KR20230076121A - 6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도 - Google Patents

6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6-arm 구조를 가지는 형상 기억 고분자 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 형상 기억 고분자는 가교에 의해 형상 기억 특성을 나타내고, 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능하며, 생체 적합성 물질로 혈관 외벽 지지체와 같은 의료용 소재로 개발이 가능하다.

Description

6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도 {Shape memory polymers comprising 6-arm structure compound and use thereof}
본 발명은 6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도에 관한 것으로, 더 상세하게는 가교에 의해 형상 기억 특성을 나타내고 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능한 6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도에 관한 것이다.
만성 신부전은 노폐물을 제거하는 신장의 기능이 감소하여 정상으로 회복될 수 없는 단계의 질환으로, 신장기능의 감소 정도에 따라 치료방법이 달라진다. 특히 신부전의 단계가 심해지면 대체 요법으로 투석을 통하여 혈액 내 축적된 노폐물을 제거하거나 신장을 이식하여야 하는데, 따라서 최근 만성 신부전 환자가 증가하면서 혈액 투석 환자수가 지속적으로 증가하고 있다.
혈액 투석은 혈액이 분당 200 내지 500 mL의 속도로 투석막을 통과한 후 환자의 혈관으로 되돌아가는 과정으로, 말초 혈관을 통해 많은 혈액의 이동 및 투석이 불가능하다는 문제점이 있어, 수술 당시 환자의 혈관 상태에 따라 인공 혈관을 이용하여 초음파로 투석로를 형성하기도 하지만 (arteriovenous graft, AVG), 일반적으로는 동맥과 정맥을 연결하는 동정맥루 형성술(arteriovenous fistula, AVF)을 이용하여 혈액 투석이 이루어진다. 동정맥루는 보통 손목 부위, 상지 근위부 등에 형성하는데, 자가 정맥으로 동정맥루 형성술을 하게 되면 동맥압에 의해 정맥의 혈관 직경이 커지게 되어 정맥이 숙성되고, 이를 통해 정맥이 리모델링 되어 지속적인 투석이 가능하게 된다.
만성 신부전 환자가 신장 이식을 받지 않는 경우에는, 평생동안 동정맥루를 통해 지속적인 혈액 투석을 받아야 하기 때문에, 동정맥루를 장기간 사용하기 위해서는 혈관 관리가 필요하다. 이 경우 제대로 혈관 관리가 되지 않으면, 동정맥루 합병증(협착, 혈전, 감염, 가성 동맥류, 출혈, 정맥압 증가, 울혈성 심부전, 도류 증후군, 허혈성 단지 신경병증 등)이 나타날 수 있으며, 동정맥루의 합병증이 빈번하게 발생하면 재수술이 불가피하거나 입원 횟수가 늘어나게 되고, 그 결과 환자의 삶의 질이 떨어지게 되며 의료비 지출도 높이게 된다. 특히 자가 정맥을 이용한 동정맥루 형성술의 경우, 동맥과 정맥의 물성 차이와 강한 동맥혈로 인해 동맥과 정맥 접합부위에서 와류가 생겨 혈전 형성을 야기하게 되고, 결국에는 협착과 부종을 야기한다. 따라서, 투석 시 동정맥루의 사용을 연장하기 위한 합병증 예방 방법 및 장치가 필요한 실정이다.
대한민국 등록특허 제10-1906472호와 제10-2208921호에는 형상 기억 고분자와 이의 제조방법, 이의 의료용 소재로서의 용도가 개시되어 있으나, 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능하고 동정맥루 형성술에 특히 적합한 의료용 소재로서의 활용 방법에 대한 개시는 전혀 없다.
이에, 본 발명자들은 이러한 종래 기술의 문제점에서 착안하여 기존 형상 기억 고분자를 혈관 관리에 특히 적합한 소재로 개량하고자 예의 노력하였으며, 그 결과 본 발명에서와 같이 6-arm 구조로 화합물을 합성하는 경우, 가교에 의한 형상 기억 특성과 함께 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능하고, 이와 같은 형상 기억 고분자를 의료용 소재로 활용하면 혈관을 밖에서 감싸는 방식으로 물리적, 생물학적인 측면에서 혈관이 막히는 것을 예방할 수 있는 혈관 외벽 지지체의 제작이 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제10-1906472호 대한민국 등록특허 제10-2208921호
본 발명의 목적은 6-arm 구조를 가지는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 제공한다:
화학식 (1)
Figure pat00001
상기 화학식 (1)에서,
x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
m+n은 100이고, m은 70 내지 99일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화합물은 가교에 의해 형상 기억 특성을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 화합물은 35 내지 58℃ 온도에서 평균 형상 복원능이 90% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화합물 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 개환중합 반응인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)) 및 숙신산 아연(Zinc succinate)으로 구성된 군에서 선택되는 촉매의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 80 내지 140℃에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화합물이 가교된 형상 기억 고분자를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 제조방법에 의해 제조된 화합물의 가교 반응을 유도하는 단계를 추가로 포함하는 형상 기억 고분자 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 가교 반응은 광가교 또는 열가교 반응인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 의료용 소재를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 의료용 소재는 혈관 이식용 지지체 또는 혈관 이식용 스텐트인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 이식용 지지체는 동정맥루 형성술시 side-to-end 모델로 이식된 자가 정맥과 동맥을 둘러싸며 배치되도록 구비되는 혈관 외벽 지지체인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 외벽 지지체는 U자 형상(U-shape)의 문합 기구인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 외벽 지지체는 동맥 지지부 및 이식정맥 지지부를 포함하고, 동맥과 정맥의 문합 부위의 접선의 각도는 30 내지 90 °인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 6-arm 형태의 화합물은 가교에 의해 형상 기억 특성을 나타내는 온도 기반 형상 기억 고분자로 제조될 수 있고, 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능하며, 생체 적합성으로 의료용 소재로 개발이 가능하다. 특히, 본 발명 화합물을 가교함으로써, 동정맥루 형성술 시 이식된 자가 정맥의 숙성을 도와 이상 혈류의 발생을 최소화하며 혈류의 흐름을 원활하게 할 수 있는 혈관 외벽 지지체의 제작이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일부 실시예에 따른 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물의 합성 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일부 실시예에 따른 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물의 구조 분석을 위한 1H-NMR 결과이다.
도 3은 본 발명의 일부 실시예에 따른 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물의 분자량 분석을 위한 GPC 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일부 실시예에 따른 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물의 형상 기억 고분자로의 가교 전의 용융 온도(a) 및 결정화 온도(b)를 확인한 DSC 측정 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일부 실시예에 따른 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물의 형상 기억 고분자로의 가교 후의 용융 온도(a) 및 결정화 온도(b)를 확인한 DSC 측정 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자 가교 후의 기계적 물성을 UTM 측정을 통해 분석한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자 가교 후의 형상 기억 특성을 DMA 측정을 통해 분석한 결과이다.
도 8은 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자 가교 후의 형상 기억 특성을 사진으로 나타낸 것이다.
도 9는 형상 기억 혈관 외벽지지체 기구의 모식도와 동맥(artery), 정맥(vein)의 배치의 모식도를 나타낸 것이다.
도 10은 정맥의 문합부 각도에 따른 혈류변화를 분석한 결과로, 도 10a는 동정맥루 모델링의 toe, heel, floor area 분석 결과를, 도 10b는 U shape 모형에서 혈류분석 결과를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 일부 실시예에 따른 혈관 외벽 지지체의 모식도로, 도 11a는 혈관 외벽 지지체를 측면에서 본 모습, 도 11b는 혈관 외벽 지지체의 하면에서 본 모습을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체를 나타낸다.
도 13는 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체의 원주 인장 강도를 4-arm 형태의 구조를 가지는 화합물을 가교한 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체의 원주 인장 강도와 비교한 결과이다.
도 14는 가압 파열 강도를 측정하기 위한 측정 장치 (a) 및 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체의 가압 파열 강도를 4-arm 형태의 구조를 가지는 화합물을 가교한 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체의 가압 파열 강도와 비교한 결과 (b)를 나타낸다.
도 15는 혈관벽에 본 발명의 일부 실시예에 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽 지지체를 감싸는 경우 정맥의 구조변화를 보여주는 컴퓨터 모델링결과이다.
도 16은 개의 넙다리 동맥과 넙다리 정맥의 end-to-side 문합을 통해 제작된 동정맥루 동물모델을 보여준다.
도 17은 혈관 문합술 후 3개월, 6개월에 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체 유무에 따른 개통성 및 혈류 패턴을 도플러 초음파 검사로 확인한 결과이다.
도 18은 혈관 문합술 후 6개월에 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체 유무에 따른 문합 형태와 개통성을 혈관 조영술로 확인한 결과이다.
도 19는 혈관 문합술 후 6개월에 본 발명의 일부 실시예에 따른 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽지지체 유무에 따른 문합 부위 정맥의 조직병리학적 분석 결과이다. 흑색 - 탄성 섬유 및 핵, 황색 - 콜라겐, 연청생- 뮤신, 적색 - 근육
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서 "형상 기억 고분자(SMP, shape memory polymer)" 란, 특정 조건에서 어떤 물체를 일정한 모양을 가지도록 만들어 놓으면, 그 이후 외부적 충격에 의해 모양이 달라졌다 하더라도 그 물체를 처음과 동일한 조건(온도, 빛, pH, 습도 등)으로 만들어 주면 다시 원래의 모양으로 돌아가는 성질을 가진 고분자를 의미한다.
본 발명에서, “포함한다” 또는 “가지다” 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서는 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)과 함께 입실론-카프로락톤(ε-CL)과 글리시딜 메타크릴레이트(GMA)를 반응시키는 경우, 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 기반의 신규한 화합물을 합성할 수 있었고, 가교를 통하여 상기 화합물의 고분자 사슬과 사슬 사이에서 네트워크 형성시키는 경우 우수한 형상 기억 특성이 부여되고, 단량체를 조절하는 경우 형상 복원 온도 조절도 가능하다는 점을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 다음 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
화학식 (1)
Figure pat00002
상기 화학식 (1)에서,
x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
m+n은 100이고, m은 70 내지 99이다.
본 발명 화합물은 이를 구성하는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타크릴레이트 단량체량에 따라 형상 복원 온도 등을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 (1)에서 x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며, 이는 화학식 (1)의 화합물을 합성하는 단계의 락톤 계열 단량체와 개시제의 탄소 수로 조절될 수 있다.
예컨대, 입실론 카프로락톤(ε-CL)을 사용하는 경우 x는 3일 수 있으며, 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)을 사용하는 경우 y는 1일 수 있다. 또한, 입실론 카프로락톤(ε-CL)을 대체하여 α-acetolactone, β-propiolactone, γ-butyrolactone, δ-valerolactone 등의 단량체를 사용하여 x의 숫자가 조절될 수 있으며 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)를 대체하여 6arm PEG 등의 개시제를 사용하여 y의 숫자가 조절될 수 있다. 본 발명에서 x, y는 본 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 조절할 수 있다.
또한, 상기 화학식 (1)에서 m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고, m+n는 100이며, x는 70 내지 99, 또는 88 내지 96, 또는 92 내지 96, 또는 94 내지 96 일 수 있다.
여기서, 몰%라 함은 m 및 n의 반복 단위의 비율을 의미하는 것으로, 구체적으로, 몰분율(ratio)를 의미할 수 있다. 일 예로, PCL-co-PGMA에서 PCL 과 PGMA의 반복 단위의 몰분율을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화합물은 가교에 의해 형상 기억 특성을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화합물은 가교 후 35 내지 58℃ 온도, 또는 35 내지 58℃의 임의의 범위, 또는 35 내지 58℃의 임의의 온도, 예컨대, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 42℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃, 약 53℃, 약 54℃, 약 55℃, 약 56℃, 약 57℃ 또는 약 58℃에서 평균 형상 복원능이 90% 이상, 예컨대, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100%인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명 화합물은 α-acetolactone, β-propiolactone, γ-butyrolactone, δ-valerolactone 또는 ε-caprolactone 단량체를 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체 및 개시제와 함께 반응시켜 제조될 수 있다.
예컨대, 본 발명 화합물은 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 개환중합 반응시켜 제조될 수 있다.
이 경우, 촉매를 첨가하거나, 중합 전환율이 거의 없는 초기 반응 시 개시제와 함께 또는 동시에 중합억제제를 첨가하여 온도에 민감한 글리시딜 메타크릴레이트 그룹 간의 반응을 억제시킴으로서 반응성을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화합물 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 개환중합 반응인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)) 및 숙신산 아연(Zinc succinate)으로 구성된 군에서 선택되는 촉매의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
특히, 두 단량체(CL, GMA)의 동시 개환중합을 유도하기 위한 물질로, 상기 화합물의 합성시간을 단축시킬 수 있는 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)을 촉매로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 초기 반응 시, 즉, 글리시딜 메타크릴레이트를 투입하기 전 개시제 및/또는 중합 억제제를 투입하여 메타크릴레이트 그룹 간의 반응을 억제시킬 수 있다.
이에 더하여, 중합 억제제는 중합 후반 국부적으로 발생하는 발열 반응의 억제와 미 반응 잔류 라디칼을 제거하여 반응을 종결시키는 역할을 한다.
이와 같이 개시제와 중합 억제제를 단량체인 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)와 약 110℃에서 약 6 시간 동안 반응시키면 단량체에 있는 고리 구조가 열리며 6개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜메타아크릴레이트(6arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성되게 된다.
본 발명에 있어서, 상기 개시제는 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)인 것을 특징으로 할 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 상기 개시제의 초기 첨가에 의해 6개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜메타아크릴레이트(6-arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 중합 억제제는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논모노메틸 에테르(hydroquinone monomethyl ether), 파라-벤조퀴논(p-benzoquinone) 및 페노티아진(phenothiazine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 상기 중합 억제제는 하이드로퀴논(hydroquinone) 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 80 내지 140℃, 바람직하게는 100 내지 130℃, 예컨대, 약 110℃에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 경우, 100℃ 미만에서 본 발명 화합물 합성이 진행되는 경우, 촉매반응이 진행되지 않을 수 있으며, 130℃을 초과한 온도에서 본 발명 화합물 합성이 진행되면 촉매반응 속도가 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 본 발명 화합물의 중합 메커니즘은 다음과 같이 표현될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
본 발명에 있어서, 상기 가교 반응은 광가교 또는 열가교 반응인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명 화합물은 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체가 중합된 공중합체의 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 ε-카프로락톤 단량체(CL; caplolactone)와 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 단량체를 중합한 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 가질 수 있다.
본 발명 화합물에서 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타크릴레이트 단량체는 배열순서는 특별히 제한되지 않고, 교호, 랜덤 또는 블록으로 배열될 수 있다.
또한, 공중합체의 말단에는 히드록시기 등이 결합되어 있을 수 있다. 이와 같이 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 공중합체는 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 개시제 등을 사용하여 중합함으로써 제조할 수 있다.
한편, 글리시딜 메타크릴레이트 단량체에 포함되는 글리시딜기는 가교성 관능기일 수 있으며, 광가교성 관능기 또는 열가교성 관능기일 수 있다. 또한, 상기 공중합체는 가교에 의해 형상 기억 특성을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 화합물이 가교된 형상 기억 고분자에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 화합물에 가교 반응을 유도하는 단계를 추가로 포함하는, 형상 기억 고분자 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 가교반응을 위한 가교제는 과황산칼륨 (Potassium persulfate), 과황산암모늄 (Ammonium persulfate), 과산화 벤조일 (Benzoyl peroxide), 다이아우릴 퍼옥사이드(Diauryl peroxide), 다이 큐밀 퍼옥사이드 (Dicumyl peroxide), 과산화수소(Hydrogen peroxide), 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutuyronitrile), 이르가큐어(Irgacure), 다로큐어(Darocure), LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trim ethylbenzoylphosphinate), TPO(Diphenyl(2,4,6-Trimethylbenzoyl)Phosphine), TPO-L(Ethyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphinate)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
예컨대, 상기 가교 반응을 개시하는 가교제는 과산화물 가교제(benzoyl peroxide, dicumyl peroxide 등), Irgacure2959, Irgacure784, Irgacure819, Darocur1173 또는 Darocur4265일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
한편, 본 발명 화합물은 생체적합성을 가지고, 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능한 온도 감응성 화합물로써, 4-arm 형태의 구조를 가지는 화합물에 비해 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물을 가교하여 형상 기억 고분자로 제작하였을 때, 원주 인장 강도 및 가압 파열강도가 개선됨을 확인하였으며, 실제로 본 발명에 따른 화합물로 혈관 외벽 지지체를 제작하여 동정맥루 형성술을 진행한 결과, 혈관 U shape이 잘 유지되고, 혈관 문합 후 와류 형성이 억제되고 동맥혈 흐름이 원활하여 개통성이 우수함을 확인하였으며, 조직학적 분석을 통해 신생혈관내막 형성을 통한 혈관 협착을 억제할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 화합물을 포함하는 의료용 소재에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 의료용 소재는 상기 화합물을 가교한 형상 기억 고분자를 이용하여 제조되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 의료용 소재는 혈관 이식용 지지체 또는 혈관 이식용 스텐트인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 이식용 지지체는 동정맥루 형성술시 side-to-end 모델로 이식된 자가 정맥과 동맥을 둘러싸며 배치되도록 구비되는 혈관 외벽 지지체인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
이와 같은 혈관 외벽 지지체는 이식된 자가 정맥의 숙성을 도와 이상 혈류의 발생을 최소화하며 혈류의 흐름을 원활하게 만들어주는 특징이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 외벽 지지체는 U자 형상(U-shape)의 문합 기구인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 U자 형상의 문합 기구는 혈관을 문합한 동맥혈에서 정맥혈로 유입되는 혈관의 이상 혈류 발생을 최소화하고 혈류를 유지시키는 장점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 외벽 지지체는 동맥 지지부 및 이식정맥 지지부를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 동맥과 정맥의 문합 부위의 접선의 각도는 30 내지 90°, 바람직하게는 30 내지 60°, 또는 30 내지 60°의 임의의 범위, 예컨대, 30 내지 45°, 또는 30 내지 60°의 임의의 값, 예컨대, 약 31°, 약 32°, 약 33°, 약 34°, 약 35°, 약 36°, 약 37°, 약 38°, 약 39°, 약 40°, 약 41°, 약 42°, 약 43°, 약 44°, 약 45°, 약 46°, 약 47°, 약 48°, 약 49°, 약 50°, 약 51°, 약 52°, 약 53°, 약 54°, 약 55°, 약 56°, 약 57°, 약 58°, 약 59° 또는 약 60° 일 수 있다.
본 발명에 따른 문합 부위의 접선의 각도를 조절하면, 신생내막 형성을 예방하고 혈관 협착을 방지할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 있어서, 곡률이 낮을수록 혈류가 안정될 수 있으나, 해부학적 구조를 고려할 때, 동맥과 정맥의 문합 부위의 접선의 각도는 30 내지 45°인 것이 가장 바람직할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예: 6-arm PCL-PGMA 합성
PCL과 PGMA의 비율을 달리하여, 다음과 같은 6-arm PCL-PGMA 공중합체를 합성하였다.
실시예 Dipentaerythritol
(mmol) 		HQ
(mmol) 		ε -CL
(mmol) 		GMA
(mmol) 		TBD
(mmol)
실시예1
(6-arm 92% PCL-08% PGMA)		 0.5 4.9 301 49 1
실시예2
(6-arm 94% PCL-06% PGMA)		 0.5 3.5 315 35 1
실시예3
(6-arm 96% PCL-04% PGMA)		 0.5 2.1 329 21 1
삼구 플라스크에 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol, initiator, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ, inhibitor, Sigma Aldrich)을 넣어 10분간 진공 건조 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL, monomer, AVENTION)을 추가로 첨가하고 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA, monomer, Sigma Aldrich)를 넣고 10분간 교반한 후 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN, Sigma Aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene, TBD, catalyst, TCI)를 주입하고 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 합성물을 클로로포름(chloroform, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에 녹인 후 4℃의 에틸에테르(ethyl ether, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에서 침전시켰으며, 필터 후 진공건조 하였다.
합성 메커니즘은 도 1에 나타낸 바와 같으며, 단량체인 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL)과 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA), 개시제인 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)과 억제제인 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ)을 110℃에서 6시간 반응시키면 단량체에 있는 고리 구조가 열리면서 6개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜메타아크릴레이트 (6-arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성된다.
비교예: 4-arm 94% PCL-06% PGMA 합성
다음과 같이 4-arm PCL-PGMA 공중합체를 합성하였다.
HD
(mmol) 		HQ
(mmol) 		ε -CL
(mmol) 		GMA
(mmol) 		TBD
(mmol)
비교예
(4-arm 94% PCL - 06% PGMA)		 0.5 2.5 225 25 1
삼구플라스크에 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol, initiator, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ, inhibitor, Sigma Aldrich)을 넣어 10분간 진공 건조 후 50cc/min의 속도로 질소 퍼징을 하였다. 정제된 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL, monomer, AVENTION)을 추가로 첨가하고 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA, monomer, Sigma Aldrich)를 넣고 10분간 교반한 후 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN, Sigma Aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene, TBD, catalyst, TCI)를 주입하고 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 합성물은 클로로포름(chloroform, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에 녹인 후 4℃의 에틸에테르(ethyl ether, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에서 침전시켰으며, 필터 후 진공건조 하였다.
<실험예>
실험예 1: 공중합체 화합물 가교
N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP, Sigma Aldrich)에 상기 합성된 공중합체 화합물 100 w/v %, Irgacure2959 (photoinitiator, Sigma Aldrich)를 1 w/v % 비율로 첨가하여 용해시켰다. 용해시킨 용액을 필름 형태로 제작한 후, UV 램프(365nm/200s)를 사용하여 가교 하였다.
실험예 2: 구조분석( 1 H-NMR)
1H-NMR(AVANCE Ⅲ HD 400, Bruker Biospin, USA)를 사용하여 구조분석하였다. 샘플은 상기 실시예에서 합성된 공중합체 화합물과 클로로포름-D(chloroform-D, Sigma Aldrich)을 10mg/mL의 농도로 준비하였다.
구조분석 결과는 도 2에 나타낸 바와 같으며, PCL 피크는δ=4.10 [m, -OCH2, (E)], 2.41 [m, -CH2, (A)], 1.74 [m, -CH2, (B and D)], 1.45 [m, -CH2, (C)]에서 나타났으며, PGMA 피크는 δ=6.13 [s, =CH2, (G2)], 5.58 [s, =CH2, (G1)], 1.97 [s, -CH3, (F)]에서 나타나, 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물이 합성되었다는 것을 확인할 수 있었다. PCL 피크의 면적과 PGMA 피크의 면적을 비교하여 PCL과 PGMA의 몰%를 계산하였다.
실험예 3: 분자량 분석(GPC)
GPC(1260 Infinity Ⅱ, Agilent)를 사용하여 실시예에서 합성된 화합물의 분자량을 분석하였다. 샘플은 합성된 화합물과 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF, J.T.Baker)을 5mg/ml의 농도로 제조하고 0.45um 시린지필터로 필터하였다. 용리제(eluent)는 THF를 사용하였으며, 플로우 속도는 1ml/min, 컬럼 온도는 40℃로 진행하였다. 스탠다드 커브는 PS(polystyrene, Agilent)를 사용하여 작성하였다.
합성된 화합물의 분자량을 나타내는 GPC 그래프는 도 3과 표 3에 나타낸 바와 같다. 기존의 4-arm PCL-PGMA 공중합체(비교예)의 분자량보다 6-arm PCL-PGMA 공중합체(실시예)의 분자량이 크게 나타나고, 6-arm PCL-PGMA 공중합체의 경우 PCL의 함량이 증가할수록 분자량이 커지는 것을 확인할 수 있다.
Samples Mn ( Da ) Mw ( Da ) PDI*
비교예 (4-arm 94% PCL - 06% PGMA) 6,918 9,864 1.43
실시예1 (6-arm 92% PCL - 08% PGMA) 6,938 9,167 1.32
실시예2 (6-arm 94% PCL - 06% PGMA) 7,253 10,403 1.43
실시예3 (6-arm 96% PCL - 04% PGMA) 12,940 21,930 1.69
실험예 4: 열적 특성 분석(DSC)
DSC(DSC214, NETZSCH)를 사용하여 열적 특성을 분석하였다. heating-cooling-heating 모드로 하여 -80 ℃ 내지 150 ℃온도범위에서 측정하였으며, 승온·냉각 속도는 10℃/min으로 진행하였다.
가교 전 DSC를 측정한 결과는 도 4 및 표 4에 나타낸 바와 같다. 비교예인 기존의 4-arm 구조의 94% PCL - 06% PGMA과 실시예 2인 6-arm 94% PCL - 06% PGMA 비교시 비교예에 비해 실시예의 용융 온도(Tm), 용융 엔탈피(Δm) 및 결정화 엔탈피(Δc)는 낮게 나타났다. 이는 실시예인 6-arm PCL-PGMA의 경우 비교예에 비해 팔의 개수가 증가함으로써 말단기 수가 증가되어 PGMA의 비율이 증가하는 것을 의미한다. PGMA의 증가된 비율로 인해 PCL의 결정 형성이 더 크게 방해를 받게 되며 이로 인해 실시예는 비교예와 다른 열적 특성을 나타내게 된다.
실시예 1, 2, 3의 경우, 결정성 고분자인 PCL의 비율이 증가할수록 용융 온도, 용융 엔탈피 및 결정화 엔탈피가 증가하는 것을 확인할 수 있는데, 이 또한 PGMA의 비율변화가 PCL의 결정 형성에 영향을 미쳤기 때문이다.
Samples T m,1 (℃ T m,2 (℃ ΔH m (J/g) T c (°C) ΔH c (J/g)
비교예(4-arm 94% PCL - 06% PGMA) 44.16 49.73 65.70 19.22 65.37
실시예1(6-arm 92% PCL - 08% PGMA) 35.20 44.20 51.37 4.7 53.64
실시예2(6-arm 94% PCL - 06% PGMA) 42.70 49.20 62.41 14.50 63.71
실시예3(6-arm 96% PCL - 04% PGMA) 45.80 51.70 71.39 16.80 71.27
가교 후 DSC를 측정한 결과는 도 5 및 표 5에 나타낸 바와 같다. 합성된 공중합체 화합물을 가교 함으로써 고분자 사슬과 사슬 사이가 연결되며 이를 통해 형상 기억 성능이 나타나게 되고, 이는 가교 후 용융 온도(형상 복원온도)에 영향을 미친다. 또한 합성된 6-arm 형태의 구조를 가지는 화합물을 가교 함으로써 결정성이 감소되는데, 이로 인해 가교 전의 용융 온도 보다 낮은 용융 온도를 가지게 된다 (도 4 및 도 5 비교).
실시예 1의 경우 가교 반응에 참여하는 PGMA 함량이 높아 가교가 되면서 비결정성이 되어 용융 온도와 결정화 온도가 나타나지 않는다. 실시예 2, 3의 경우 PCL과 PGMA의 비율 조절을 통해 결정화도를 조절할 수 있으며 결정화도의 변화는 용융 온도에 영향을 끼치게 된다. 이러한 특성을 이용하여 합성된 6-arm 구조의 PCL-PGMA 공중합체 내 PCL과 PGMA 비율 조절을 통해 형상 복원 온도를 조절할 수 있다.
Samples T m (℃ ΔH m (J/g) T c (°C) ΔH c (J/g)
비교예(4-arm 94% PCL - 06% PGMA) 37.60 38.73 -2.80 35.80
실시예1(6-arm 92% PCL - 08% PGMA) - - - -
실시예2(6-arm 94% PCL - 06% PGMA) 40.30 47.85 7.40 47.61
실시예3(6-arm 96% PCL - 04% PGMA) 46.30 63.15 22.70 63.61
실험예 5: 기계적 특성 분석(UTM)
UTM(34SC-1, INSTRON)을 사용하여 본 발명 형상 기억 고분자의 기계적 특성을 분석하였다. 샘플은 UV 가교하여 W 5mm X L 5mm X T 0.4mm 크기의 필름 형태로 제작하였으며, 37℃에서 초기 길이 10mm, 인장 속도는 10mm/min 조건으로 측정하였다.
UTM 측정을 통한 기계적 물성은 도 6 및 표 6에 나타내었다. 비교예와 비교하여 실시예에서 Young's modulus(E), stress at max(σ), strain(ε) 값이 증가되었다. 특히 실시예 2의 경우 비교예와 비교하여 Young's modulus(E)는 812%, stress at max(σ)는 383% 증가하였으며, strain(ε)은 189% 증가하였다. 이와 같은 결과는 공중합체 구조에서 팔의 개수가 많아지면서 사슬 얽힘이 증가되어 기계적 물성이 증가되고 PCL 함량이 증가되어 결정성이 증가하기 때문이다.
Samples E (MPa) σ (MPa) ε (%)
비교예(4-arm 94% PCL - 06% PGMA) 10.14 ± 0.90 3.31 ± 0.43 556.57 ± 49.32
실시예2(6-arm 94% PCL - 06% PGMA) 29.48 ± 2.35 6.54 ± 1.30 602.04 ± 18.76
실시예3(6-arm 96% PCL - 04% PGMA) 82.40 ± 13.47 12.69 ± 0.72 1054.44 ± 35.10
실험예 6: 형상 기억 특성 분석(DMA)
DMA(Discovery DMA850, TA instrument)를 사용하여 형상 기억 특성을 분석하였다. 샘플을 UV 가교하여 W 5mm X L 5mm X T 0.4mm 크기의 필름 형태로 제작하였다.
55℃에서 10분간 유지(original permanent shape, ε p(0))한 후 78kPa까지 4kPa/min의 속도로 인장하여 샘플에 변형을 가해주었다. 이후 0℃까지 2℃/min의 속도로 냉각시키고 0℃에서 10분간 유지(maximum strain, ε 1(N))시킨 후, 0Pa까지 4 kPa/min의 속도로 하여 힘을 풀어주고(temporary shape, ε u(N)), 다시 2℃/min의 속도로 55℃까지 승온시켰다(permanent shape, ε p(N)). 이와 같은 과정을 1 사이클로 하여, 총 4회 반복하였다.
모양 회복률(R r)과 모양 고정도(R f)는 하기 식 (1)과 (2)와 같이 계산하였다.
Figure pat00004
…………… (1)
Figure pat00005
……………………(2)
DMA 측정을 통한 실시예 2 공중합체 기반 형상 기억 고분자의 형상 기억 특성은 도 7 및 표 7에 나타내었다. 6-arm PCL-PGMA 공중합체 합성 후 가교한 경우 형상 기억 특성을 나타내었는데, 구체적으로 6-arm PCL-PGMA 기반 형상 기억 고분자의 변형된 모양을 만들기 위해 상기 형상 기억 고분자를 형상 복원 온도보다 높은 온도에서 변형을 준 후 온도를 0℃ 이하로 내려 고정하고, 다시 온도를 올리면 원래 형상으로 복원되는 것을 확인하였다. 본 방법으로 사이클을 4회 반복 시험한 경우에도 모두 형상 기억 특성을 나타내었다. 측정 결과, 형상고정능은 평균 105.01% 수준이었으며, 평균 91.46% 수준의 형상 복원능을 가지는 것을 확인하였다. 한편, 형상 기억 특성을 사진으로 촬영한 결과는 도 8에 나타내었는데, 모든 실시예 기반 형상 기억 고분자에서 100% 형상 복원이 되는 것을 확인할 수 있었다.
Number of cycles
1 2 3 4
R r (%) 64.06 104.60 98.36 98.85
R f (%) 103.71 103.99 106.12 106.24
R r , shape recovery; R f , shape fixity; %, strain relaxation ratio compared to original length.
실험예 7: 혈관 외벽 지지체 설계 및 제작
본 발명에 따른 화합물의 물성과 가교에 의한 형상 기억 특성에 의할 때, 본 발명에 따른 형상 기억 고분자는 온도 조절에 의한 형상 복원이 가능한 생체 적합성 물질로 혈관 외벽 지지체와 같은 의료용 소재로 개발이 가능하다.
이에, 본 발명에 따른 형상 기억 고분자로 제조하기 위한 혈관 외벽 지지체를 설계하였다. 혈관 외벽 지지체는 일 양태로서 동정맥루 형성술시 side-to-end 모델로 이식된 자가 정맥과 동맥을 둘러싸며 배치되도록 구비될 수 있으며, 이 경우 혈관 외벽 지지체는 이식된 자가 정맥의 숙성을 도와 이상 혈류의 발생을 최소화하고 혈류의 흐름을 원활하게 할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 혈관 외벽 지지체는 동맥 지지부 및 이식정맥 지지부를 포함하도록 설계하였고, 혈관 외벽 지지체가 혈관을 문합할 때 동맥혈에서 정맥혈로 유입되는 혈관의 이상 혈류 발생을 최소화하기 위하여, U shape으로 문합 기구를 고안하였으며, 정맥의 접합부 각도에 따라 곡률을 제시하여 비교하였다.
동정맥루 형성술 시 혈관 협착이 잘 일어나는 부위는 문합부를 기준으로 toe, heel, floor area로 알려져 있어, 이를 기준으로 분석을 진행하였다. 다만 floor 영역의 경우 정맥이 동맥에 접하는 접선을 기준으로 주로 근위부(proximal area)가 동정맥루 혈류에 중요한 역할을 하게 되므로, 접선의 근위부를 floor area로 두고 분석을 진행하였다.
정맥의 문합부 각도에 따른 혈류 변화를 분석한 결과, U shape으로 혈류를 유지할 수 있었으며, 이는 기존의 수술 방법으로 혈관을 이어주는 것보다 혈류역학적으로 층류에 가까운 혈류를 유도하여 신생내막 형성을 예방하고 혈관 협착을 방지할 수 있을 것으로 예상되었다. 곡률이 낮을수록 혈류가 안정되는 결과를 얻었으나, 현실적으로 해부학적 구조를 반영하였을 때 곡률 반지름은 10 - 20mm (약 30 ~ 40°)로 형성하는 것이 특히 바람직할 것으로 판단되었다(도 9, 도 10).
상기 결과를 중심으로, 이식 정맥 지지부 및 동맥 지지부를 포함하는 혈관 외벽 지지체를 설계 후, 제작하였다 (도 11, 도 12).
이와 같이 제작된 혈관 외벽 지지체를 UTM (34SC-1, INSTRON)을 이용하여 원주 방향으로 인장시켜 원주 인장강도를 측정하였다. 37℃에서 초기길이는 3mm, 인장 속도는 10mm/min의 속도로 측정하였다.
그 결과, 비교예 (4arm 94%PCL-06%PGMA) 기반 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽 지지체와 비교하여 실시예2(6arm 94%PCL-06%PGMA) 기반 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽 지지체에서 일정한 경향성을 가지며 원주 인장강도가 약 평균 7% 증가하였음을 확인하였다 (도 13).
한편, 도 14a의 가압 파열강도 측정장치를 이용하여 상기 제작된 혈관 외벽 지지체의 가압 파열강도를 측정하였다. 가압 파열강도 측정 장치는 압력계, 시린지 펌프, 샘플고정장치로 구성되며, 샘플 내부에 풍선을 삽입한 후 풍선에 일정한 속도로 물을 주입하여 팽창할 때 견디는 압력을 측정하도록 제작되었다. 혈관 외벽지지체의 정맥 부위를 가압 파열강도 측정장치에 장착하고 내부 튜브가 팽창 시 파괴압력을 확인하였다. 37℃에서 증류수 주입 속도는 10cc/min의 속도로 측정하였다.
그 결과, 비교예 (4arm 94%PCL-06%PGMA) 기반 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽 지지체와 비교하여 실시예2(6arm 94%PCL-06%PGMA) 형상 기억 고분자로 제작된 혈관 외벽 지지체에서 가 일정한 경향성을 가지며 가압 파열 강도가 약 평균 39% 증가하였음을 확인하였다 (도 14).
실험예 8. 컴퓨터 모델링을 통한 혈관 외벽 지지체의 적용에 따른 정맥 혈관벽의 구조변화
본 발명에 따른 혈관 외벽 지지체의 효과를 확인하기 위하여, 정맥을 혈관 외벽 지지체로 감싸는 경우, 구조적 변화를 컴퓨터 모델링을 통해 확인하였다.
정맥은 초탄성(hyperelastic property)를 갖는 생체조직으로서, 다른 고분자 재료가 가지는 선형, 비선형 성질을 따르지 않기 때문에, 상당한 소성 변형이 발생하더라도 탄성 회복을 하며 비압축성 거동을 한다.
본 발명에서는 혈관에 대하여 homogeneous, isotropic, incompressible hyperelastic 모델을 모사하기 위해 파라미터를 계산하였다.
변형률 에너지 함수(W)는 연신률 불변량의 함수와 주 연신률의 함수로 나타내어지며 식 (3)과 같이 정의된다.
Figure pat00006
…………………(3)
대부분의 탄성체는 비압축성이기 때문에 I3=1이되며, 식 (3)은 식 (4)로 유도될 수 있다.
Figure pat00007
………………………(4)
I1, I2는 주연신률(λ)의 불변량으로 정의되며, 비압축성 탄성체의 변형해석에 적용되는 2-parameter Mooney Rivlin 모델을 이용하여 토끼 하대정맥에 대하여 2-curve fitting 해석을 수행하였다.
Mooney-Rivlin 2 parameter model은 식 (5)과 같이 정의된다.
Figure pat00008
………………(5)
이때 C10, C01 값은 상수항으로 Curve fitting시 도출되며, ANSYS Software를 이용하여 C10=0.01 MPa, C01=0.0095 MPa 값을 얻었다. 상기 계산된 물성을 적용하여 동맥-정맥-동맥의 straight model에서 혈관 외벽 지지체를 적용하였을 때 혈관 외벽 지지체와 혈관벽에 어떤 변화가 일어나는지 모델링으로 확인하였다.
정맥과 동맥을 연결 후 동맥압이 정맥에 가해진 후 압력으로 인해 정맥이 변형되며, 동맥압이 120mmHg로 최대 수축 기압일 때 혈관 내경의 해부학적 구조의 변화가 나타났다. 하지만 정맥만 존재할 때 혈관 직경이 3배 가까이 늘어났던 것에 비하여 혈관 외벽 서포트가 혈관의 급격한 확장을 막아주고, Bridge 구조가 그 변화를 더욱 완화시킬 수 있음을 확인하였다 (도 15).
실험예 9: 동물모델을 이용한 유효성 확인
동물실험은 오송첨단의료산업진흥재단(KBIO health)의 IACUC(KBIO-IACUC-2021-174)의 가이드를 준수하여 진행하였다. 7 내지 8kg의 암컷 비글(오리엔트바이오)에 zolazepam(5 mg/kg, ZoletilTM, Virbac Korea) 및 xylazine (2 mg/kg, Rompun®Bayer Korea)을 근육 주사하여 마취시키고 호흡마취(isoflurane, <2.5%, Piramal)로 수술 시간 동안 마취 상태를 유지하였다.
개를 이용한 동정맥루 (arteriovenous fistula, AVF) 동물모델은 다음과 같이 제작하였다 (도 16).
비글(n=6/group)의 오른쪽 뒷다리(hindlimb) 안쪽 허벅지의 정중선을 절개(약 5cm)하여 결합조직 아래의 넙다리 동맥(femoral artery)과 정맥(vein)을 찾는다. 넙다리 정맥의 원위부를 4-0 silk로 묶고 혈관을 자른 후, 넙다리 동맥의 근위부와 원위부를 vascular tournique를 이용하여 일시적으로 혈류를 차단하였다. 넙다리 동맥의 측면을 길이방향으로 약 5mm 절개하고 7-0 prolene을 이용하여 앞서 절개한 정맥과 end-to-side 문합하였다. 혈관 외벽 지지체(실시예 2를 가교한 형상 기억 고분자로 제작됨)를 넣은 실험군(w/혈관 외벽지지체)은 정맥과 동맥 문합 전 정맥 부위에 혈관 외벽 지지체를 넣은 후 문합을 하고 동맥 부위에 체온범위의 식염수를 처리하여 동맥을 감싸 지지체를 고정하였다. 이후 피하층과 피부를 닫아 모델 제작을 완료하였다. 혈관 외벽 지지체를 넣지 않은 대조군(w/o 혈관 외벽지지체)은 혈관 외벽 지지체를 넣는 단계를 제외한 모든 단계를 그대로 진행하였다.
동정맥루 모델링 3개월 및 6개월 후 초음파 검사(ultrasonography (EKO7, Samsung Medison))를 이용하여 동-정맥 문합 부위의 혈류 패턴을 확인하였다. 그 결과, 혈관 외벽 지지체가 없는 대조군의 문합 혈관의 경우 시간이 지날수록 와류 형성이 심해지는 반면, 혈관 외벽 지지체가 삽입되어 있는 실험군의 분합 혈관은 와류 형성이 억제되고, 동맥혈(빨간 화살표)의 흐름이 원활하게 나타났다 (도 17).
동정맥루 모델링 6개월 후 혈관조영술(angiography)을 통해 동-정맥 문합부위의 상태와 개통성을 확인하였다. 카테터(6Fr)을 장골동맥에 위치시키고 이오헥솔(iohexol)을 주입하여 C-arm을 이용한 혈관조영술을 실시한 결과, 도 18에서와 같이 대조군과 비교하여 혈관 외벽지지체가 삽입된 실험군에서 정맥과 동맥의 문합 형태를 U shape으로 잘 유지시키며 개통성이 좋음을 확인하였다 (도 18).
마지막으로, 개체를 전신마취 하에 염화칼륨을 정맥주사하여 희생시킨 후, 동-정맥 문합부위를 채취하여 조직병리를 진행하였다. 채취한 혈관은 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 24시간 처리하여 고정시킨 후 파라핀 왁스(paraffin wax)에 포매하고, 동-정맥 문합부위를 5um 두께로 횡단면 절단(cross-section)하였다. 절단된 횡단면을 펜타크롬 염색(Pentachrome staining, StatLab, item #;KTRMP)한 결과, 대조군과 비교하여 본 발명에 따른 혈관 외벽지지체가 삽입된 실험군에서 신생혈관내막(neointima) 형성을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다 (도 19).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 포함하는 의료용 소재:
    화학식 (1)

    Figure pat00009

    상기 화학식 (1)에서,
    x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
    m+n은 100이고, m은 70 내지 99이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 가교에 의해 형상 기억 특성을 가지는 것을 특징으로 하는, 의료용 소재.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 가교 후 35 내지 58℃ 온도에서 평균 형상 복원능이 90% 이상인 것을 특징으로 하는, 의료용 소재.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 의료용 소재는 혈관 이식용 지지체 또는 혈관 이식용 스텐트인 것을 특징으로 하는 의료용 소재.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 혈관 이식용 지지체는 동정맥루 형성술시 side-to-end 모델로 이식된 자가 정맥과 동맥을 둘러싸며 배치되도록 구비되는 혈관 외벽 지지체인 것을 특징으로 하는 의료용 소재.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 혈관 외벽 지지체는 U자 형상(U-shape)의 문합 기구인 것을 특징으로 하는 의료용 소재.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 혈관 외벽 지지체는 동맥 지지부 및 이식정맥 지지부를 포함하고, 동맥과 정맥의 문합 부위의 접선의 각도는 30°내지 90°인 것을 특징으로 하는 의료용 소재.

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