치환기의 도입으로 식 (IIId) 의 중간체의 이-염화된 및/또는 삼-염화된 유사체의 수득
을 포함하고;
이-염화된 및/또는 삼-염화된 유사체가 식 (IIIa), 식 (IIIb), 식 (IIIc) 및 식 (IIIe) 의 중간체의 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic) 및 식 (Ie) 의 상응하는 산탈롤 세스퀴테르페노이드로의 전환 전에 또는 동안에 혼합물로부터 제거되는 합성 공정.
제 12 항에 있어서, NaOCl 이 염화 반응에서 식 (IId) 의 출발 화합물에 대해 2.1-3.5 몰 당량 범위, 바람직하게는 2.2-3.2 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 합성 공정.
제 12 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이 55:45, 바람직하게는 60:40, 더욱 바람직하게는 65:35 이상의 비의 이성질체 (Z 및 E) 로 생성되는 합성 공정.
식 (III) 의 화합물

식에서 R = d 또는 e;
베르가모톨, 바람직하게는 트랜스-알파-베르가모톨, Z 산탈롤 및 E 산탈롤을 포함하는 조성물로서, 베르가모톨, 바람직하게는 트랜스-알파-베르가모톨이 10 % (w/w) 이하이고, Z 산탈롤이 E 산탈롤보다 과량으로 존재하는 조성물.