KR20210158356A - 온도 기반 형상기억 고분자 - Google Patents

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KR20210158356A
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박주영
강미란
이세원
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주식회사 티엠디랩
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Abstract

체내에서 체온에 의해 변형된 형상으로부터 원 형상으로 복원될 수 있는 형상기억 고분자에 관한 것이다. 본 발명의 형상기억고분자 및 이에 의해 제조된 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 효과적으로 비정상적 혈관 팽창을 방지할 수 있고, 효과적인 신생내막 형성의 억제로 협착을 방지할 수 있다.

Description

온도 기반 형상기억 고분자{Temperature-based shape memory Polymers}
본 발명은 체내에서 체온에 의해 변형된 형상으로부터 원 형상으로 복원될 수 있는 형상기억 고분자에 관한 것이다.
종래 혈관 내 삽입을 위한 다양한 형상의 스텐트들이 개발되어 사용되고 있다. 대부분의 스텐트들의 경우, 혈관 협착 및 폐쇄를 방지하기 위해 혈관 내에 삽입되는 방식으로 사용된다. 그러나, 혈관 외벽의 팽창(dilatation)에 따라 발생할 수 있는 문제를 해소하기 위해 혈관 외벽에 부착되어 혈관 팽창을 억제시킬 수 있는 구조체에 대한 요구가 있어왔다. 구체적으로 예를 들어, 필요에 따라 동맥과 정맥을 연결하는 문합술을 실시한 경우, 문합부위의 동맥과 정맥의 혈압 차이로 인해 동맥에 연결된 정맥 부위가 과다 팽창하여 수술 부위 부종 등의 부작용이 발생할 수 있고, 장기적으로 수술 부위의 동맥 및 정맥 도관이 막힐 수 있다. 따라서 동맥과 연결된 정맥 부위의 혈압 차이로 인한 과다 팽창 및 부종을 방지하고 혈류의 와류를 방지하여 혈전 생성 및 신생내막 형성을 막아줄 수 있는 혈관 외벽 랩핑용 기구에 관한 요구가 있어왔다.
종래 대한민국 특허 제10-1906472호에는 형상기억고분자에 관한 내용이 개시되어 있고, 본 발명자들은 종래 기술에서 사용된 형상기억고분자 기술을 혈관 외벽 랩핑용 기구에 바람직하게 적용할 수 있음을 규명하였으며, 종래 개시된 형상기억고분자에 착안하여 구조적으로 차별화되는 별개의 고분자 화합물로서 물성이 더욱 우수한 고분자 화합물을 도출해내고자 하였다.
대한민국 특허 제10-1906472호
본 발명자들은 혈관 외벽 랩핑을 위해 바람직하게 적용될 수 있는 생체적합성 고분자 구조체를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 네 개의 탄소-탄소 결합팔을 갖는 중심 탄소를 포함하는 네 팔(4-arm) 공중합체를 이용하는 경우, 혈관 외벽에 적용 시 효과적으로 혈관의 비정상적인 팽창 및 이에 따른 부작용을 억제하면서도 유연한 탄력성을 가짐으로서 혈관 외벽 랩핑을 위해 바림직하게 사용될 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 4-arm 구조의 공중합체의 가교에 의해 형성된 형상기억고분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 형상기억고분자로 이루어진 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 나타낸 화합물을 포함하는 형상기억고분자를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
;
상기 화학식 1에서,
x는 1 내지 20의 정수이며,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고,
m+n은 100이고, m은 80 내지 96이다.
본 발명자들은 네 개의 탄소-탄소 결합팔을 갖는 중심 탄소를 포함하는 네 팔(4-arm) 공중합체를 이용하는 경우, 혈관 외벽에 적용시 효과적으로 혈관의 비정상적인 팽창 및 이에 따른 부작용을 억제하면서도 유연한 탄력성을 가짐으로서 혈관 외벽 랩핑을 위해 바림직하게 사용될 수 있음을 규명하였다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화학식 1에서의 x는 2 내지 10의 정수이다. 다른 구체예에서, 화학식 1에서의 x는 2 내지 9의 정수, 2 내지 8의 정수, 2 내지 7의 정수, 2 내지 6의 정수, 2 내지 5의 정수, 3 내지 10의 정수, 3 내지 9의 정수, 3 내지 8의 정수, 3 내지 7의 정수, 3 내지 6의 정수, 3 내지 5의 정수, 4 내지 10의 정수, 4 내지 9의 정수, 4 내지 8의 정수, 4 내지 7의 정수, 4 내지 6의 정수, 4 내지 5의 정수, 5 내지 10의 정수, 5 내지 9의 정수, 5 내지 8의 정수, 5 내지 7의 정수, 또는 5 내지 6의 정수일 수 있다. 가장 구체적으로 화학식 1에서의 x는 5인 화합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화학식 1에서의 m은 85 내지 96일 수 있고, 더 구체적으로 예를 들면, m은 85 내지 96, 88 내지 96, 90 내지 96, 또는 92 내지 96일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타크릴레이트의 공중합체로서, 네 개의 탄소-탄소 결합팔을 갖는 중심 탄소를 포함하는 네 팔(4-arm) 공중합체일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 형상기억고분자를 포함하는 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공한다.
본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구와 대비되는 개념으로서, 혈관의 폐쇄를 방지하기 위한 다양한 실시 형태의 혈관 내로 삽입되는 스텐트들이 공지되어 있다. 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구는 체내 혈관의 외부에서 혈관의 외벽을 랩핑하는 방식으로 작동되는 것이 예정되며, 적용될 혈관의 종류, 직경, 및 시술 목적 등에 따라 기구의 내부 직경(inside diameter; I.D.), 외부 직경(O.D.), 길이(length) 등을 적절하게 조절하여 제작할 수 있다. 구체적인 실시예로서 도 1을 참조할 수 있다.
본 발명의 용어 “다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구”는 편의를 위해 “혈관 외벽 랩핑용 기구”, “다공성 혈관 랩핑용 기구”, “혈관 랩핑용 기구”, “혈관 랩핑 장치” 등으로 지칭될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 적용되는 혈관 외벽은 혈관 문합 부위의 혈관 외벽일 수 있다. 혈관 문합 부위의 경우, 문합되는 혈관 간의 특성 차이, 구체적으로 예를 들면, 혈류에 의해 발생하는 압력에 견딜 수 있는 내압 특성 차이로 인해 일측 혈관에 혈관 팽창(dilatation)의 문제가 발생할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 문합 부위 외벽을 용이하게 랩핑하는 것이 가능하고, 상술한 일측 혈관 팽창 문제를 효과적으로 해결할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 혈관 문합 부위는 정맥, 동맥 및 인공혈관으로부터 선택되는 서로 다른 두 혈관 사이의 문합 부위이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 혈관 문합 부위는 정맥-동맥 문합 부위이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 혈관 문합 부위는 정맥-인공혈관 문합 부위 또는 인공혈관-동맥 문합 부위일 수 있다. 동맥과 정맥 간의 혈관 문합은 인공혈관을 매개로 이루어질 수 있으며, 정맥-인공혈관-동맥 순으로 문합 될 수 있고, 이 경우, 정맥-인공혈관 문합 부위 또는 인공혈관-동맥 문합 부위에 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 적용될 수 있고, 특히 정맥-인공혈관 문합 부위에 바람직하게 적용될 수 있다.
이종 혈관 간의 문합은, 이종 혈관의 측면과 측면을 연결한 ‘Side to Side Model’, 소정의 혈관의 일 단면과 다른 혈관의 일 측면을 연결한 ‘End to Side Model’ 또는 ‘Side to End Model’을 모두 포함하며, ‘Side to Side Model’에 대해서는 원통 형상의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 바람직하게 사용될 수 있고, ‘End to Side Model’ 또는 ‘Side to End Model’에 대해서는 Y자 형상의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 바람직하게 사용될 수 있다(참조: 도 9).
본 발명에 있어서의 혈관 문합 부위는 혈관 접합이 필요한 수술, 더욱 구체적으로 이종 혈관 접합이 필요한 수술, 구체적으로 예를 들어, 동정맥루 수술, 관상동맥우회로 수술 등으로 인해 형성될 수 있고, 이때 형성되는 혈관 문합 부위에 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 적용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구는 중공(hollow)이 형성된 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상의 원형태(original shape)를 갖고, 상기 중공으로 혈관이 삽입될 수 있도록 일측이 길이(length) 방향으로 컷팅(cutting)되어 있으며, 실온에서 유지될 수 있는 임시형태(temporary shape)로서, 상기 컷팅에 의해 형성된 양 말단이 이격된 곡면 또는 평면 형상을 가지며, 상기 임시 형태는 혈관 외벽에 적용시, 혈관 외벽을 감싸도록 곡률이 증가하는 방향으로 휘어짐으로써 원형태로 복원된다. 더욱 구체적으로 상기 원형태가 원통형 튜브 형상인 경우, 상기 컷팅은 원통형상의 길이 방향(축 방향)으로 형성된 직선형 컷팅일 수 있고, 상기 원형태가 Y자형 튜브 형상인 경우, 상기 컷팅은 Y자형 튜브의 일면에 형성된 Y자형 컷팅일 수 있다.
본 명세서 상의 용어 “원형태(original shape)”는 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구의 체내 환경 조건에서 형성, 유지되는 형상을 의미한다. 구체적인 예로서, 온도 조건을 예로 들면, 체온의 범위를 포함하는 평균 28℃ 내지 42℃의 조건에서 형성되는 형상을 의미한다. 더욱 구체적으로 35℃ 내지 38℃의 조건에서 형성되는 형상을 의미한다. 상술한 “Y자형 튜브 형상”은 혈관 문합 부위의 외형과 유사하게 두 원통형 튜브 형상이 Y자 형태로 결합되어 연통된 형상을 의미한다.
본 명세서 상의 용어 “임시형태(temporary shape)”는 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구의 일반적인 보관 조건인 실온 또는 실온 이하의 온도에서 안정적으로 유지될 수 있는 형상을 의미하고, 보다 구체적으로, 혈관 외벽에 적용하기 위해, 상술한 컷팅에 의해 형성된 양 말단이 이격되어 열린 상태일 수 있다. 보다 더 구체적으로 임시형태를 설명하기 위한 본 명세서 상의 실온은 약 1℃ 내지 28℃의 온도 범위를 의미하고, 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구는 상술한 바와 같이 실온 환경 뿐만 아니라, 실온 이하의 낮은 온도 환경, 구체적으로 예를 들어, 1℃ 미만의 온도에서 임시형태가 안정적으로 유지될 수 있다. 더 구체적으로 예를 들어, 상기 임시형태는 1℃ 미만 내지 영하 78℃의 낮은 온도 조건 하에서도 안정적으로 유지될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구는, 혈관에 랩핑한 후 체내 환경 조건에서, 복원된 원형태가 유지된다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 제공한다:
(a) 상술한 형상기억고분자 및 광개시제(photoinitiator) 혼합물을 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상으로 광가교시키는 튜브 타입 디바이스 제조 단계;
(b) 제조된 튜브 타입 디바이스의 일 측을 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브에 형성된 중공의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅하는 단계;
(c) 일 측이 컷팅된 튜브 또는 Y자 타입 디바이스를 체온을 초과하는 온도 조건 하에서 혈관 삽입이 가능한 임시형태(temporary shape)로 유도 후, 실온 미만의 온도에서 냉각하여 고정시키는 단계.
본 발명의 일 양태에 따른 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 이용하면 온도 감응성 형상기억 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 혈관 랩핑 장치는 상온보다 낮은 온도 조건 (28℃ 미만) 및 체온(약 36.5-37℃)에 비해 높은 온도 조건 (42℃ 이상)에서 본 발명의 다른 일 양태에서 설명한 임시형태(temporary shape)로 전환되었다가, 체내 유사 환경 조건에서 원형태(original shape)로 복원될 수 있다. 더욱 구체적으로 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 혈관 랩핑 장치는 체온(약 36.5-37℃)에 비해 높은 온도 조건(42℃ 이상)에서 본 발명의 다른 일 양태에서 설명한 임시형태(temporary shape)로 전환되었다가, 체내 유사 환경 조건에서 원형태(original shape)로 복원될 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서의 제조 방법에 관하여, 이하 각 단계별로 자세히 설명하도록 한다.
단계 (a): 형상기억고분자 및 광개시제(photoinitiator) 혼합물을 중공(hollow)이 형성된 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상으로 광가교시키는 튜브 타입 디바이스 제조 단계
본 명세서 상의 용어 “광개시제(photoinitiator)”는 고분자물질의 광가교를 개시 및/또는 촉진시킬 수 있는 물질을 의미하고, 구체적으로 예를 들면, UV 또는 LED 가교 및 경화를 시키고자하는 조성물 내에 첨가되어, UV 또는 LED 광원으로부터 에너지를 흡수하여 고분자물질의 가교를 개시할 수 있도록 하는 물질을 총칭한다. 본 발명의 실시를 위해 기 공지된 다양한 광개시제를 제한없이 이용할 수 있다. 보다 구체적으로 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 숙신산 아연(Zinc succinate), 또는 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조닐)포스파인 옥사이드 (Igacure; phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)를 이용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 단계의 실시를 위해, 상술한 형상기억고분자는 일반적으로 사용되는 상용화된 용매, 구체적으로 예를 들면 디클로로메탄 (dichloromethane)에 40중량% 내지 60 중량%, 보다 더 구체적으로 약 50중량% 분산시켜 이용할 수 있으며, 광개시제 역시 일반적으로 사용되는 상용화된 용매, 구체적으로 예를 들면, 디클로로메탄 (dichloromethane)에 5중량% 내지 15중량%, 보다 구체적으로 약 10중량% 분산시켜, 상기 분산시킨 용액을 15:1 내지 5:1, 보다 더 구체적으로 12:1 내지 8:1, 보다 더 구체적으로 10:1의 부피비로 혼합하여 이용할 수 있다. 준비된 혼합물 용해액과 포로젠(porogen)을 1:2 내지 2:1, 보다 더 구체적으로는 약 1:1의 중량비(w/w% 비율)로 혼합하여 최종 혼합물을 제조할 수 있다.
준비된 최종 혼합물은 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상으로 고정시켜, 경화시킬 준비를 할 수 있다. 최종 혼합물을 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상으로 고정시키기 위해 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상의 빈 공간(empty space)이 형성된 몰드(mold)의 빈 공간 내로 최종 혼합물을 분사 주입하는 방법을 이용할 수 있다. 구체적인 일 예로서, 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상의 빈 공간이 형성된 몰드로서 테플론 튜브의 내부에 실리콘 튜브를 끼워 준비한 몰드를 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그리고 이에 대해 UV 또는 LED 가교기 안에서 가교를 실행할 수 있다. 광개시제의 특성에 따라, 광 경화 시간을 적절히 조절할 수 있으며, 시판되는 UV 또는 LED 경화 램프 시스템을 제한없이 이용 가능하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 단계(a)의 형상기억 고분자 및 광개시제 혼합물은 추가적으로 포로젠(poregen)이 혼합된 혼합물인 것일 수 있다.
본 명세서 상의 용어 “포로젠(porogen)”은 경화된 고분자물질 구조체의 공극 형성을 위해 이용되는 물질을 의미하고, 고분자물질의 경화 후 포로젠을 제거함으로써, 포로젠이 함입되어 있던 portion에 해당하는 공극이 형성된 고분자물질 구조체를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상술한 포로젠은 젤라틴, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 및 헥세인으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 본 발명의 포로젠으로서, 젤라틴이 이용되는 경우, 본 발명의 형상기억고분자 물질을 광개시제와 함께 UV 또는 LED로 가교시키는 과정에 젤라틴을 함께 섞어 가교한 후, 40℃ 물에서 24시간 이상 처리하면 경화된 고분자물질 구조체로부터 젤라틴을 녹여 제거할 수 있다. 본 발명의 포로젠으로서, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 헥세인 등이 각각 이용되는 경우, 젤라틴과 동일한 방법에 의해 해당 포로젠을 녹여 제거할 수 있다. 포로젠 제거를 마친 이후, 몰드로부터 경화된 고분자물질 구조체를 분리하고, 충분히 세척하는 단계를 거칠 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 단계(a)의 광가교는 3D 프린터에 의해 공극이 형성되도록 이루어지는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 3D 프린터는 SLA(Stereo Lithography Apparatus), DLP(Digital Light Processing) 및 PolyJet(Photopolymer Jetting Technology) 방식으로부터 선택되는 어느 하나의 방식으로 구동되는 것일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 단계(a)에 따라 제조된 튜브 타입 디바이스는 상술한 바와 같이 (i) 포로젠 혼입-제거 방식을 사용하거나 또는 (ii) 공극이 포함된 형상으로 성형하는 방식, 구체적으로 공극이 포함된 형상으로 3D 프린팅하는 방식으로 제조될 수 있다. 상술한 (i) 포로젠 혼입-제거 방식을 사용하는 경우, 포로젠을 제거하는 단계는 본 발명의 단계(b)의 컷팅하는 단계의 실시 이전, 이후 또는 동시에 수행될 수 있다.
단계 (b): 제조된 튜브 또는 Y자 타입 디바이스의 일 측을 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브에 형성된 중공의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅하는 단계
상술한 바와 같이 포로젠 제거 단계 실시 전, 후 또는 3D 프린팅 후에 튜브 타입 디바이스의 일 측을 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브에 형성된 중공의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅(cutting)하는 단계를 실시할 수 있다. 상술한 ‘컷팅(cutting)’은 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상의 일측면을 절개하여 튜브 타입 디바이스의 중공 내로 혈관이 삽입될 수 있는 ‘컷팅 라인’을 형성하는 과정을 의미한다. 구체적으로 예를 들어, 원통형 튜브의 경우에는 형성된 중공의 중심축에 나란한 길이 방향으로 직선형 컷팅 라인이 형성될 것이고, Y자형 튜브의 경우에는 연통된 두 원통형 튜브 각각의 중심축에 나란한 길이 방향으로 2개의 직선형 컷팅 라인이 서로 교차하는 지점까지 형성되어 알파벳 ‘y’와 유사한 모양의 컷팅 라인이 형성될 것이다.
단계 (c): 일 측이 컷팅된 튜브 타입 디바이스를 체온을 초과하는 온도 조건 하에서 혈관 삽입이 가능한 임시형태(temporary shape)로 유도 후, 실온 미만의 온도에서 냉각하여 고정시키는 단계
본 발명의 일 실시예에 있어서, “체온을 초과하는 온도 조건”은 42℃ 이상, 43℃ 이상, 44℃ 이상, 45℃ 이상, 46℃ 이상, 47℃ 이상, 48℃ 이상, 49℃ 이상, 또는 50℃ 이상의 온도 조건일 수 있고, 보다 구체적으로 42℃ 내지 65℃, 보다 더 구체적으로 45℃ 내지 65℃, 보다 더 구체적으로 50℃ 내지 60℃의 온도 조건일 수 있다. 상술한 온도 조건 환경에서 튜브 타입 디바이스는 비교적 성형이 쉬운 상태가 되며, 물리적인 힘을 인가하여 소정의 임시 형태(temporary shape)로 성형 후, 실온(1-28℃) 미만의 온도에서 고정시킬 수 있다. 보다 바람직하게는 충분히 낮은 온도, 구체적으로 예를 들면 드라이아이스 조건의 온도(약 -70℃)에서 임시형태를 냉각하여 고정시킬 수 있다. 이와 같이 한번 고정된 임시형태는 실온 또는 실온 미만의 온도에서 임시형태를 유지할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 단계 (a) 내지 (c) 중 어느 한 단계의 실시 이후, 추가적 다공성 부여 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 추가적 다공성 부여는 경화된 고분자물질 구조체를 펀칭하는 것에 의할 수 있고, 구체적으로 예를 들면, 바이옵시 펀치(biopsy punch)에 의해 실시할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 펨토초 레이저(femto second laser) 광원 기술을 사용하여 추가적 다공성을 부여하거나, 다공성 구조를 형성할 수 있는 몰드를 이용하여 다공을 형성시킬 수 있다. 상술한 방법들에 의해 형성된 다공 구조의 평균 직경은, 예를 들면, 100 μm 내지 1000 μm, 200 μm 내지 700 μm, 300 μm 내지 500 μm 일 수 있다. 이 때 다공률(porosity)은 스텐트 총 면적의 30 내지 80% 사이에서 조절될 수 있다. 다른 일 실시예에서 다공률은 40 내지 75%, 50 내지 70% 사이에서 조절될 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 상술한 본 발명의 다른 일 양태인 “혈관 외벽 랩핑용 기구”를 제조하는 방법 중 하나에 관한 것인 바, 중복되는 내용에 관하여서는 그 내용을 원용하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 해소하기 위해 중복 기재를 생략하도록 한다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 다른 일 양태인 “다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법”에 의해 제조된 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 4-arm 구조의 공중합체의 가교에 의해 형성된 형상기억고분자를 제공한다.
(b) 본 발명은 상술한 형상기억고분자로 이루어진 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공한다.
(c) 본 발명은 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 제공한다.
(d) 본 발명의 형상기억고분자 및 이에 의해 제조된 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 효과적으로 비정상적 혈관 팽창을 방지할 수 있다.
(e) 본 발명의 형상기억고분자 및 이에 의해 제조된 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 효과적인 신생내막 형성의 억제로 협착을 방지할 수 있다.
도 1은 4-arm 구조의 공중합체의 합성의 일례에 대한 모식도를 나타낸다. 단량체(monomer)인 CL과 GMA를 개시제인 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol)을 넣고 110℃에서 6시간 반응 시키면 4-arm PCL-PGMA가 합성된다.
도 2는 4-arm 구조의 공중합체의 일례로서, 4-arm PCL-PGMA 공중합체 확인을 위한 NMR 데이터를 나타낸다. δ=4.10 [m, -OCH2, (E)], 2.41 [m, -CH2, (A)], 1.74 [m, -CH2, (B and D)], 1.45 [m, -CH2, (C)]에서 PCL peak를 확인하였으며, δ=6.13 [s, =CH2, (G2)], 5.58 [s, =CH2, (G1)], 1.97 [s, -CH3, (F)]에서 PGMA peak가 확인됨에 따라 4-arm PCL-PGMA의 합성이 되었다는 것을 확인하였다.
도 3은 합성된 고분자의 분자량을 확인하기 위해 측정한 GPC 그래프를 나타낸다. 선형 고분자에 비해 4-arm 고분자가 리텐션 타임(retention time)이 큰 쪽에 peak가 나와 분자량이 더 크게 나왔다는 것을 알 수 있다.
도 4는 합성된 고분자의 가교 전 DSC 측정 그래프를 나타낸다. 선형 PCL-PGMA (비교예)와 4-arm PCL-PGMA (실시예)의 peak가 PCL과 비교해서 2개로 나타나는 것은 PCL에 PGMA가 랜덤하게 결합되면서 PCL의 결정성을 낮춰 결정성 차이를 보인다. 또한 구조적 차이로 인해 4-arm PCL-PGMA가 선형 PCL-PGMA보다 peak가 낮게 나타난다.
도 5는 실시예 (4-arm PCL-PGMA)의 가교 전후의 DSC 그래프를 나타낸다. 비교예 (PCL)에 PGMA가 random으로 결합하면서 결정성이 감소하여 용융온도가 떨어지며, PGMA가 PCL의 결정성을 감소시키기 때문에 결정성의 차이가 발생하여 peak가 2개 형성되며, 가교 후 메타크릴레이트(methacrylate)가 반응하여 네트워크(network) 구조가 형성되면서 결정성이 감소되기 때문에 peak가 1개로 나타나며 용융온도가 감소한다.
도 6은 선형 PCL-PGMA (비교예)와 4-arm PCL-PGMA (실시예)의 가교 후의 DSC 그래프를 나타낸다. 두 고분자의 열적 특성을 비교한 결과, 4-arm 고분자의 용융온도가 낮게 나타남을 확인하였다. 이로써 낮은 온도에서 형상복원이 되며, 체온에서 원형태(original shape)로의 회복속도를 높일 수 있다.
도 7은 고분자 가교 후 인장강도 측정을 한 그래프를 나타낸다. (A)는 체온인 37℃에서 측정한 비교예(linear PCL-PGMA)와 실시예(4-arm PCL-PGMA)의 스트레인-스트레스 커브(strain-stress curve)를 나타내며, (B)는 상온(25℃), 체온(37℃)에서 비교예와 실시예의 Young’s modulus를 비교한 그래프를 나타낸다. 37℃에서 인장강도 측정시 비교예보다 실시예가 고무에 가까운(rubbery) 성질이 있어 인장(elongation)이 높게 나타난다(도 7의 (A)). 또한, 실시예가 비교예보다 25℃, 37℃에서 Young’s modulus가 낮게 나타남으로써 고무에 가까운(rubbery) 장점이 있어 25℃, 37℃에서 변형이 더 쉬워 체내의 굴곡진 부위에 삽입하였을 때 꺾임 현상이 완화되며 이물감을 줄일 수 있다(도 7의 (B)).
도 8은 본 발명의 4-arm 고분자 물질의 형상복원능을 확인한 사진을 나타낸다. 55℃ 이상에서 원형태(original shape)의 샘플을 당기거나 접어 변형을 주었다. 변형된 샘플을 액체질소로 고정을 하여 임시 형태(temporary shape)를 만든 후 Tm값 이상으로 열을 주어 형상기억능이 있는지 확인하였다. 4-arm PCL-PGMA가 임시형태(temporary shape)에서 원형태(original shape)로 잘 복원된다는 것을 확인하였다.
도 9는 원통형(Cylinder shape) 및 Y자형(Y-shape)의 혈관 외벽 랩핑용 기구 모식도와 각 형태의 기구가 적용된 부위에서 동맥(artery), 정맥(vein), 인공혈관(graft)의 배치의 모식도를 나타낸다. 도면 각각은 동맥의 측면과 정맥의 측면을 연결한 side to side model에 적용된 원통형 혈관 외벽 랩핑형 기구(좌측 상단), 동맥의 측면과 정맥의 단면을 연결한 side to end model에 적용된 Y자형 혈관 외벽 랩핑형 기구(우측 상단), 정맥의 측면과 동맥의 측면을 각각 인공혈관의 단면과 연결한 경우에서 이 중 정맥의 측면과 인공혈관의 단면이 연결된 end to side model에 적용된 Y자형 혈관 외벽 랩핑형 기구(좌측 하단) 및 동맥의 측면과 인공혈관의 단면이 연결된 end to side model에 적용된 Y자형 혈관 외벽 랩핑형 기구(우측 하단)를 나타낸다.
도 10은 3D 프린터를 이용한 혈관외벽 랩핑용 기구의 메쉬의 형태 및 크기 조절을 통한 제조 모식도를 나타낸다. 도면은 각각 대 원형 메쉬 구조(A), 소 원형 메쉬 구조(B), 대 사각형 메쉬 구조(C), 소 사각형 메쉬 구조(D)를 나타낸다.
도 11은 3D 프린터를 이용한 혈관외벽 랩핑용 기구의 제조 도안을 나타낸다. 도면은 각각 Y자형 소 원형 메쉬 도안(A-상단), 원통형 소 원형 메쉬 도안 (A-하단), Y자형 소 사각형 메쉬 도안 (B-상단), 원통형 소 사각형 메쉬 도안 (B-하단)을 나타낸다.
도 12는 비글견의 대퇴 동맥과 대퇴 정맥을 이용하여 준비한 동정맥루 모델(side-to-side) 및 상기 동정맥루 모델에 혈관 외벽 랩핑형 기구를 장착한 상태의 모식도를 나타낸다.
도 13은 혈관 외벽 랩핑용 기구를 장착한 경우와 장착하지 않은 경우에 있어서의 혈관 문합 부위의 조직학적 분석(H&E staining) 결과를 나타낸다.
도 14는 혈관 외벽 랩핑용 기구 장착 유무에 따른 평활근 세포의 이동 양상 및 신생 혈관 생성을 확인하기 위한, Flk-1과 α-SMA의 면역 염색을 통한 공초점 레이저 주사 현미경 관찰 결과 및 정량적 그래프를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 합성
3목 원형바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol)(initiator, 0.5 mmol, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, HQ, 2.5 mmol, Sigma Aldrich)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 10분 동안 진공을 건 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-caprolactone)(monomer, CL, 225 mmol, Sigma Aldrich)을 상기 플라스크에 20G 시린지 니들로 주입하였다. 110℃에서 180 rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 25 mmol, Sigma Aldrich)를 20G 시린지 니들로 주입하였다. 글리시딜 메타크릴레이트 주입 10분 후 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile)(ACN, Sigma aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)(TBD, catalyst, 2.5 mmol, Sigma Aldrich)을 20G 시린지 니들로 주입하였다(2.5 mmol TBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)(Daejung chemicals & metals CO., LTD., Korea)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 에틸에테르(cold ethyl ether)(Daejung chemicals & metals CO., LTD., Korea)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조 시켰다.
비교예 1: 대조 화합물 합성
3목 원형바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 1,6-헥산디올(1,6-hexanediol) (initiator, 0.5 mmol, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, HQ, 1 mmol, Sigma Aldrich)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 10분 동안 진공을 건 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-caprolactone)(monomer, CL, 90 mmol, Sigma Aldrich)을 상기 플라스크에 20G 시린지 니들로 주입하였다. 110℃에서 180 rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 10mmol, Sigma Aldrich)를 20G 시린지 니들로 주입하였다. 글리시딜 메타크릴레이트 주입 10분 후 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile)(ACN, Sigma Aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)(TBD, catalyst, 1 mmol, Sigma Aldrich)을 20G 시린지 니들로 주입하였다(1 mmolTBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)(Daejung chemicals & maetals Co., LTD., Korea)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 에틸에테르(cold ethyl ether)(Daejung chemicals & metals CO., LTD., Korea)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조 시켰다.
공중합체 합성을 위한 원료 배합에 관한 아래 표 1에 나타내었다.
HD
(mmol)
pentaerythritol
(mmol)
TBD
(mmol)
HQ
(mmol)
CL
(mmol)
GMA
(mmol)
Linear PCL-PGMA 0.5 - 1 1 90 10
4-arm PCL-PGMA - 0.5 2.5 2.5 225 25
HD(1,6-hexanediol)와 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol)은 개시제(initiator)로 사용되었으며 TBD(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)는 촉매 (catalyst), HQ(hydroquinone)는 억제제(inhibitor), CL(ε-caprolactone)과 GMA(glycidyl methacrylate)은 단량체(monomer)로 사용되었다.
실시예 2: 화합물 가교
고분자를 N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone)(NMP, Sigma Aldrich)에 100 w/v% 비율로 녹였다. 상기 용액에 Irgacure 2959(photo initiator, Sigma Aldrich)를 0.1 w/v% 비율로 넣었다. 그 후 용액을 필름 형태로 UV 램프(Omnicure S2000, Lumen Dynamics Group Inc., Canada)를 사용하여 가교 (265 mW/cm2, 200 s) 시켰다.
실시예 3: 구조분석(NMR 측정)
고분자와 클로로포름-D(Sigma Aldrich)를 10 mg/mL의 농도로 H1-NMR(AVANCE Ⅲ HD 400, Bruker Biospin, USA)을 사용하여 구조 분석하였다. NMR 측정 결과는 도 2에 나타낸 바와 같았다.
δ=4.10[m, -OCH2, (E)], 2.41[m, -CH2, (A)], 1.74[m, -CH2, (B 및 D)], 1.45 [m, -CH2, (C)]에서 PCL peak를 확인하였으며, δ=6.13[s, =CH2, (G2)], 5.58[s, =CH2, (G1)], 1.97[s, -CH3, (F)]에서 PGMA peak가 확인됨에 따라 linear PCL-PGMA(A)와 4-arm PCL-PGMA(B)의 합성이 되었다는 것을 확인하였다.
실시예 4: 분자량 분석(GPC)
비교예로서 대한민국 등록특허 제10-1906472호에서의 PCL-co-PGMA 중 실시예 1-1을 사용하였다.
고분자와 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)(THF, J. T. Baker)을 5 mg/mL의 농도로 하여 GPC(Gel permeation chromatography)를 PLgel 5 μm MIXED-D 컬럼(Agilent Technologies Inc., USA)으로 측정하였다. 용리제(eluent)로서 THF를 사용하였으며 플로우 속도(flow rate)는 1 mL/min, 컬럼 온도는 40℃의 조건에서 측정하였다. 스탠다드 커브(standard curve)는 PS(polystyrene)를 사용하였다.
분자량 분석 결과는 도 3 및 하기 표 2에 나타내었다.
고분자 Mn (Da) Mw (Da) PDI
비교예 (Linear PCL-PGMA) 8,976 13,418 1.49
실시예 (4-arm PCL-PGMA) 11,381 15,708 1.38
도 3에 나타낸 바와 같이, 비교예보다 실시예가 머무름 시간(retention time)이 큰 쪽에 peak가 나온 것으로 분자량이 더 크게 나왔다는 것을 알 수 있었다. 합성된 고분자의 분자량을 확인하기 위해 측정한 GPC 데이터를 상기 표 2에 나타내었다. 비교예보다 실시예의 경우, 2,300 Da 정도 높게 나타났으며, PDI 값이 작게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 비교예보다 실시예가 PDI값이 1에 가까운 값을 나타남으로써 고분자 체인의 크기가 더 일정하게 나왔다는 것을 알 수 있다.
실시예 5: 열적 특성 분석(DSC)
열적 특성은 DSC(differential scanning calorimeter, Discovery DSC25, TA instrument Inc., USA)를 이용하여 측정하였다. 샘플은 -80℃에서 150℃까지 10℃/min의 속도로 측정하였다.
합성된 고분자의 가교 전 DSC 측정 데이터를 다음 표 3에 나타내었다.
고분자 Tm,1 (℃) Tm,2 (℃) Hm (J/g) Tc (℃) Hc (J/g)
비교예 1
(PCL)
53.04 - 79.41 28.49 80.42
비교예 2
(Linear PCL-PGMA)
46.08 51.18 72.61 21.3 70.93
실시예
(4-arm PCL-PGMA)
43.60 48.98 63.07 18.15 64.43
결정성 고분자의 결정성이 감소하면 용융점(Tm), 용융엔탈피(Hm), 결정화온도(Tc), 결정화엔탈피(Hc)가 감소하게 된다. 결정성 고분자인 PCL에 PGMA가 랜덤하게 결합하면서 PCL의 결정 형성을 PGMA가 방해함으로써 결정성이 감소되어 비교예 1 대비 비교예 2와 실시예의 용융점 (Tm), 용융엔탈피 (Hm), 결정화온도 (Tc), 결정화엔탈피 (Hc)가 감소하였다. 또한 비교예 2와 실시예를 비교하면 선형구조를 갖는 비교예 2보다 4-arm의 구조를 갖는 실시예가 결정화가 덜 일어나기 때문에 이러한 구조적 차이로 용융 및 결정화 온도가 낮게 나타났다. 실시예가 용융 및 결정화 온도가 낮게 나타남으로써 가교 후 더 낮은 온도에서 형상복원이 될 수 있다는 이점이 있다.
합성된 고분자의 가교 전후의 DSC 측정 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
고분자 가교 Tm (℃) Hm (J/g) Tc (℃) Hc (J/g)
비교예 (PCL) - 53.04 79.41 28.49 80.42
실시예 (4-arm PCL-PGMA) 가교전 43.60 / 48.98 63.07 18.15 64.43
가교후 32.81 33.22 -14.40 30.99
합성된 선형 PCL-PGMA와 4-arm PCL-PGMA의 가교 후의 DSC 측정 결과는 다음 표 5 및 도 6에 나타내었다.
고분자 XTm (℃) XHm (J/g) XTc (℃) XHc (J/g)
비교예 (Linear PCL-PGMA) 39.40 44.39 1.20 43.84
실시예 (4-arm PCL-PGMA) 32.81 33.22 -14.40 30.99
고분자를 가교하면 PGMA에 있는 아크릴로일기(acryloyl group)가 가교점 역할을 하면서 고분자가 네트워크 구조를 갖게 되며 네트워크 구조로 될 때 체인 사이를 연결해주는 브랜치(branch)가 결정을 방해하여 결정성이 감소하게 되어 가교 후 Tm값이 더 감소된다. 실시예가 4-arm 구조를 가지면서 표3과 같이 결정성이 낮아져 용융점(Tm), 용융엔탈피(Hm), 결정화온도(Tc), 결정화엔탈피(Hc)가 감소하였고 가교한 후 더욱 감소하는 것을 확인하였다. 본 발명의 고분자 화합물이 선형 고분자에 비해 결정성이 감소하면서 Tm값이 6℃ 정도 낮게 나타나 더 낮은 온도에서 형상 복원이 되며, 체온에서 원형태(original shape)로의 회복 속도를 높일 수 있다. 또한 체온에서 본 발명의 고분자 화합물은 Tm값 이상이기 때문에 고무에 가까운(rubbery) 상태로 체내에 삽입했을 때 이물감을 줄일 수 있는 장점이 있다.
실시예 6: 기계적 특성 분석(DMA)
필름 형태로 가교된 샘플(W~5mm × L~45mm × T~0.45mm)을 DMA(dynamic mechanical analysis, Discovery DMA850, TA instruments Inc., USA)를 사용하여 기계적 물성을 측정하였다. 샘플은 체온인 37℃에서 10%/min의 속도로 190% strain까지 인장 테스트를 하였다. 온도에 따른 영률(Young’s modulus)을 측정하기 위해서 각각 25℃(상온), 37℃(체온)에서 10%/min의 속도로 190% strain까지 인장 시험을 하였다.
인장강도 실험 결과는 다음 표 6 및 도 7에 나타내었다.
고분자 Young’s modulus (MPa) Stress (MPa) Max. strain (%)
비교예 (Linear PCL-PGMA) 22.06±1.12 2.03±0.04 121.31±10.31
실시예 (4-arm PCL-PGMA) 10.00±1.79 1.67±0.04 More than 190%
37℃에서 비교예가 실시예보다 Young’s modulus 값이 12 MPa 이상 차이가 남으로 비교예보다 실시예가 더욱 용이하게 형상을 변형시킬 수 있다는 장점이 있으며, strain 190%로 인장시켰을 때 비교예의 경우 평균 121.31%에서 파단이 되었지만 실시예의 경우 190%에서도 파단이 나타나지 않았다. 이로써 37℃에서 실시한 인장실험 결과 실시예가 비교예보다 고무에 가까운(rubbery) 성질이 크며, 연신율(elongation)이 높게 나타났다.
실시예 7: 형상복원능의 확인
가교한 필름을 55℃의 물에 넣고 변형을 준 후 액체질소에 넣고 고정하였고(temporary shape), 그 후 Tm값 이상의 물에 넣어 shape recovery 여부를 확인하였다. 형상복원능의 확인 결과, 4-arm 형상기억고분자의 경우, 형상복원능이 있는 것을 확인하였다(참조: 도 8).
실시예 8: 포유 동물을 이용한 동정맥루 모델(side-to-side) 협착 방지 확인
8-1. 동정맥루 모델 준비
8~10 kg인 비글견의 대퇴 정맥(femoral vein)과 대퇴 동맥(femoral artery)의 측면을 대략 0.5 cm로 절개하고, 절개한 부분을 맞대어 봉합사를 이용해 봉합(side-to-side anastomosis)하여 정맥-동맥 그라프트(vein to artery graft) 모델을 제작하였다. 임시형태(temporary shape)의 혈관 외벽 랩핑용 기구를 문합부위를 포함한 혈관에 위치시키고 40℃의 식염수(saline)를 처리하여 기존의 튜브 모양으로 복원시킴으로써 문합 부위 혈관을 감싸도록 하였다(참조: 도 12).
8-2. 혈관 협착 수준 및 장기개존률 확인
혈관 외벽 랩핑용 기구 장착 유무에 따른 정맥 그라프트(vein graft)의 조직학적 분석(H&E staining)을 통해 혈관의 상태와 크기를 확인하였다.
그 결과, 혈관 외벽 랩핑용 기구를 장착하지 않은 그룹은 정맥이 막히거나 신생내막(neointima) 형성이 많이 진행되어 개통성이 떨어지는 것을 관찰할 수 있었고, 반면 혈관 외벽 랩핑용 기구를 장착한 그룹에서는 신생내막 형성이 거의 진행되지 않아 개통성이 좋다는 것을 확인하였다(참조: 도 13).
이를 통해, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 동맥과 정맥의 혈류 차이에 의해 생기는 와류 형성을 억제하여 혈관 협착을 방지하고 장기개존률을 향상시킴을 규명하였다.
8-3. 평활근 세포 이동 양상 확인
내피세포 마커(Flk-1)와 평활근세포 마커(alpha smooth muscle actin, α-SMA)의 면역염색으로 평활근 세포의 이동 양상을 확인하였다.
그 결과, 혈관 외벽 랩핑용 기구를 장착하지 않은 그룹에서는 평활근 세포의 내막 이동이 촉진되어 신생내막이 형성됨을 확인하였고, 반면 혈관 외벽 랩핑용 기구를 장착한 그룹에서는 평활근 세포가 외막 방향으로 이동하여 신생 내막 형성이 억제되고 신생 외막 (neo-adventitia)이 형성됨을 확인하였다(참조: 도 14).
이를 통해, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구를 사용하는 경우, 혈관 중간막의 평활근 세포가 바깥막 방향으로 자라날 수 있게 유도하여 혈관 내부의 협착을 방지하고 동맥보다 상대적으로 물성이 약한 정맥을 보강한다는 것을 규명하였다.
8-4. 정맥 이식편 외부의 신생 맥관벽 혈관 형성 유도 확인
내피세포 마커(Flk-1)와 평활근세포 마커(alpha smooth muscle actin, α-SMA)의 면역염색으로 신생 혈관 생성을 확인하였다.
그 결과, 혈관 외벽 랩핑용 기구를 장착한 그룹에서는 혈관 외막에서 신생 혈관이 비교적 많이 생성되었음을 확인하였다(참조: 도 14). 정맥-동맥 그라프트(Vein to artery graft)모델 제작 과정 중, 정맥을 박리하면서 혈관 외막 손상 및 맥관벽 혈관(vasa vasorum) 소실로 인해 혈관벽에 저산소 상태가 유도될 수 있고, 이러한 상태는 혈관 내 영양분 및 산소 공급 불균형을 일으켜 평활근 세포 (smooth muscle cell, SMC)의 내막(intima) 이동을 촉진함으로써, 신생 내막증이 야기되어 혈관 협착의 가능성을 높이게 되므로, 원활한 영양분 및 산소 공급을 위해 혈관 벽에 신생 맥관벽 혈관 (neo-vasa vasorum) 형성을 유도하는 것이 필요하다. 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구를 사용하는 경우, 혈관 주변으로 가벼운 염증반응이 유도되고, 이를 통해 신생 혈관 형성이 유도되며, 생성된 신생 혈관은 영양분과 산소를 공급할 맥관벽 혈관(vasa vasorum)의 역할을 하여, 신생 내막증 발생 및 혈관 협착을 방지할 수 있음을 규명하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 나타낸 화합물을 포함하는 형상기억고분자:
    [화학식 1]
    Figure pat00002
    ;
    상기 화학식 1에서,
    x는 1 내지 20의 정수이며,
    m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    m+n은 100이고, m은 80 내지 96이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 x는 2 내지 10의 정수인, 형상기억고분자.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 m은 92 내지 96인, 형상기억고분자.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 형상기억고분자를 포함하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 혈관 외벽은 혈관 문합 부위의 혈관 외벽인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 혈관 문합 부위는 정맥, 동맥 및 인공혈관으로부터 선택되는 서로 다른 두 혈관 사이의 문합 부위인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 혈관 문합 부위는 정맥-동맥 문합 부위인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 혈관 문합 부위는 정맥-인공혈관 문합 부위 또는 인공혈관-동맥 문합 부위인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 혈관 외벽 랩핑용 기구는 중공(hollow)이 형성된 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상의 원형태(original shape)를 갖고, 상기 중공으로 혈관이 삽입될 수 있도록 일측이 길이(length) 방향으로 컷팅(cutting)되어 있으며,
    실온에서 유지될 수 있는 임시형태(temporary shape)로서, 상기 컷팅에 의해 형성된 양 말단이 이격된 곡면 또는 평면 형상을 가지며,
    상기 임시 형태는 혈관 외벽에 적용시, 혈관 외벽을 감싸도록 곡률이 증가하는 방향으로 휘어짐으로써 원형태로 복원되는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  10. 다음 단계를 포함하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법:
    (a) 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 형상기억고분자 및 광개시제(photoinitiator) 혼합물을 중공(hollow)이 형성된 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브 형상으로 광가교시키는 튜브 타입 디바이스 제조 단계;

    (b) 제조된 튜브 타입 디바이스의 일 측을 원통형 튜브 또는 Y자형 튜브에 형성된 중공의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅하는 단계; 및
    (c) 일 측이 컷팅된 튜브 타입 디바이스를 체온을 초과하는 온도 조건 하에서 혈관 삽입이 가능한 임시형태(temporary shape)로 유도 후, 실온 미만의 온도에서 냉각하여 고정시키는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 단계(a)의 형상기억 고분자 및 광개시제 혼합물은 추가적으로 포로젠이 혼합된 혼합물인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 포로젠은 젤라틴, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 및 헥세인으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 단계(a)의 광가교는 3D 프린터에 의해 공극이 형성되도록 이루어지는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 3D 프린터는 SLA(Stereo Lithography Apparatus), DLP(Digital Light Processing) 및 PolyJet(Photopolymer Jetting Technology) 방식으로부터 선택되는 어느 하나의 방식으로 구동되는 것인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 상기 체온을 초과하는 온도 조건은 42℃ 내지 65℃인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법.
  16. 제 10 항에 있어서, 상기 단계 (a) 내지 (c) 중 어느 한 단계의 실시 이후, 추가적 다공성 부여 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법.
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