KR102586203B1 - 형상 기억 고분자를 포함하는 코 보형물 및 이의 제조방법 - Google Patents

형상 기억 고분자를 포함하는 코 보형물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 형상 기억 고분자를 포함하는 코 보형물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 형상 기억 고분자의 형상 기억 특성에 의해 식립 후 고정능이 향상되어 위치 이탈을 방지할 수 있는 코 보형물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 코 보형물은 생체 적합성 및 형상 기억 특성을 가지는 소재로 제작하고, 양 측면부에 날개 구조를 가지고 있어, 코 내부에 본 발명에 따른 코 보형물을 삽입하는 경우, 체온에 의하여 날개 구조의 형상이 코뼈를 지속적으로 감싸면서 코 보형물의 고정성이 향상되어 본래의 위치로부터 이탈되는 부작용을 감소시킬 수 있고, 외부 충격에 의해 형태가 일시적으로 변형되더라도 본래의 형태로 회복되는 능력이 우수하며, 소재의 특성상 바이오필름에 의한 염증 발생 염려가 적고, 인체 조직과 유착이 발생할 확률이 적어 재수술이 용이한 장점이 있다.

Description

형상 기억 고분자를 포함하는 코 보형물 및 이의 제조방법 {Nose implant comprising shape memory polymer and manufacturing method thereof}
본 발명은 형상 기억 고분자를 포함하는 코 보형물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 형상 기억 고분자의 형상 기억 특성에 의해 식립 후 고정능이 향상되어 위치 이탈을 방지할 수 있는 코 보형물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
최근 전세계적으로 미에 대한 관심이 높아지면서 성형 인구가 증가하게 되었고, 이에 따라 생체 보형물에 대한 연구개발도 확대되고 있다. 여러 성형 부위 중에서도 코는 얼굴 중심부에 위치하여 얼굴의 전체적인 이미지를 결정하기 때문에 미용적으로 중요하고, 눈에 이어 2번째로 성형이 많이 되는 부위이다.
코 성형 중 가장 기본적인 수술은 콧대를 높이는 수술로, 이를 위해서는 주로 적절한 형상의 보형물을 사용하게 된다. 코 성형에 사용되는 보형물로는 귀나 비중격에서 채취한 자가조직(연골)이나 진피지방, 근막 등과 같은 자가 신체조직이 있으나, 이와 같은 자가 신체조직은 수급에 한계가 있어, 최근에는 실리콘, 고어텍스 등의 합성재료를 사용한 성형수술의 비중이 훨씬 높다.
실리콘은 코 성형에 가장 많이 사용되는 재료로, 수급이 용이하고, 다루기 쉬우며, 다른 재료 대비 가격이 저렴한 장점이 있으나, 실리콘이 콧등이 아닌 코끝에까지 위치하게 되면 부작용이 발생할 수 있고, 실리콘 보형물을 장기 사용하는 경우 바이오필름 생성 및 염증 발생, 보형물이 비치거나 피부를 뚫고 나오는 현상, 연골 변형, 삐뚤어짐, 알러지 현상, 구축 현상 등의 부작용이 나타날 수 있어, 코 성형을 위한 소재의 개선이 필요하다.
한편, 고어텍스는 1980년대부터 혈관, 심장판막, 뇌막 등 인체 내 판막조직의 대용물로 적용되었으며, 성형 쪽에서는 주로 코, 턱 혹은 광대를 보완하기 위해 사용되었다. 고어텍스는 미국 FDA 승인을 받은 소재로 인체 적합성이 우수하여 실리콘의 단점인 과민 반응이나 보형물이 비치는 현상은 상대적으로 낮게 발생하는 편이나, 가격이 비싸고, 수술 시 사용이 어려우며, 수술 후 피부조직과 융합되면서 볼륨이 감소하기 때문에 높이가 낮아지고 조직에 유착되어 제거가 어려울 뿐 아니라 바이오필름의 생성으로 인한 염증이 발생하는 문제점이 있었다.
유럽 등록특허 제2397107호에는 체온에서 제 1 구성으로부터 제 2 사전 프로그래밍된 구성으로 변형 가능한 형상 기억 특성을 가지는 코 성형 스캐폴드가 개시되어 있으나, 코 보형물로서 적합한 형상 기억 특성을 가지는 고분자 화합물에 대한 구체적인 개시는 없다. 한편, 대한민국 등록특허 제10-1906472호와 제10-2208921호에는 형상 기억 고분자와 이의 제조방법, 이의 의료용 소재로서의 용도가 개시되어 있으나, 이를 코 보형물로 사용하기 위한 구체적인 개시는 없다.
본 발명에서는 종래 코 보형물의 문제점을 해결하기 위한 방안으로, 코 보형물로 적합한 생체 적합성 및 형상 기억 특성을 가지는 고분자를 개발하였으며, 본 발명에 따른 형상 기억 고분자로 코 보형물을 제조하여 성형하는 경우, 코 보형물의 밀착성이 향상되고, 염증의 원인이 되는 바이오필름 형성이 억제될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
유럽 등록특허 제2397107호 대한민국 등록특허 제10-1906472호 대한민국 등록특허 제10-2208921호
본 발명은 생체 적합성 및 형상 기억 특성을 가지는 고분자 화합물로 제조되는 신규한 코 보형물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 형상 기억 고분자로 제조된 코 보형물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 공중합체는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트 공중합체 또는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트-폴리실록세인 공중합체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트 공중합체는 하기 화학식 (1)로 나타낸 화합물:
화학식 (1)
상기 화학식 (1)에서,
x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
m+n은 100이고, m은 70 내지 99이다;인, 코 보형물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 공중합체는 가교에 의해 형상 기억 특성을 가지는 형상 기억 고분자를 형성하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 공중합체는 열가교 또는 광가교되어 형상 기억 고분자를 형성하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 형상 기억 고분자는 생체적합성을 가지고, 30 내지 60℃의 온도에서 형상 복원력이 50% 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코 보형물은 코뼈를 덮어 안착되고 콧대의 길이 방향으로 양측면에 각각 하나 이상의 날개를 구비하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 날개는 1 내지 10개일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 각 날개의 폭은 10 내지 25 mm 및/또는 상기 날개의 높이는 1 내지 20 mm일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코 보형물은 체온에 의한 형상 변화를 통해 코뼈에 고정되는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 다음 단계를 포함하는, 코 보형물 제조방법을 제공한다:
(a) 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체의 공중합체에 가교제를 첨가 후 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 몰드에 주입 후 가교하여 코 보형물을 제조하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계의 가교제는 과황산칼륨 (Potassium persulfate), 과황산암모늄 (Ammonium persulfate), 과산화 벤조일(Benzoyl peroxide), 다이아우릴 퍼옥사이드(Diauryl peroxide), 다이큐밀 퍼옥사이드 (Dicumyl peroxide), 과산화수소(Hydrogen peroxide), 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutuyronitrile), 이르가큐어(Irgacure), 다로큐어(Darocure), LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), TPO(Diphenyl(2,4,6-Trimethylbenzoyl)Phosphine), TPO-L(Ethyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphinate)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 가교제는 상기 공중합체 대비 0.1 내지 5 중량 %로 첨가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 열가교제이고, 100 내지 120℃에서 5분 내지 1시간 동안 1 내지 20 MPa의 압력을 가하여 가교하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 광가교제이고, UV를 100 내지 500 mW/cm2 세기로 100 내지 1000초 조사하여 가교하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 코 보형물은 생체 적합성 및 형상 기억 특성을 가지는 소재로 제작하고, 양 측면부에 날개 구조를 가지고 있어, 코 내부에 본 발명에 따른 코 보형물을 삽입하는 경우, 체온에 의하여 날개 구조의 형상이 코뼈를 지속적으로 감싸면서 코 보형물의 고정성이 향상되어 본래의 위치로부터 이탈되는 부작용을 감소시킬 수 있고, 외부 충격에 의해 형태가 일시적으로 변형되더라도 본래의 형태로 회복되는 능력이 우수하며, 소재의 특성상 바이오필름에 의한 염증 발생 염려가 적고, 인체 조직과 유착이 발생할 확률이 적어 재수술이 용이한 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 양태에 따른 코 보형물 형상을 보여주는 사시도(a), 측면도(b) 및 정면도(c)이다.
도 2는 본 발명의 일부 양태에 따른 코 보형물의 형상 복원능을 실험한 결과이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서, “포함한다” 또는 “가지다” 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체
본 발명에 따른 코 보형물은 ε-카프로락톤(caprolactone) 단량체와 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate) 단량체가 중합된 공중합체[PCL-co-PGMA)]를 이용하여 제조될 수 있다.
상기 공중합체에서 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타아크릴레이트 단량체의 배열순서는 특별히 제한되지 않고, 교호, 랜덤 또는 블록으로 배열될 수 있다.
또한, 공중합체의 말단에는 히드록시기 등이 결합되어 있을 수 있다. 이와 같이 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 공중합체는 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 개시제 등을 사용하여 중합함으로써 제조할 수 있다.
6 arm PCL-PGMA
본 발명에 따른 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체는 바람직하게는 ε-카프로락톤(caprolactone) 단량체와 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate)의 공중합체로서 6 arm PCL-PGMA이다.
본 발명에 있어서, 6 arm PCT-PGMA는 다음 화학식 (1)으로 표시될 수 있다:
화학식 (1)
상기 화학식 (1)에서,
x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
m+n은 100이고, m은 70 내지 99이다.
본 발명 화합물은 이를 구성하는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타아크릴레이트 단량체량에 따라 형상 복원 온도 등을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 (1)에서 x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며, 이는 화학식 (1)의 화합물을 합성하는 단계의 개시제의 탄소 수로 조절될 수 있다.
예컨대, 입실론 카프로락톤(ε-CL)을 사용하는 경우 x는 3일 수 있으며, 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)을 사용하는 경우 y는 1일 수 있다. 또한, 입실론 카프로락톤(ε-CL)을 대체하여 α-acetolactone, β-propiolactone, γ-butyrolactone, δ-valerolactone 등의 단량체를 사용하여 x의 숫자가 조절될 수 있으며 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)를 대체하여 6 arm PEG 등의 개시제를 사용하여 y의 숫자가 조절될 수 있다.
또한, 상기 화학식 (1)에서 m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고, m+n는 100이며, m은 70 내지 99, 85 내지 96, 88 내지 96, 90 내지 96, 92 내지 96, 또는 94 내지 96 일 수 있다.
여기서, 몰%라 함은 m 및 n의 반복 단위의 비율을 의미하는 것으로, 구체적으로, 몰분율(ratio)를 의미할 수 있다. 일 예로, PCL-co-PGMA에서 PCL 과 PGMA의 반복 단위의 몰분율을 의미할 수 있다.
본 발명 화합물은 α-acetolactone, β-propiolactone, γ-butyrolactone, δ-valerolactone 또는 ε- caprolactone 단량체를 글리시딜기를 포함아크릴 단량체 및 개시제와 함께 반응시켜 제조될 수 있다.
예컨대, 6 arm PCL-PGMA는 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 개환중합 반응시켜 제조될 수 있다.
이 경우, 촉매를 첨가하거나, 중합 전환율이 거의 없는 초기 반응시 개시제와 함께 또는 동시에 중합억제제를 첨가하여 온도에 민감한 글리시딜 메타아크릴레이트 그룹 간의 반응을 억제시킴으로서 반응성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)) 및 숙신산 아연(Zinc succinate)으로 구성된 군에서 선택되는 촉매의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
특히, 두 단량체(CL, GMA)의 동시 개환중합을 유도하기 위한 물질로, 형상 기억 고분자의 합성시간을 단축시킬 수 있는 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)을 촉매로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 초기 반응 시, 즉, 글리시딜 메타아크릴레이트를 투입하기 전 개시제 및/또는 중합 억제제를 투입하여 메타아크릴레이트 그룹 간의 반응을 억제시킬 수 있다.
이에 더하여, 중합 억제제는 중합 후반 국부적으로 발생하는 발열 반응의 억제와 미 반응 잔류 라디칼을 제거하여 반응을 종결시키는 역할을 한다.
이와 같이 개시제와 중합 억제제를 단량체인 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate)와 약 110 ℃에서 약 6 시간 동안 반응시키면 단량체에 있는 고리 구조가 열리며 6개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트(6arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성되게 된다.
본 발명에 있어서, 상기 개시제는 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)인 것을 특징으로 할 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 상기 개시제의 초기 첨가에 의해 6개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트(6arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 중합 억제제는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논모노메틸 에테르(hydroquinone monomethyl ether), 파라-벤조퀴논(p-benzoquinone) 및 페노티아진(phenothiazine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 상기 중합 억제제는 하이드로퀴논(hydroquinone) 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 80 내지 140℃, 바람직하게는 100 내지 130℃, 예컨대, 약 110℃에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 경우, 100℃ 미만에서 중합 반응이 진행되는 경우, 촉매반응이 진행되지 않을 수 있으며, 130℃을 초과한 온도에서 중압 반응이 진행되면 촉매반응 속도가 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 6 arm PCT-PGMA의 중합 메커니즘은 다음과 같이 표현될 수 있다.
[반응식 1]
2 arm PCL-PGMA
비교예로써, 2 arm PCT-PGMA는 대한민국 등록특허 제10-2355542호에 상세히 기재되어 있으며, 대한민국 등록특허 제10-2355542호는 전문이 본 발명에 참조로서 통합된다.
상기 2 arm PCL-PGMA는 하기 화학식 (2)로 표시될 수 있다:
상기 화학식 (2)에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
구체적으로, 2 arm PCL-PGMA는 화학식 (2)에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 메틸기(CH3-)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 3 내지 12의 정수이며,
A, B1 및 B2는 모두 산소(O)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y=100이며, x는 88 내지 94일 수 있다.
보다 구체적으로,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 5 내지 6의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y=100이며, x는 88 내지 94이다.
상기 화학식 (2)는 하기 화학식 (2')로 나타낼 수 있다:
화학식 (2')
상기 화학식 (2')에서
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
상기 화학식 (2) 또는 (2')에서 x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고, x+y는 100이며, x는 80 내지 95, 또는 88 내지 94일 수 있다.
4 arm PCL-PGMA
비교예로써, 4 arm PCT-PGMA는 대한민국 공개특허 제10-2021-0158356호에 상세히 기재되어 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2021-0158356호는 전문이 본 발명에 참조로서 통합된다.
4 arm PCT-PGMA는 다음 화학식 (3)으로 표시될 수 있다:
상기 화학식 (3)에서,
x는 1 내지 20의 정수이며,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고,
m+n은 100이고, m은 80 내지 96이다.
화학식 (3)에서 x는 2 내지 10의 정수일 수 있다. 다른 구체예에서, x는 2 내지 9의 정수, 2 내지 8의 정수, 2 내지 7의 정수, 2 내지 6의 정수, 2 내지 5의 정수, 3 내지 10의 정수, 3 내지 9의 정수, 3 내지 8의 정수, 3 내지 7의 정수, 3 내지 6의 정수, 3 내지 5의 정수, 4 내지 10의 정수, 4 내지 9의 정수, 4 내지 8의 정수, 4 내지 7의 정수, 4 내지 6의 정수, 4 내지 5의 정수, 5 내지 10의 정수, 5 내지 9의 정수, 5 내지 8의 정수, 5 내지 7의 정수, 또는 5 내지 6의 정수일 수 있다. 가장 구체적으로 화학식 (3)에서의 x는 5인 화합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 (3)에서 m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고, m+n는 100이며, m은 70 내지 99, 85 내지 96, 88 내지 96, 90 내지 96, 92 내지 96, 또는 94 내지 96 일 수 있다.
여기서, 몰%라 함은 m 및 n의 반복 단위의 비율을 의미하는 것으로, 구체적으로, 몰분율(ratio)를 의미할 수 있다. 일 예로, PCL-co-PGMA에서 PCL 과 PGMA의 반복 단위의 몰분율을 의미할 수 있다.
형상 기억 고분자
본 발명에서 "형상 기억 고분자(SMP, shape memory polymer)" 란, 특정 조건에서 어떤 물체를 일정한 모양을 가지도록 만들어 놓으면, 그 이후 외부적 충격에 의해 모양이 달라졌다 하더라도 그 물체를 처음과 동일한 조건(온도, 빛, pH, 습도 등)으로 만들어 주면 다시 원래의 모양으로 돌아가는 성질을 가진 고분자를 의미한다.
본 발명에 따른 코 보형물은 상기 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 가교하여 제조된 형상 기억 특성을 가지는 형상 기억 고분자를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 가교 반응은 광가교 또는 열가교 반응인 것을 특징으로 할 수 있으며, 바람직하게는 열가교 반응일 수 있다.
본 발명의 글리시딜 메타아크릴레이트 단량체에 포함되는 글리시딜기는 가교성 관능기일 수 있으며, 광가교성 관능기 또는 열가교성 관능기일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 가교제는 과황산칼륨 (Potassium persulfate), 과황산암모늄 (Ammonium persulfate), 과산화 벤조일 (Benzoyl peroxide), 다이아우릴 퍼옥사이드(Diauryl peroxide), 다이 큐밀 퍼옥사이드 (Dicumyl peroxide), 과산화수소(Hydrogen peroxide), 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutuyronitrile), 이르가큐어(Irgacure), 다로큐어(Darocure), LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trim ethylbenzoylphosphinate), TPO(Diphenyl(2,4,6-Trimethylbenzoyl)Phosphine), TPO-L(Ethyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphinate)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체 중 2 arm PCL-PGMA 또는 4 arm PCL-PGMA와 비교하여 6 arm PCL-PGMA를 가교하여 형상 기억 고분자를 제조하였을 때, 원주 인장 강도 및 가압 파열강도가 개선되고, 단량체 조절을 통해 형상 복원 온도 조절이 가능한 온도 감응성 형상 기억 고분자를 제조할 수 있는 바, 6 arm PCL-PGMA를 가교한 형상 기억 고분자를 이용하여 코 보형물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 형상 기억 고분자는 생체적합성을 가지고, 30 내지 60℃의 온도, 또는 30 내지 60℃의 온도 내의 임의의 범위의 온도, 예컨대, 35 내지 55℃의 온도에서, 또는 30 내지 60℃의 온도 내의 임의의 온도, 예컨대, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 42℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃, 약 53℃, 약 54℃, 약 55℃, 약 56℃, 약 57℃, 약 58℃, 약 59℃ 또는 약 60℃에서 형상 복원력이 50% 이상, 예컨대, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
코 보형물
본 발명에서는 상기 형상 기억 고분자를 이용하여 제조된 코 보형물을 제공한다.
따라서 본 발명은 일 관점에서 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 형상 기억 고분자로 제조된 코 보형물에 관한 것이다.
인체의 코의 구조를 살펴보면 앞이마 아래쪽부터 코 중간 1/3 지점까지의 부분은 한 쌍의 코뼈(경골)로 이루어져 있고 아래쪽 2/3 부분은 연골로 이루어져 있으며, 이 연골은 코뼈와 맞닿아 있는 위 코 연골(상외측연골)과 그 아래쪽의 코끝 연골(하외측연골, 비익연골)로 이루어져 있다. 그리고 코뼈(경골) 및 연골 부위의 횡단면은 둥글게 라운드가 형성되어 있고 코뼈(경골)와 연골을 얇은 피부 조직이 덮고 있다.
코 성형을 위해서는 코의 피부 안쪽을 박리하여 공간을 만들고 수술받는 환자에 맞게 코 보형물을 코의 피부 안쪽에 삽입하게 된다. 예를 들어, 콧대를 높이는 경우, 코의 피부 안쪽에 삽입된 코 보형물은 코뼈와 위 코 연골, 그리고 코뼈와 위 코 연골이 서로 만나는 결합 부위를 덮고 코 보형물의 두께만큼 콧대를 높이게 된다.
본 발명에서, 상기 코 보형물은 코뼈를 덮어 안착되고 콧대의 길이 방향으로 양측면에 각각 하나 이상의 날개를 구비하는 형상일 수 있다. 바람직하게는, 상기 코 보형물은 코뼈와 연골을 모두 덮어 안착되고, 코끝에 둥글게 형성된 연골 부위에도 안착되는 형상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 날개는 1 내지 10개일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5개, 예컨대, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 각 날개의 폭은 5 내지 35 mm, 바람직하게는 10 내지 25 mm 및/또는 상기 날개의 높이는 1 내지 30mm, 바람직하게는 1 내지 20 mm일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코 보형물은 외부 자극에 의한 형상 변화를 통해 코뼈에 고정되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코 보형물은 외부 자극에 의해 형상이 변형되어도 체온에 의하여 본래의 형태로 복원되는 능력이 우수하여, 코 보형물이 코뼈를 지속적으로 감싸며 외부 충격에 강한 특징을 가진다.
또한, 본 발명에 따른 코 보형물은 바이오필름 생성을 억제하여 종래 코 보형물 삽입에 의해 빈번하게 발생하는 염증 반응과 같은 부작용이 개선되는 특징을 가진다.
즉, 바이오필름은 일반적으로 여러 세균성 물질이 고체물질에 부착되어 형성되는 막으로, 다양한 염증반응의 원인이 되며, 특히 인체 내에 삽입되는 보형물에 바이오필름이 형성되는 경우, 보형물을 덮고 있는 피부 막을 지속적으로 자극하여 피막이 두껍게 형성되고 심해지면 피막에 심한 구축 현상이 유발될 수 있으나, 본 발명에 따른 코 보형물은 이와 같은 바이오필름 억제 효과가 우수하다.
본 발명에서, 상기 코 보형물은 6 arm 94%PCL-6%PGMA를 가교하여 제작하는 것이 특성(복원온도)면에서 코 성형에 가장 적합하다.
코 보형물 제조방법
본 발명은 다른 관점에서 다음 단계를 포함하는 코 보형물의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체에 가교제를 첨가 후 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 몰드에 주입 후 가교하여 코 보형물을 제조하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 가교는 열가교 또는 광가교일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 가교제는 과황산칼륨 (Potassium persulfate), 과황산암모늄 (Ammonium persulfate), 과산화 벤조일(Benzoyl peroxide), 다이아우릴 퍼옥사이드(Diauryl peroxide), 다이큐밀 퍼옥사이드 (Dicumyl peroxide), 과산화수소(Hydrogen peroxide), 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutuyronitrile), 이르가큐어(Irgacure), 다로큐어(Darocure), LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), TPO(Diphenyl(2,4,6-Trimethylbenzoyl)Phosphine), TPO-L(Ethyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphinate)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 가교제는 상기 공중합체 대비 0.1 내지 5 중량%, 예컨대, 0.5 내지 3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%로 첨가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 열가교제이고, 상기 (b) 단계는 상기 혼합물을 몰드에 부은 후 100 내지 120℃, 예컨대 105 내지 115℃, 바람직하게는 약 110℃에서, 5분 내지 1시간, 예컨대 약 10 내지 약 40분, 바람직하게는 약 20분 동안, 1 내지 20 MPa, 예컨대, 5 내지 10 Mpa, 바람직하게는 약 10MPa의 압력을 가하여 열가교하는 것일 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 상기 (a) 단계의 가교제는 벤조일퍼옥사이드이고, 상기 벤조일퍼옥사이드는 상기 공중합체 대비 약 1 중량%로 첨가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 열가교 후 냉각시켜 코 보형물을 형성하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 광가교제이고, 상기 (b) 단계는 상기 혼합물을 몰드에 부은 후 UV(약 365nm)를 100 내지 500 mW/cm2 세기, 바람직하게는 200 내지 300 mW/cm2 세기, 예컨대, 약 265 mW/cm2 세기로, 100 내지 1000초간, 바람직하게는 200 내지 500초간, 예컨대 약 300초간 조사하여 광가교하는 것일 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 상기 (a) 단계의 가교제는 Iragcure 2959 일 수 있으며, 상기 Iragcure 2959는 상기 공중합체 대비 약 1 중량%로 첨가할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 6 arm PCL-PGMA를 포함하는 코 보형물 제작 (열가교)
실시예 1 Dipentaerythritol
(mmol) 		HQ
(mmol) 		ε -CL
(mmol) 		GMA
(mmol) 		TBD
(mmol)
6 arm 94% PCL-06% PGMA 0.5 3.5 315 35 1
삼구플라스크에 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol, initiator, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ, inhibitor, Sigma Aldrich)을 넣어 10분간 진공 건조 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL, monomer, AVENTION)을 추가로 첨가하고 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA, monomer, Sigma Aldrich)를 넣고 10분간 교반한 후 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN, Sigma Aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene, TBD, catalyst, TCI)를 주입하고 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 합성물을 클로로포름(chloroform, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에 녹인 후 4℃의 에틸에테르(ethyl ether, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에서 침전시켰으며, 필터 후 진공건조 하였다.
합성 메커니즘은, 단량체인 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL)과 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA), 개시제인 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)과 억제제인 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ)을 110℃에서 6시간 반응시키면 단량체에 있는 고리 구조가 열리면서 6개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트 (6 arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성된다.
상기와 같이 제조된 6 arm 94% PCL-06% PGMA 공중합체 대비 벤조일퍼옥사이드를 1중량% 첨가한 후 고르게 섞어 혼합된 고분자 물질을 제조하고, 3개의 날개를 가지는 코 보형물 형상을 가지는 몰드에 부어 110℃에서 20분간 10MPa의 압력을 가하여 준 후 냉각시켜 일정한 코 보형물 형태를 가지는 샘플을 수득하였다 (도 1 참조). 제조된 샘플은 8 내지 16시간 건조하였다.
실시예 2: 6 arm PCL-PGMA를 포함하는 코 보형물 제작 (UV가교)
상기 실시예 1과 같이 제조된 6 arm 94% PCL-06% PGMA 공중합체 대비 Irgacure2959를 1중량% 첨가한 후 고르게 섞어 혼합된 고분자 물질을 제조하고, 3개의 날개를 가지는 코 보형물 형상을 가지는 몰드에 부어 도포시킨 후 265mW/cm2 세기의 UV(365nm)를 300초간 조사하여 일정한 코 보형물 형태를 가지는 샘플을 수득하였다. 제조된 샘플은 8 내지 16시간 건조하였다.
비교예 1: 폴리카프로락톤을 포함하는 코 보형물 제작
폴리카프로락톤 (Mw. 80,000, 시그마알드리치) 대비 벤조일퍼옥사이드를 1중량% 첨가한 후 고르게 섞어 혼합된 고분자 물질을 제조하고 3개의 날개를 가지는 코 보형물 형상을 가지는 몰드에 부어 110℃에서 20분간 10MPa의 압력을 가하여 준 후 냉각시켜 일정한 코 보형물 형태를 가지는 샘플을 수득하였다. 제조된 샘플은 8 내지 16시간 건조하였다.
비교예 2: 2 arm PCL-PGMA를 포함하는 코 보형물 제작
비교예 2 1,6-hexanediol
(mmol) 		HQ
(mmol) 		ε -CL
(mmol) 		GMA
(mmol) 		TBD
(mmol)
2 arm 90% PCL-10% PGMA 0.5 1 90 10 1
3목 원형바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 1,6-헥산디올(1,6-hexanediol) (initiator, 0.5 mmol, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, HQ, 1 mmol, Sigma Aldrich)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 10분 동안 진공을 건 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-CL, 90 mmol, Sigma Aldrich)을 상기 플라스크에 20G 시린지 니들로 주입하였다. 110℃에서 180rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 글리시딜 메타아크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 10mmol, Sigma Aldrich)를 20G 시린지 니들로 주입하였다. 글리시딜 메타아크릴레이트 주입 10분 후 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile)(ACN, Sigma Aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)(TBD, catalyst, 1 mmol, Sigma Aldrich)을 20G 시린지 니들로 주입하였다(1 mmolTBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)(Daejung chemicals & maetals Co., LTD., Korea)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 에틸에테르(cold ethyl ether)(Daejung chemicals & metals CO., LTD., Korea)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조시켰다.
HD(1,6-hexanediol)은 개시제(initiator)로 사용되었으며 TBD(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)는 촉매 (catalyst), HQ(hydroquinone)는 억제제(inhibitor), CL(ε-caprolactone)과 GMA(glycidyl methacrylate)은 단량체(monomer)로 사용되었다.
2개의 팔 구조를 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트 공중합체 대비 벤조일퍼옥사이드를 1 중량% 첨가한 후 고르게 섞어 혼합된 고분자 물질을 제조한 뒤 3개의 날개를 가지는 코 보형물 형상을 가지는 몰드에 부어 110℃에서 20분간 10MPa의 압력을 가하여 준 후 냉각시켜 일정한 코 보형물 형태를 가지는 샘플을 수득하였다. 제조된 샘플은 8 내지 16시간 건조하였다.
비교예 3: 4 arm PCL-PGMA를 포함하는 코 보형물 제작
비교예 3 Pentaerythritol
(mmol) 		HQ
(mmol) 		ε -CL
(mmol) 		GMA
(mmol) 		TBD
(mmol)
4 arm 94% PCL-06% PGMA 0.5 2.5 225 25 2.5
삼구플라스크에 펜타에리쓰리톨(Pentaerythritol, initiator, Sigma Aldrich)과 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ, inhibitor, Sigma Aldrich)을 넣어 10분간 진공 건조 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL, monomer, AVENTION)을 추가로 첨가하고 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA, monomer, Sigma Aldrich)를 넣고 10분간 교반한 후 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN, Sigma Aldrich)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene, TBD, catalyst, TCI)를 주입하고 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 합성물을 클로로포름(chloroform, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에 녹인 후 4℃의 에틸에테르(ethyl ether, Daejung chemicals & metals CO., LTD.)에서 침전시켰으며, 필터 후 진공건조 하였다.
단량체인 입실론-카프로락톤(ε-caprolactone, ε-CL)과 글리시딜 메타아크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA), 개시제인 펜타에리쓰리톨(Pentaerythritol)과 억제제인 하이드로퀴논(hydroquinone, HQ)을 110℃에서 6시간 반응시키면 단량체에 있는 고리 구조가 열리면서 4개의 팔을 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트 (4 arm PCL-PGMA) 공중합체가 합성된다.
4개의 팔 구조를 가지는 폴리카프로락톤-폴리글리시딜 메타아크릴레이트 공중합체 대비 벤조일퍼옥사이드를 1 중량% 첨가한 후 고르게 섞어 혼합된 고분자 물질을 제조한 뒤 3개의 날개를 가지는 코 보형물 형상을 가지는 몰드에 부어 110℃에서 20분간 10MPa의 압력을 가하여 준 후 냉각시켜 일정한 코 보형물 형태를 가지는 샘플을 수득하였다. 제조된 샘플은 8 내지 16시간 건조하였다.
실험예 1. 열적 특성
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1 내지 비교예 3의 열적특성을 확인하고자 시차주사열량계(Different Scanning Calorimetry, DSC)를 이용하여 -70℃ 부터 150℃ 온도범위내에서 측정하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예의 경우 용융점이 체온범위로 나타나 변형 및 고정된 형태의 코 보형물을 이용한 수술시 체온에 의해 원래 형상으로 복원되고 보형물의 고정성을 확보할 수 있으나, 비교예의 경우 용융점이 45℃ 이상으로 체온범위에서 형상의 복원이 일어나지 않음을 확인하였다.
구분 실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 2 비교예 3
용융점(℃) 36.7 36.4 55.9 48.8 47.4
실험예 2. 고정 특성
수술 후 형상 기억 특성으로 펼쳐진 형태의 날개가 좁혀져 유치 부위에 고정될 수 있는 능력이 있는지 확인하고자, 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 샘플을 30 내지 60℃ 온도에서 날개부위를 넓게 변형시킨 후 4℃ 온도에서 고정시켰다. 그 후 40 내지 60℃의 온도에서 변형된 샘플의 형상이 회복되는지 관찰하였다.
그 결과, 도 2에서와 같이 실시예 1은 약 10초, 실시예 2는 약 20초에 본래의 형상으로 회복되는 것을 관찰하였으나, 비교예 1의 경우, 본래의 형상으로 회복되지 않는 것으로 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 형상 기억 고분자로 제조된 코 보형물로,
    상기 공중합체는 하기 화학식 (1)로 나타낸 화합물이고,
    화학식 (1)

    상기 화학식 (1)에서,
    x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
    m+n은 100이고, m은 70 내지 99이며,
    상기 공중합체는 열가교 또는 광가교되어 형상 기억 고분자를 형성하는, 코 보형물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 형상 기억 고분자는 생체적합성을 가지고, 30 내지 60℃의 온도에서 형상 복원력이 50% 이상인, 코 보형물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 코 보형물은 코뼈를 덮어 안착되고 콧대의 길이 방향으로 양측면에 각각 하나 이상의 날개를 구비하는, 코 보형물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 날개는 1 내지 10개인, 코 보형물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 각 날개의 폭은 10 내지 25 mm 및/또는 상기 날개의 높이는 1 내지 20 mm인, 코 보형물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 코 보형물은 체온에 의한 형상 변화를 통해 코뼈에 고정되는, 코 보형물.
  11. 다음 단계를 포함하는, 제1항의 코 보형물 제조방법:
    (a) 다이펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol), 카프로락톤(caprolactone) 및 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate)를 반응시켜 하기 화학식 (1)로 나타낸 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체를 제조하는 단계:
    화학식 (1)

    상기 화학식 (1)에서,
    x 및 y는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내며,
    m+n은 100이고, m은 70 내지 99임;
    (b) 상기 카프로락톤 및 글리시딜 메타아크릴레이트의 공중합체에 가교제를 첨가 후 혼합하는 단계;
    (c) 상기 혼합물을 몰드에 주입 후 가교하여 코 보형물을 제조하는 단계.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 (b) 단계의 가교제는 과황산칼륨 (Potassium persulfate), 과황산암모늄 (Ammonium persulfate), 과산화 벤조일(Benzoyl peroxide), 다이아우릴 퍼옥사이드(Diauryl peroxide), 다이큐밀 퍼옥사이드 (Dicumyl peroxide), 과산화수소(Hydrogen peroxide), 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutuyronitrile), 이르가큐어(Irgacure), 다로큐어(Darocure), LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), TPO(Diphenyl(2,4,6-Trimethylbenzoyl)Phosphine), TPO-L(Ethyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphinate)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인, 코 보형물 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 상기 공중합체 대비 0.1 내지 5 중량%로 첨가하는, 코 보형물 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 열가교제이고, 100 내지 120℃에서 5분 내지 1시간 동안 1 내지 20 MPa의 압력을 가하여 가교하는, 코 보형물 제조방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 (b) 단계의 가교제는 광가교제이고, UV를 100 내지 500 mW/cm2 세기로 100 내지 1000초 조사하여 가교하는, 코 보형물 제조방법.

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