CN105209078B - 具有增强的不透射线性的聚合物组合物 - Google Patents
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Abstract
提供不透射线的聚合物组合物和制备该组合物的方法。该不透射线的聚合物组合物包括含有交联聚合物网络的聚合物组合物，该网络含有第一重复单元和第二重复单元，所述第一重复单元源自单官能单体，所述第二重复单元源自具有多于两个可聚合基团的交联剂单体和低聚物。还提供由不透射线的聚合物组合物所形成的器件。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请第61/787,345号的权益，其全文以引用的方式纳入本说明书。
关于联邦资助的研究或开发的声明
无。
背景技术
形状记忆材料定义为其在显著机械变形后回复预定形状的能力(K.Otsuka andC.M.Wayman,"Shape Memory Materials"New York:Cambridge University Press,1998)。形状记忆效应可由包括温度变化的多种刺激来引起，并且已在金属、陶瓷和聚合物中观察到。从宏观的角度看，聚合物中的形状记忆效应不同于陶瓷和金属，原因在于在聚合物中可实现较低的应力和较大的可回复应变。
形状记忆聚合物(SMP)材料的基本热机械响应由四个临界温度限定。玻璃化转变温度Tg通常由模量-温度区间中的转折点来表示，并且对一些SMP体系而言，可用作温度归一化的参考点。通过控制化学或结构，SMP提供使Tg在数百度的温度范围内变化的能力。预形变温度Td是将聚合物变形至其临时形状的温度。根据所需的应力和应变的水平，初始形变Td可在在Tg以上或以下发生(Y.Liu,K.Gall,M.L.Dunn,and P.McCluskey,"Thermomechanical Recovery Couplings of Shape Memory Polymers in Flexure."Smart Materials&Structures,vol.12,pp.947-954,2003)。储存温度Ts代表不发生形状回复时的温度，并且等于或低于Td。储存温度Ts低于玻璃化转变温度Tg。在回复温度Tr时，形状记忆效应被激活，使得材料基本上回复其初始形状。Tr高于Ts且通常接近Tg。回复可通过将材料加热至固定的Tr并随后保持而等温实现，或通过连续加热达到并超过Tr而等温实现。从宏观的角度看，聚合物将显示有用的形状记忆效应，条件是其具有独特而显著的玻璃化转变(B.Sillion,"Shape memory polymers,"Act.Chimique.,vol.3,pp.182-188,2002)、橡胶态时具有模量-温度平台(C.D.Liu,S.B.Chun,P.T.Mather,L.Zheng,E.H.Haley,andE.B.Coughlin,"Chemically cross-linked polycyclooctene:Synthesis,characterization,and shape memory behavior."Macromolecules.vol.35,no.27,pp.9868-9874,2002)以及形变过程中可达到的最大应变εmax与回复后的永久塑性应变ερ之间具有大的差异(F.Li,R.C.Larock,"New Soybean Oil-Styrene-DivinylbenzeneThermosetting Copolymers.V.Shape memory effect."J.App.Pol.Sci.,vol.84,pp.1533-1543,2002)。差值εmax-ερ定义为可回复的应变ε回复，而回复率定义为ε回复/εmax。
引起聚合物中的形状记忆的微观机制取决于化学性质和结构(T.Takahashi,N.Hayashi,and S.Hayashi,"Structure and properties of shape memorypolyurethane block copolymers."J.App.Pol.Sci.,vol.60,pp.1061-1069,1996；J.R.Lin and L.W.Chen,"Study on Shape-Memory Behavior of Polyether-BasedPolyurethanes.II.Influence of the Hard-Segment Content."J.App.Pol.Sci.,vol.69,pp.1563-1574,1998；J.R.Lin and L.W.Chen,"Study on Shape-Memory Behaviorof Polyether-Based Polyurethanes.I.Influence of soft-segment molecularweight."J.App.Pol.Sci.,vol 69,pp.1575-1586,1998；F.Li,W.Zhu,X.Zhang,C.Zhao,andM.Xu,"Shape memory effect of ethylene-vinyl acetate copolymers."J.App.Poly.Sci.,vol.71,pp.1063-1070,1999；H.G.Jeon,P.T.Mather,and T.S.Haddad,"Shape memory and nanostructure in poly(norbornyl-POSS)copolymers."Polym.Int.,vol.49,pp.453-457,2000；H.M.Jeong,S.Y.Lee,and B.K.Kim,"Shape memorypolyurethane containing amorphous reversible phase."J.Mat.Sci.,vol.35,pp.1579-1583,2000；A.Lendlein,A.M.Schmidt,and R.Langer,"AB-polymer networksbased on oligo(epsilon-caprolactone)segments showing shape-memoryproperties."Proc.Nat.Acad.Sci.,vol.98,no.3,pp.842-847,2001；G.Zhu,G.Liang,Q.Xu,and Q.Yu,"Shape-memory effects of radiation crosslinked poly(epsilon-caprolactone)."J.App.Poly.Sci.,vol.90,pp.1589-1595,2003)。聚合物中形状回复的一个驱动力是在热机械循环期间产生并随后冷冻的低构象熵状态(C.D.Liu,S.B.Chun,P.T.Mather,L.Zheng,E.H.Haley,and E.B.Coughlin,"Chemically cross-linkedpolycyclooctene:Synthesis,characterization,and shape memory behavior."Macromolecules.Vol.35,no.27,pp.9868-9874,2002)。如果聚合物在温度低于Tg或在一些硬聚合物区域的温度低于Tg下的温度形变至其临时形状，那么内能回复力也将有助于形状回复。在任一情况下，为实现形状记忆特性，聚合物应具有一定程度的化学交联以形成“记忆”网络或应包含有限部分的用作物理交联的硬区域。
将SMP以称为编程的方式进行处理，由此聚合物发生形变并设置成临时形状。(A.Lendlein,S.Kelch,"Shape Memory Polymer,"Advanced Chemie,InternationalEdition,41,pp.1973-2208,2002.)当暴露于适当的刺激时，SMP从临时形状基本回复至其永久形状。根据初始单体体系的不同，所述刺激可为例如温度、磁场、水或光。
对于温度是所选择的刺激的医疗设备中使用的SPM，外部热源可用来提供由医师任意控制的形状回复，或者可利用身体的核心温度来刺激从环境温度进入身体或置于体内的形状回复，所述环境温度可为室温。(Small W,et al."Biomedical applications ofthermally activated shape memory polymers"Journal of Materials Chemistry,Vol20,pp3356-3366,2010.)
对于可植入的医疗器件，该器件的预期寿命可由其在体内应保持其机械特性和功能的持续时间确定。对于可生物降解的器件，这一预期寿命被有意地缩短，从而提供一种使材料和器件随时间而降解并且被人体的代谢过程所吸收的机制。对于不可生物降解的器件——称为生物耐久性器件或表现出生物耐久性的器件，其并不旨在降解并且其应更长时间地维持其材料特性和功能，从而为患者的生命提供可能性。
对于在体内使用的医疗器件，无论是永久植入物还是用于诊断或治疗目的的仪器，临床应用通常需求利用常规的临床成像模式以使设备可视化的能力，所述常规的临床成像模式例如X射线、荧光透视法、CT扫描和MRI。旨在通过X射线和荧光透视法成像的设备通常包括金属或金属副产物以产生不透射线性。不透射线性是指电磁、尤其是X射线相对地不能穿过致密材料，其描述为在放射摄影影像中呈现不透明/白色“不透射线”。材料越不透射线，图像就呈现得越亮、越白(Novelline,Robert.Squire's Fundamentals ofRadiology.Harvard University Press.5th edition.1997.)。鉴于X射线或荧光图像中内容的复杂性，临床医生对图像中与材料的亮度或信号强度有关的图像质量很敏感。影响材料的不透射线性亮度或信号强度的两个主要因素是密度和原子序数。要求不透射线性的基于聚合物的医疗器件通常利用聚合物掺混物，所述聚合物掺混物掺入少量按重量百分比计的重原子不透射线的填料，如二氧化钛(TiO2)或硫酸钡(BaSO4)。器件的荧光可视化能力取决于混入材料中的填料的量或密度，所述填料因其会不利地影响基础聚合物的材料特性而通常限于少量。同时，医疗器件成像公司已研制出标准化液体造影剂，从而在X射线或荧光透视期间当填充该造影剂时，由内科医生间歇使用而突出血管结构等。这种介质通常包含重原子液(如碘)以产生不透射线性。
Mosner等报道了掺入碘的单体，他们报道了三种不同的三碘化芳族单体，这三种单体的区别在于为了掺入的可均聚程度不同或所要求的共聚程度不同(Moszner et al."Synthesis and polymerization of hydrophobic iodine-containing methacrylates"Die Angewandte Makromolekulare Chemie 224(1995)115-123)。荷兰的Koole等人也研究了碘单体，如发表于1994至1996年的一系列的一碘化至三碘化芳族单体(Koole et al."Studies on a new radiopaque polymeric biomaterial,"Biomaterials 1994Nov；15(14):1122-8.Koole et al."A versatile three-iodine molecular building blockleading to new radiopaque polymeric biomaterials,"J Biomed Mater Res,1996Nov；32(3):459-66)。这包括一碘化芳族甲基丙烯酸酯共聚物体系在鼠体内的2年植入研究的生物相容性结果(Koole et al."Stability of radiopaque iodine-containingbiomaterials,"Biomaterials 2002Feb；23(3):881-6)。Koole在于1994年8月最初作为欧洲专利申请提交的美国专利6,040,408中也讨论了该碘化单体，该美国专利将其权利要求限制为包含不超过两个共价键合的碘基团的芳族单体(US Patent6,040,408,"RadiopaquePolymers and Methods for Preparation Thereof,"Koole,21Mar 2000)。此外，Brandom等人的美国专利申请20060024266要求保护形状记忆聚合物中的多碘化芳族单体，从而突出了可结晶聚合物侧基的用途(US Patent Application 20060024266,"Side-chaincrystallizable polymers for medical applications,Brandom et al.,05Jul 2005)。
WO 2012/019145和美国序列号第61/762,416号记载了具有交联的不透射线的碘化芳族单体的形状记忆材料。这两个申请均以全文引用的方式纳入本说明书。
具有包括增强的不透射线性的有用特性的材料(包括形状记忆聚合物)是期望的。作为具体的实例，期望的是具有增强的不透射线性的形状记忆材料可用于使具有小的尺寸和厚度的生物材料植入物成像同时保持重要的性能特性，包括在部署导管时显示的快速形状保持和防止碎片破裂和释放的机械耐久性。
发明内容
通常提供具有有用的不透射线性特性的不透射线的聚合物、组合物或材料。有用的不透射线性特性包括增强的不透射线性。如本说明书中所用的“增强的不透射线性”并非旨在反映不透射线性的具体数值或绝对量度，而是指具有可用于所需目的的不透射线性特性的组合物。一方面，增强的不透射线性用于本文中描述的聚合物和本文中描述的掺入聚合物的器件成像。一方面，增强的不透射线性用于将本文中描述的聚合物配制成具有所需特性的材料和器件，所需特性包括比不使用本说明书所描述的聚合物的材料和器件具有更小的尺寸和/或更薄的厚度。如本说明书所使用的，且另有相反说明的除外，术语“材料”、“聚合物”、“组合物”、“复合材料”和其他类似术语用来指由本说明书所述的单体部分和其他基团制得的聚合物材料。
一方面，增强的不透射线性决定用于形成本发明的聚合物组合物的不透射线的单体的量。在一个实施方案中，本发明的材料中的不透射线部分的负载量高于其他材料，而不会在本发明的材料中诱导脆性。在一个实施方案中，在用于形成本发明的聚合物组合物的聚合物前体混合物中，如本发明进一步所述，更高的不透射线单体的负载量可通过使用簇生交联剂实现。一方面，簇生交联剂在使组合物的其他部分交联方面比其他交联剂更有效。在本发明所述的一些材料中，与其他的材料相比，增强的不透射线性反映在聚合物中更高重量％的不透射线元素(如碘、溴或铋)。
一方面，所公开的不透射线的聚合物是形状记忆聚合物(SMP)。一方面，所公开的组合物和化合物可用于医疗器件。一方面，所公开的组合物和化合物可以是本发明所定义的且是本领域已知的形状记忆聚合物，但不以使用形状记忆特性的方式使用。一方面，化合物和组合物可以或不可以被外部触发。一方面，所公开的组合物和化合物是“空间触发的”，这是通常使用的短语。在空间触发材料中，材料一旦除去空间约束便回复其初始形状，例如，当线圈状样品从其显现于扩展导管内的临时拉伸构型回复其线圈状时，即是这样的情形。一方面，本发明所公开的组合物和化合物是“热触发的”，这是通常使用的短语。在热触发材料中，材料在热刺激时回复其初始形状。
应当明确的是，本发明所描述的某些组合物和化合物在技术上可具有形状记忆特性，但这些特性会或不会用在本发明的器件和方法中。如本说明书所使用的，在此描述和公开的化合物和组合物旨在包括可适用的形状记忆方面和非形状记忆方面。如果使用形状记忆聚合物描述具体的实施方案，应理解，没有特别限定为具有形状记忆特性的其他化合物和组合物可以互换并用于该实施方案中。
一方面，提供通过第一反应物与第二反应物聚合得到的聚合物组合物，所述第一反应物包括不透射线功能，所述第二反应物包含三个以上可聚合基团。在一个实施方案中，聚合物组合物是交联的。聚合物组合物包含来自第一反应物的多个重复单元和来自第二反应物的多个重复单元。在一个实施方案中，第一反应物包括一个以上单体，所述单体包括碘或溴或铋以及包括可聚合基团。第二反应物包括交联剂。可用于本发明的交联剂包括单体或预聚物，所述单体或预聚物为支化的且包含至少三个可聚合端基，但不包含碘、溴或铋。在一个实施方案中，可聚合端基位于支链的末端。交联单体或低聚物可包含至少三个(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺或苯乙烯基团。在其他实施方案中，单体或低聚物可包含3至20、6至20或8至20个可聚合基团。交联单体或低聚物除可聚合基团以外还可包含一个以上末端官能团。例如，交联单体或低聚物还可包含一个以上的末端酰氯、末端羧基、末端酯基或末端酰胺基。在一个实施方案中，来自第一反应物的重复单元的重量百分比为65至95重量％、79至90重量％或75至85重量％，并且来自第二反应物的重复单元的重量百分比为5至35重量％、10至30重量％或15至25重量％。还提供含有权利要求1的聚合组合物的交联聚合物组合物。
用于本发明的包含碘、溴或铋的反应物包括由式1、式1-A、式1-B或式1-C的结构表示的单体，其中式中的术语如下所述。
在式1、式1-A、式1-B和式1-C中：
X是Br或I；
式1-C中的m为1至5；
每个R11独立地为取代的或未取代的C2-C36亚烷基；C3-C36亚环烷基；C2-C36亚烯基；C3-C36亚环烯基；C2-C36亚炔基；C5-C36亚芳基；或C5-C36亚杂芳基；
每个L11独立地为单键；-(CH2)q-；-(HCCH)q-；-O-；-S-；-SO-；-SO2-；-SO3-；-OSO2-；-NR12-；-CO-；-COO-；-OCO-；-OCOO-；-CONR13-；-NR14CO-；-OCONR15-；-NR16COO-或-NR17CONR18-；
每个Ar11独立地为包含一个以上环的含碘、含溴或含铋C5-C36芳基，或包含一个以上环的含碘、含溴或含铋C5-C36杂芳基；
每个R12-R18独立地为氢或C1-C10烷基；
每个q独立地为选自1至10的整数。
在一个实施方案中，第一反应物包括由下式表示的单体
其中r为2至36的整数。在不同的实施方案中，r为6至12、6至16或8至20。第一反应物还可包括第一碘化单体和第二碘化单体，所述第一碘化单体由具有r的第一值的式1-D表示，所述第二碘化单体由具有不同于r的第一值的第二值的式1-D表示。在一个实施方案中，对于由式1-D表示的单体，碘原子的平均数为3，但该单体还可包括具有更小的碘原子数的组分。
一方面，交联单体或低聚物包括中间部和至少两个端部，至少一个端部为支化的。在一个实施方案中，交联单体可由下式表示
Y1-L1-R1-L1-Y2 (式2)
其中R1为中间部，Y1和Y2为端部，且L1为连接部。
在一个实施方案中，式2的中间部R1为取代的或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基、C5-C36亚杂芳基、式3的低聚聚醚、式4的低聚聚碳酸酯、式5的低聚聚氨酯，其中式3、式4和式5如下：
并且其中，式3中的R23为C4-C20亚烷基，且n1为1至50的整数；式4中的R24为C3-C20亚烷基，且n2为1至50的整数；式5中的R25为脂族基团、取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基、C5-C36亚杂芳基、芳族基团、聚烷基硅氧烷基团、聚醚基团、聚酯基团、聚碳酸酯基团、或线性或支化的脂族基团和芳族基团的结合，式5中的R26是脂族基团、取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基、C5-C36亚杂芳基、芳族基团、聚烷基硅氧烷基团、聚醚基团、聚酯基团、聚碳酸酯基团、或线性或支化的脂族基团和芳族基团的结合，且n3为1至50的整数。
在一个实施方案中，式2中的Y1和/或Y2由下式表示(其中波浪线穿过的键表示连接至分子的另一部分)：
在另一个实施方案中，Y1和/或Y2由下式表示：
在一个实施方案中，式2中的L1为单键、-(CH2)n-、-(HCCH)n-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR4-、-NR5CO-、-OCONR6-、-NR7COO-或-NR8CONR9，且R3至R9各自独立地为氢或C1-C10烷基；
在一个实施方案中，Y1和Y2中的一个为式20或21，且Y1和Y2中的另一个选自-COCl、-COH、-COR19、-CONR20R21，R19为C1-C10烷基且各个R20至R21独立地为氢或C1-C10烷基。
一方面，第二反应物包括由下式表示的交联剂：
其中p为2或3；
每个n独立地为1至3的整数且p*n≥3；
式2-A中的每个X独立地为单键、-CHq-，其中q为(3-n)；或X为-N-；
R1为取代或未取代的C2-C36亚烷基；C3-C36亚环烷基；C2-C36亚烯基；C3-C36亚环烯基；C2-C36亚炔基；具有1至3个环的C5-C36亚芳基；或C5-C36亚杂芳基；
每个L2独立地为单键；-(CH2)m-；-(HCCH)m-；-O-；-(CH2)m-O-；-O-(CH2)m-；-S-；-SO-；-SO2-；-SO3-；-OSO2-；-NR3-；-(CH2)m-NR3-；-NR3-(CH2)m-；-CO-；-(CH2)m-CO-；-CO-(CH2)m-；-COO-；-COO-(CH2)m-；-(CH2)m-COO-；-OCO-；-(CH2)m-OCO-；-OCO-(CH2)m-；-(CH2)m-OCOO-；-OCOO-(CH2)m-；-OCOO-；-CONR4-；-NR5CO-；-OCONR6-；-NR7COO-；-(CH2)m-NR7COO-；-NR7COO-(CH2)m-；-NR8CONR9-；
每个R2独立地为
其中，每个R10独立地为单键；取代或未取代的C1-C36亚烷基；C3-C36亚环烷基；C2-C36亚烯基；C3-C36亚环烯基；C2-C36亚炔基；C5-C36亚芳基；或C5-C36亚杂芳基。
在一个实施方案中，本发明提供聚合物组合物，所述聚合物组合物含有源自式1、式1-A、式1-B或式1-C的重复单元，其中L11为单键，从而提供R11和Ar11通过单键连接的直接连接。
在一个实施方案中，在式2-A的交联剂单体或低聚物中，p为2且n为3。在一个实施方案中，在上式中(例如式2和2-A)，R1为C2-C10亚烷基、C6-C20亚烷基或C6-C16亚烷基。在一个实施方案中，在上式中，R2为-(CH2)t-O-CO-CH＝CH2，其中t为1至6的整数。在一个实施方案中，在上式中，R1为一个以上的芳环基团。在一个实施方案中，在上式中，交联剂单体具有下式：
其中变量如式2-A的上述定义，且n为2或3。在一个实施方案中，在上式中，L2选自：-NH-CO-O-(CH2)u-；-CO-O-(CH2)u；其中每个u独立地为1至6的整数。
在一个实施方案中，交联剂单体选自下式中的一个或多个：
在式6-E中，R8、R9和R10各自可为取代的或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基、C5-C36亚杂芳基、式3的低聚聚醚、式4的低聚聚碳酸酯、或式5的低聚聚氨酯，此外，R8、R9和R10可为这样的基团：三个可以相同，其中两个可以相同的且另一个不同；或三个可以都不同。R1可如式2-A所定义。
在另一个实施方案中，除可聚合基团以外包含端基的另外的交联单体或低聚物可与由式2-A表示的单体或低聚物结合使用。在一个实施方案中，另外的交联单体或低聚物可由下式2-C表示。
其中R1、L2、X和R2如上文针对式2-A所描述的，且Z1为-COCl、-COH、-COR19、-CONR20R21，R19为C1-C10烷基，且R20至R21各自独立地为氢或C1-C10烷基，p为1、2或3；每个n独立地为1至3的整数且p*n≥3，并且s为1至2的整数。
在另一个实施方案中，另外的交联单体可与由式2-B表示的单体结合使用。另外的交联单体可由下式表示
其中n为2或3，s、X、R1和L1如上文针对式2-A所描述的，且Z1为-COCl、-COH、-COR19、-CONR20R21，其中R19为C1-C10烷基且R20至R21各自独立地为氢或C1-C10烷基。在一个实施方案中，式2-D中，R1为C2-C20亚烷基、C6-C20亚烷基或C6-C16亚烷基，且式2-D中s为1。在另一个实施方案中，R1为芳环基团且s为1或2。在一个实施方案中，上式2-D中L1选自：-NH-CO-O-(CH2)u-；-CO-O-(CH2)u；其中每个u独立地为1至6的整数。
在另一个实施方案中，另外的交联单体还可为支化的多官能单体。在一个实施方案中，另外的交联单体可为五丙烯酸二季戊四醇酯；([2-(羟甲基)-3-丙-2-烯酰氧基-2-[[3-丙-2-烯酰氧基-2,2-双(丙-2-烯酰氧基甲基)丙氧基]甲基]丙基]丙-2-烯酸酯)；六丙烯酸二季戊四醇酯；三丙烯酸二季戊四醇酯；四丙烯酸二季戊四醇酯。
在一个实施方案中，提供一种聚合物组合物，所述聚合物组合物通过a)与b)的聚合反应获得：a)第一反应物，包括一个以上选自式1、式1-A、式1-B和式1-C的第一单体；b)第二反应物，包括一个以上交联剂单体或低聚物，其中一个以上第一单体以60至99重量％的量共同存在于组合物中，并且存一个以上交联剂单体或低聚物以1至40重量％的量在于组合物中。在其他实施方案中，一个以上第一单体以60至90重量％、70至90重量％或75至85重量％的量共同存在于组合物中，且一个以上交联剂单体或低聚物以40至10重量％、30至10重量％或25至15重量％的量共同存在于组合物中。在一个实施方案中，聚合物是形状记忆聚合物。
在一个实施方案中，提供一种聚合物组合物，所述聚合物组合物通过a)与b)的聚合反应获得：a)一个以上选自式1、式1-A、式1-B和式1-C的第一单体；b)一个以上的交联剂单体或低聚物，还含有由式14表示的第二交联剂单体，
其中R21为取代的或未取代的C2-C36亚烷基；C3-C36亚环烷基；C2-C36亚烯基；C3-C36亚环烯基；C2-C36亚炔基；C5-C36亚芳基；C5-C36亚杂芳基；式3；式4；或式5；
其中，在式3中，每个R23独立地为C4-C20亚烷基，并且每个n1独立地为1至50的整数；
其中，在式4中，每个R24独立地为C3-C20亚烷基并且每个n2独立地为1至50的整数；
其中，在式5中，每个R25和每个R26独立地为脂族基团；芳族基团；聚烷基硅氧烷基团；聚醚基团；聚酯基团；聚碳酸酯基团；或线性或支化的脂族基团和芳族基团的结合；且每个n3独立地为1至50的整数。在一个实施方案中，在第一单体中，L11为酯基或酰胺基。在一个实施方案中，交联剂单体为非碘化的。在一个实施方案中，在上式中，当Ar11含有碘时，聚合物组合物中碘的浓度为至少200mg/mm3。在一个实施方案中，在上式中，Ar11为碘化C5-C36芳基或C5-C36杂芳基。
一方面，交联剂单体或低聚物是超支化的。如本文中所使用的，超支化分子包括支化上的支化。在一个实施方案中，交联剂的支化度为0.25至0.50。在不同的实施方案中，交联剂包含3至20、6至20或8至20的丙烯酸酯端基。在一个实施方案中，超支化聚合物是含有丙烯酸酯端基的超支化聚酯单体。合适的超支化聚酯单体包括但不限于CN2300(丙烯酸酯官能度＝8)、CN2301(丙烯酸酯官能度＝9)、CN2302(丙烯酸酯官能度＝16)、CN 2303(丙烯酸酯官能度＝6)和CN2304(丙烯酸酯官能度＝18)，均可购自
还提供一种制备交联的聚合物组合物的方法，包括如下步骤：形成含有第一反应物和第二反应物的前体混合物，并用引发剂聚合，所述第一反应物包括一种以上含碘、溴或铋的单体，所述第二反应物包括交联剂，其中第一反应物和第二反应物如上所述。
在一个实施方案中，提供一种用于医疗应用的不透射线的聚合物器件，所述器件或器件部件包括本文描述的聚合物组合物。在一个实施方案中，聚合物是玻璃化转变温度(Tg)为25℃至50℃且37℃下的橡胶态模量为0.1MPa至15MPa的形状记忆聚合物。在一个实施方案中，聚合物呈现相对于温度的玻璃化转变温度(Tg)和Tanδ(损耗模量与储能模量之比)曲线；聚合物的最大形变率发生在环境操作温度(To)下，该环境操作温度与材料的Tanδ值小于等于其峰值的60％时的温度一致，且高于Tg。在一个实施方案中，本文所描述的器件可用于留置、永久植入目的，以提供下列功能：
a.打开或保持开放的解剖腔；
b.对于任何生理流体或气流或对于所施加的治疗流体或气流，作为阀部分地关闭解剖腔，或者完全闭塞管腔；
c.解剖结构的支架，从而有助于器官、血管、消化、排泄物或气道功能的治疗回复；
d.解剖结构的支架，从而有助于骨科、颌面(maxiofacial)、脊柱、关节或其他骨骼或功能的治疗回复；或
e.通过用贴剂覆盖组织解剖或切除术后的区域以帮助止血，例如用于肝脏或其他器官的止血。
在一个实施方案中，本文所描述的器件可用于诊断或治疗仪器或器件的目的，以提供下列功能：
a.用于下列目的导管：进入解剖位置；递送其他器件和/或治疗剂；或控制其他器件或治疗剂的进入或递送；或
b.用于提供有限时间的治疗益处的临时留置器件，例如置于血管中并留置一段时间例如用于捕获血栓，并当完成治疗周期后随后被除去的腔静脉滤器。
在一个实施方案中，本发明的聚合物不包含任何金属材料或金属组分或元素，但对于使用常规成像系统的临床观察而言，仍显示出合适的不透射线性。当试图使用CT扫描(计算机断层扫描)或MRI(核磁共振成像)成像时，临床医生通常受困于来自金属和基于金属的植入器件的模糊伪像。伪像的明显程度通常与金属含量的量有关，并且极其明显以至于抑制器件的临床成像能力。这种情况下，会需要一种替代装置来临床评估患者或器件(例如血管造影等)，这不仅会更昂贵，还会对患者带来更多的侵害性和风险性。因此，非金属不透射线的聚合物表现出显著的优点和与用于不透射线器件的其他方法的差异。在一个实施方案中，本发明公开的材料或器件含有金属。一方面，公开的器件包含如通常用于可视化的标记带(marker band)形式的金属。一方面，公开的器件包括本领域已知的铂-铱或金标记带。如本领域已知的，“标记带”可用来实现特定产品的要求，例如器件边缘的划界或校准两种器件以正确使用。对本文所述的材料和器件，标记带的使用是任选的。
所公开的组合物和化合物包括不透射线官能性。一方面，不透射线的官能性在于一个以上的碘原子。一方面，不透射线的官能性在于一个以上的溴或铋原子。在一个实施方案中，本发明的组合物和化合物包括共价结合的重原子，如碘。在这一实施方案中，碘或其他不透射线的官能性在聚合物中的分布足够均匀，从而有效用于成像应用。在不同实施方案中，聚合物组合物可包括源自一种以上单官能碘化和/或非碘化共聚单体和/或一种以上多官能交联剂单体或低聚物的重复单元。
在一个实施方案中，本发明的聚合物是充分无定形的，使得一些常规分析方法不显示存在结晶度的残留量。在一个实施方案中，本文所描述的聚合物不是充分结晶的，从而使纳入聚合物的器件在所期望的应用中不运行。通常，如果形状记忆聚合物是半结晶的，则会阻碍和减缓形状变化，并且器件性能会变成临床上不希望的。本文所述的形状记忆聚合物和非形状记忆聚合物的结晶度会受到所选择的用于形成聚合物的组分的影响，将在本说明书进一步描述。
在一个实施方案中，本发明聚合物的玻璃化转变温度和橡胶态模量可以独立调节，将在本说明书进一步描述。
在一个实施方案中，本发明提供具有足够的耐吸水性的聚合物，使得其可用于制造在暴露于一种或多种体液的生理环境中使用的医疗器件或器件组件。在一个实施方案中，在器件的使用寿命期间，医疗器件或器件组件在其机械性能方面几乎没有变化或其整体机械性能几乎不劣化。在一个实施方案中，本文所描述的器件和组合物用于永久(或长期)植入或用于生物系统中。在一个实施方案中，使用本发明的聚合物组合物所形成的医疗器件或器件组件在24小时期间显示出小于1.0重量％的吸水率。在一个实施方案中，使用本发明的聚合物组合物所形成的器件或器件组件在24小时期间显示出小于0.5重量％的吸水率。
在一个实施方案中，聚合物组合物的组分未氟化。在一个实施方案中，聚合物组合物不包括聚(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯(PEGDA或PEGDMA)。
一方面，提供含有交联的聚合物网络的聚合物组合物。交联的聚合物网络包括第一反应物与第二反应物的产物，所述第一反应物含有一种以上单体，所述第二反应物含有一种以上交联剂单体或低聚物，其中至少一种交联剂单体或低聚物具有两个以上的可聚合基团。如本文中所使用的“可聚合基团”是可用于聚合反应的基团。可聚合基团的实例包括——但不旨在限制范围——乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和苯乙烯基。
在一个实施方案中，交联网络的特征在于第一单体与交联剂单体或低聚物之间的共价键合，使得交联剂单体或低聚物形成交联网络的交联。
在一个实施方案中，第一反应物包括碘化的第一单体。在一个实施方案中，碘化第一单体的每个重复单元平均包含1至4个碘原子。在一个实施方案中，第一单体为2,3,5-三碘苯甲酸的丙烯酸酯。多官能交联剂单体或低聚物可具有两个以上的可聚合官能团，如丙烯酸酯基。在不同的实施方案中，聚合物组合物可包括源自一种以上的单官能的碘化和/或非碘化共聚单体和一种以上的多官能的交联剂单体或低聚物的重复单元，其中至少一种多官能的交联剂单体或低聚物具有至少三个可聚合的官能团。在不同的实施方案中，多于一种的交联剂单体或低聚物用于所提供的化合物和组合物。在一个实施方案中，交联剂单体或低聚物具有能使其结构具有弹性体、增强塑料特性的聚合物主链，或具有能产生为最终交联产物所希望的功能的任何其他聚合物主链。在一个实施方案中，交联剂单体或低聚物是具有两个以上可聚合基团的多官能。在一个实施方案中，多于一种交联剂单体或低聚物存在于组合物中，其中一种交联剂单体或低聚物是具有两个以上可聚合基团的多官能。
具有不同化学结构及其量的单体或低聚物可用于抑制在本发明聚合物组合物中结晶区域的形成。在一个实施方案中，选择单体或低聚物在液态和固态中的相相容性。单体或低聚物的相相容性可促进单体或预聚物单元在自由基聚合期间在最终聚合物中的无规并入和均一。
聚合物前体混合物可以包括一种以上的含碘、溴或铋单体和一种以上的交联剂单体或低聚物。在一个实施方案中，一种交联剂单体或低聚物可以比另一种或多种具有更高的分子量。在一个实施方案中，一种交联剂单体或低聚物的分子量大于或等于250且小于或等于1000，并且另一种的分子量大于1000且小于5000。在一个实施方案中，一种交联剂分子的分子量大于或等于500且小于或等于1000，并且另一种的分子量大于或等于1500且小于或等于3000。在一个实施方案中，一种交联剂单体或低聚物的分子量可以大于或等于200且小于500，而另一种的分子量可以大于或等于500且小于或等于1000。
在一个实施方案中，交联剂单体或低聚物的量尽可能低，且仍能够得到发挥所需功能的聚合物。换言之，在本文中所描述的组合物中碘化单体应尽可能高。在一个实施方案中，交联剂反应物的总重量％为20重量％至低至可掺入和交联的程度。在一个实施方案中，交联剂反应物的总重量％为20重量％至0.001重量％。在一个实施方案中，交联剂反应物的总重量％为20重量％至1重量％。在一个实施方案中，交联剂反应物的总重量％为5重量％至1重量％。在一个实施方案中，交联剂反应物的总重量％为10重量％至1重量％。在一个实施方案中，交联剂反应物的总重量％为5重量％至35重量％、10重量％至30重量％或15重量％至25重量％。旨在包括交联剂反应物和其他组分的所有中间范围及单独的值，如其用于任何目的而单独提及时，所述目的包括纳入权利要求或创建范围或中间范围。
在一个实施方案中，当多于一种的交联剂单体存在于组合物中时，较高分子量的交联剂单体的重量百分比为0至20重量％，而较低分子量的交联剂单体的重量百分比为0至20重量％，并且所有其他排列产生用于预期用途的有用组合物。
另一方面，本发明提供不透射线的医疗器件。本发明的不透射线的医疗器件的初始模塑形状可以变形为通常具有缩小的轮廓以便插入血管、管腔或其他开孔或空腔的临时形状。在插入之后，该器件可以自膨胀以呈现展开构型。在一个实施方案中，医疗器件可因温度变化或其他刺激而呈现其展开构型。在一个实施方案中，这些SMP器件能够在生理温度下表现出形状记忆行为，并可以用于手术和基于导管的过程。在一个实施方案中，医疗器件的展开构型可以具有一个以上的有用目的，包括管腔闭塞、管腔开口或支架置入术(stenting)、器件锚固或保留、修补或密封表面、结构回复或局部给药。如果在化合物或组合物中发现SMP特性，则该器件可以利用化合物或组合物的SMP特性或可以不利用该特性。
在一个实施方案中，聚合物的玻璃化转变温度可为最高达50℃。在一个实施方案中，聚合物的玻璃化转变温度为最高达75℃，但是也旨在包括产生有用的最终产品的任何其他聚合物的玻璃化转变温度。在一个实施方案中，玻璃化转变温度尽可能远低于室温以使形状记忆聚合物形状(例如，线圈)为弹性的，并具有足够快的形状回复以用于所需应用。该温度和可用的形状回复速度可以由本领域中普通技术人员容易地测定。在一些实施方案中，玻璃化转变温度可控制在体温以下。当由该器件所形成的聚合物在导管或其他输送器件中输送时，该材料可能已在输送器件中转变至其橡胶态。这可以允许从输送后的器件中(例如血管中)实现更迅速的响应(弹性响应)。
如本文所用的术语“基团”可以指化合物的官能团。本发明化合物的基团是指原子或原子的集合，其是化合物的一部分。可以通过一个以上的共价键将本发明的基团连接至化合物的其他原子。基团还可以以其价态表征。本发明包括以一价、二价、三价等价态表征的基团。
如本说明书所用的，表述“基团相当于”所指的种类明确包括衍生自包含一价、二价或三价基团的基团的部分。
按照本领域惯例和公知常识，在式中包括的氢原子并不总是明确地示出，所述氢原子例如与聚合物主链、交联剂基团、芳族基团等的碳原子连接的氢原子。例如在描述公式的上下文中，本文所提供的结构旨在向本领域技术人员传达本发明的方法和组合物的化合物的化学组成，并且本领域技术人员应理解，所提供的结构不表示原子的具体位置和这些化合物的原子间的键角。
如本文所用的术语“亚烷基”和“亚烷基基团”同义使用，并且是指衍生自本文中所定义的烷基基团的二价基团。本发明包括具有一个以上的亚烷基基团的化合物。一些化合物中的亚烷基基团起连接和/或间隔基团的作用。本发明的化合物可具有取代的和/或未取代的C1-C20亚烷基、C1-C10亚烷基和C1-C5亚烷基基团。
如本文所用的，术语“卤素”是指卤素基团如氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)或砹(-At)。
烷基包括支链的、支化的和环状的烷基。烷基包括具有1至30个碳原子的烷基。烷基包括具有1至3个碳原子的小烷基。烷基包括具有4至10个碳原子的中等长度的烷基。烷基包括具有多于10个碳原子的长链烷基，特别是具有10至30个碳原子的长链烷基。术语环烷基具体指具有环结构的烷基，如含有3至30个碳原子、任选地3至20个碳原子和任选地2至10个碳原子的环结构，包括具有一个以上的环的烷基。环烷基包括具有3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、7元碳环、8元碳环、9元碳环或10元碳环的环烷基，且特别是具有3元环、4元环、5元环、6元环或7元环的环烷基。环烷基中的碳环还可以带有烷基。环烷基可以包括双环烷基和三环烷基。烷基任选地被取代。取代的烷基包括被芳基取代的烷基，所述芳基反过来可任选地被取代。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、支化戊基、环戊基、正己基、支化己基和环己基，所有这些均被任选地取代。取代的烷基包括完全卤代的烷基或半卤代的烷基，例如一个以上的氢被一个以上的氟原子、氯原子、溴原子和/或碘原子取代的烷基。取代的烷基包括完全氟烷基或半氟烷基，例如一个以上的氢被一个以上的氟原子取代的烷基。烷氧基为已通过与氧连接而改性且可由式R-O表示、并且还可称为烷基醚基团的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和庚氧基。烷氧基包括取代的烷氧基，其中基团的烷基部分被取代，所述取代如本文所提供的与烷基有关的描述。本文所用的MeO-是指CH3O-。
芳基包括具有一个以上的5元、6元或7元芳环和/或杂芳环的基团。术语杂芳基具体是指具有至少一个5元、6元或7元杂芳环的芳基。芳基可包括一个以上的稠合芳环和杂芳环，或一个以上的芳环或杂芳环与一个以上的可通过共价键稠合或连接的非芳环的结合。杂环环在环中可包括一个以上的N、O或S原子。杂芳环可包括：具有一个、两个或三个氮原子的杂芳环，具有一个或两个氧原子的杂芳环，和具有一或两个硫原子的杂芳环，或具有一个或两个或三个氮、氧或硫原子的结合的杂芳环。芳基被任选地取代。取代的芳基包括其中被烷基或烯基取代的芳基，所述烷基或烯基反过来可被任选地取代。具体的芳基包括苯基、联苯基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、呋喃基，噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和萘基，所有均被任选地取代。取代的芳基包括完全卤代或半卤代芳基，如一个以上的氢被一个以上的氟原子、氯原子、溴原子和/或碘原子取代的芳基。取代的芳基包括完全氟芳基或半氟芳基，例如一个以上的氢被一个以上的氟原子所取代的芳基。芳基包括但不限于对应于下列任一种的含芳基或含杂环芳基的基团：苯、萘、萘醌、二苯基甲烷、芴、蒽、蒽醌、菲、并四苯、并四苯二酮、吡啶、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、嘌呤、苯并咪唑、呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃、咔唑、吖啶、吖啶酮、菲啶、噻吩、苯并噻吩、二苯并噻吩、呫吨、呫吨酮、黄酮、香豆素、甘菊环或蒽环。如本说明书所用的，对应于以上明确列出的基团的基团包括芳基或杂环芳基，包括一价、二价和多价基团，其中在本发明的化合物中于任何合适的连接点上以共价键合构型提供本文列出的芳基和杂环芳基。在实施方案中，芳基包含5至30个碳原子。在实施方案中，芳基包括一个六元芳环或六元杂芳环和一个以上的另外的五元或六元芳环或杂芳环。在实施方案中，芳基在环中含有5至18个碳原子。芳基任选地具有一个以上的芳环或杂环芳环，所述芳环或杂环芳环具有一个以上的作为取代基提供的供电子基团、吸电子基团和/或靶向配体。
附图说明
图1示出由67％的式1表示的碘化单体与33％的实施例2的簇生交联剂组成的材料的动态力学分析(DMA)特性，在式1中R11为乙基(C2)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基团。
图2示出由70％的式1表示的碘化单体、15％的丙烯酸正丁酯共聚单体、12％的聚(六亚甲基碳酸酯)二丙烯酸酯Mn 610和3％的实施例2的簇生交联剂组成的材料的DMA特性，在式1中R11为己基(C6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基团。
图3示出由60％的式1表示的碘化单体、20％的聚(六亚甲基碳酸酯)二丙烯酸酯(Mn 610)和20％的实施例2的簇生交联剂组成的材料的DMA特性，在式1中R11为己基(C6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基团。
图4示出通过使式1表示的碘化单体、聚(六亚甲基碳酸酯)二丙烯酸酯和实施例5的簇生交联剂聚合而形成的材料的DMA特性，在式1中R11为己基(C6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基团。
图5示出通过使式1表示的具有C11和C12间隔基团的碘化单体、超支化聚酯丙烯酸酯低聚物和五丙烯酸二季戊四醇酯聚合而形成的材料的DMA特性。
具体实施方式
如本文所使用的，交联网络是含有多个聚合物链的聚合物组合物，其中大部分(例如≥80％)和任选地所有聚合物链例如通过共价交联而相互连接，从而形成单一的聚合物组合物。在一个实施方案中，本发明提供交联网络形式的不透射线的聚合物，其中至少一些网络结构的交联由共价键形成。不透射线性是指电磁、尤其是X射线相对地不能穿过致密材料。影响材料的不透射线性的两个主要因素是不透射线元素的密度和原子序数。在一个实施方案中，本发明利用在聚合物基质中掺入(俘获)碘分子以诱导不透射线的功能。在一个实施方案中，不透射线的聚合物是碘化聚合物。如本文所指的，在将单体制成聚合物之前通过将碘分子掺入(俘获)到选择的单体上而制得碘化聚合物。尽管在本文的一些实施例和描述中使用碘，但应认识到可使用其他不透射线的材料，例如Bi和Br以及本发明的说明书中所应用的，并且可与其他不透射线的材料一起使用。
如本文所指的，单体或单体反应物是可在适当条件下聚合的反应物。单体反应物包括至少一种单体分子，其中单体分子为可聚合的分子，由此构成大分子或低聚物结构的组成单元。在一个实施方案中，单体反应物可由平均(average)或主要的化学结构表示并且包括具有该化学结构的单体分子，但还可包含具有其他化学结构的组分。例如，单体反应物可包括具有与反应物的平均或主要结构不同的化学结构的杂质。低聚物或低聚反应物也是可在适当条件下进行聚合的反应物。低聚反应物包含低聚物分子，该低聚物分子含有来自较低相对分子量的分子的多个小单元。在一个实施方案中，适用于本发明的某些超支化交联剂可认为是低聚反应物。
如本领域已知的，所示的组合物的化学结构旨在表示平均或主要结构。在一个实施方案中，单体或低聚物反应物可由平均或主要化学结构表示且包含具有该化学结构的成分，但还可包含具有其他化学结构的成分。例如，当用可聚合基团官能化的单体或低聚物反应物通过使第一组分与含有可聚合基团的第二组分反应而形成时，所得产物可因在两组分中存在的杂质和/或因在两组分之间反应程度的变化而改变。在一个实施方案中，两种组分之间的反应程度是有限的，使得至少一些反应产物包括小于可能的可聚合基团的最大数。在一个实施方案中，例如，涉及三丙烯酸季戊四醇酯附属物的所有结构是平均结构。
在一个实施方案中，本发明的碘化交联聚合物通过使含有碘化单官能单体的聚合物前体混合物、具有多于两个可聚合基团的多官能交联剂单体或低聚物和引发剂聚合而形成。聚合物前体混合物还可包含一种以上的另外的碘化单官能单体、一种以上的另外的交联剂单体或低聚物和/或一种以上的另外的单官能单体。如本文所使用的，“单官能”是指仅含有一个可聚合基团的单体，而“多官能”是指含有多于一个可聚合基团的单体。
在一个实施方案中，单官能碘化单体包括丙烯酸酯可聚合基团。在另一个实施方案中，单官能碘化单体包括苯乙烯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺可聚合基团。在一个实施方案中，可聚合基团为端基。
如本文所用的，碘化单体包括含碘部分。在一个实施方案中，碘化单体包括碘化芳基或碘化杂芳基的含碘部分。在一个实施方案中，含碘部分是具有至少1个碘原子的C5-C30芳基或C5-C30杂芳基。在一个实施方案中，含碘部分是具有至少2个碘原子的C5-C30芳基或C5-C30杂芳基。在一个实施方案中，含碘部分是具有至少3个碘原子的C5-C30芳基或C5-C30杂芳基。在一个实施方案中，含碘部分是具有直接与环连接的碘原子的C6芳基，且碘原子数为3至5个。本文的描述可用于使用溴或铋作为不透射线的部分的实施方案。
在下面的描述中，在所示的以下结构的描述中使用本领域的普通技术人员公知的变量。
在一个实施方案中，源自第一不透射线的单体的重复单元具有下列通式：
其中R11独立地为取代的或未取代的C2-C36亚烷基；C3-C36亚环烷基；C2-C36亚烯基；C3-C36亚环烯基；C2-C36亚炔基；C5-C36亚芳基；或C5-C36亚杂芳基；
每个L11独立地为单键；-(CH2)q-；-(HCCH)q-；-O-；-S-；-SO-；-SO2-；-SO3-；-OSO2-；-NR12-；-CO-；-COO-；-OCO-；-OCOO-；-CONR13-；-NR14CO-；-OCONR15-；-NR16COO-或-NR17CONR18-；
每个Ar11独立地为包含一个以上的环的含碘、含溴或含铋C5-C36芳基或包含一个以上的环的含碘、含溴或含铋C5-C36杂芳基；
每个R12至R18独立地为氢或C1-C10烷基；每个q独立地为选自1至10的整数。在一个实施方案中，R11是取代的或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基；L11是单键、-(CH2)n-、-(HCCH)n-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR12-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR13-、-NR14CO-、-OCONR15-、-NR16COO-或-NR17CONR18-；Ar11是碘化的C5-C36芳基或C5-C36杂芳基；且每个R12至R18独立地是氢或C1-C10烷基；n是选自1至10的整数。在一个实施方案中，L11为酯或酰胺。在一个实施方案中，第一重复单元源自含有碘化的C5-C36芳基或C5-C36杂芳基的碘化单官能单体。
在一个实施方案中，聚合物中的第二重复单元源自含有非碘化的多官能交联剂单体或低聚物的交联剂。在另一个实施方案中，源自交联剂单体的重复单元通常具有以下平均式16-A：
其中R1如式2所定义。
在另一个实施方案中，源自交联剂的重复单元具有平均通式(式16-B)，其中R1如式2所定义。式6-A中的R7是取代的或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基、式3的低聚聚醚、式4的低聚聚碳酸酯或式5的低聚聚氨酯，其中在式3中R3是C4-C20亚烷基且n1是1至50的整数，或者其中在式4中R4是C3-C20亚烷基且n2是1至50的整数，或者其中在式5中R5是脂族基团、取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基、芳族基团、聚烷基硅氧烷基、聚醚基团、聚酯基团、聚碳酸酯基团、或线性或支化的脂族基团和芳族基团的结合，且n3是1至50的整数。
在另一个实施方案中，源自交联剂单体的重复单元具有通式(式16-C)，其中季戊四醇部分通过酯键连接至中心的芳族基团均苯三酸(具有1,3,5-取代形式；1,2,4-取代物也是市售的)部分，并且所得的交联剂平均结构为九官能的(具有9个官能团)。
在另一个实施方案中，源自交联剂单体的重复单元具有式16-D所示的通式，其中中心的甲苯-2,4,6-三异氰酸酯核与三丙烯酸季戊四醇酯反应得到平均结构，其为具有与芳核部分连接的氨基甲酸酯键的九官能交联剂：
在另一个实施方案中，来自交联剂单体的重复单元具有平均三官能的通式(式16-E)，
其中R8、R9和R10如式2-F所定义。如本领域技术人员所理解的，式16-E中的R8、R9和R10可全部或部分被式16-A、16-B、16-C和16-D中所示的多官能季戊四醇部分所取代，从而得到五丙烯酸酯至壬丙烯酸酯交联剂，并且式16-E交联剂的1,1,1-三(4-异氰酸根合苯基)甲烷核可被式16-E交联剂的甲苯2,3,5-三异氰酸酯核所取代。式16-E中所示的结构可通过使用与用于对不透射线的碘化单体产生不同R1段长度的相同的化学方法来调节R8、R9和R10的碳数而进行优化，并且这样做，在交联之间提供另外的距离以减少脆性，同时使得氨基甲酸酯基团的耐久、可逆的氢键有助于总网络的增强。
如本领域技术人员所理解的，尽管式16-A、16-B、16-C、16-D和16-E都是非碘化的，并且部分由三丙烯酸季戊四醇酯簇生交联剂基团组成，实例为具有中心芳核和非芳核的六官能和九官能丙烯酸酯簇生交联剂并且为所组合的平均结构，但是描述和结构不旨在限于以下方面：1)官能度，极端情况是具有无限数量分支的树枝状聚合物，2)在可聚合基团和中心段之间的连接类型，或3)无规平均结构与明确定义的控制结构。
例如，在16-A、16-B、16-C、16-D和16-E中的簇生交联剂提供一种获得比双官能交联剂更高交联密度的方法，同时间隔段保留赋予柔性以避免脆性的方式。
在一个实施方案中，非碘化多官能交联剂单体具有低聚聚酯、低聚聚碳酸酯或低聚聚氨酯中心链段。在一个实施方案中，低聚物的分子量小于1000。在一个实施方案中，低聚物的分子量大于或等于100且小于1000。在一个实施方案中，低聚物的分子量大于或等于500且小于1000。在一个实施方案中，低聚物的分子量是使制备的组合物具有用于所需用途的特性的任何分子量。在一个实施方案中，低聚物的分子量大于1000且小于10,000。低聚物的分子量可大于1000且小于2500，大于1500且小于2500或大于2000且小于2500。在一个实施方案中，分散性指数或多分散性指数可为1.0至10。在一个实施方案中，低聚中心链段是聚(C2-C36碳酸酯)。在另一个实施方案中，中心链段包括一种以上选自二酰氯、二醇、二异氰酸酯和二氯甲酸酯的化合物的缩聚物。在一个实施方案中，中心段中的原子数可为10至100。用于形成缩聚物的化合物可为线性或支化的脂族、脂环族、部分脂环族或部分芳族。在一个实施方案中，用于形成缩聚物的化合物可为线性或支化的脂族或脂环族。
聚合物网络还可包括源自至少两种交联剂单体或低聚物的重复单元，其中，两种或其中一种具有的官能度大于2。两种交联剂单体或低聚物可为本文示出或描述的任何合适的结构。来自一种交联剂单体的重复单元可衍生自二丙烯酸酯交联剂单体。除式2和3外，用于双官能类型的第二交联剂单体的重复单元可由式17-A表示：
其中，式17-A中的R14是取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基、低聚聚酯、低聚聚碳酸酯或低聚聚氨酯。
聚合物网络还可包括来自单官能非碘化单体的重复单元。在一个实施方案中，该重复单元可通过式5或本文示出和描述的任何合适的结构来描述。
在一个实施方案中，交联的聚合物网络包括来自单官能碘化单体的重复单元和来自具有多于两个可聚合基团的多官能非碘化交联剂单体或低聚物的重复单元。在一个实施方案中，该网络还可包括来自非碘化单官能共聚单体的重复单元。在一个实施方案中，来自该共聚单体的重复单元可由下列通式来描述：
在一个实施方案中，式18中的R27为C2-C36烷基。式18中的R27可为支化的或非支化的。
在另一个实施方案中，网络还可包括来自另外的碘化单体的重复单元。该重复单元可由下列通式来描述：
在一个实施方案中，在式19中，R28为取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基；L2是单键、-(CH2)n-、-(HCCH)n-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR2-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR3-、-NR4CO-、-OCONR5-、-NR6COO-或-NR7CONR8；
Ar2是具有至少3个碘原子的碘化C5-C30芳基或C5-C30杂芳基；且
R2至R8各自独立地为氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10的整数；且
R28不同于R11。
在实施方案中，组合物包括多于一种交联剂。可以任何有用量包含在组合物中的另外的交联剂单体的实例包括：聚碳酸酯二丙烯酸酯、C10二丙烯酸酯和如WO2012/019145所记载的例如连同本文所述的簇生交联剂的多个交联剂单体。在一个实施方案中，多于一种的本文所述的交联剂用于组合物中。
另一方面，本发明还提供了含有交联网络的不透射线的聚合物的制备方法。在一个实施方案中，该方法包括下列步骤：形成聚合物前体混合物，所述聚合物前体混合物含有一种以上的本文所述的第一单体、一种以上的本文所述的交联剂单体或低聚物、自由基引发剂；以及使聚合物前体混合物聚合。
在一个具体的实施方案中，该方法包括下列步骤：
a)形成聚合物前体混合物，所述聚合物前体混合物含有
i)具有下列一般结构的第一单体
R11独立地为取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基；
每个L11独立地为单键；-(CH2)q-；-(HCCH)q-；-O-；-S-；-SO-；-SO2-；-SO3-；-OSO2-；-NR2-；-CO-；-COO-；-OCO-；-OCOO-；-CONR3-；-NR4CO-；-OCONR5-；-NR6COO-或-NR7CONR8；
每个Ar11独立地为包括一个以上环的含碘、含溴或含铋C5-C36芳基，或包括一个以上环的含碘、含溴或含铋C5-C36杂芳基；
R12至R18各自独立地为氢或C1-C10烷基；每个q独立地为1至10的整数；
具有一般平均结构的第二单体
其中R1为取代或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基、低聚聚酯、低聚聚碳酸酯或低聚聚氨酯；
其中R23如上式3所定义，R24如上式4所定义且R25和R26如上式5所定义；和
ii)自由基引发剂；以及
b)使聚合物前体混合物聚合。
在一个实施方案中，第一单体是具有一种以下所示结构的碘化单体：
交联剂单体或低聚物与混合物中的其他单体组合，可形成交联网络。可选择聚合物前体混合物中的一种或多种交联剂的结构和用量来提供足够高的交联密度，从而获得组合物中所需的模量。在不同的实施方案中，交联剂的分子量为100至1000、200至2000或200至5000，或者任何其他有用的分子量范围。交联剂的共混物可使得较短和较长的交联剂一起使用。
在一个实施方案中，多官能交联剂单体或低聚物包括多个丙烯酸酯可聚合基团。在另一个实施方案中，多官能碘化单体包括多个苯乙烯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺可聚合基团。
在一个实施方案中，交联剂单体或低聚物可被归类为“疏水性”。在一个实施方案中，疏水性单体或低聚物可被定义为不溶于水。在一个实施方案中，交联剂单体或低聚物比具有可比分子量的二(甲基)丙烯酸聚(乙二醇)酯更不溶于水。
任选的单官能非碘化共聚单体可用于调节聚合物的特性。例如，共聚单体可用来改变聚合物的玻璃化转变温度(Tg)。如另一个实例，可选择共聚单体以有助于体系相容性。
在一个实施方案中，共聚单体是乙烯基单体。可使用广泛的市售乙烯基单体，包括但不限于丙烯酸丁酯，其产生接近-40℃的Tg值。这样低的玻璃化转变温度可有助于抵消具有相对低分子量值的不透射线的单体和交联剂的通常较高Tg的贡献。乙烯基单体的宽截面对通过自由基机理聚合或共聚的适宜性(amenablity)促进获得有用的结构-性能改性。
在一个实施方案中，单官能共聚单体包括丙烯酸酯可聚合基团。在另一个实施方案中，单官能共聚单体包括苯乙烯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺可聚合基团。在一个实施方案中，可聚合基团是端基。尽管苯乙烯单体通常不像丙烯酸酯那样积极聚合并具有高转化率，但在与丙烯酸酯的共聚反应中，苯乙烯单体更容易扩散，并且可用于在所需之处得到良好的优势。在不同的实施方案中，共聚单体的量可为至少50重量％。在不同的实施方案中，共聚单体的量可为50至90重量％、50至80重量％、60至80重量％、60至90重量％、2.5至90重量％、5至50重量％、5至25重量％、25至50重量％、50至80重量％、10至50重量％、20至50重量％、50至99重量％、90至接近100重量％或50至70重量％，或得到功能性终产物的任何其他范围。在不同的实施方案中，共聚单体的量可为2.5至90重量％、5至80重量％、10至80重量％、20至90重量％、2.5至10重量％、5至50重量％、5至25重量％、25至50重量％、50至80重量％、10至50重量％、20至50重量％或10至70重量％，或得到功能性终产物的任何其他范围。在一个实施方案中，不存在共聚单体。
在一个实施方案中，在本发明描述或示出的任何重复单元中，重复单元的数目不具体限制，但为功能上可行的任何数目，即其可被合成并在所需的组合物、化合物、方法和器件中具有所需的用途。作为非限制性实例，在一个实施方案中，第一重复中的重复单元的数目为1至10,000。作为非限制性实例，在一个实施方案中，第二重复中的重复单元的数目为5至10,000。
一方面，多于一个的单体或低聚物用于形成以第一重复单元、第二重复单元等为特征的重复单元。在该方面的一个实施方案中，第一重复单元的重量百分比为1重量％至100重量％，第二重复单元的重量百分比为5重量％至90重量％，且第三重复单元的重量百分比为0重量％至75重量％。在该方面的一个实施方案中，第一重复单元的重量百分比为20重量％至90重量％，第二重复单元的重量百分比为5重量％至75重量％，且第三重复单元的重量百分比为5重量％至75重量％。在该方面的一个实施方案中，第一重复单元的重量百分比为50重量％至85重量％，第二重复单元的重量百分比为10重量％至55重量％，且第三重复单元的重量百分比为0重量％至55重量％。在该方面的一个实施方案中，第一重复单元的重量百分比为30重量％至75重量％，第二重复单元的重量百分比为10重量％至50重量％，且第三重复单元的重量百分比为10重量％至50重量％。在该方面的一个实施方案中，第二重复单元的量为65重量％至85重量％。如所认识到的，可使用产生功能性终产物的所述组分的任何排列，即使本文未具体描述。在该方面的一个实施方案中，第一重复单元的重量百分比为10重量％至50重量％，第二重复单元的重量百分比为65重量％至85重量％。在该方面的一个实施方案中，第一重复单元的重量百分比为10重量％至90重量％，第二重复单元的重量百分比为90重量％至10重量％。应理解，所有较低、中间和较高的数值和范围都被包括至如同他们被分别包括的相同程度。
在一个实施方案中，第一重复单元的量至少为组合物总重量的50％。在一个实施方案中，第一重复单元的量至多为组合物总重量的50％。在一个实施方案中，第一重复单元的量为组合物总重量的15重量％至70重量％。在一个实施方案中，第一重复单元的量为组合物总重量的5重量％至90重量％。在一个实施方案中，第一重复单元的量为组合物总重量的40重量％至70重量％。在一个实施方案中，第二重复单元的量为低于组合物总重量的80重量％。在一个实施方案中，第二重复单元的量至多为组合物总重量的50重量％。在一个实施方案中，第二重复单元的量至少为组合物总重量的50重量％。在一个实施方案中，第二重复单元的量至多为组合物总重量的40重量％。在一个实施方案中，第一重复单元的量为网络的40重量％至70重量％，第二重复单元的量为网络的10重量％至60重量％且第三重复单元的量为网络的20重量％至50重量％，并且第一、第二和第三重复单元的总量为100重量％。可使用其中第二和第三重复单元的总量为100重量％的所述组分的任何排列，并且意图被描述成如同具体描述的相同程度。
在一个实施方案中，提供制备含有交联网络的聚合物组合物的方法，该方法包括以下步骤：a)形成聚合物前体混合物，其含有本文所述的第一单体、本文所述的交联剂单体或低聚物，和自由基引发剂；以及b)使所述聚合物前体混合物聚合。在一个实施方案中，聚合物前体混合物基本上是均匀的。
在一个实施方案中，单体混合物中的不透射线的单体的量为至少5重量％至10重量％。在一个实施方案中，在聚合物前体混合物中的不透射线的单体的量为至少20重量％。在一个实施方案中，在聚合物前体混合物中的不透射线的单体的量为至少25重量％。在一个实施方案中，在聚合物前体混合物中的不透射线的单体的量为至少30重量％。在一个实施方案中，聚合物前体混合物中的不透射线的单体的量为至少50重量％，并且甚至可达到100％。在一个实施方案中，聚合物前体混合物中的交联剂的量小于或等于80重量％。在一个实施方案中，聚合物前体混合物中的交联剂的量小于或等于90重量％。在一个实施方案中，聚合物前体混合物中的交联剂的量小于或等于75重量％。在另一个实施方案中，聚合物前体混合物包含40至70重量％的一种或多种不透射线的单体、10至40重量％的交联剂和20至50重量％的添加的共聚单体，且含有光敏引发剂或其他自由基引发剂的总量为100重量％。在一个实施方案中，引发剂的量小于1重量％。在一个实施方案中，聚合物前体混合物包含至少60重量％的一种或多种不透射线的单体和小于或等于40重量％的一种或多种交联剂。在一个实施方案中，聚合物前体混合物包含至少50重量％的一种或多种不透射线的单体和少于50重量％的一种或多种交联剂。应理解，可使用产生官能化合物或组合物的成分的任何排列。
广泛的自由基引发体系可用于聚合。在不同的实施方案中，引发剂可为光敏引发剂、热引发剂或氧化还原(还原氧化)引发剂。光引发体系是特别有用的，条件是选择不需要被制剂的基础单体成分过度吸收的光的波长的光敏引发剂。Irgacure 819(Ciba(BASF)、双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦)是已被发现特别用于固化体系的光敏引发剂的一个实例。
当单体溶液暴露于具有足够功率和能引发聚合的波长的光时，发生光聚合。用于引发聚合的光的波长和功率取决于所用的引发剂。本发明中使用的光包括能引发聚合的任何波长和功率。优选的光波长包括紫外线。在不同的实施方案中，光源主要提供波长为200nm至500nm或200nm至400nm的光。在一个实施方案中，1至100mW/cm2的200至500nm光的应用时间为10秒至60分钟。可使用任何合适的光源，包括激光光源。光源可被滤波至所需的波段。光源可为宽带或窄带，或者组合。光源可在过程中提供连续光或脉冲光。
具有低温或高温引发剂的热引发体系——常见实例为过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈(AIBN)——也用在制备难以被均匀照亮的特别大或不规则形状的物体的情况下。在不规则形状物体的情况下也使用通过任何类型的氧化还原反应产生自由基的自由基引发体系，例如包括亚铁盐与叔丁基过氧化氢的Fenton体系，或其他金属-有机，有机为例如三乙胺+过氧化氢，或光-有机氧化还原体系，光-有机氧化还原体系的实例为Eosin-Y+三乙醇胺可见光引发体系。
一些假活性自由基聚合体系——其中一些能够比常规的自由基聚合产生具有更窄分子量分布的聚合物——也记载于本领域中，并且可适合于产生用于SMP或SMP固化的交联剂段。例如，在常规体系中以低转化率聚合的苯乙烯单体在假活性体系中可被驱动到高转化率。这些假活性体系通常包括可逆的链增长-终止和/或链转移步骤的变量组合。本领域已知的“活性”自由基聚合包括，但不限于，NMP、RAFT和ATRP。
此外，产生能够引发含有本发明SMP的不透射线和非不透射线的单体和交联剂聚合的自由基的任何其他类型的非常规自由基聚合方法——不论是否是假活性——均落入可能的引发-聚合方法的范围内。这些和其他的自由基引发体系是本领域技术人员可想到的和已知的。
在实施方案中，有用的引发体系的实例包括非活性、假活性或活性的阴离子聚合、阳离子聚合、自由基聚合以及齐格勒-纳塔和烯烃复分解。这些体系的用途是本领域已知的。在一个实施方案中，如果预聚合的链段为至少双官能的，并具有羟基或本领域中已知的可用于连接可聚合基团的其他基团，包括一个实施方案中的丙烯酸酯基团，那么这些系统是有用的。
在一个实施方案中，聚合物前体混合物的一些或全部组分在高于环境温度的温度下进行结合。在不同的实施方案中，引发剂可与单体组分同时加入或恰好在模塑前或模塑时加入。在使用热引发剂的另一个实施方案中，可将聚合物前体混合物成分分成两部分；其中高储存温度组分在A部分中，且较低的储存温度的组分在B部分中。在低于引发剂聚合温度的存储温度下，可将热引发剂加入B部分中的较低的储存温度组分。在一个实施方案中，在高于环境温度下形成聚合物前体混合物(或聚合物前体混合物的一部分)可有助于保持聚合物前体混合物成分的溶解度，从而能够形成均匀的混合物。
在一个实施方案中，在自由基聚合过程中将聚合物前体混合物保持在高于环境温度的温度下。在一个实施方案中，在聚合步骤中将聚合物前体混合物保持在65℃至150℃或65℃至100℃的温度下。在一个实施方案中，预固化步骤是在真空环境下进行的。在单独的实施方案中，使用自由基、阴离子、阳离子、狄尔斯-阿尔德、硫醇-烯、缩聚或本领域中已知的其他机制进行固化步骤。在模塑期间，可在聚合过程中施加压力以确保模具填充。
在一个实施方案中，另外的固化或热处理步骤在聚合步骤后(例如在光聚合后)进行。在一个实施方案中，将固化的部件从模具中移出，然后通过暴露于高温下来进行另外的固化操作。在一个实施方案中，在该另外的步骤期间，固化温度为50℃至150℃且固化时间为5秒至60分钟。
在不同的实施方案中，官能团转化的量为至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％或更高。在一个实施方案中，可萃取物的量为小于或等于1％或小于或等于0.5％。在一个实施方案中，可萃取物的量为小于或等于5％。在一个实施方案中，可萃取物的量为小于或等于3％。在一个实施方案中，可萃取物的量为小于或等于2％。在一个实施方案中，可萃取物的量通过异丙醇萃取而测定。
如本发明所用的，晶体材料显示长程有序。聚合物的结晶度的特征在于它们的结晶程度，或样品中的晶体材料的重量或体积分数，其中0为完全非结晶聚合物，1为理论上完全结晶聚合物。
如果聚合物为半结晶的，则形状变化会受阻和减缓，并且掺入聚合物的器件的性能会变成临床上不可接受的。在一个实施方案中，本发明的聚合物组合物被认为基本上是无定形的。如本文所用的，基本上无定形被定义为不存在结晶特征，所述结晶特征通过差示扫描量热法(DSC)测定，或通过机械拉伸试验结果(例如在固定温度下的应力-应变曲线)中的不一致性和缺乏再现性测定。在一个实施方案中，缺乏再现性可由在95％置信区间下小于95％的再现性来表示。基本上无定形聚合物可包括相对少量的结晶物。如典型的无定形聚合物的情况，本发明的基本上无定形聚合物组合物在玻璃化转变温度范围内表现出从玻璃态到橡胶态的转变。通过降低增强这种条件的特定单体的浓度，和/或通过引入不同结构以确保聚合物的分子结构在聚合中未排列而产生结晶物，可降低或消除结晶物。
在一个实施方案中，选择用于形成不透射线的聚合物的单体和低聚物(包括交联剂单体或低聚物)以确保相容性(例如，在聚合后的均匀性)。在一个实施方案中，在聚合单元的固相相容性方面和在整个聚合中单元的充分随机掺入方面，不透射线的聚合物是充分均匀的，从而获得所需的性能特性。相不相容性可在SMP形态中产生空隙。SMP基质中的空隙损害机械性能，并且会导致吸入置换产生的空隙体积的水和其他流体，甚至当不相容相是疏水的或者甚至“防水的”。当聚合从低转化到高转化进行时，过度非随机掺入的共聚单体，特别是二丙烯酸酯或其他聚丙烯酸酯交联剂会导致不均匀的交联密度，且具有较高的(脆性的)和较低的(橡胶的)交联密度区域。
在一个实施方案中，不透射线的聚合物是足够均匀的，使得可在固定温度下在简单的极限拉伸试验中获得可重复的结果(在95％置信区间下的95％可再现数据)。在一个实施方案中，聚合物的均匀性可通过选择单体溶液的组分而改进，从而降低液态或固态中的相分离。另外，可选择单体组分和聚合技术以在固化过程中通过自由基聚合来促进单体和交联剂基团的无规引入。在一个实施方案中，相同类型的可聚合性基团存在于每个单体中。例如，对具有丙烯酸酯可聚合基团和脂族烃连接键的单体和低聚物(和交联剂单体)而言，通过典型地脂族连接键附着而作用在丙烯酸酯基团上产生的诱导效应预计是类似的。
在许多应用中，生物耐久性可定义为必要时间周期的耐用性以确保身体克服了对器件功能的需求，例如，依靠形成瘢痕组织来关闭内腔的输卵管阻塞器件，一旦内腔完全关闭，则不再需要该器件来产生瘢痕组织。例如，如果该时间周期为90天，则器件的生物耐久性寿命可为该值加上设计中使用的合适的安全系数。那么生物耐久性是器件和其材料在其于体内的放置位置处经受环境挑战的能力，例如，如果在血流中，则其必须经受血性环境。在一个实施方案中，不透射线的聚合物在医疗器件的所需寿命内是不可生物降解的。在另一个实施方案中，不透射线的聚合物在三年内是不可生物降解的。在一个实施方案中，不可生物降解的聚合物不包括除存在于天然存在的氨基酸中的芳族基团以外的芳族基团。在一个实施方案中，不可生物降解的聚合物不包含在生理pH和温度下容易水解的酯。
对于体内几乎所有的位置，降解的几个主要机制之一可通过吸收水或湿气来引起。不论环境是否包含组织液、血液，唾液、尿液、胆汁、颅内液等，这些环境都是水基的。如果器件或其材料吸收水，则材料性能和器件尺寸会因溶胀而改变，或者器件功能会受到影响，例如错误电路的自生，或者材料性能会降低而引起器件削弱或断裂。因此对于植入器件的生物耐久性的主要考虑是器件及其所有材料不吸水的能力。
在一个实施方案中，在器件的预期寿命期间，水的吸收或吸水性会改变器件特性或不利地影响器件性能。在一个实施方案中，由本发明的聚合物制造的医疗器件将表现出最小的水吸收。水吸收可在等于器件寿命的测试周期下进行测定，或者可在更短的筛选期下进行测定。在一个实施方案中，经过24小时水吸收的程度为<1重量％。对于经过24小时表现出大于1重量％的水吸收的器件，通常连续暴露导致在标准测试中的材料变化，例如脆性和最终的机械故障。
可根据经验来确定为实现足够的不透射线性而所需的碘浓度的最低水平，从而提供临床上可接受的成像。在一个实施方案中，通过使用不同重量百分比的碘化单体，可在模拟临床使用条件下对由聚合物制造的相同尺寸的器件的评估进行比较。利用医生的主观评论并将他们的意见与来自图像分析程序Image J的结果进行关联以量化信号水平，临床成像质量与碘浓度有关。结果是确定最小的碘浓度以保证可接受的图像质量。在一个实施方案中，最小的碘浓度值确定为511mg/cm3。在一个实施方案中，最小的碘浓度值大于200mg/cm3。在一个实施方案中，碘浓度值为50至600mg/cm3。如本领域所公认的，用于合适的可视化的不透射线原子的掺入范围取决于器件的结构。在一个实施方案中，第一重复单元包含一种或多种不透射线的原子且存在于网络中的量大于15重量％。在一个实施方案中，第一重复单元包含一种或多种不透射线的原子且存在于网络中的量大于20重量％。在一个实施方案中，第一重复单元包含一种或多种不透射线的原子且存在于网络中的量大于30重量％。在一个实施方案中，可使用产生功能性产品的不透射线部分的任何掺入。如别处所述，一种或多种不透射线的原子可包括除碘以外的原子，包括溴或铋。
在另一个实施方案中，可将从不透射线的聚合物器件获得的信号与类似尺寸的铂器件的信号进行比较。在信号电平通过6英寸水模体下的X射线而获得的实施方案中，来自不透射线的聚合物器件的信号可为铂器件信号的70％至90％或80％至90％。
可通过施加刺激如温度而从临时形状回复初始形状的任何聚合物均被认为是SMP。初始形状通过加工而设定，且临时形状通过热-机械变形而设定。SMP在加热时具有回复较大变形的能力。可利用形状记忆功能来开发可以以侵入性较少的形式引入体内的医疗器件，其中预展开形状或临时形状被有意地变小或变薄，从而与没有形状改变功能所需的相比，产生较低的轮廓和较小的开口(更小的导管或切口)来将器件引入患者内。那么，当通过通常是体温但也可以高于体温的温度来刺激时，器件进行形状回复以返回到其永久的、较大的形式。
如果聚合物的初始形状通过在高于形状回复温度或变形温度(Td)下将其加热而回复，即使聚合物的初始模塑形状在低于Td的温度下被机械地破坏，或者如果记忆形状通过施加另一种刺激而是可回复的，则聚合物是SMP。可通过施加刺激如温度而从临时形状回复初始形状的任何聚合物均可被认为是SMP。
从生物医疗器件的角度来看，存在被认为有利于器件设计的特征。它们在刺激(如温度)驱动的响应、明确定义的响应温度、模量和伸长率方面被量化。在一个实施方案中，将用于形成器件的形状记忆聚合物的热机械特性针对一种以上的下列特性进行优化：橡胶态模量(Erub)、玻璃化转变温度(Tg)和回复速度(S)。
针对不同的应用，橡胶态模量的优选范围可以是不同的。生物组织的模量范围可从20GPa(骨)至1kPa(眼)变化。在一个实施方案中，在37℃下橡胶态模量为0.1MPa至15MPa。在一个实施方案中，在37℃下橡胶态模量在柔性状态下为0.1MPa至50MPa，而在硬质状态下为0.1MPa至50MPa。可使用产生功能性产品的任何橡胶态模量值。通过聚合物配方的调节，SMP的模量如硬度可达到非常软的0.1MPa的量级。在一个实施方案中，针对作为器件如栓塞线圈的用途，这种柔软的材料提高了线圈包装的压实度，从而缩短了所得包装以更容易地放置，并且最终增加了闭塞速度。通过其他配方，SMP的模量可达到更高的数值，例如15MPa，从而提高硬度。在另一个实施方案中，较硬的SMP可用于形成管支架，其中当需要保持展开时，局部硬度用于产生对血管壁向外的径向力。
在一个实施方案中，考虑到使用的环境，基于所需的一种或多种玻璃化转变温度(如果至少一个区段是无定形的)来选择聚合物。在一种方法中，调节聚合物转变温度以使得在体温下回复，Tr～Tg～37℃(A.Lendlein and R.Langer,"Biodegradable,elasticshape-memory polymers for potential biomedical applications."Science,vol.296,pp.1673-1676,2002)。这种方法的独特优势是利用身体的热能以自然地激活材料。对于一些应用，这种方法的缺点是材料的机械性能(例如，硬度)强烈依赖于Tg，并且可在器件设计过程中难以被改变。特别地，当聚合物的Tg接近体温时，由于聚合物的柔性性质，将难以设计极其坚硬的器件。另一种可能的缺点是，具有Tg～37℃的形状记忆聚合物的所需的存储温度Ts通常在展开前因需要“冷”存储而低于室温。在不同的实施方案中，由tanδ的峰所确定的本发明的SMP的玻璃化转变温度为75℃、50℃、45℃或任何有用的温度。通常，低的玻璃化转变温度是最好的，如在具有所需应用的领域中所理解的。在不同的实施方案中，玻璃化转变温度可低于体温(例如25至35℃)、接近体温(32至42℃)或高于体温(40至50℃)。可使用产生功能性产品的任何Tg值。
至少部分非结晶聚合物的储能模量在玻璃化转变区域减小。DMA结果突出了因材料从其存储温度(Ts)被加热至其响应温度(Tr)及以上而发生的变化。用于确定描述SMP的相关值的方法在本领域是已知的，包括热机械分析法(TMA)和差示扫描量热法(DSC)；TMA和DSC与升温速率有关。该方法记载于例如WO2012/019145中，在此通过引用纳入。
通常，对于掺入形状回复的各种医疗器件的应用，临床医师期望相对快速和可重复的形状回复。在一个实施方案中，本发明的形状记忆聚合物器件产生足够快以被检测出的形状回复，在合理的(术中)时间内完成，并且从一个器件到另一个是可重复的。在一个实施方案中，形状回复时间可在使用中或由筛选程序来测定。形状回复时间可由释放至100％回复或者由释放至预定的回复量来测定。
形状变化率与DMA曲线上的操作温度和Tr之间的储能模量的变化率相关。对于SMP，形状变化率主要会受到To操作温度(外部加热或如果自驱动的身体核心温度)与聚合物的Tg(来自制剂)之间的温差的影响。通常设置To高于Tr。通常，这些较大的温差将产生更快的变化率，最高至材料和器件的固有速率极限，或变化率的渐近线。该极限可通过在不同的温度下监测形状改变响应时间并且绘制这种关系来确定。通常，响应时间的量减少直至它达到渐近线。相应的To反映该材料最快的形状变化率下的最低、最适宜的温度。将温度增加至此点之上不会使得形状变化回复时间进一步降低，例如不会进一步增加形状变化率。在一个实施方案中，当To设置在Tanδ曲线约为其最大值的60％的温度时，这种固有极限或渐近线开始。在一个实施方案中，聚合物的最大形状变化率在环境操作温度(To)下发生，该温度与材料的Tanδ值等于其峰值的60％的高于Tg的温度一致。器件可这样设计，使得该最适宜的温度为对于器件有用的操作温度(例如在体温或在另一个预选温度下)。
在一个实施方案中，器件在这样的温度下操作，所述温度为没有观察到形状变化率进一步增加时的最低温度。在另一个实施方案中，器件在该最佳温度的+/-5℃内的温度下操作。
在不同的实施方案中，用于本发明的生物医疗器件的SMP的回复率为大于75％、80％、90％、95％、80％至100％、90％至100％或95％至100％。在各种实施方案中，在高于玻璃化转变温度的温度下测得的不透射线的SMP可达到的最大应变是10％至800％、10％至200％、10％至500％、10％至100％、20％至800％、20％至500％、20％至800％。在不同的实施方案中，在低于玻璃化转变温度下测得的不透射线的SMP可达到的最大应变或断裂应变为至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％、40％至100％、40％至60％、50％至100％、60％至100％。在不同的实施方案中，在环境温度(20-25℃)下测得的SMP可达到的最大应变或断裂应变为至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％、40％至100％、40％至60％、50％至100％、60％至100％。
通常，器件(技术上无论是否为形状记忆)改变构象或构型的能力可通过制造具有第一构象或构型(初始构型)的器件，并且此后将该器件构造为第二构象或构型(临时或存储构型)而成为可能，其中当发生触发事件时该构型至少部分可逆。在触发事件后，该器件呈现第三构型。在一个实施方案中，第三构型(展开构型)基本上类似于第一构型。然而，对于植入的医疗器件，可限制该器件呈现其初始形状(第一构型)。在一个实施方案中，该器件可在生理条件下自膨胀至所需尺寸。
本发明可提供各种用于医疗应用的不透射线的聚合物器件，这些器件掺入本发明的聚合物组合物。在不同的实施方案中，这些器件可用于留置、永久植入以提供下列功能：打开或保持开放的解剖腔；对于任何的生理流体或气流或对于所施加的治疗流体或气流，作为阀部分地关闭解剖腔，或者完全闭塞管腔；解剖结构的支架，从而有助于器官、血管、消化、排泄物或气道功能的治疗回复；解剖结构的支架，从而有助于骨科、颌面、脊柱、关节或其他骨骼或功能的治疗回复；通过用贴剂覆盖组织解剖或切除术后的体内区域以帮助止血，例如用于肝脏或其他器官的止血。在其他实施方案中，这些器件可用于诊断或治疗仪器或器件的目的以提供下列功能：用于下列目的的导管：进入解剖位置、输送其他器件和/或治疗剂或控制其他器件和/或治疗剂的进入或输递；用于提供有限时间的治疗益处的临时留置器件，例如置于血管中并留置一段时间例如用于捕获血栓，并当完成治疗周期后随后被除去的腔静脉滤器。
在一个用于神经血管病例的实施方案中，其中颅内动脉瘤被修复，护理的当前状态可使用递送至动脉瘤囊的非常细的金属(铂)基栓塞线圈以填充该空间并使弱化的血管壁从主脉管中隔离，从而降低破裂和中风的风险。然而，由于这些器件的金属特性，通常存在两个缺点：1.由于动脉瘤继续增长，约25％的这些患者必须返回复治；和2.为了诊断复治需求，许多这些患者必须在透视下进行动脉瘤区域的侵入性血管造影(注射造影剂)，从而能够在金属线圈材料与MRI或CT扫描成像模式不兼容的情况下使病症可视化。用于动脉瘤修复的非金属、不透射线的SMP栓塞器件在成像能力上不受此限制。
虽然本文的描述包含许多具体说明，但是这些具体说明不应解释为限制本发明的范围，而是仅提供本发明的一些当前优选实施方案的说明。因此例如，本发明的范围应由所附的权利要求及其等同物确定，而不是由给出的实施例确定。如果没有定义任何变量，则变量采用使得基团或部分以所需方式被合成并起作用的任何定义，如由本领域普通技术人员通过本文所提供的上下文和其他信息所确定的。
贯穿本申请的所有参考文献——例如包括颁发或授权的专利或等同物的专利文件；专利申请出版物；和非专利文献或其他来源材料——在此以全文引用的方式纳入本申请，尽管已通过引用的方式单独被纳入，在某种程度上，每个参考文献与本申请的公开内容至少部分地不相冲突(例如，部分不一致的参考文献以引用的方式纳入，除了该参考文献的部分不一致的部分外)。
在说明书中所提及的所有专利和出版物都代表本发明所属领域技术人员的技术水平。本文引用的参考文献以全文引用的方式纳入本申请以在某些情况下表明其申请日期的技术状态，并且旨在视需要可在本文使用该信息以排除(例如，放弃)现有技术中的具体实施方案。例如，当要求保护一种化合物时，应理解现有技术中已知的化合物，包括本文公开的参考文献中(特别是在引用的专利文献中)所公开的某些化合物，不旨在被包括在该权利要求中。
当要求保护一种化合物或组合物时，应理解，本领域已知的化合物或组合物——包括本文公开的参考文献中所公开的化合物或组合物——不应包括在内。当在本文使用马库什组或其他分组时，该组的所有个体成员和该组的所有可能的组合和子组合都旨在被单独包括在本公开内容中。
在本文所述的部分和基团中，应理解即使不具体列出，也应包括需要在描述或结构中达到其目的的基团的化合价形式。例如，如本文所使用的，所列或所述的技术上为“闭壳层(closed shell)”基团的基团可用作结构中的取代基。对于每个闭壳层部分或基团，应理解相当于非闭合结构部分的基团包括在内，并用于本文所公开的结构或式中。
除非另有说明，所述或所例举的组分的每种制剂或组合可用于实施本发明。由于已知本领域普通技术人员可对相同的化合物进行不同地命名，因此合物的具体名称旨在是示例性的。当在本文描述化合物，使得例如在式中或化学名称中不指定该化合物的特定异构体或对映体时，该描述旨在包括各自或以任何组合描述的化合物的每个异构体和对映体。本领域普通技术人员应理解，方法、器件元件、起始原料和合成方法及除具体示例以外的那些可用于本发明的实践中而不借助于过多的实验。所有本领域已知的任何该方法、器件元件、原料和合成方法的功能等同物均旨在包括在本发明中。不论何时说明书中给出范围，例如，温度范围、时间范围、组成范围或机械性能范围，所有中间范围和子范围以及给出范围中包含的所有单个值都旨在包括在本发明中。
如本文所用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”是同义的，并且是包含性的或开放式的且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。如本文所用的，“由……组成”不包括未在权利要求要素中指定的任何元素、步骤或成分。如本文所用的，“基本上由……组成”不排除实质上不影响权利要求的基本特性和新颖特性的材料或步骤。本文对术语“含有”的任何列举，特别是在组合物的组分的描述中或在器件的元件的描述中，应理解为包括基本上由所列举的组分或元素组成的和由所列举的组分或元素组成的那些组合物和方法。在此说明性描述的本发明可适当地在不存在任一种元素或多种元素、任一种限制或多种限制的情况下进行实践，所述元素或限制均未在本文中具体公开。
已使用的术语和表述用于描述术语而不是限制的术语，并且并非旨在使用排除所示和所述特征的任何等同方案或其部分的术语和表述，但应理解，可在本发明所要求保护的范围内作出各种修改。因此，应理解，虽然本发明已通过优选的实施方案和任选的特征具体公开，但本领域技术人员可采取本文所公开的概念进行修改和变化，并且这种修改和变化认为是在由所附权利要求所限定的本发明的范围内进行。
通常本文所用的术语和短语具有其所属领域的公知意义，其可通过参考本领域技术人员已知的标准教科书、期刊的参考文献和内容找到。提供了前述的定义以阐明其在本发明的上下文中的具体使用。
可以通过以下非限制性实施例进一步理解本发明。
实施例
实施例1.聚合物的形成
制备聚合物组合物的方法是本领域已知的，包括如记载于WO2012/019145中，所述文献通过引证的方式纳入本说明书。
实施例2.簇生交联剂的形成
下面所示为具有间隔基的簇生三丙烯酸季戊四醇酯(Sartomer SR444，SartomerUSA)的示例性合成：
方案1
图1示出由67％的式1表示的碘化单体与33％的该实施例所述的簇生C-10双酯基交联剂组成的材料的动态力学分析(DMA)特性，在式1中R11为乙基(C2)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基。该材料具有以77℃为转变中心的宽的Tg，并且在107℃下具有63.5MPa的橡胶态模量。图1中所示的DMA的结果表明，为了补偿因导致明显高的簇生交联剂的Tg的更高交联密度的贡献，需要降低碘化单体的Tg贡献。
图2示出由70％式1表示的碘化单体、15％丙烯酸正丁酯共聚单体、12％的聚(六亚甲基碳酸酯)二丙烯酸酯Mn 610和3％的该实施例所述的C-10双酯基簇生交联剂组成的材料的DMA特性，在式1中R11为己基(C6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基团。该材料具有以24℃为转变中心的更窄的Tg，并且在54℃下具有5MPa的橡胶态模量。
图3示出由60％的式1表示的碘化单体、20％的聚(六亚甲基碳酸酯)二丙烯酸酯(Mn 610)和20％的该实施例所述的簇生C-10双酯基交联剂组成的材料的DMA特性，在式1中R11为己基(C6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2,3,5-三碘苯甲酸酯基团。该材料具有以49℃为转变中心的更宽的Tg，并且在109℃下具有110MPa的橡胶态模量。这些组合物旨在说明性而不是限制性的。
实施例3.具有间隔基的碘化单体的形成
如在聚合基团和碘化环之间具有不同链长的第一单体的结构的合成可以按照本文所述的和本领域已知的方法来进行。作为具体的实施例，该结构可通过以下示例性步骤来合成。
将500mL多颈烧瓶置于水浴中，所述多颈烧瓶具有机械搅拌器、热电偶、氮气吹扫装置以及通至碱性溶液洗涤器的冷凝器。向该烧瓶中加入70g的2,3,5-三碘苯甲酸(TIBA)。然后向烧瓶中加入30g的亚硫酰氯并加入300g的二氯甲烷。加热该锅至40℃下回流并伴有剧烈搅拌。在该温度下保持20小时。如果TIBA被转化，则应残留非常少的固体。在大气压力下蒸馏出大部分二氯甲烷，然后向烧瓶中加入100g甲苯，并且真空蒸馏出残留的亚硫酰氯，使烧瓶温度达到55至60℃。当不再冷凝亚硫酰氯时，加入100g甲苯并且抽真空至最大为25英寸Hg。当顶部温度超过45℃至少30分钟时停止蒸馏。将58g甲苯、22g吡啶和32.5g丙烯酸2-羟乙酯(2-HEA)加入1升加料漏斗中。切换到空气吹扫并将烧瓶加热至30℃。开始加入2-HEA溶液。该加入应进行约45分钟并且烧瓶温度应保持在低于50℃。在加入后，将烧瓶温度增加至45-50℃，并保持1小时。将烧瓶冷却至室温并倒出产物溶液。用1微米滤纸将产物溶液过滤至澄清。依次用140g的3.6％的盐酸溶液、140g的6.6％的碳酸钾溶液和140g的去离子水连续洗涤产物，每次保留有机层。用1微米的滤纸过滤有机层。将过滤的有机层放回至干净的500mL烧瓶中并通过将烧瓶加热至60℃的最高温度而除去甲苯，并且抽真空以抽取甲苯。蒸馏甲苯直到该体系为30-35％的固体。将烧瓶冷却至室温。称量该溶液。将溶液加热至约50℃以使其完全溶解。缓慢加入己烷以使产物沉淀。己烷的量应总共为产物溶液重量的1.5倍。将溶液冷却至约5℃。
以下结构可通过下列示例性的合成方法制得：
(化合物1)
将6-溴己醇(15g)溶于无水THF(85mL)中的溶液在甲醇/冰浴中于氮气下搅拌。缓慢加入三乙胺(12mL)，且该溶液变得浑浊。然后滴加丙烯酰氯(7.1mL)在无水THF(35mL)中的溶液。然后将该乳白色悬浮液缓慢温热至室温并搅拌30分钟，随之通过TLC(KMnO4染色)判断反应完成。取出一小等分试样并在小后处理后用NMR进行分析以确认反应完成。随后用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释该反应混合物，并使该混合物分层。然后将MTBE层连续用水洗涤3次并用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到11.6g纯产物。通过1H-NMR和13C-NMR鉴定该产物。由NMR可知纯度>95％。将装有化合物1(11.6g)、2,3,5-三碘苯甲酸(TIBA；35g)、碳酸钾(13.5g)和无水DMF(250mL)的烧瓶在氮气下加热至85℃，保持90分钟。通过TLC(KMnO4染色)判断反应的完成。将反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中保持15分钟。向冷却的烧瓶中加入水(500mL)，并将产物萃取至MTBE(2x 500mL)中。将合并的MTBE萃取物依次用水(4×500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发得到静置后固化的油状物。收率：24.2g(73％)。通过1H-NMR判断产物为>97％纯。通过1H-NMR和13C-NMR鉴定产物。
实施例4：C8-TIA的合成
用氮气吹扫多颈烧瓶并通过移液管加入液体8-溴-1-辛醇(30g)。通过注射器向烧瓶中加入THF(180mL)，并用磁力搅拌棒搅拌该混合物。将烧瓶在冰/甲醇浴中冷却。通过注射器加入三乙胺(21mL)，该混合物变混浊。将丙烯酰氯(12.3mL)溶解于THF(30mL)中，并通过加料漏斗将其缓慢加入混合物中。反应混合物变成乳白色悬浮液。在加入完成后，除去冷却浴并使混合物温热至RT且搅拌1小时。将混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)稀释，并用水洗涤三次。有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩至纯液体。将该物质在高真空下略微干燥，得到浅色液体8-溴代辛基丙烯酸酯(20.7g，收率55％)。将液体产物通过移液管加入已用氮气吹扫过的多颈烧瓶中。将DMF(400mL)倒入烧瓶中，并用磁力搅拌棒搅拌混合物。加入固体2,3,5-三碘苯甲酸(55.1g)，并且混合物颜色变深。加入碳酸钾(210.8克)固体，并用加热套将反应混合物加热至85℃保持2.5小时。将一小等分试样进行后处理并通过NMR进行分析以确认反应完成。将反应冷却至环境温度，并用水稀释。将混合物用MTBE萃取四次直至TLC确认几乎没有产物残留在水层中。合并的有机物用水洗涤三次，随后用盐水洗涤。将该层用无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩成油状物。将该油状物静置(避光)过夜，在此期间一些油状物沉淀为白色固体。加入10％乙酸乙酯的庚烷混合物以溶解该油状物并且磨碎该固体。在布氏漏斗中分离固体，并在高真空下干燥，得到约8克的产物。将滤液浓缩并且加入使物质溶解的最少量的MTBE，从而使其重新溶解于热戊烷中。使混合物缓慢冷却至环境温度，然后将烧瓶置于冰箱中1小时。在此期间，沉淀出白色固体。将冷悬浮液短暂地超声以沉淀出更多的物质。在布氏漏斗上收集固体，用少量戊烷清洗，并在高真空下干燥，得到～12.5克产物，用NMR对其进行检测。浓缩滤液以得到约20克的油状产物。将该物质溶于DCM中，并吸附到硅胶上。通过硅胶真空色谱使用0％至5％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂而纯化该物质。将含有产物斑点的级分分离，并真空浓缩得到油状物。使用使物质溶解的最少量的MTBE将该油状物溶解于热戊烷中。使烧瓶缓慢冷却至RT，然后在冰箱中储存过夜。在此期间沉淀出更多的固体。在布氏漏斗上收集固体，用最少量的戊烷清洗，并在高真空下干燥，得到～14克产物，用NMR对其进行检测。合并所有批次，得到～35克(～66％收率)2,3,5-三碘苯甲酸-8-丙烯酰氧基-辛酯的白色固体。用1H NMR、13C NMR、LC-MS和熔点分析表征该产物。
实施例5：6XLE交联剂的合成
向装配有Drie-Rite干燥管的恒压加料漏斗中加入三丙烯酸季戊四醇酯(19.97g)，并加入无水吡啶(3.0mL)，然后在漏斗中用无水二氯甲烷将二者溶解至100mL。在1000mL三颈圆底烧瓶中，用无水二氯甲烷将癸二酰氯(3.99g)溶解至500mL。在搅拌癸二酰氯溶液的同时，以2.5mL/min的平均速率加入三丙烯酸季戊四醇酯-吡啶溶液，从而在低于26℃下保持放热。在添加结束时，将体系回流2小时，然后依次用175mL的0.5N HCl、0.5MNa2CO3和蒸馏水萃取。有机相用10g无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000mL圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转移至50mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成溶剂的去除。在50mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，并在磁力搅拌粘稠溶液的同时用氮气吹扫3小时。将丙酮(3.0mL)、蒸馏水(10.0mL)和吡啶(3.0mL)加入50mL烧瓶中，并在50℃下搅拌1小时。依次用175mL的0.5N HCl、0.5M Na2CO3和蒸馏水对溶液进行萃取。有机相用10g无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000mL圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转移至50mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成溶剂的去除。在50mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，并在磁力搅拌粘稠溶液的同时用氮气吹扫3小时。从烧瓶中除去搅拌棒，收率为16.7g(73％)。
实施例6：PC-2110H的合成
向装配有Drie-Rite干燥管的1000mL三颈烧瓶中加入50g聚(六亚甲基碳酸酯)二醇(MW 2,000)、250mL无水二氯甲烷和8.3mL三乙胺。用磁力搅拌棒搅拌直至均匀。以2.0mL和2.5mL两部分加入4.5mL丙烯酰氯，从而在低于34℃下保持放热。将烧瓶中的体系回流2小时，然后用175mL的0.1N HCl、0.1M Na2CO3和饱和NaCl的蒸馏水溶液萃取。有机相用10g无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000mL圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转移至250mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成溶剂的去除。在250mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒,并在磁力搅拌溶液的同时用氮气吹扫3小时，并将烧瓶浸没在60℃水浴中以防止交联剂固化。收率：46g。
实施例7：具有6XLE和PC-2110H交联剂的SMP
将C8-TIA(3.50g)、6XLE(0.90g)和PC-2110H(0.60g)加入5mL小瓶中。使小瓶内容物熔化并混合以形成均匀的熔体。然后加入Luperox P(30μL)，使其完全混合至熔体中，并将混合物注入DMA样品模具中，并在125℃下固化两小时。DMA结果(图4)：Tg：41.0℃；Tg下的储能模量：336MPa；71℃下的橡胶态模量：84MPa。
实施例8：聚(四氢呋喃)-二丙烯酸酯(MW 1,110；pTHF-1K)的合成
向装配有Drie-Rite干燥管的1000mL三颈烧瓶中加入100g聚(四氢呋喃)二醇(MW1,000)、400mL无水二氯甲烷和31mL三乙胺。用磁力搅拌棒搅拌直至均匀。在恒压加料漏斗中用无水二氯甲烷将17ml丙烯酰氯溶解至100ml。将丙烯酰氯溶液加入搅拌的烧瓶内容物中，同时保持放热温度低于30℃。在烧瓶中使体系回流2小时，然后用250mL的0.1N HCl、0.1M Na2CO3和饱和NaCl的蒸馏水溶液萃取。有机相用10g无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000mL圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转移至250mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成溶剂的去除。在250mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，并在磁力搅拌溶液的同时，用氮气吹扫3小时，并将烧瓶浸没在60℃水浴中以防止交联剂固化。收率：92g。
实施例9：具有Sartomer CN2302、SR399和pTHF-1K交联剂的SMP
将w:w为1:1的C11-TIA和C12-TIA的混合物(4.0g)、Sartomer CN2302(0.50g)、Sartomer SR399(0.40g)和pTHF-1K(0.10g)加入5mL小瓶中。Sartomer CN2302由制造者描述为超支化聚酯丙烯酸酯。SR 399被描述为五丙烯酸二季戊四醇酯。在125℃下使组分熔化，并施加真空以除去系统中残留的空气。然后加入Luperox P(30μL)，充分混合，并将熔融混合物注入DMA样品模具中并在125℃下固化2小时。DMA结果(图5)：Tg：25.8℃；Tg下的储能模量：617MPa；55.8℃下的橡胶态模量：153MPa。
实施例10：6-羟己基丙烯酸酯(HHA)的合成
用氮气吹扫多颈烧瓶并加入6-溴-1-辛醇(26g)。将液体产物用移液管加入已用氮气吹扫的多颈烧瓶中。将DMF(400ml)倒入烧瓶中，并用磁力搅拌棒搅拌混合物。加入固体2,3,5-三碘苯甲酸(71.8g)，并且混合物颜色变深。加入碳酸钾固体(19.8g)，并用加热套将反应混合物加热至85℃保持2.5小时。对一小等分试样进行处理并且用NMR进行分析以确定反应完成。
实施例11：示例性的不透射线的聚合物器件
本发明的形状记忆聚合物器件可掺入在大约身体核心温度范围内使用的合适的玻璃化转变温度的材料制剂。为了实现不同的性能需求，聚合物的Tg可有意地控制在体温之下，从而使得当从任何物理压缩释放时立即发生形状变化。
非金属不透射线的聚合物在提供利用常规成像技术(如荧光透视、CAT-扫描和MRI)的器件的良好可见性方面提供了显著的临床优势。然而，材料的非金属特性独特地使得在CAT-扫描和MRI模式中均能够成像，并且通常不会产生金属基器件中常见的妨碍医生观察关键解剖的成像伪影。
在一个实施方案中，使用Tg为25℃的不透射线的SMP加快栓塞线圈在从小内腔导管中排出时的形状变化率。一种形式的栓塞器件形成直径为10mm的大卷曲，但却由直径仅为0.032mm的SMP导丝构成。该导丝可形成为预展开的卷曲形状，其被拉直以使得这些器件在小直径导管中(<5fr)输送。当展开至血流中时，这些器件回复其卷曲形状以用1mm超大尺寸有效地阻塞9mm血管，从而确保来自材料模量和偏移的足够的径向力以提供有效的锚固，使得栓塞器件不会在血管中在血液流动的影响下发生迁移。各种线圈形状、线圈直径、卷曲形状和卷曲直径可利用此功能。
同样，聚合物的Tg可设置为高于体温，其中外部加热器件用于向医生提供任意的形状变化功能。在另一个实施方案中，具有Tg为50℃的SMP已用于在解剖腔中放置并精准定位管支架。维持其低轮廓、预展开的临时形状有利于医生可在展开之前移动并精确定位器件。当在所需位置保持时，通过用温热的生理盐水灌注冲洗来将该器件加热至其Tr，其引起发生形状回复至支架的永久形状。
然而，另一个实施方案是具有升高的Tg为42℃(刚好高于身体核心温度)的SMP用作卡环保持展开器件的用途。在其永久形状中，卡环是开放的，在其临时形状中，卡环是闭合的。卡环将器件连接到输送导丝，所述器件如腔静脉滤器，滤器本身可由不同的SMP制成，所述输送导丝包括与邻近卡环的加热元件连接的电导体。随着SMP卡环在其临时形状(Tg以下)中闭合，该器件前进到血流中。当到达其所需位置时，通过外部低电压沿导体传递并通过加热元件来加热卡环。一旦温度达到Tr，该卡环打开至其回复的永久形状，从而释放腔静脉滤器。
在一个实施方案中，具有升高的Tg为42℃(刚好高于身体核心温度)的SMP在一段单定向导管中使用。该导管部分形成为永久的弯曲形状，使得导管尖端朝向特定方向。由于直导管更容易操纵到位，因此临时形状是直的但不一定是硬的。一旦进入身体，在Tg以下，直导管就容易被操纵到目标位置，其中所述直导管通过外部加热的、内部输送导丝或者通过用温热的生理盐水溶液冲洗导管来温热。一旦材料温度达到Tr，导管部分便卷曲，从而返回至其回复的永久形状，并在使用过程中为导管尖端提供特定方向。同时，弯曲不会很硬，以致在使用后难以简单取回导管。
Claims (22)
1.含有交联网络的聚合物组合物，所述网络包括a)来自第一反应物的多个重复单元，所述第一反应物包括具有式1、式1-A、式1-B或式1-C的结构的单体；
其中X为Br或I；
在式1-C中，m为1至5；
每个R11独立地为取代的或未取代的C2-C36亚烷基、C2-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C2-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基；
每个L11独立地为单键、-(CH2)q-、-(HCCH)q-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR12-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR13-、-NR14CO-、-OCONR15-、-NR16COO-或-NR17CONR18-；
每个Ar11独立地为包含一个以上的环的含碘、含溴或含铋C5-C36芳基，或包含一个以上的环的含碘、含溴或含铋C5-C36杂芳基；
R12至R18各自独立地为氢或C1-C10烷基；
每个q独立地为选自1至10的整数；和
b)来自第二反应物的多个重复单元，所述第二反应物包括含有6至20个聚合端基但不含碘、溴或铋的支化单体或低聚物，其中第二反应物的支化单体或低聚物包含连接至至少两个端部Y1和Y2的中心部分R1；其中Y1和Y2均由下式的结构表示
其中，R1为C6-C20亚烷基，
其中，中心部分R1通过连接键L1连接至端部Y1和Y2，其中L1为-(HCCH)n-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR4-、-NR5CO-、-OCONR6-、-NR7COO-或-NR8CONR9，其中n为选自1至3的整数，且R3至R9各自独立地为氢或C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述第一反应物的单体具有下式
其中r为2至36的整数。
3.根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中r为3至8。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物组合物，其中在第一反应物的单体中，L11为酯基或酰胺基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物组合物，其中Ar11为碘化的C5-C36芳基或C5-C36杂芳基。
6.根据权利要求2或3所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物中碘的浓度为至少200mg/mm3。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物组合物，其中组合物中存在60重量％至90重量％的第一反应物和10重量％至40重量％的第二反应物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物组合物，还包含第三重复单元，所述第三重复单元源自含有至少两个聚合端基的第三单体。
9.根据权利要求8所述的聚合物组合物，其中第三单体具有式14的结构：
其中R21为取代的或未取代的C2-C36亚烷基；C2-C36亚环烷基；C2-C36亚烯基；C2-C36亚环烯基；C2-C36亚炔基；C5-C36亚芳基；C5-C36亚杂芳基；式3的化合物；式4的化合物；或式5的化合物；
其中，在式3中，每个R23独立地为C4-C20亚烷基，并且每个n1独立地为1至50的整数；
其中，在式4中，每个R24独立地为C3-C20亚烷基并且每个n2独立地为1至50的整数；
其中，在式5中，每个R25和每个R26独立地为脂族基团；芳族基团；聚烷基硅氧烷基团；聚醚基团；聚酯基团；聚碳酸酯基团；或线性或支化的脂族基团和芳族基团的结合；且每个n3独立地为1至50的整数。
10.根据权利要求8所述的聚合物组合物，其中组合物中存在60重量％至90重量％的第一重复单元与10重量％至40重量％的第二重复单元和第三重复单元。
11.根据权利要求1至3和9至10中任一项所述的聚合物组合物，其中聚合物组合物为形状记忆聚合物。
12.一种制备交联的聚合物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a)形成聚合物前体混合物，其包含
i)第一反应物，所述第一反应物包括具有式1、式1-A、式1-B或式1-C的结构的单体；
其中X为Br或I；
式1-C中m为1至5；
每个R11独立地为取代或未取代的C2-C36亚烷基、C2-C36亚环烷基、C2-C36亚烯基、C2-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C5-C36亚芳基或C5-C36亚杂芳基；
每个L11独立地为单键、-(CH2)q-、-(HCCH)q-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR12-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR13-、-NR14CO-、-OCONR15-、-NR16COO-或-NR17CONR18-；
每个Ar11独立地为包含一个以上的环的含碘、含溴或含铋C5-C36芳基或包含一个以上的环的含碘、含溴或含铋C5-C36杂芳基；
R12至R18各自独立地为氢或C1-C10烷基；
每个q独立地为选自1至10的整数；和
ii)第二反应物，所述第二反应物包括具有6至20个可聚合端基但不具有碘、溴或铋的支化单体或低聚物，其中第二反应物的支化单体或低聚物包含连接至至少两个端部Y1和Y2的中心部分R1；其中Y1和Y2均由下式的结构表示
其中，R1为C6-C20亚烷基，
其中，中心部分R1通过连接键L1连接至端部Y1和Y2，其中L1为-(HCCH)n-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO3-、-OSO2-、-NR3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-CONR4-、-NR5CO-、-OCONR6-、-NR7COO-或-NR8CONR9，其中n为选自1至3的整数，且R3至R9各自独立地为氢或C1-C10烷基；并且
b)使所述聚合物前体混合物与引发剂聚合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中聚合物前体混合物中存在60重量％至90重量％的第一反应物和10重量％至40重量％的第二反应物。
14.根据权利要求12所述的方法，其中第三单体存在于所述聚合物前体混合物中，所述第三单体含有至少两个聚合端基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中聚合物前体混合物中存在60重量％至90重量％的第一反应物与10重量％至40重量％的第二反应物和第三单体。
16.用于医疗应用的不透射线的聚合物器件，所述器件或器件部件包括权利要求1至11中任一项所述的聚合物组合物。
17.根据权利要求16所述的器件，其中聚合物为玻璃化转变温度Tg为25℃至50℃且在37℃下的橡胶态模量为0.1MPa至15MPa的形状记忆聚合物。
18.根据权利要求16所述的器件，其中聚合物呈现相对于温度的玻璃化转变温度Tg和损耗模量与储能模量之比Tanδ曲线；聚合物的最大形变率发生在环境操作温度To下，该环境操作温度与材料的Tanδ值小于等于其峰值的60％时的温度一致，且高于Tg。
19.根据权利要求16所述的器件，其用于留置、永久植入目的，以提供下列功能：
a.打开或保持开放的解剖腔；或
b.对于任何生理流体或气流或对于所施加的治疗流体或气流，作为阀部分地关闭解剖腔，或者完全闭塞管腔；或
c.解剖结构的支架，从而有助于器官功能的治疗恢复；或
d.解剖结构的支架，从而有助于骨科功能的治疗恢复；或
e.通过覆盖组织解剖或切除术后的区域以帮助止血。
20.根据权利要求19所述的器件，其用于留置、永久植入目的，以提供下列功能：
c.解剖结构的支架，从而有助于血管、消化、排泄或气道功能的治疗恢复；或
d.解剖结构的支架，从而有助于颌面、脊柱、关节或其他骨骼功能的治疗恢复。
21.根据权利要求16所述的器件，其用于诊断或治疗仪器或器件目的，以提供下列功能：
a.用于下列目的导管：进入解剖位置；递送其他器件和/或治疗剂；或控制其他器件或治疗剂的进入或递送；或
b.用于提供有限时间的治疗益处的临时留置器件，留置一段时间，并当完成治疗周期后随后被除去。
22.根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中Ar11为含碘C6芳基，其中3-5个碘原子直接连接至芳环。
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