CN110840938A - 一种改善记忆损伤的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改善记忆损伤的药物组合物及其应用。所述组合物包含EPA、红景天和远志。本发明建立小鼠记忆损伤模型，给小鼠饲喂含有EPA、红景天和远志的饲料，通过避暗行为实验和跳台行为实验评价EPA、红景天和远志联合使用在改善记忆损伤的效果以及改善乙醇诱导小鼠记忆损伤的作用机制，研究发现，EPA、红景天和远志联合使用可显著降低小鼠血清促炎因子IL‑6和海马区乙酰胆碱酯酶的水平，能显著延长乙醇诱导小鼠的潜伏期，显著降低错误次数，对记忆损伤有着明显的改善效果。本发明提供的食源性药物组合物高效且无毒副作用，对于改善记忆损伤具有重要的应用价值。

Description

一种改善记忆损伤的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种改善记忆损伤的药物组合物及其应用。
背景技术
记忆损伤是认知功能损伤的核心，现阶段，随着社会环境的变化以及多方面压力的增大，轻少年、中年及老年不同人群对于改善记忆力方面有较大需求，因此，研究开发具有改善记忆功能/促进学习能力/治疗各种因素导致的记忆损伤的活性物质，具有极大的应用前景。
海洋脂质二十碳五烯酸(Eicosapentaenoicacid，EPA)，属于n-3多元不饱和脂肪酸，也是人体必需脂肪酸之一。该物质因其抗炎、抗癌、降血脂、改善记忆等功效，广泛应用于食品药品当中，对人体多项生理功能方面具有调控作用，尤其是在维持心血管健康、脑发育、视觉系统和神经系统方面具有重要影响。人体自身可通过亚麻酸转化产生少量的EPA，但合成速度过慢不足以提供日常所需，因此，人们需通过外界摄取补充EPA。
现今市场上充斥着各类EPA记忆改善保健产品，皆宣称具有预防或辅助治疗之效果，但实际纯度、剂量及混合制剂比例差异非常大。目前对于记忆损伤的治疗也有相关的研究，专利CN104256585A和CN104187727A都公开了能改善记忆的含有EPA的海狗油软胶囊，但并没有确切的实验数据证实其能有效改善个体的记忆损伤。专利CN108904779A公开了曲普瑞林对LPS诱导的小鼠学习记忆损伤具有明显的保护作用，专利CN1336930A公开了一种可治疗记忆损伤的桥连杂环衍生物，但化学药物的长期使用会对机体造成诸多负面影响。因此，食源性改善记忆方面的研究成为了重点研究领域，[赵谋明,任娇艳.食源性生物活性肽结构特征与生理活性的研究现状与趋势[J].中国食品学报,2011,11(09):69-81]中综述了食源性多肽在改善改善记忆方面的应用，然而针对目前在原料的选择，原料利用率，记忆改善的评价方法及其作用机理等方面仍然存在较多的问题。
因此，针对目前存在的问题，找到一种高效且无毒副作用的食源性改善记忆组方具有重要的应用价值。
发明内容
针对目前改善记忆损伤药物的不足，本发明旨在提供一种改善记忆损伤的药物组合物及其在改善记忆损伤中的应用。
本发明的目的是提供一种改善记忆损伤的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述药物组合物在制备改善记忆损伤的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供上述药物组合物在制备降低血清促炎因子IL-6水平的药物中的应用。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物在制备降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平的药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明建立小鼠记忆损伤模型，给小鼠饲喂含有EPA、红景天和远志的饲料，通过避暗行为实验和跳台行为实验评价EPA、红景天和远志联合使用在改善记忆损伤的效果以及改善乙醇诱导小鼠记忆损伤的作用机制，本发明研究发现，EPA、红景天和远志联合使用可显著降低小鼠血清促炎因子IL-6和海马区乙酰胆碱酯酶的水平，在避暗行为实验和跳台行为实验中能显著延长小鼠潜伏期，降低错误次数，对乙醇诱导的记忆损伤有着明显的改善效果，为研究开发新的改善记忆损伤药物提供了新的途径。
因此，一种由EPA、红景天和远志组成的改善记忆损伤的药物组合物在本发明的保护范围内。
优选地，所述EPA、红景天和远志的质量比为8～10:1～3:5～8。
更优选地，所述EPA、红景天和远志的质量比为10:1～3:5。
最优选地，所述EPA、红景天和远志的质量比为10:3:5。
优选地，上述药物组合物还包含医学上可接受的载体。
此外，上述药物组合物在制备改善记忆损伤的药物中的应用，在制备降低血清促炎因子IL-6水平的药物中的应用以及在制备降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平的药物中的应用都在本发明的保护范围内。
优选地，所述记忆损伤是由乙醇诱导的记忆损伤。
优选地，所述降低血清促炎因子IL-6水平是指降低由乙醇诱导的血清促炎因子IL-6水平异常升高；所述降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平是指降低由乙醇诱导的大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平异常升高。
本发明具有以下有益效果：
本发明开发得到一款能够改善记忆损伤的药物组合物，即EPA、红景天和远志复配使用，可显著降低小鼠血清促炎因子IL-6和海马区乙酰胆碱酯酶的水平，在避暗行为实验和跳台行为实验中能显著延长小鼠潜伏期，降低错误次数，对记忆损伤具有显著的改善功效。
附图说明
图1为跳台行为实验中不同实验组小鼠潜伏期(A)和错误次数(B)实验结果；
图2为避暗行为实验中不同实验组小鼠潜伏期(A)和错误次数(B)实验结果；
图3为不同实验组小鼠促炎因子IL-6(A)和脑内乙酰胆碱酯酶(B)水平变化图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
1、实验动物及饲养
性成熟的昆明小鼠，购自长沙市天勤生物技术有限公司(合格证：No.43006700016542)，饲养环境：小鼠每笼(30*19*16cm)12只饲养，温度：23±1℃，湿度：50±10％的饲养环境下，12h光照-黑暗循环的标准实验动物房，充足水源和饲料。按1％质量比例混合制备EPA中药复方饲料，每2天制备一次并于-20℃冰箱中存储。实验动物的饲养和操作过程均遵守广东海洋大学饲养和使用实验动物的相关规定。
2、实验试剂
Figure BDA0002297237100000031
Figure BDA0002297237100000041
3、主要仪器和设备
4、数据处理
用SPSS 19.0进行数据处理，结果用平均值±标准误表示(Average±SEM)，采用1-Way方差分析，LSD事后分析比较各组的区别。统计图由Graphpad Prism 6所制。P<0.05为差异显著。
实施例1实验动物分组及动物模型构建
将72只KM小鼠随机分为6组，每组12只，各组小鼠体重无显著性差异(P>0.05)，具体分组给药情况如下表1。
其中，CT组为对照组，每次行为实验前灌胃10mL/kg生理盐水；M组为模型组，每次行为实验前灌胃30％乙醇10mL/kg；MEPA组、MER50组、MER150组和MER150P250组为给药组，每次行为实验前灌胃30％乙醇10mL/kg。
表1实验分组
Figure BDA0002297237100000043
实验开始前动物适应新环境7天，小鼠每组每天给予相对应的饲料喂食6周，之后进行行为学检测。模型组及给药组每次行为实验前灌胃30％乙醇10mL/kg，对照组灌胃10mL/kg生理盐水，60min后进行跳台、避暗行为学实验，行为学结束第二天每只动物灌胃3h后牺牲。
实施例2跳台行为实验
1、实验方法
给药60分钟之后开始行为学测试。第一天训练实验，将小鼠放置在平台上，让其自由探索试验箱3min，自由探索活动后，箱内铜栅通电(36mA)，小鼠跳上平台则自动断电，跳下平台3s后则自动通电。训练时使每只小鼠均受到3次电击。24h后正式测试，记录5min内小鼠第一次跳下平台的时间，即潜伏期，以及5min内小鼠跳下平台的次数，即错误次数。
2、实验结果
跳台行为实验的结果如图1所示，从图1的A图可以看到，与CT对照组(51.42±17.80)相比，模型组(1.72+0.48)小鼠潜伏期显著缩短(P<0.05)，同比缩短96.66％；与模型组相比，MEPA组(35.80±16.24)，MER150组(60.17±22.77)和MER150P250组(54.61±20.12)小鼠潜伏期均显著延长(P<0.05)，分别延长19.81倍，33.98倍和30.75倍。
由图1的B图可以看出，与对照组(1.64±0.32)相比，模型组(3.36±0.47)小鼠错误次数显著增加(P<0.05)，同比增加1.04倍；与模型组相比，MER150组(1.42±0.31)和MER150P250组(1.75±0.41)小鼠错误次数均显著降低(P<0.05)，分别降低57.73％和47.91％。且与MER50组(3±0.54)相比，MER150组小鼠错误次数显著降低(P<0.05)，同比降低52.66％。表明EPA、红景天和远志复配组分可显著改善小鼠记忆，且高剂量红景天比低剂量红景天效果更好。
实施例3避暗行为实验
1、实验方法
给药60分钟之后开始行为学测试。第一天训练实验，将小鼠面部背对着洞口放入明室，让其自由探索5min，期间不通电。5min自由活动后，当小鼠进入暗室3s后，自动受到36mA的电击，进入明室电击则自动结束，记录每只小鼠放入明室到进入暗室遭电击的时间，此即潜伏期，进入暗室次数为错误次数。训练时使每只小鼠均受到3次电击。24小时后重测，实验时小鼠面部背对着洞口放入明室，记录每只小鼠进入暗室的潜伏期和5min内的错误次数。
2、实验结果
避暗行为实验的结果如图2所示，由图2的A图可以看到，与对照组(94.37±33.25)相比，模型组(16.82+3.66)小鼠潜伏期显著缩短(P<0.05)，同比缩短82.17％；与模型组相比，MER150组(107.67±30.37)和MER150P250组(86.91±22.53)小鼠潜伏期均显著延长(P<0.05)，分别延长5.4倍和4.16倍；MEPA组(23.81±5.52)与模型组无显著变化，然而与MEPA组相比，MER150组和MER150P250组潜伏期均显著延长，分别延长3.52倍和2.65倍，表明EPA、红景天和远志复配组分比单纯EPA组改善记忆效果更显著。
由图2的B图可以看到，与对照组(1.87±0.29)相比，模型组(4.18±0.90)小鼠错误次数显著增加(P<0.05)，同比增加1.23倍；与模型组相比，MER50组(2.16±0.34)和MER150组(2±0.44)小鼠错误次数均显著降低(P<0.05)，分别降低48.32％和52.15％。
实施例4 AchE和IL-6检测
1、实验方法
小鼠牺牲时取血约1mL，离心机3600r，10min离心取上清血清于-20℃保存备用。冰上快速剥离出海马组织于液氮中速冻，-80℃保存备用。按照AchE和IL-6ELISA试剂盒说明书进行测试。
2、实验结果
血清促炎因子IL-6检测结果如图3所示，由图3的A图可以看到，与对照组(427.26±6.47)相比，模型组(460.75+4.64)小鼠血清促炎因子IL-6水平显著增加(P<0.05)，同比增加7.84％；与模型组相比，MER50组(415.54±5.34)，MER150组(429.19±2.73)和MER150P250组(422.40±7.27)小鼠血清促炎因子IL-6水平显著降低(P<0.05)，分别降低9.81％，6.85％和8.32％；MEPA组(456.01+5.16)与模型组相比血清IL-6水平无显著变化，但MER50组，MER150组和MER150P250组与其相比，血清促炎因子IL-6水平均显著降低(P<0.05)，分别降低8.88％，5.88％和7.37％，表明EPA、红景天和远志复配组分比单纯EPA组抗炎效果显著。
脑内乙酰胆碱酯酶检测结果如图3的B图所示，由图中可以看出，与对照组(3688.91±132.98)相比，模型组(4220.35+150.83)小鼠脑内海马区乙酰胆碱酯酶水平显著增加(P<0.05)，同比增加14.41％；与模型组相比，MEPA组(3764.82+97.26)，MER150组(3613.83±151.82)和MER150P250组(3434.93±97.48)小鼠脑内海马区乙酰胆碱酯酶水平显著降低(P<0.05)，分别降低10.79％，14.37％和18.61％；且与MEPA组相比，MER150P250组脑内海马区乙酰胆碱酯酶水平显著降低(P<0.05)，同比降低8.76％，同样表明了EPA、红景天和远志复配组分比单纯EPA组改善记忆效果更显著。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种改善记忆损伤的药物组合物，其特征在于，包含EPA、红景天和远志。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述EPA、红景天和远志的质量比为8～10:1～3:5～8。
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述EPA、红景天和远志的质量比为10:1～3:5。
4.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述EPA、红景天和远志的质量比为10:3:5。
5.根据权利要求1～4任一所述药物组合物，其特征在于，还包含医学上可接受的载体。
6.权利要求1～5任一所述药物组合物在制备改善记忆损伤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述记忆损伤是由乙醇诱导的记忆损伤。
8.权利要求1～5任一所述药物组合物在制备降低血清促炎因子IL-6水平的药物中的应用。
9.权利要求1～5任一所述药物组合物在制备降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平的药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述应用，其特征在于，所述降低血清促炎因子IL-6水平是指降低由乙醇诱导的血清促炎因子IL-6水平异常升高；所述降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平是指降低由乙醇诱导的大脑海马区乙酰胆碱酯酶水平异常升高。
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