KR20220016145A - 글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트) 및 신경 일과성 허혈 발작 - Google Patents
글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트) 및 신경 일과성 허혈 발작 Download PDFInfo
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Abstract
글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트)를, 이전에 NTIA를 한 번 이상 경험한 개체(또는 이러한 증상을 보이는 개체)에서 후속 신경 일과성 허혈 발작(NTIA)과 관련된 신경학적 결손 및/또는 신경 세포 사멸의 최소화, 감소 또는 예방에 사용하는 방법.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
해당사항 없음.
연방 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
해당사항 없음.
본 발명은 의료 식품, 영양 보조제 및 의약품 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 글리세릴 트리스 부티린(Glyceryl Tris Butyrin)으로도 알려져 있는 글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트)(Glyceryl Tris (Beta-HydroxyButyrate))(이하 "GTβHB"로 언급함)의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 신경 일과성 허혈 발작(Neuronal Transient Ischemic Attacks; 이하 "NTIA"로 언급함)의 후속적 관리, NTIA의 후속적 예방 관리를 위한 영양 보충제, 의료 식품 및 약제, 또는 NTIA의 식이 관리에서의 상기 제품들 중 임의의 것을 지원하는 분야에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 특히 NTIA의 추가 진행 전에 GTβHB의 예방적 장내 투여에 의한, NTIA와 관련된 신경학적 결손의 감소 또는 제거 및/또는 NTIA로 인한 세포 사멸의 감소 또는 제거의 지원 형태에 관한 것이다. 본 발명은 이전에 NTIA를 앓았거나 앓았던 개체의 증상을 보이는 개체 집단에서의 상기 모든 것에 관한 것이고, 그러한 개체에서 후속 NTIA의 영향을 상쇄하거나 피하거나 최소화하거나 줄이는 것에 관한 것이다.
뇌의 NTIA는 특히 노년층, 특히 신경계 기능에 영향을 미치는 다른 질환이 있는 사람들에게 심각한 건강 문제이다. 종종, 이러한 영향 내에 있는 사람은 NTIA가 발생했다는 사실조차 알지 못하고 그 사람에게서 하나 이상의 신경학적 결핍 증상을 관찰한 다른 사람에 의해서만 그 사실을 알게 된다. 또한, 일단 초기 NTIA가 발생하면 그 사람은 다시 NTIA가 발생할 가능성이 높은데, 특히 다음 몇 개월 이내에, 특히 1~2개월 이내에 이러한 후속 NTIA가 발생하고, 높은 비율로는 이전 NTIA 후 다음 2-3일 내에 이러한 후속 NTIA가 발생하는 것으로 관찰되었다. 반복적인 NTIA는 또한 더 심각한 뇌졸중의 지표로 알려져 있다. NTIA는 일반적으로 지속 시간이 약 1시간 미만이고, 그 후 전형적으로 허혈을 유발하는 폐색의 자발적인 용해에 의해, 또는 혈류를 제한(이러한 제한은 일부 다른 특발성 과정에 의해 야기되거나, 개체가 노출된 일부 환경적 요인에 의해 유발되거나, 또는 개체가 섭취하는 일부 약물/영양 보충제 및/또는 음식에 의해 유발되거나, 또는 심리적인 스트레스에 의해 유발될 수 있는 동맥 경련 및/또는 수축에 기인함)하는 동맥의 이완에 의해 환부가 재관류되는 것으로 정의된다는 점에서, 보다 심각한 허혈성 뇌졸중과 관련이 있다. 따라서, 이전에 NTIA를 앓은 적이 있거나, 이전에 NTIA의 증상을 보이는 개체에서 후속 NTIA의 조절 또는 예방에 도움이 될 수 있는 영양/식이 보충 또는 치료 요법의 의료 식품이 필요하다.
뇌졸중과 유사하게, NTIA에는 허혈성 사건에 의해 직접적으로 영향을 받는 "코어" 영역과 이차적으로 영향을 받는 반암부(penumbra) 영역이 있다. 각 부위에 미치는 영향의 심각성은 부분적으로 허혈성 사건이 얼마나 오래 지속되는지, 영향을 받은 부위에 대한 충분한 2차 관류가 있는지, 문제의 특정 세포가 다중 허혈성 사건에 관여한 개체인지 및 얼마나 최근에 발생했는지의 여부에 달려 있다. 시간상 오래 분리된 별개의 구분되는 NTIA는, 특히 영향을 받은 세포가 치유될 수 있는 경우 누적 효과를 일으키지 않을 수 있지만 비교적 짧은 기간(수일-수주-수월) 내의 다중 NTIA는 누적 효과를 초래할 수 있고 종종 그럴 수 있다. 따라서, 뇌 세포에 대한 신경학적 결손 및 기타 허혈 효과의 축적을 방지하는 데 도움이 되는 방법이 필요하다.
본 발명의 일부 실시양태의 목적은 이전에 NTIA를 앓은 적이 있거나 이전에 NTIA를 앓았던 개체의 증상을 보이는 개체에서, 또 다른 NTIA 사건이 발생할 것을 예상하여 글리세릴 트리스(베타하이드록시부티레이트)(이하 "GTβHB"로 언급)의 장내 투여를 통하여, 반복되는 신경세포 일과성 허혈 발작(NTIA)의 신경학적 결손 효과를 줄이거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 이전에 NTIA를 앓은 적이 있거나 이전에 NTIA를 앓았던 개체의 증상을 보이는 개체에서, 또 다른 NTIA 사건이 발생할 것을 예상하여 상기 개체로 GTβHB의 장내 투여를 통하여, 반복되는 NTIA로 인한 허혈성 사건 신경 세포 사멸을 줄이거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 실시양태의 추가 목적은 이전에 NTIA를 앓은 적이 있거나 이전에 NTIA를 앓았던 개체의 증상을 보이는 개체에서, 또 다른 NTIA 사건이 발생할 것을 예상하여 GTβHB의 장내 투여를 통하여, 후속하는 NTIA의 코어 허혈성 영역에서 허혈성 뉴런 세포 사멸을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예의 또 다른 목적은 본 명세서의 이점을 얻은 후에 당업자에게 명백해질 것이다.
발명의 요약
간단히 말해서, 본 발명의 전술한 목적 및 기타 목적은 이전에 NTIA를 앓은 적이 있거나 이전에 NTIA를 앓았던 개체의 증상을 보이는 개체(따라서, 이전에 NTIA를 앓은 것으로 의심되는 개체)에 후속 NTIA의 신경 허혈성 영향을 감소 또는 제거 또는 예방하기 위한 노력으로 GTβHB를 투여함으로써 성취될 수 있다. 후속 NTIA는 일반적으로 이전 NTIA 이후 수일 내에서 수주까지, 2 - 3개월까지, 최대 1년까지 발생하기 때문에 GTβHB의 경구 투여는 일반적으로 이전 NTIA 사건 후 최대 12개월(총 GTβHB 투여 기간)동안 계속된다. GTβHB는 일반적인 경구 투여시 24시간 이내에 체내에서 제거되기 때문에, GTβHB의 경구 투여는 일반적으로, 1일 투여량을 분할된 양(1회 제공량)으로 나누어 24시간 기간동안 다회 투여하는 제공 방식(제공 크기 곱하기 투여 횟수가 1일 양과 동일하도록)(일반적으로 2-4회, 바람직하게는 2-3회 제공)에 기초한 1일 기준으로 이루어진다. 그럼에도 불구하고, 원하는 경우 더 자주, 더 적은 양의 1회 제공량을 사용할 수 있지만, 더 빈번한 일정을 사용하면 불편하기 때문에 24시간당 4회 이상의 투여는 일반적으로 사용되지 않는다. 총 GTβHB 투여 기간 동안 또 다른 NTIA 이벤트가 발생하면, 투여 기간 시계는 후속 NTIA 인식 시에 다시 시작하도록 재설정된다. 매일 경구 복용하는 GTβHB의 양은 결합 베타-하이드록시부티랄 모이어티와 혈장 아세토아세테이트 모이어티의 혈장 농도가 약 2mM에서 7mM이 되도록 하는 양이어야 하다. GTβHB에 의해 전달되는 베타-하이드록시부티레이트 모이어티 및 아세토아세테이트 모이어티의 수준을 이러한 범위로 유지함으로써, 결합된 베타-하이드록시부티레이트 모이어티 및 아세토아세테이트 모이어티의 혈장 수준이 그렇게 유지되는 동안, 일반적으로 후속 NTIA의 발생과 연관된 뉴런 결손, 세포 사멸 등은 감소, 제거 또는 방지된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이전 1년 이내에 이전에 NTIA를 앓았던 적이 있거나 의심되는(이전에 NTIA를 가졌던 사람들의 증상을 나타내므로) 개체에 관한 것이고, 보다 구체적으로 이전 3개월, 이전 2개월, 이전 1개월, 이전 3주, 이전 2주, 이전 1주 내에 NTIA가 있었거나 있었던 것으로 의심되는 개체에 관한 것이며, 가장 특히 이전 2-3일 내에 NTIA가 있었거나 있었던 것으로 의심되는 개체에 관한 것이다. 이러한 이전의 NTIA가 발생했거나 발생했을 가능성이 있다는 인식 시, GTβHB는 1일 기준으로 경구로 투여되는데, 바람직하게는, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 35일, 42일, 49일, 56일, 58일, 59일, 60일, 61일, 62일, 63일, 70일, 77일, 84일, 90일, 91일, 92일, 98일, 105일, 112일, 119일, 120일, 126일, 133일, 140일, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 및 1년 중에서 선택되는 최소 기간 및 최대 기간의 범위에 따른 기간동안(단, 최대값이 최소값보다 크면 된다) 연속적으로(간헐적인 투여 중단과 함께, 실질적으로 지속적인 투여도 가능하지만), 매일 경구 투여된다. 매일 투여의 연속성의 중단은 수용될 수 있으며, 중단 시간(들) 동안 개체가 추가 NTIA를 겪지 않는다면 이는 여전히 본 발명에 속한다. 중단 기간 중에 추가 NTIA가 발생한 후 GTβHB의 즉각적인 재투여는 여전히 유익할 수 있지만, 투여의 연속성이 결여되면 그러한 중단 기간 NTIA가 발생한 시점에서의 결합된 베타-하이드록시부티레이트 모이어티 및 아세토아세테이트 모이어티의 결핍이 초래되고, 따라서 이러한 중단 기간 NTIA에 대한 본 발명의 주요 이점을 놓치게 된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 중단 기간 NTIA가 발생하면 GTβHB 투여 시계가 새로 시작된다. 더 나아가, 첫 번째 NTIA가 발생한 직후 GTβHB 요법을 시작하는 것이 가장 유리하지만, GTβHB 투여 시작을 연기하는 것도 가능하며, 위에서 설명한 "중단 기간"으로 지연된 것과 같이 치료된다. 따라서, NTIA가 0일에 발생하고 GTβHB 투여가 3일까지 시작되지 않았지만 후속 NTIA가 1-3일에 발생하지 않은 경우, 투여 기간은 다음 날이 4일로 계산이 계속된다. 그러나, NTIA가 2일차에도 발생했다면(2차 NTIA), 2일차 NTIA에 대한 본 발명의 이점은 상실되지만, 일 계산은 2 일차 NTIA부터 0 일차로 시작하도록 재설정되며, 이는 추가적 NTIA(또는 3차 NTIA)의 식이 관리를 위한 것이다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 전제는 GTβHB의 투여는 결합된 베타-하이드록시부티레이트 모이어티와 아세토아세테이트 모이어티로 신경 세포의 관류를 초래하여 포도당이 부족하게 공급될 때 사용할 수 있는 매우 풍부한 에너지원 환경을 생성한다는 것이다. 건강한 신경 세포에서, 포도당과 케톤체 모두가 존재할 때 포도당은 우선적으로 에너지로 사용된다. NTIA가 발생하면 관류가 감소하여 뉴런 세포는 이미 존재하는 농도의 에너지원만 갖게 된다. 신경 세포는 먼저 사용 가능한 포도당을(선호하는 에너지원으로서) 소모하고 짧은 시간 후에 해당 포도당이 실질적으로 고갈된다. 영향을 받은 세포에 대체 에너지 케톤체가 존재하는 경우 세포는 케톤체도 고갈될 때까지 계속 생존할 수 있다. 케톤체가 존재하는 경우, 케톤체가 존재하지 않을 때보다 세포가 더 오랜 기간 동안 생존할 수 있는 기회가 제공된다. NTIA는 본질적으로 일시적이기 때문에 영향을 받은 세포에 제공되는 여분의 생존 시간은 재관류가 일어나고 영향을 받은 세포가 재활되기에 충분히 오랫동안이어서 세포 사멸을 피하기에 충분할 수 있다. GTβHB로부터의 베타-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트의 반감기가 비교적 짧기 때문에(단일 장내 투여 후 약 24시간 이내에 투여 전 수준으로 되돌아감), GTβHB 투여는 분할된 1일 분량(제공량)으로 하루에 2-4회, 바람직하게는 하루에 3-4회, 가장 바람직하게는 하루에 3회로 제공된다.
GTβHB는 글리세린의 트리에스테르이며 글리세린의 각 하이드록시기는 베타-하이드록시부티레이트에 의해 에스테르화된다. 각 분자에서 각각의 베타-하이드록시부티레이트 모이어티 기는 독립적으로 D 또는 L 형태이고, 투여되는 벌크 화합물은 이들 중 임의의 혼합이거나 전부 동일한 형태일 수 있다(즉, (a) 모든 기가 D 형태, (b) 모든 기가 L 형태, (c) 일부는 D 형태 및 일부는 L 형태, 나아가 (d) (1) a 및 b, (2) a 및 c, 및 (3) a, b, 및 c로부터 선택되는 화합물의 혼합물). 3-하이드록시부티로일 기의 D 및 L 형태 모두가 활성이다. 그러나, L 형태는 더 천천히 이용되며, 따라서 3-하이드록시부티로일 기는 전부가 D 형태이거나 실질적으로 전부 D 형태인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 약 90% 내지 98%, 보다 바람직하게는 약 96%의 3-하이드록시부티로일 기가 D 형태이다. 그럼에도 불구하고, 다른 양의 D 대 L 형태의 이용도 본 발명의 범위에 속하는데, 이는 100% D 내지 100% L 및 임의의 비율로 형성된 D와 L의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 매우 바람직한 구현예는 본 발명에 사용되는 화합물 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)의 형태가 글리세릴 트리스(DL 3-하이드록시부티레이트)인 것인데, DL은 벌크 화합물을 말하며 반드시 특정 분자의 혼합물일 필요는 없다. 이들 화합물 및 이의 제조 방법은 US 7,807,718에 보다 상세히 기재되어 있으며, 이는 화합물 및 이의 제조에 대한 설명과 관련하여 본 명세서에 포함되고; 관련 부분은 본 실시예 직전 단락인 [0019]-[0025]에서 재인용된다.
GTβHB는 일반적으로 1일 0.5g/kg 내지 2.6g/kg 체중(보다 구체적으로 0.5g/kg, 0.55g/kg, 0.6g/kg, 0.65g/kg, 0.7g/kg, 0.75g/kg, 0.8g/kg, 0.85g/kg, 0.9g/kg, 0.95g/kg, 1g/kg, 1.1g/kg, 1.2g/kg, 1.3g/kg, 1.4g/kg, 1.5g/kg, 1.6g/kg, 1.7g/kg, 1.8g/kg, 1.9g/kg, 2.0g/kg, 2.1g/kg, 2.3g/kg, 2.4g/kg, 2.5g/kg, 또는 2.6g/kg, 뿐만 아니라 상기 특정하여 언급된 투여량 사이의 중간 양) 범위의 전형적인 양으로, 2-3회 분할 투여량으로, 경구용으로/장용제로 투여되고, 이는 60kg 여성의 경우, 약 10-52g/제공(보다 구체적으로 10g/제공, 12.5g/제공, 15g/제공, 17.5g/제공, 20g/제공, 22.5g/제공, 25g/제공, 30g/제공, 35g/제공, 40g/제공 45g/제공, 50g/제공, 또는 52g/제공의 양으로, 및 상기 특정하게 언급된 양 사이의 중간 양)으로 1일 3회(대략 8시간마다) 내지 약 15-72g/제공(더 구체적으로 15g/제공, 17.5g/제공, 20g/제공, 22.5g/제공, 25g/제공, 27.5g/제공, 30g/제공, 35g/제공, 40g/제공, 45g/제공, 50g/제공, 55g/제공, 60g/제공, 65g/제공, 70g/제공, 75g/제공 또는 78g/제공뿐만 아니라 상기 특정하게 언급된 양 사이의 중간 양)으로 1일 2회(약 12시간마다), 및 70kg 남성의 경우 약 12-60.7g/제공 (더 구체적으로 12g/제공, 15g/제공, 17.5g/제공, 20g/제공, 22.5g/제공, 25g/제공, 30g/제공, 35g/제공, 40g/제공, 45g /인분, 50g/제공, 55g/제공, 60g/제공, 55g/제공, 60g/제공 또는 60.7g/제공 및 상기 특정하게 언급된 양 사이의 중간 양)으로 매일 3회(약 8시간마다) 내지 약 17.5-91g/제공(더 구체적으로 17.5g/제공, 20g/제공, 22.5g/제공, 25g/제공, 27.5g/제공, 30g/제공, 35g/제공, 40g/제공, 45g/제공, 50g/제공, 55g/제공, 60g/제공, 65g/제공, 70g/제공, 75g/제공, 80g/제공, 85g/제공, 90g/제공 또는 91g/제공뿐만 아니라 상기 특정하게 언급된 양 사이의 중간 양)으로 매일 2회(약 12시간마다)에 해당한다. 이러한 용량 및 1회 제공량은 이들 화합물이 투여되는 평균적인 전형적인 개체에서 총 케톤체(β-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트 조합)의 혈장 수준을 2-10mM(보다 구체적으로 2mM, 2.25mM, 2.5mM, 2.75mM, 3mM, 3.25mM, 3.5mM, 4mM, 4.25mM, 4.5mM, 4.6mM, 4.7mM, 4.8mM, 4.9mM, 5.0mM, 5.1mM, 5.2mM, 5.3mM, 5.4mM, 5.5mM, 5.6mM, 5.7mM, 5.8mM, 5.9mM, 6.0mM, 6.1mM, 6.2mM, 6.3mM, 6.4mM, 6.5mM, 6.6mM, 6.7mM, 6.8mM, 6.9mM, 7.0mM 뿐만아니라 상기 특정하게 언급된 것들 사이의 임의의 중간 수준 및 상기 범위의 상단이 그 범위의 하단보다 큰 경우 이들 중 하나는 범위의 하단 또는 범위의 상단으로 사용될 수 있음)이 되도록 의도한다 (아세토아세테이트는 β-하이드록시 그룹이 β-옥소 그룹으로 대체된 β-하이드록시부티레이트의 산화된 형태이다).
본 발명에서 사용하는 GTβHB를 경구 섭취하면, 그 에스테르는 췌장 리파아제에 의해 장관에서 1차적으로 가수분해되고, β-하이드록시부티레이트 부분을 방출하고 이는 흡수되며, 체내에서는 β-하이드록시부티레이트를 아세토아세테이트로 전환하여 활용한다(이는 차례로 세포에서 실제로 사용된다). 당업자는 비-전형적인 분포 및/또는 신진대사를 나타냄에 따라 전술한 제공 크기가 정확한 혈액 수준의 범위 내에 있지 않는 개체에서, 이러한 제공 크기 양을 조절하는 방법을 알고 있을 것이다(이와 같이 투여되는 변형된 양은 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 투여된 화합물의 범위 또는 벌크 g으로서의 "제공 크기"를 벗어남에도 불구하고, β-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트의 조합된 혈장 수준을 2mM 내지 7mM 범위의 범위로 상승시키는 경우 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주한다).
GTβHB는 모든 장내 투여 가능한 적절한 제형으로 투여될 수 있으나, 장내 투여가능한 적합한 담체 중의 용액 또는 현탁액이 바람직하다. 상대적으로 큰 제공 크기로 인해, 전통적인 캡슐 또는 정제는 일반적으로 실용적이지 않지만 그러한 전달 형태를 사용하기 원한다면 사용하지 않을 이유가 없다.
본 명세서에서, 특정 매개변수에 대한 값의 범위가 주어지고 그러한 범위 내의 값에 대한 보다 구체적인 언급이 주어진 경우, 각각의 특정 값은, 하한이 실제로 상한선보다 적은 한, 새로운 범위 제한을 위한 기초로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 단락에서 투여량 범위는 "0.5g/kg, 0.55g/kg, 0.6g/kg, 0.65g/kg, 0.7g/kg, 0.75g/kg, 0.8g/kg, 0.85g/kg, 0.9g/kg, 0.95g/kg, 1g/kg, 1.1g/kg, 1.2g/kg, 1.3g/kg, 1.4g/kg, 1.5g/kg, 1.6g/kg, 1.7g/kg, 1.8g/kg, 1.9g/kg, 2.0g/kg, 2.1g/kg, 2.2g/kg, 2.3g/kg, 2.3g/kg, 2.4g/kg, 2.5g/kg 또는 2.6g/kg"의 보다 구체적인 값으로 언급되면서 "0.5g/kg 내지 2.6g/kg"으로 주어진다. 이에 근거하여, 더 구체적인 언급되는 임의의 양이 새로운 범위의 하한이 될 수 있고 더 크게 언급되는 특정 양이 새로운 범위의 상한이 될 수 있으며, 이러게 구성된 각 범위는 본 명세서에서 구체적으로 언급된 것으로 간주된다. 이와 같이, 제한이 아닌 예로서, 0.5 ~ 0.6, 0.55 ~ 1.9, 0.75 ~ 1.7, 1.8 ~ 1.9 등은 모두 본원에 언급된 것으로 간주된다. 체중, 1회 제공량 등을 기초로 한 투여량과 관련된 다른 매개변수에도 동일하게 적용할 수 있다.
"포함하는(comprising)"이라는 용어에 대한 모든 언급에서, "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)" 및 "구성되는(consisting of)"이라는 용어는 동등하게 개시되는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 또는 특허출원은 본 명세서의 특정 진술을 보완하지만 모순되지 않는 범위 내에서 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 본 명세서의 일부와 모순되는 본원에 참조로서 포함된 문헌의 모든 진술은 해당 모순되는 진술에 대해서 참조로서 무효이며 포함되지 않는 것으로 간주한다. "약"이라는 용어의 사용은 다음 비제한적인 예에서, (a) "약 0.54"는 적어도 0.535 내지 < 0.545의 범위를 포함하는 것으로 간주되어야 하고 (b) "약 24"는 적어도 23.5 내지 < 24.5의 범위를 의미하는 것으로 해석되어야 하는 것과 같이, 마지막 숫자를 해석해야 한다. "약"이 사용된 숫자에서, 절대적인 수치는 공개된 것으로 간주되되, 즉 "약 0.54"는 "0.54"라는 특정 수치가 공개된 것으로 간주될 뿐만 아니라, 이전 문장에서 언급한 범위로도 간주된다.
예시적이지만 제한적이지 아니한 개시로서, US 7,807,718에 실질적으로 기술된 화합물 및 이들의 일부 제조 공정에 대한 설명을 하기 6개의 단락에서 기술한다.
본원에 기재된 기술에 따른 에스테르는 식이 보충제 및/또는 영양 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 통상의 기술자는 본 기술의 이러한 식이 보충제 또는 영양 조성물이 통상적인 수단을 이용하여 제형화될 수 있음을 이해할 것이다. 식이 보충제 또는 영양 조성물은 인체 또는 동물에 투여하기에 적합한 임의의 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 기술의 글리세리드 에스테르의 경구 투여는 캡슐, 환제, 액체, 정제, 식용 바, 음료, 겔, 박막, 검 등의 형태일 수 있지만 이에 제한되지 않으며, 용액 또는 현탁액과 같은 액체가 바람직하다.
본 기술의 글리세리드 에스테르는 어떠한 이용가능한 기술로도 제조할 수 있다. 예를 들어, 하나의 비제한적인 방법에서, 이는 (a) 글리세롤 및/또는 글리세릴 에스테르와 (b) β-하이드록시부티르산의 에스테르화, 트랜스에스테르화 또는 에스테르 교환 반응(interesterification)에 의해 생성될 수 있다. 에스테르화, 트랜스에스테르화 또는 에스테르 교환 반응은 화학적 또는 효소적 촉매 작용을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 에스테르화 반응(에스테르화, 트랜스에스테르화 또는 에스테르 교환 반응)에 적합한 화학 촉매는 예를 들어, 알칼리, 알칼리 토금속 및 전이 금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 및 알콕사이드 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알칼리 또는 알칼리 토금속의 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 철, 아연 및 구리를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 화학 촉매가 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 200℃, 대안적으로 약 120℃ 내지 약 190℃, 대안적으로 약 140℃ 내지 약 180℃에서 수행된다.
상기 에스테르화 반응(에스테르화, 트랜스에스테르화 또는 에스테르 교환 반응)에서 적합한 예시적인 효소 촉매는 예를 들어, 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica), 칸디다 루고사(Candida rugosa), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 리조무코르 미에헤이(Rhizomucor miehei), 써모마이세스 라누기노사(Thermomyces lanuginosa), 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 리조푸스 델레마르(Rhizopus delemar) 및 슈도모나스 sp 라파아제(Pseudomonas sp lipases)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 효소 촉매가 사용되는 경우, 반응은 약 30℃ 내지 약 75℃, 대안적으로 약 35℃ 내지 약 55℃로 용매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어, 헥산, 헵탄, 아세톤, 에틸 아세토아세테이트, 에틸 β-하이드록시부티레이트 등일 수 있다.
본 기술의 적어도 하나의 구현예에 따라 β-하이드록시부틸산의 트리글리세라이드를 제조하기 위해, 글리세롤은 약 110℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 대안적으로 약 60℃ 내지 약 180℃, 약 14 내지 21시간 동안, 대안적으로 3 내지 21시간 동안 tert-부틸 β-하이드록시부티레이트로 처리될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 불활성(예를 들어, 질소) 분위기에서 제공된다. 반응 동안, tert-부틸 알코올 부산물은, 예를 들어 증류를 통해 제거될 수 있다. 반응의 마지막에, 남아있는 tert-부틸 β-하이드록시부티레이트는 증류를 통해 제거될 수 있다(예를 들어, 약 59 내지 약 75℃, 1mmHg에서). 수득된 생성물은, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 진공(예를 들어, 1mmHg) 하에 물을 첨가함으로써 탈취될 수 있다. 그 구조는, 예를 들어 핵자기공명(NMR), 원소 분석(C,H,N) 및/또는 가스 크로마토그래피(GC)에 의해 확정될 수 있다.
본 기술의 적어도 하나의 다른 구체예에 따르면, 글리세롤은 약 55℃ 내지 약 70℃, 대안적으로 약 20℃ 내지 약 75℃에서, 대략 14 내지 48시간 동안, 대안적으로 20 내지 36시간 동안 라파아제의 존재하에서 에틸 β-하이드록시부티레이트로 처리될 수 있다. 리파아제는, 예를 들어 제한없이, Novozyme® 435, Lipozyme® RM IM 또는 Lipozyme® TL IM일 수 있으며, 이들 모두는 Novozymes A/S, Franklinton, N.C.에서 구입할 수 있다. 반응은 불활성(예: 질소) 분위기에서 수행할 수 있다. 반응 동안, 에틸 알코올 부산물은, 예를 들어 증류를 통해 제거될 수 있다. 반응의 마지막에, 잔류하는 에틸 β-하이드록시부티레이트는 증류를 통해 제거될 수 있다(예를 들어, 60℃, 1mmHg에서). 생성된 글리세릴 트리스(β-하이드록시부티레이트)의 구조는, 예를 들어 제한 없이, NMR 분석, 원소 분석(C,H,N) 및/또는 GC를 통해 확인할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 이에 제한되지 않는다.
실시예
1 - 본 발명의
실시예
첫 번째 60kg 여성 피험자는 NTIA를 가지고 있었고(0 일차), 다음 날(1 일차)부터 GTβHB 40g/투여, 하루 3회로 경구 요법을 시작했다. 2일 후(3 일차), 피험자는 추가 NTIA를 보였고, 다음 55일 동안 GTβHB를 계속 복용했다.
실시예
2 - 본 발명이 아닌
비교예
두 번째 60kg 여성 피험자는 NTIA를 가지고 있었으나(0 일차) GTβHB 투여를 시작하지 않았다. 추가 NTIA는 3 일차(2일 후)에 발생했다. 피험자는 GTβHB 투여를 시작하지 않았다.
실시예
3 - 본 발명의
실시예
세 번째 60kg 여성 피험자도 NTIA를 앓았지만(0 일차) GTβHB 투여를 시작하지 않았다. 추가 NTIA는 3 일차(2일 후)에 발생했다. 그 후, 이 피험자는 다음 날(4 일차)부터 시작하여 일 3회 GTβHB 40g/투여의 경구 요법을 시작하고, 다음 54일(60 일 동안)동안 이 요법을 계속하였다.
실시예
4 - 본
발명
실시예
네 번째 60kg 여성 피험자는 NTIA를 앓았으며, 다음날(1 일차)부터 하루 3회 GTβHB 40g/투여의 경구 요법을 시작했다. 2일 후(3 일차) 피험자에 추가 NTIA가 발생했고, 다음 28일 동안 GTβHB를 계속 복용했다. 그 후, 피험자는 29 일차에 GTβHB 복용을 중단하고, 35 일차에 GTβHB 복용을 다시 시작하고 60 일차에 GTβHB 복용을 중단했다.
실시예
5 - 본 발명의
실시예
다섯 번째 60kg 여성 피험자도 NTIA를 앓았고(0 일차), GTβHB 40g/투여, 1일 3회의 경구 요법을 다음 날(1 일차)부터 시작하였다. 2일 후(3 일)차 피험자에 추가 NTIA가 발생했고, 다음 28일 동안 GTβHB를 계속 복용했다. 그 후, 피험자는 29 일차에 GTβHB 복용을 중단하고, 33 일차에 NTIA가 발생하였으며, 피험자는 첫 번째 NTIA로부터 35일째(두 번째 NTIA부터 2일째)에 GTβHB 복용을 다시 시작하고 첫 번째 NTIA로부터 60일째(두 번째 TIA로부터 27일째)에 GTβHB 복용을 중단했다.
실시예
6
피험자가 GTβHB를 1회 제공 30g GTβHB, 일 4회 제공으로 받는 것을 제외하고는 실시예 1 및 3-5를 반복하였다.
실시예
7
피험자가 70kg 남성이고, 피험자가 1회 제공 약 47g GTβHB, 일 3회 제공받는 것을 제외하고는 실시예 1-5를 반복하였다.
실시예
8
피험자가 GTβHB를 투여받는 경우, 1회 제공 70g으로 일 2회 투여받는 것을 제외하고는 실시예 7을 반복하였다.
실시예
9
실시예 1 및 3-7의 2g/kg/일 대신 GTβHB를 투여받는 피험자의 총 1일 양을 1g/kg/일로 제공한 것을 제외하고는 실시예 1 및 3-7을 반복하여, 실시예 1 및 3-7에서 언급된 제공 크기가 본 실시예에서는 반으로 줄었다.
실시예
10 - 본 발명을 뒷받침하는
시험관내
실시예
설치류 뇌 세포를 영양 배지에 담그고 여러 하위 부분으로 분리하였다. 첫 번째 하위 집단은 이전과 동일하게 영양 배지를 계속 받았고 대조군 역할을 한다. 두 번째 하위 집단은 영양 배지의 보충을 중단하고, 중단 후 1시간째에 샘플링하였다. 세 번째 하위 집단에는 영양 배지를 30분에 걸쳐 천천히 여과하였고, 이 하위 집단은 여과가 시작된 후 30분이 끝날 때와 1시간째에 다시 샘플링하였다. 두 번째 및 세 번째 하위 집단은 NTIA 이벤트에서 발생하는 것과 유사한 첫 번째 허혈 상태를 시뮬레이션한다. 그 후, 두 번째 및 세 번째 하위 집단은 2일 동안 처음 제공된 대로 영양 배지를 복원하고 보충하였다. 두 번째 및 세 번째 하위 그룹 각각을 각각 2a, 2b, 2c, 3a, 3b 및 3c의 추가 하위 그룹으로 나누었다. 2a 및 3a 하위 그룹 각각은 위에서 설명한 대로 각각의 시뮬레이션된 허혈성 이벤트 프로토콜을 받았다. 하위 그룹 2b 및 3b 각각은 하위 그룹 2a 및 3a에 대해 설명된 대로 각각의 시뮬레이션된 허혈 이벤트를 받되, 단 GTβHB를 두 번째 시뮬레이션된 허혈 이벤트 이후에 영양 배지를 복원할 때 영양 배지에 포함시켰다. 하위 그룹 3a 및 3b는 하위 그룹 2a 및 2b와 동등하게 처리하되, 단 GTβHB를 첫 번째 시뮬레이션된 허혈성 이벤트 후 1 일차에 영양 배지에 첨가하고 두 번째 허혈성 이벤트가 시작될 때까지 영양 배지에서 유지하였다. 다양한 그룹 각각은 세포 사멸 및 생존의 상대적인 양을 결정하기 위해 샘플링된 것이었다. 특히 관련성이 있는 것은 그룹 2b 대 3b, 및 2c 대 3c 사이의 차이이며, 이는 후속적인 허혈성 이벤트 이후에 GTβHB를 갖는 것 vs 허혈성 이벤트 시점 이전 및 그 시점에서 세포 환경에 GTβHB가 존재하는 것 사이의 비교이다. 이러한 비교를 통해, 해당 허혈성 이벤트 이후에만 GTβHB를 투여하는 것에 비해, 허혈성 이벤트가 발생할 때 세포 환경에 GTβHB가 존재하는 허혈성 이벤트 전 GTβHB의 투여의 이점을 알 수 있다.
Claims (8)
- 이전에 신경 일과성 허혈 발작(Neuronal Transient Ischemic Attacks; NTIA)이 발생한 인간 개체에서 신경학적 결손 및/또는 신경 세포 사멸을 감소 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은
글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트)(GTβHB)를 상기 개체에 경구 투여하되, 조합된 베타-하이드록시부티레이트 모이어티 및 아세토아세테이트의 혈장 농도가 2mM 내지 7mM가 되도록,
2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일 13일, 14일, 15일, 16일, 17일 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 35일, 42일, 49일, 56일, 58일, 59일, 60일, 61일, 62일, 63일, 70일, 77일, 84일, 90일, 91일, 92일, 98일, 105일, 112일, 119일, 120일, 126일, 133일, 140일, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월 및 1년으로 구성된 군에서, 최소값이 최대값보다 작은 한 독립적으로 선택된 최소 및 최대 범위를 갖는 범위의 군으로부터 선택된 범위를 갖는 투여 기간동안,
1일 4분할 제공으로 계산된 일일 양의 일기준으로 투여하는 단계
를 포함하고,
상기 투여 기간은 상기 이전 NTIA로부터 날짜를 계산하되, 상기 이전 NTIA 발생일은 0일로 계산되며, 선택적으로 1일 이상에 의해 중단될 수 있고, 후속 NTIA의 발생시 후속 NTIA 발생일을 0일로 일 카운트를 재설정하여 계산되는,
방법. - 제1항에 있어서, 상기 신경 세포 사멸의 감소 또는 예방은 재관류가 다시 확립될 수 있을 때까지의 신경 세포 허혈성 코어 세포 사멸의 감소 또는 예방인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 신경 세포 사멸의 감소 또는 예방은 신경 세포 허혈성 반암부 세포 사멸의 감소 또는 예방인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 신경학적 결손의 감소 또는 예방은 신경 허혈성 코어 세포 손상과 관련된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 신경학적 결손의 감소 또는 예방은 신경 허혈성 반암부 세포 손상과 관련된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 GTβHB의 일제공량은 제공 크기에 제공 횟수를 곱한 결과로 총 일일량이 0.5g/kg/일 내지 2.6g/kg/일에서 선택되도록 1일 2-3회 분할 투여량으로 투여되는, 방법.
- 이전에 신경 일과성 허혈 발작(NTIA)이 발생한 인간 개체에서 신경학적 결손 및/또는 신경 세포 사멸을 감소 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트)(GTβHB) 화합물로서,
상기 방법은
글리세릴 트리스(베타-하이드록시부티레이트)(GTβHB)를 상기 개체에 경구 투여하되, 조합된 베타-하이드록시부티레이트 모이어티 및 아세토아세테이트의 혈장 농도가 2mM 내지 7mM가 되도록,
2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일 13일, 14일, 15일, 16일, 17일 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 35일, 42일, 49일, 56일, 58일, 59일, 60일, 61일, 62일, 63일, 70일, 77일, 84일, 90일, 91일, 92일, 98일, 105일, 112일, 119일, 120일, 126일, 133일, 140일, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월 및 1년으로 구성된 군에서, 최소값이 최대값보다 작은 한 독립적으로 선택된 최소 및 최대 범위를 갖는 범위의 군으로부터 선택된 범위를 갖는 투여 기간동안,
1일 4분할 제공으로 계산된 일일 양의 일기준으로 투여하는 단계
를 포함하고,
상기 투여 기간은 상기 이전 NTIA로부터 날짜를 계산하되, 상기 이전 NTIA 발생일은 0일로 계산되며, 선택적으로 1일 이상에 의해 중단될 수 있고, 후속 NTIA의 발생시 후속 NTIA 발생일을 0일로 일 카운트를 재설정하여 계산되는,
화합물. - 제7항에 있어서, 상기 GTβHB의 일제공량은 제공 크기에 제공 횟수를 곱한 결과로 총 일일량이 0.5g/kg/일 내지 2.6g/kg/일에서 선택되도록 1일 2-3회 분할 투여량으로 투여되는, 화합물.
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