JP2016513750A - 高められた放射線不透過性を有するポリマー組成物 - Google Patents

高められた放射線不透過性を有するポリマー組成物 Download PDF

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Abstract

放射線不透過性ポリマー組成物及びその組成物を製造するための方法が提供される。これらの放射線不透過性ポリマー組成物は、架橋したポリマーネットワークを含んでいるポリマー組成物を含有し、そのネットワークは、単官能基モノマーから誘導された第1の繰り返し単位及び2個より多い重合性基を有している架橋剤モノマー又はオリゴマーから誘導された第2の繰り返し単位を含んでいる。放射線不透過性ポリマー組成物から形成されたデバイスもまた提供される。【選択図】図1

Description

発明の詳細な説明
[関連出願の相互参照]
[0001]この出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる2013年3月15日に出願された米国特許仮出願第61/787,345号の利益を請求する。
[連邦支援の研究又は開発に関する記述]
[0002]該当なし。
[発明の背景]
[0003]形状記憶材料は、有意な機械的変形を受けた後に、予め決められた形状を回復するそれらの能力によって定義される(K. Otsuka and C. M. Wayman, "Shape Memory Materials" NewYork: Cambridge University Press, 1998)。形状記憶効果は、温度の変化を含めた多数の刺激によって開始されることがあり得、金属、セラミックス及びポリマーにおいて観察されている。巨視的観点からすれば、ポリマーにおけるその形状記憶効果は、ポリマー中で達成されるより低い圧力及びより大きな回復可能なひずみのため、セラミックス及び金属の場合とは異なる。
[0004]形状記憶ポリマー(SMP)材料の基本的な熱機械的反応は、4つの臨界温度によって定義される。ガラス転移温度Tは、弾性率−温度空間における転位として一般に表わされ、いくつかのSMP系の温度を標準化する基準点として使用され得る。SMPは、化学的性質又は構造の制御によって数百度の温度範囲にわたってTを変化させる能力を提供する。予変形温度Tは、ポリマーがその一時的な形状に変形される温度である。所要の応力ひずみレベルによって、初期の予変形Tは、Tより上又は下で発生し得る(Y. Liu, K. Gall, M. L. Dunn, and P. McCluskey,"Thermomechanical Recovery Couplings of Shape Memory Polymers inFlexure." Smart Materials & Structures, vol. 12, pp. 947-954, 2003)。保存温度Tは、形状の回復が生じない温度を表し、Tと同等かそれ以下である温度に相当する。この保存温度Tはガラス転移温度Tより低い。回復温度Tにおいては、形状記憶効果が活性化され、それにより材料がその原形を実質的に回復すること。TはTより高く、通常はTの近くにある。回復は、材料を一定のTまで加熱し、その後それを維持することによって、又はTに向かいそしてそれを超えるまで加熱を続けることによって等温的に達成され得る。巨視的な観点からすれば、ポリマーは、明白で有意なガラス転移(B. Sillion, "Shape memory polymers," Act. Chimique., vol.3, pp. 182-1 88, 2002)、ゴム状態における弾性率−温度の平坦域(C. D. Liu, S. B. Chun, P. T. Mather, L. Zheng, E. H. Haley, and E.B. Coughlin, "Chemically cross-linked polycyclooctene: Synthesis,characterization, and shape memory behavior." Macromolecules. vol. 35, no.27, pp. 9868-9874, 2002)、及び変形中に獲得可能な最大ひずみεmaxと回復後の永続的塑性変形ε(F. Li, R. C. Larock, "New Soybean Oil-Styrene-DivinylbenzeneThermosetting Copolymers. V. Shape memory effect." J. App. Pol. Sci., vol.84, pp. 1533-1543, 2002)との間の大きな差異をそれが保有する場合に、有用な形状記憶効果を実際に示す。その差εmax−εは、回復可能なひずみεrecoverとして定義され、一方、回復率は、εrecover/εmaxとして定義される。
[0005]ポリマーの形状記憶に関与するミクロ機構は、化学的性質及び構造の両方に依存する(T. Takahashi, N. Hayashi, and S. Hayashi, "Structure andproperties of shape memory polyurethane block copolymers." J. App. Pol.Sci., vol. 60, pp. 1061-1069, 1996; J. R. Lin and L. W. Chen, "Study onShape-Memory Behavior of Polyether-Based Polyurethanes. II. Influence of theHard-Segment Content." J. App. Pol. Sci., vol. 69, pp. 1563-1574, 1998; J.R. Lin and L. W. Chen, "Study on Shape-Memory Behavior of Polyether-BasedPolyurethanes. I. Influence of soft-segment molecular weight." J. App.Pol. Sci., vol 69, pp. 1575-1586, 1998; F. Li, W. Zhu, X. Zhang, C. Zhao, andM. Xu, "Shape memory effect of ethylene-vinyl acetate copolymers." J.App. Poly. Sci., vol. 71 , pp. 1063-1070, 1999; H. G. Jeon, P. T. Mather, andT. S. Haddad, "Shape memory and nanostructure in poly(norbornyl-POSS)copolymers." Polym. Int., vol. 49, pp. 453-457, 2000; H. M. Jeong, S. Y.Lee, and B. K. Kim, "Shape memory polyurethane containing amorphousreversible phase." J. Mat. Sci., vol. 35, pp. 1579-1583, 2000; A.Lendlein,A. M. Schmidt, and R. Langer, "AB-polymer networks based onoligo(epsilon-caprolactone) segments showing shape-memory properties."Proc. Nat. Acad. Sci., vol. 98, no. 3, pp. 842-847, 2001 ; G. Zhu, G. Liang, Q.Xu, and Q. Yu, "Shape-memory effects of radiation crosslinkedpoly(epsilon- caprolactone)." J. App. Poly. Sci., vol. 90, pp. 1589-1595,2003)。ポリマーの形状回復に対する1つの原動力は、熱機械的サイクル中に生み出され、その後凍結される低いコンホメーションエントロピー状態である(C. D. Liu, S. B. Chun, P. T. Mather, L. Zheng, E. H. Haley, and E.B. Coughlin, "Chemically cross-linked polycyclooctene: Synthesis,characterization, and shape memory behavior." Macromolecules. Vol. 35, no.27, pp. 9868-9874, 2002)。ポリマーが、Tより低い温度で又は幾分かの硬質ポリマー領域がTより低い温度で、その一時的形状に変形される場合、内部エネルギー復元力もまた形状回復に寄与する。いずれにしても、形状記憶特性を獲得するためには、ポリマーは「記憶可能な」ネットワークを形成するために、ある程度の化学的架橋結合を有さなければならず、又は物理的架橋として寄与する限定された部分の硬い領域を含まなければならない。
[0006]SMPは、プログラミングと称される形で処理され、それによってそのポリマーは変形されて一時的形状にされる。(A. Lendlein, S. Kelch, "Shape Memory Polymer," AdvancedChemie, International Edition, 41, pp. 1973-2208, 2002)。適切な刺激にさらされたとき、そのSMPは、一時的な形状からその記憶された形状に実質的に立ち戻る。その刺激は、最初のモノマー系に応じて、例えば、温度、磁場、水又は光であり得る。
[0007]医療デバイスで使用されるSMPに対しては、温度が選択される刺激であり、外部熱源が、医師による自由裁量の形状回復制御を提供するために使用され得るか、又は体幹温度が、室温であり得る環境温度からの体内への侵入若しくは配置の際に形状回復を刺激するために利用され得る。(Small W, et al. "Biomedical applications of thermally activatedshape memory polymers" Journal of Materials Chemistry, Vol 20, pp3356-3366, 2010)。
[0008]埋め込み型医療デバイスについては、そのデバイスの推定寿命は、その機械的性質及び体内での機能をそれが維持しなければならない持続期間によって決定され得る。生分解性デバイスについては、この推定寿命は、意図的に短くなっており、その材料及びデバイスが時間と共に劣化し、身体の代謝過程によって吸収される機構を提供する。生体耐久性デバイスと称される生物分解性のないデバイス、又は生体耐久性を示すデバイスについて、それらは劣化用ではなく、それらはそれらの材料特性及び機能を、より長い期間にわたって、場合によっては患者の生涯にわたって保持しなければならない。
[0009]体内で使用される医療デバイスに対して、診断若しくは治療目的で使用される恒久的インプラント又は機器類のいずれも、代表的な臨床画像診断法、例えば、X線、蛍光透視法、CTスキャン及びMRIを用いるデバイスを可視化する能力は、一般的に臨床使用のための必要条件である。X線及び蛍光透視法により画像化されることが意図されるデバイスは、放射線不透過性を導入するための金属又は金属副産物のいずれかを一般に含む。放射線不透過性とは、電磁気力、特にX線が、高密度物質を通過することが相対的に不能であることを指し、それは放射線画像において不透明/白色に見える「放射線不透過性」として表現される。より放射線不透過性である材料ほど、より明るく、より白く画像に現れる。(Novelline, Robert. Squire's Fundamentals of Radiology. HarvardUniversity Press. 5th edition. 1997)。X線又は蛍光透視画像内の内容の複雑さを考慮すれば、臨床医達は、その画像中の材料の明るさ又は信号強度に関するその画像の品質に敏感である。材料の放射線不透過性の明るさ、又は信号強度に寄与する2つの主要な因子は、密度及び原子番号である。放射線不透過性を必要とするポリマーベースの医療デバイスは、重量パーセントで少量の重原子放射線不透過性充填剤、例えば、二酸化チタン(TiO)又は硫酸バリウム(BaSO)などを組み込んだポリマーブレンドを一般に利用する。蛍光透視法で可視化されるそのデバイスの能力は、その材料に混合される充填剤の量、又は密度に依存し、それは、その充填剤がベースポリマーの材料特性に悪影響を及ぼし得るので一般に少量に限定される。その一方で、医療デバイス画像関連企業は、医師らによって断続的に使用される標準化された液体の造影剤を開発し、この造影剤で満たされたときにX線又は蛍光透視法の間中、血管構造などを目立たせるようにした。この媒体は、放射線不透過性を誘発するためにヨウ素等の重原子の流体を通常含む。
[0010]ヨウ素を組み込んだモノマーが、Mosneらによって報告されたが、彼等は、3つの異なるトリヨウ素化芳香族モノマーを報告しており、それらは、組み込まれるために単独重合され得るか又は共重合が必要であるかの程度において異なる(Moszner et al. "Synthesis and polymerization of hydrophobiciodine-containing methacrylates" Die Angewandte Makromolekulare Chemie 224(1995) 115-123)。ヨウ素化するモノマーは、オランダのKooleらによって、モノヨウ素化からトリヨウ素化芳香族モノマーに及ぶ範囲で、1994年〜1996年にわたり公表されたように同様に探究された(Koole et al. "Studies on a new radiopaque polymeric biomaterial,"Biomaterials 1994 Nov; 15(14):1122-8. Koole et al. "A versatilethree-iodine molecular building block leading to new radiopaque polymericbiomaterials," J Biomed Mater Res, 1996 Nov; 32(3):459-66)。これには、モノヨウ素化芳香族メタクリレート共重合体系のラットにおける2年間の移植研究の生体適合性の結果が含まれた。(Koole et al. "Stability of radiopaque iodine-containingbiomaterials," Biomaterials 2002 Feb; 23(3):881 -6)。それらは、また、その特許請求の範囲を2個以下の共有結合したヨウ素基を含んでいる芳香族モノマーに限定している1994年8月に欧州特許出願として最初に出願されている米国特許第6,040,408号にKooleによって論じられている。(米国特許第6,040,408号、「放射線不透過性ポリマー及びそれらを調製するための方法(Radiopaque Polymers and Methods for Preparation Thereof)」、 Koole、2000年3月21日)。また、Brandomらによる米国特許出願公開第2006/0024266号は、結晶化可能なポリマー側基の使用を強調している形状記憶ポリマーにおけるポリヨウ素化芳香族モノマーを特許請求した(特許出願公開第2006/0024266号、「医療用途のための側鎖結晶化可能ポリマー(Side-chain crystallizable polymers for medical applications)」、Brandomら、2005年7月5日)。
[0011]国際公開第2012/019145号パンフレット及び米国特許出願第61/762,416号は、架橋された放射線不透過性ヨウ素化芳香族モノマーを有する形状記憶材料について記載している。これらの出願は、両方とも、それら全体として参照により本明細書に組み込まれる。
[0012]高められた放射線不透過性を含めた有用な特性を有している形状記憶ポリマーを含んだ材料が望まれている。具体例として、大きさ及び厚さは小さいが、配置カテーテルから出現した際の急速な保形並びに断片の破砕及び放出を防ぐための力学的耐久性を含めた決定的な性能特性を保持している生体材料移植を画像化するために役立つ高められた放射線不透過性を有する形状記憶材料が望まれている。
[発明の概要]
[0013]提供されるのは、大まかには、有用な放射線不透過特性を有する放射線不透過性のポリマー、組成物又は材料である。有用な放射線不透過特性としては、高められた放射線不透過性が挙げられる。本明細書で使用される「高められた放射線不透過性」は、放射線不透過性の特定の数値又は絶対尺度を反映することを意図するものではなく、むしろ、所要の目的のために役立つ放射線不透過の性質を有している組成物を指す。1つの態様において、高められた放射線不透過性は、本明細書に記載されているポリマー及び本明細書に記載されているポリマーを組み込んでいるデバイスを画像化するために役立つ。1つの態様において、高められた放射線不透過性は、本明細書に記載されているポリマーが、本明細書に記載されているポリマーを使用しない材料及びデバイスよりも、より小さい大きさ及び/又はより狭い厚さを含めた望ましい特性を有している材料及びデバイスに組み立てられることを可能にするために役立つ。本明細書で使用され、特定的用法によって補正されない限り、用語の「材料」、「ポリマー」、「組成物」、「複合材料」及びその他の類似の用語は、本明細書に記載されているモノマー部分及びその他の群から製造されたポリマー材料を指す。
[0014]1つの態様において、高められた放射線不透過性は、本発明のポリマー組成物を形成するために使用された放射線不透過性モノマーの量の結果である。1つの実施形態において、本発明の材料中の放射線不透過性部分の装填は、他の材料におけるより高く、本材料において脆性を誘発することはない。1つの実施形態において、本発明のポリマー組成物を形成するために使用されるポリマー前駆物質混合物中の放射線不透過性モノマーのより高い装填は、本明細書において更に説明されるように群がった架橋剤の使用によって可能である。1つの態様において、その群がった架橋剤は、他の架橋剤よりもその組成物の他の部分を架橋するのにより効果的である。本明細書に記載されているいくつかの材料において、他の材料よりも高められた放射線不透過性が、ポリマー中の放射線不透過性元素(例えば、ヨウ素、臭素又はビスマスなど)のより高い重量%において示される。
[0015]1つの態様において、開示されている放射線不透過性ポリマーは、形状記憶ポリマー(SMP)である。1つの態様において、開示されている組成物及び化合物は、医療デバイスのために役立つ。1つの態様において、開示されている組成物及び化合物は、本明細書で定義されており、技術的に既知の形状記憶ポリマーであり得るが、その形状記憶特性が使用される様式では使用されない。1つの態様において、その化合物及び組成物は、外部から発射されてもよく又はされなくてもよい。1つの態様において、開示されているその化合物及び組成物は、この語句が通常使用されるように、「空間発射」される(space-triggered)。空間発射された材料において、その材料は、空間制約が除去されると、例えば、コイルの形をした試料が配置カテーテル内のその一時的な細長い構造から出現してそのコイルの形を取り戻す場合のように、それらの原形に戻る。1つの態様において、本明細書に開示されている組成物及び化合物は、その語句が通常使用されるように、「熱的に発射」される。熱的に発射された材料において、その材料は、熱刺激でそれらの原形に戻る。
[0016]本明細書に記載されている一定の組成物及び化合物は、形状記憶特性を技術的に有することができるが、そのような特性は本発明のデバイス及び方法で使用されてもよいし使用されなくてもよいことが明らかにされるべきである。本明細書で使用されるとき、ここに記載され、開示されている化合物及び組成物は、規定通りに形状記憶の態様及び非形状記憶の態様を含むことが意図されている。特定の実施形態が形状記憶ポリマーを使用して説明される場合、形状記憶特性を有するように特に定義されていないその他の化合物及び組成物は互換性であり得、その実施形態において使用され得る。
[0017]1つの態様において、提供されるのは、放射線不透過性の機能性を含んでいる第1の反応物質及び3つ以上の重合性基を含んでいる第2の反応物質の重合によって得られるポリマー組成物である。1つの実施形態において、そのポリマー組成物は架橋される。そのポリマー組成物は、その第1の反応物質から誘導された複数の繰り返し単位及びその第2の反応物質から誘導された複数の繰り返し単位を含む。1つの実施形態において、その第1の反応物は、ヨウ素又は臭素又はビスマスを含んでおり、そしてまた重合性基を含んでいる、1つ又は複数のモノマーを備える。その第2の反応物は、架橋反応物を備える。本発明にとって有用な架橋反応物としては、枝分かれしており、少なくとも3つの末端重合性基を含むが、ヨウ素、臭素又はビスマスを含まないモノマー又はオリゴマーが挙げられる。1つの実施形態において、その末端重合性基は、分枝の先端に位置づけられる。その架橋性モノマー又はオリゴマーは、少なくとも3つの(メタ)アクリレート、(メタ)アクリルアミド又はスチリル基を含むことができる。他の実施形態において、そのモノマー又はオリゴマーは、3〜20個まで、6〜20個まで又は8〜20個までの重合性基を含むことができる。その架橋性モノマー又はオリゴマーは、重合性基以外の1つ又は複数の末端官能基を更に含むことができる。例えば、その架橋性モノマー又はオリゴマーは、1つ又は複数の末端塩化アシル、カルボキシル、エステル又はアミド基を更に含むことができる。1つの実施形態において、第1の反応物から誘導される繰り返し単位の重量百分率は、65〜95重量%、79〜90重量%又は75〜85重量%であり、第2の反応物から誘導される繰り返し単位の重量百分率は、5〜35重量%、10〜30重量%又は15〜25重量%である。同様に提供されるのは、請求項1の重合した組成物を含んでいる架橋したポリマー組成物である。
[0018]本発明に対して役立つヨウ素、臭素又はビスマスを含んでいる反応物としては、式中の用語が以下に説明されている式1、式1−A、式1−B又は式1−Cの構造によって表されるモノマーが挙げられる。
Figure 2016513750

式1、式1−A、式1−B及び式1−Cにおいて:
Xは、Br又はIであり、
式1−C中のmは、1〜5であり、
各R11は、独立して、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基であり、
各L11は、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR12−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR13−、−NR14CO−、−OCONR15−、−NR16COO−又は−NR17CONR18−であり、
各Ar11は、独立して、1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36アリール基、又は1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36ヘテロアリール基であり、
12〜R18のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキル基であり、
各qは、独立して、1〜10の範囲から選択される整数である。
[0019]1つの実施形態において、その第1の反応物は、式1−D(式中、rは2〜36の整数である)
Figure 2016513750

によって表されるモノマーを含む。別の実施形態において、rは、6〜12、6〜16又は8〜20である。その第1の反応物は、rの第1の値を有する式1−Dによって表される第1のヨウ素化モノマー及び最初とは異なるrの第2の値を有する式1−Dによって表される第2のヨウ素化モノマーを同様に含むことができる。1つの実施形態において、ヨウ素原子の平均数は、式1−Dによって表されるモノマーについては3であるが、そのモノマーは、より小さい数のヨウ素原子を有する成分を含むこともできる。
[0020]1つの態様において、その架橋性モノマー又はオリゴマーは、中央部分及び少なくとも2つの末端部分を含み、その末端部分の少なくとも1つは枝分かれされている。1つの実施形態において、その架橋性モノマーは、
−L−R−L1− (式2)
(式中、Rは、中央部分であり、Y及びYは、末端部分であり、Lは結合部分である)
によって表され得る。
[0021]1つの実施形態において、式2における中央部分Rは、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマー性ポリエーテル(式3)、オリゴマー性ポリカーボネート(式4)、オリゴマー性ポリウレタン(式5)であり、ここで式3、4及び5は、
Figure 2016513750

である。ここで式3におけるR23は、C〜C20アルキレンであり、n1は、1〜50の整数であり、式4におけるR24は、C〜C20アルキレンであり、n2は、1〜50の整数であり、式5におけるR25は、脂肪族基、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基及び芳香族基の組合せであり、式5におけるR26は、脂肪族基、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基及び芳香族基の組合せであり、n3は、1〜50の整数である。
[0022]1つの実施形態において、式2におけるY及び/又はYは、式20
Figure 2016513750

(式中、それを横切る波線は、その分子の別の部分への結合を示している)
によって表される。
[0023]別の実施形態において、Y及び/又はYは、式21
Figure 2016513750

によって表される。1つの実施形態において、式2中のLは、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR−、−NRCO−、−OCONR−、−NRCOO−、又は−NRCONRであり、R〜Rのそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキルである。
[0024]1つの実施形態において、Y及びYの1つは、式20又は21と一致し、Y及びYのもう1つは、−COCl、−COH、−COR19、−CONR2021からなる群から選択され、R19は、C〜C10アルキル基であり、R20〜R21のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキル基である。
[0025]1つの態様において、第2の反応物は、次式:
Figure 2016513750

によって表される架橋剤反応物を含み、
式中、pは、2又は3であり、
各nは、独立して、pn≧3となる1〜3の整数であり、
式2−A中の各Xは、独立して、単結合、qが(3−n)である−CH−であり、又はXは−N−であり、
は、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、1〜3個の環を有するC〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基であり、
各Lは、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−(CH−O−、−O(CH−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR−、−(CH−NR−、−NR−(CH−、−CO−、−(CH−CO−、−CO−(CH−、−COO−、−COO−(CH−、−(CH−COO−、−OCO−、−(CH−OCO−、−OCO−(CH−、−(CH−OCOO−、−OCOO−(CH−、−OCOO−、−CONR−、−NRCO−、−OCONR−、−NRCOO−、−(CH−NRCOO−、−NRCOO−(CH−、−NRCONR−であり、
各Rは、独立して、
Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

であり、各R10は、独立して、単結合、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基である。
[0026]1つの実施形態において、本発明は、式1、式1−A、式1−B又は式1−Cから誘導された繰り返し単位を含んでいるポリマー組成物を提供し、上式中、L11は、単結合であり、それによって単結合によるR11とAr11との間の直接結合を提供している。
[0027]1つの実施形態において、式2−Aの架橋剤モノマー又はオリゴマーにおいて、pは2であり、nは3である。1つの実施形態において、上の式(例えば、式2及び2−A)において、Rは、C〜C10アルキレン基、C〜C20アルキレン基又はC〜C16アルキレンである。1つの実施形態において、上の式中、Rは、−(CH−O−CO−CH=CHであり、式中tは、1〜6の整数である。1つの実施形態において、上記の式中、Rは、1つ又は複数のアリール環基である。1つの実施形態において、上の式中、架橋剤モノマーは、式:
Figure 2016513750

を有しており、上式中、その変数は式2−Aに対して上で定義された通りであり、nは、2又は3である。1つの実施形態において、上記の式中、Lは、−NH−CO−O−(CH−、−CO−O−(CH(それぞれのuは、独立して、1〜6の整数である)からなる群から選択される。
[0028]1つの実施形態において、架橋剤モノマーは、以下の1つ又は複数から選択される:
Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

Figure 2016513750

式6−Eにおいて、R、R及びR10は、それぞれ、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマー性ポリエーテル(式3)、オリゴマー性ポリカーボネート(式4)、又はオリゴマー性ポリウレタン(式5)であり得、更に、R、R及びR10は、3つ全てが同じであるか、それらの2つが同じであり1つが異なることができるか、又は3つ全てが異なることができるそのようなものであり得る。Rは、式2−Aについてと同様に定義され得る。
[0029]別の実施形態においては、重合性基以外の末端基を含んでいる更なる架橋性モノマー又はオリゴマーが、式2−Aによって表されるモノマー又はオリゴマーと組み合わせて使用され得る。1つの実施形態において、その更なる架橋性モノマー又はオリゴマーは、下の式2−Cによって表すことができる。
Figure 2016513750

上式中、R、L及びRは、上の式2−Aについて記載されているものと同じであり、Zは、−COCl、−COH、−COR19、−CONR2021であり、R19は、C〜C10アルキル基であり、R20〜R21のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキル基であり、pは、1、2又は3であり、各nは、独立して、pn≧3であって、1〜3の整数であり、sは1〜2の整数である。
[0030]別の実施形態においては、更なる架橋性モノマーが、式2−Bによって表されるモノマーと組み合わせて使用され得る。そのような更なる架橋性モノマーは、式
Figure 2016513750

によって表すことができる。ここで、nは、2又は3であり、s、X、R及びLは、上の式2−Aについて記載されたものと同じであり、Zは、−COCl、−COH、−COR19、−CONR2021であり、R19は、C〜C10アルキル基であり、R20〜R21のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキル基である。1つの実施形態においては、式2−Dにおいて、Rは、C〜C10アルキレン基、C6C20アルキレン基又はC6〜C16アルキレン基であり、sは式2−D中の1つである。別の実施形態においては、Rはアリール環基であり、sは1又は2である。1つの実施形態において、上記式2−D中のLは、−NH−CO−O−(CH−、−CO−O−(CHからなる群から選択され、ここで各uは、独立して、1〜6の整数である。
[0031]別の実施形態において、その更なる架橋性モノマーは、枝分かれした多官能性モノマーでもあり得る。1つの実施形態において、その更なる架橋性モノマーは、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート([2−(ヒドロキシメチル)−3−プロパ−2−エノイルオキシ−2−[[3−プロパ−2−エノイルオキシ−2,2−ビス(プロパ−2−エノイルオキシメチル)プロポキシ]メチル]プロピル]プロパ−2−エノエート)、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレートであり得る。
[0032]1つの実施形態において、提供されるのは、a)式1、式1−A、式1−B及び式1−Cからなる群から選択される1つ又は複数の第1のモノマーを含んでいる第1の反応物及びb)1つ又は複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーを含んでいる第2の反応物の重合反応によって得られるポリマー組成物であり、その1つ又は複数の第1のモノマーがその組成物中に60と99重量%の間で集合的に存在し、その1つ又は複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーがその組成物中に1と40重量%の間で存在する上記ポリマー組成物である。他の実施形態において、前記1つ又は複数の第1のモノマーは、まとめると60〜90重量%までで、70と90重量%で、又は75と85重量%でその組成物中に存在し、前記1つ又は複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーは、まとめると40〜10重量%までで、30と10%の間、又は25と15重量%の間でその組成物中に存在する。1つの実施形態において、そのポリマーは、形状記憶ポリマーである。
[0033]1つの実施形態において、提供されるのは、a)式1、式1−A、式1−B及び式1−Cからなる群から選択される1つ又は複数の第1のモノマー、並びに1つ又は複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーであって、式14:
Figure 2016513750

[式中、R21は、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、C〜C36ヘテロアリーレン基、式3、式4又は式5、
Figure 2016513750

(式3において、各R23は、独立してC4〜C20アルキレン基であり、各n1は、独立して、1〜50の整数である)
Figure 2016513750

(式4において、各R24は、独立してC3〜C20アルキレン基であり、各n2は、独立して、1〜50の整数である)
Figure 2016513750

(式5において、各R25及びR26は、独立して、脂肪族基、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基と芳香族基の組合せであり、各n3は、独立して、1〜50の整数である)]
によって表される第2の架橋剤モノマーを更に含んでいるものの重合反応によって得られるポリマー組成物である。1つの実施形態において、第1のモノマー中のL11は、エステル又はアミド基である。1つの実施形態において、架橋剤モノマーは、ヨウ素化されていない。1つの実施形態において、上記の式中、Ar11がヨウ素を含んでいるとき、そのポリマー組成物中のヨウ素の濃度は、少なくとも200mg/mmである。1つの実施形態において、上記の式中、Ar11は、ヨウ素化されたC〜C36アリール基又はC〜C36ヘテロアリール基である。
[0034]1つの態様において、架橋剤モノマー又はオリゴマーは、超分枝化されている。本明細書で使用されるときに、超分枝化分子は枝の上の枝を含む。1つの実施形態において、架橋剤の分岐度は、0.25〜0.50である。異なる実施形態において、架橋剤は、3〜20個、6〜20個又は8〜20個の末端アクリレート基を含む。1つの実施形態において、超分枝化ポリマーは、末端アクリレート基を含んでいる超分枝化ポリエステルモノマーである。適切な超分枝化ポリエステルモノマーとしては、Sartomer(登録商標)から全て入手可能な、CN2300(アクリレート官能基=8)、CN2301(アクリレート官能基=9)、CN2302(アクリレート官能基=16)、CN2303(アクリレート官能基=6)及びCNCN2304(アクリレート官能基=18)が挙げられるがこれらに限定されない。同様に提供されるのは、架橋したポリマー組成物を製造する方法であって、ヨウ素、臭素又はビスマスを含んでいる1つ又は複数のモノマーを含んでいる第1の反応物及び架橋性反応物を含んでいる第2の反応物を含んでいる前駆体混合物を形成するステップ(その第1及び第2の反応物は、上で記載したものと同じである)、及び開始剤と共に重合するステップを含む上記方法である。
[0035]1つの実施形態において、提供されるのは、医学的応用のための放射線不透過性ポリマーデバイスであり、そのデバイス又はデバイス機能は、本明細書中の記述と合致するポリマー組成物からなる。1つの実施形態において、そのポリマーは、25℃と50℃の間のガラス転移温度Tg)及び37℃で0.1MPaと15MPaの間のゴム弾性率を有する形状記憶ポリマーである。1つの実施形態において、そのポリマーは、ガラス転移温度(Tg)及び温度に対するtanδ(損失弾性率/貯蔵弾性率比)曲線を示し、そのポリマーの形状変化の最大速度は、その材料のtanδ値が、Tgより上のそのピーク値の≦60%である温度と一致する環境作動温度(To)で起こる。1つの実施形態において、本明細書に記載されているデバイスは、
a.解剖学的管腔を開くこと又は開いた解剖学的管腔を維持すること、
b.解剖学的管腔を何らかの生理液若しくはガス流に対して又は適用された治療液若しくはガス流に対して、バルブのように部分的に又は完全な管腔閉塞をするように閉じること、
c.臓器の、血管の、消化の、排泄の又は気道の機能の治療復元に役立つ解剖学的構造の支援、
d.整形外科的、顎顔面の、脊髄の、関節又はその他の骨格の機能の治療復元に役立つ解剖学的構造の支援、又は
e.組織解剖又は切除後の領域を覆うことによって止血を支える、例えば肝臓又はその他の臓器の止血のためのパッチ、
の機能を提供する留置型の永久埋め込みの目的に役立つ。
[0036]1つの実施形態において、本明細書に記載されているデバイスは、
a.解剖学的部位にアクセスする、別のデバイス及び/若しくは治療薬を送達する、又は別のデバイス及び/若しくは治療薬のアクセス若しくは送達を調節することが目的のカテーテル、又は
b.一定時間の治療的有用性を提供するための一時的に留置するデバイス、例えば、血管中に置かれ、例えば血餅を捕らえるために、一時期留置され、その後治療期間が終了したときに取り除かれる大静脈フィルター、
の機能を提供する診断又は治療機器又はデバイスのために役立つ。
[0037]1つの実施形態において、本発明のポリマーは、何らかの金属材料又は金属成分又は元素を含んでいないが、それでも通常の結像系を使用する臨床見解のための適切な放射線不透過性を示す。臨床医達は、CTスキャン(コンピュータ断層撮影法)又はMRI(磁気共鳴映像法)を用いて画像化しようとするとき、金属及び金属に基づく埋め込みデバイスからの不明瞭なアーチファクトによって一般に能力を試される。そのアーチファクトの重大性は、金属含有量の分量に一般に基づき、デバイスを臨床的に画像化する能力を阻害するほど過大であり得る。この状況は、より費用がかかるばかりでなく、患者に対してより侵襲性で危険であり得る患者又はデバイスを臨床的に調べる代替手段(例えば血管造影図など)を必要とし得る。かくして、非金属の放射線不透過性ポリマーは、放射線不透過性デバイスに対して著しい有利性及び他の取り組みからの差別化を示す。1つの実施形態において、本明細書に開示されている材料又はデバイスは、金属を含む。1つの態様において、開示されているデバイスは、可視化のために通常使用される、マーカーバンドの形で金属を含む。1つの態様において、開示されているデバイスは、当技術分野で公知のプラチナ−イリジウム又は金のマーカーバンドを含む。当技術分野で公知のように、「マーカーバンド」は、例えば、デバイスの端又は2つのデバイスの配置の適切な使用のための境界策定のような特定の製品に対する要求を達成するために使用され得る。マーカーバンドの使用は、本明細書に記載されている材料及びデバイスにとっては任意である。
[0038]開示されている組成物及び化合物は、放射線不透過性の機能性を含む。1つの態様において、その放射線不透過性の機能性は、1つ又は複数のヨウ素原子である。1つの態様において、その放射線不透過性の機能性は、1つ又は複数のBr又はBi原子である。1つの実施形態において、本発明の組成物及び化合物は、ヨウ素のような共有結合している重原子を含む。この実施形態において、ポリマー中のヨウ素又はその他の放射線不透過性機能性の分布は、画像化の応用に向けて有効であるために十分に均一である。別の実施形態において、ポリマー組成物は、1つ又は複数の単官能基のヨウ素化及び/又は非ヨウ素化コモノマー及び/又は1つ又は複数の多官能架橋剤モノマー又はオリゴマーから誘導された繰り返し単位を含むことができる。
[0039]1つの実施形態において、本発明のポリマーは、いくつかの通常の分析方法が結晶化度の残留量の存在を示さない十分な非晶質である。1つの実施形態において、本明細書に記載されているポリマーは、そのポリマーを組み入れているデバイスが所望の用途において動作不能であることを引き起こすほど十分に結晶質ではない。一般に、形状記憶ポリマーが半結晶性である場合、形状変化は妨げられて遅くされることがあり得、デバイスの性能は臨床的に望ましくないものになり得る。ここに記載されている形状記憶ポリマー及び非形状記憶ポリマーの結晶性は、本明細書で更に説明されるように、そのポリマーを形成するために使用される成分の選択によって影響され得る。
[0040]1つの実施形態において、本発明のポリマーのガラス転移温度及びゴム弾性率は、本明細書で更に説明されるように独立して調整され得る。
[0041]1つの実施形態において、本発明は、吸水に対して十分な抵抗を有するポリマーを提供し、即ちそれは、体液(1つ又は複数)にさらされる生理環境において使用するための医療用デバイス又はデバイス部品を加工するために使用され得る。1つの実施形態において、その医療デバイス又はデバイス部品は、そのデバイスの有用な寿命中にそれらの機械的性質の変化又はそれらの機械的完全性の劣化を殆んど示さない。1つの実施形態において、ここに記載されているデバイス及び組成物は、生体系における永久(又は長期の)埋め込み又は使用に対して有用である。1つの実施形態において、本発明のポリマー組成物を使用して形成されたデバイス又はデバイス部品は、24時間かけて1.0重量%未満の水の取り込みを示す。1つの実施形態において、本発明のポリマー組成物を使用して形成されたデバイス又はデバイス部品は、24時間で0.5重量%未満の水の取り込みを示す。
[0042]1つの実施形態において、そのポリマー組成物のどの成分もフッ素化されていない。1つの実施形態において、そのポリマー組成物は、ポリ(エチレングリコール)ジ(メタ)アクリレート(PEGDA又はPEGDMA)を含まない。
[0043]1つの態様において、提供されるのは、架橋されたポリマーネットワークを含んでいるポリマー組成物である。その架橋されたポリマーネットワークは、1つ又は複数のモノマーを含んでいる第1の反応物及び1つ又は複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーを含んでおり、その架橋剤モノマー又はオリゴマーの少なくとも1つが2つを超える重合性基を有している第2の反応物の重合反応の結果を含む。本明細書で使用されるとき、「重合性基」は、重合反応に使用可能な基である。重合性基の例としては、その範囲を限定するつもりはないが、エチレン基、アクリレート基、メタクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、及びスチリル基が挙げられる。
[0044]1つの実施形態において、架橋ネットワークは、第1のモノマーと架橋剤モノマー又はオリゴマーとの間で共有結合し、その結果、その架橋剤モノマー又はオリゴマーが、その架橋ネットワークの架橋を形成することを特徴とする。
[0045]1つの実施形態において、第1の反応物は、ヨウ素化されている第1のモノマーを含む。1つの実施形態において、ヨウ素化された第1のモノマーは、繰り返し単位当たり平均して1〜4個の間のヨウ素原子を含む。1つの実施形態において、第1のモノマーは、2,3,5−トリヨード安息香酸である。多官能架橋剤モノマー又はオリゴマーは、2つ以上の重合可能な官能基、例えばアクリレート基などを有することができる。別の実施形態において、ポリマー組成物は、1つ又は複数の単官能ヨウ素化及び/又は非ヨウ素化コモノマー及び少なくとも1つの多官能架橋剤モノマー又はオリゴマーが少なくとも3つの重合可能な官能基を有する1つ又は複数の多官能架橋剤モノマー又はオリゴマーから誘導された繰り返し単位を含むことができる。別の実施形態において、提供される化合物及び組成物中には複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーが使用されて存在する。1つの実施形態において、架橋剤モノマー又はオリゴマーは、構造が、エラストマー、強化プラスチック、又は最終の架橋された製品に対して望ましい機能的帰結を生ずることができる任意のその他のポリマー骨格の特徴を有することをもたらすポリマー骨格を有する。1つの実施形態において、架橋剤モノマー又はオリゴマーは、2つより多い重合性基を有していて多官能である。1つの実施形態において、組成物中には複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーが存在し、そこでは1つの架橋剤モノマー又はオリゴマーが2つより多い重合性基を有していて多官能である。
[0046]様々な化学構造及びそれらの量を有するモノマー又はオリゴマーの使用は、本発明のポリマー組成物中での結晶領域の形成を抑えるために利用され得る。1つの実施形態において、そのモノマー又はオリゴマーは、液体又は固体状態における相混和性のために選択される。そのモノマー又はオリゴマーの相混和性は、ラジカル重合中のモノマー又はオリゴマー単位のランダム混和及び得られたポリマーの均質性を促進することができる。
[0047]ポリマー前駆体混合物は、ヨウ素、臭素又はビスマスを含んでいる複数のモノマー及び複数の架橋剤モノマー又はオリゴマーを含むことができる。1つの実施形態において、1つの架橋剤モノマー又はオリゴマーは、他(1つ又は複数)より高い分子量のものであり得る。1つの実施形態において、1つの架橋剤モノマー又はオリゴマーは、250以上で1000以下の分子量を有し、他は1000以上で5000以下の分子量を有する。1つの実施形態において、1つの架橋剤モノマー又はオリゴマーは、500以上で1000以下の分子量を有することができ、他は1500以上で3000以下の分子量を有する。1つの実施形態において、1つの架橋剤モノマー又はオリゴマーは、200以上で500以下の分子量を有することができ、一方他は500以上で1000以下の分子量を有することができる。
[0048]1つの実施形態において、架橋剤モノマー又はオリゴマーの量は、できるだけ低く、それでも望まれるように機能するポリマーをもたらす。言い換えれば、ヨウ素化モノマーはここに記載されている組成物中でできるだけ高い。1つの実施形態において、架橋剤反応物の合計重量は、20重量%から組み込まれることができて架橋することができる低さまでである。1つの実施形態において、架橋剤反応物の合計重量は、20重量%〜0.001重量%までである。1つの実施形態において、架橋剤反応物の合計重量は、20重量%〜1重量%までである。1つの実施形態において、架橋剤反応物の合計重量は、5重量%〜1重量%までである。1つの実施形態において、架橋剤反応物の合計重量は、10重量%〜1重量%までである。1つの実施形態において、架橋剤反応物の合計重量は、5〜35重量%、10〜30重量%又は15〜25重量%までである。架橋剤反応物及びその他の成分の全ての中間の範囲及び個々の値は、特許請求の範囲における組み込み又は範囲若しくは中間の範囲の作成を含めて、あたかもそれらが個々に目的に応じて言及されているかのような程度まで含まれることが意図されている。
[0049]1つの実施形態において、組成物中に複数の架橋剤モノマーが存在するとき、より高い分子量の架橋剤モノマーの重量百分率は0〜20重量%であり、一方、より低い分子量の架橋剤モノマーの重量百分率は0〜20重量%であり、全てのその他の順列組合せは、意図された用途のための有用な組成物を生じる。
[0050]別の態様において、本発明は、放射線不透過性医療デバイスを提供する。本発明の放射線不透過性医療デバイスの元の成形された形状は、血管、管腔、又はその他の開口部若しくは空洞中への挿入を容易にする縮小された輪郭を一般に有している一時的な形状に変形され得る。挿入後、そのデバイスは、配備された形態をとるために自己拡張することができる。1つの実施形態において、その医療デバイスは、その配備された形態を温度又はその他の刺激物によってとることができる。1つの実施形態において、これらのSMPデバイスは、生理的温度で形状記憶作用を示すことができ、外科的及びカテーテルに基づく手順において使用され得る。1つの実施形態において、医療デバイスの配備された配置は、管腔閉塞、管腔開口又はステント留置、デバイスの繋留若しくは保持、表面のパッチング若しくは封着、構造回復又は局所的薬物送達を含めた1つ又は複数の有用な目的を有することができる。デバイスは、化合物又は組成物のSMP特性を、その化合物又は組成物中に見いだされた場合に、使用することができるか又はこの特性を使用することができない。
[0051]1つの実施形態において、ポリマーのガラス転移温度は、最高で50℃までであり得る。1つの実施形態において、ポリマーのガラス転移温度は、有用な最終製品を生ずる任意の他のポリマーのガラス転移温度がその上加えられることが意図されても、最高で75℃までであり得る。1つの実施形態において、ガラス転移温度は、形状記憶ポリマーの形状(例えばコイル)が、所望される用途での使用に対して十分に速い形状回復と共に伸縮するように、できるだけ室温より低い。この温度及び使用できる形状回復速度は、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの実施形態において、ガラス転移温度は、体温より下に抑えられ得る。そのようなデバイスから形成されたポリマーがカテーテル又はその他の送達デバイス中で送達されるとき、その材料は、その送達デバイス中でそのゴム状態に事前に移行し得る。これは、送達後そのデバイスからのより素早い応答(弾性応答)の達成を可能にすることができる(例えば、血管中で)。
[0052]本明細書で使用されるとき、用語の「基」は、化合物の官能基を指すことができる。目下の化合物の基は、その化合物の一部である原子又は原子の集まりを指す。本発明の基は、その化合物の他の原子に1つ又は複数の共有結合によって結合され得る。基は、それらの原子価状態に関しても特徴づけることができる。本発明は、一価、二価、三価などの原子価状態として特徴づけられる基を含む。
[0053]本記述を通して使用されているとき、指示された種「に対応する基」の表現は、一価、二価又は三価の基を含む群から誘導された部分を特に含む。
[0054]当技術分野では通例であり周知であるように、式中の水素原子は、常にはっきりとは示されておらず、例えば、ポリマー骨格、架橋剤基、芳香族基などの炭素原子に結合した水素原子である。例えば式の説明との関連で本明細書で提供される構造は、本発明の方法及び組成物の化合物の化学組成を当技術分野におけるそれなりの技量の者に伝えることが意図されており、当業者には理解されるように、提供されるその構造は、これら化合物の原子の特定位置及び原子間の結合角は示さない。
[0055]本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」及び「アルキレン基」は、同義語として使用され、本明細書で定義されているアルキル基から誘導される二価の基を指す。本発明は、1つ又は複数のアルキレン基を有する化合物を含む。いくつかの化合物中のアルキレン基は、結合及び/又はスペーサー基として機能する。本発明の化合物は、置換されている及び/又は置換されていないのC〜C20アルキレン、C〜C10アルキレン及びC〜Cアルキレン基を有することができる。
[0056]本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、ハロゲン基、例えば、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)又はアスタート(−At)などを指す。
[0057]アルキル基としては、直鎖の、枝分かれした及び環状アルキル基が挙げられる。アルキル基としては、1〜30個の炭素原子を有しているものが挙げられる。アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有している小さいアルキル基を含む。アルキル基は、4〜10個の炭素原子を有している中程度の長さのアルキル基を含む。アルキル基は、10個を超える炭素原子を有している長いアルキル基、特に10〜30個の炭素原子を有しているものを含む。用語のシクロアルキルは、環構造、例えば、3〜30個の炭素原子、任意選択で3〜20個の炭素原子及び任意選択で2〜10個の炭素原子を含んでいる環構造などを特に指し、1つ又は複数の環を有しているアルキル基を含める。シクロアルキル基としては、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−又は10−員の炭素環(1つ又は複数)を有するもの、特に3−、4−、5−、6−又は7−員の環(1つ又は複数)を有するものが挙げられる。シクロアルキル基中の炭素環は、アルキル基を持つこともできる。シクロアルキル基は、二環式の及び三環式アルキル基を含むことができる。アルキル基は、任意選択で置換されている。置換アルキル基としては、とりわけ、順繰りに任意選択で置換され得るアリール基によって置換されるものが挙げられる。具体的なアルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、n−ペンチル、分岐ペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル、分岐ヘキシル、及びシクロヘキシル基が挙げられ、その全てが任意選択で置換されている。置換アルキル基としては、完全にハロゲン化された又はセミハロゲン化されたアルキル基、例えば、1つ又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子により置換された1つ又は複数の水素を有しているアルキル基などが挙げられる。置換アルキル基としては、完全にフッ素化された又はセミフッ素化されたアルキル基、例えば、1つ又は複数のフッ素原子により置換された1つ又は複数の水素を有しているアルキル基などが挙げられる。アルコキシ基は、酸素への結合により変性されているアルキル基であり、式R−Oによって表すことができ、アルキルエーテル基と称することもできる。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びヘプトキシが挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシ基は、その基のアルキル部分がアルキル基の説明に関連して本明細書で規定されているように置換されている置換アルコキシ基を含む。本明細書において使用されるとき、MeO−は、CHO−を指す。
[0058]アリール基としては、1つ又は複数の5−、6−又は7−員の芳香族及び/又は複素環式芳香族環を有する基が挙げられる。用語ヘテロアリールは、特に少なくとも1つの5−、6−又は7−員の複素環式芳香族環を指す。アリール基は、1つ又は複数の縮合芳香族及び芳香族複素環或は1つ又は複数の芳香族又は香族複素環と1つ又は複数の縮合されているか又は共有結合によって結合されていてもよい非芳香族環との組合せを含むことができる。複素環式芳香族環は、環内に1つ又は複数のN、O又はSを含むことができる。複素環式芳香族環としては、1つ、2つ若しくは3つのN原子を有するもの、1つ若しくは2つのO原子を有するもの、及び1つ若しくは2つのS原子を有するもの、又は1つ若しくは2つ若しくは3つのN、O又はS原子の組合せを有するものを挙げることができる。アリール基は、任意選択で置換されている。置換されているアリール基としては、とりわけ、アルキル又はアルケニル基によって置換されているものが挙げられ、それらの基は、順繰りに任意選択で置換され得る。具体的なアリール基としては、フェニル、ビフェニル基、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、及びナフチル基が挙げられ、そられは全て、任意選択で置換される。置換アリール基としては、完全にハロゲン化された又はセミハロゲン化されたアリール基、例えば、1つ又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子により置き換えられた1つ又は複数の水素を有しているアリール基などが挙げられる。置換アリール基としては、完全にフッ素化された又はセミフッ素化されたアリール基、例えば、1つ又は複数のフッ素原子により置換された1つ又は複数の水素を有しているアリール基などが挙げられる。アリール基としては、以下のもの:ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、ジフェニルメタン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、テトラセンジオン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、プリン、ベンズイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、クマリン、アズレン又はアントラサイクリン、の任意の1つに対応する芳香族基を含んでいるか又は複素環式芳香族基を含んでいる基が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用されるとき、上に掲載された基に相当する基は、一価、二価及び多価の基を含めた1つの芳香族又は複素環式芳香族基を明確に含み、本明細書に掲載されているその芳香族及び複素環式芳香族基については、本発明の化合物中任意の適切な付着点で共有結合した配置で提供される。複数の実施形態において、アリール基は、5と30個の間の炭素原子を含む。複数の実施形態において、アリール基は、1つの芳香族又は複素環式6員環及び1つ又は複数の更なる5又は6員の芳香族又は複素環式芳香族環を含む。複数の実施形態において、アリール基は、その環内に5と18個の間の炭素原子を含む。アリール基は、任意選択で、置換基として提供される1つ又は複数の電子供与基、電子求引基及び/又は標的配位子を有している1つ又は複数の芳香族環又は複素環式芳香族環を有する。
実施例2に記載されている式1によって表され、式中、R11がエチル(C)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3,5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー67%、及びクラスター架橋剤33%から成る材料の動的機械分析(DMA)特性を示す図である。 実施例2に記載されている式1によって表され、式中、R11がヘキシル(C)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3,5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー70%、n−ブチルアクリレートコモノマー15%、Mn610のポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジアクリレート12%、及びクラスター架橋剤3%から成る材料のDMA特性を示す図である。 実施例2に記載されている式1によって表され、式中、R11がヘキシル(C6)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3,5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー60%、ポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジアクリレート(Mn610)20%、及びクラスター架橋剤20%から成る材料のDMA特性を示す図である。 実施例5に記載されている式1によって表され、式中、R11がヘキシル(C6)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3,5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー、ポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジアクリレート及びクラスター架橋剤を重合することによって形成された材料についてのDMA特性を示す図である。 C11及びC12スペーサー基を有する式1によって表されるヨウ素化モノマー、超分枝化ポリエステルアクリレートオリゴマー、及びジペンタエリスリトールペンタアクリレートを重合することによって形成された材料についてのDMA特性を示す図である。
[発明の詳細な説明]
[0064]本明細書で使用される、架橋されたネットワークは、大部分(例えば、≧80%)の及び任意選択で全てのポリマー鎖が、例えば、共有結合の架橋によって相互に連結されて単一のポリマー組成物を形成している複数のポリマー鎖を含んでいるポリマー組成物である。1つの実施形態において、本発明は、ネットワーク構造の架橋の少なくともいくつかが共有結合によって形成されている架橋されたネットワークの形での放射線不透過性ポリマーを提供する。放射線不透過性とは、電磁気力、特にX線が高密度物質を通過することが相対的に不能であることを指す。物質の放射線不透過性に寄与する2つの主要な因子は、放射線不透過性元素の密度及び原子番号である。1つの実施形態において、この発明は、放射線不透過性機能を生じさせるためにポリマーマトリックス内に組み込まれた(捕獲された)ヨウ素分子を利用する。1つの実施形態において、その放射線不透過性ポリマーは、ヨウ素化ポリマーである。本明細書で言及されるヨウ素化ポリマーは、選択されたモノマーがポリマー中に配合される前に、そのモノマー上にヨウ素分子を組み込む(捕獲する)ことによって製造される。本明細書ではいくつかの実施例及び記述においてヨウ素が使用されるが、他の放射線不透過性物質、例えば、Bi及びBrなどが使用され得ること及びここでの記述は、他の放射線不透過性材料についても適合し、使用され得ることが認められる。
[0065]本明細書で言及されるモノマー又はモノマー反応物は、適切な条件下で重合を受けることができる反応物である。モノマー反応物は、少なくとも1つのモノマー分子を含み、モノマー分子は重合を受けて、それによって巨大分子又はオリゴマーの構造に構成単位を与えることができる分子である。1つの実施形態において、モノマー反応物は、平均的又は支配的な化学構造によって表され、その化学構造を有しているモノマー分子を含むことができるが、他の化学構造を有する成分を含むこともできる。例えば、モノマー反応物は、その反応物の平均的又は支配的な構造以外の化学構造を有している不純物を含むことができる。オリゴマー又はオリゴマー反応物は、また、適切な条件下で重合を受けることができる。オリゴマー反応物は、オリゴマー分子を含み、そのオリゴマー分子は、より低い相対分子量の分子から誘導される小さな複数の単位を含んでいる。1つの実施形態において、本発明で使用するのに適する特定の超分枝化架橋性反応物は、オリゴマー反応物と考えられ得る。
[0066]当技術分野で公知のように、示されている組成物の化学構造は、平均的又は支配的な構造の表現であることが意図されている。1つの実施形態において、モノマー又はオリゴマー反応物は、平均的又は支配的な化学構造によって表され、その化学構造を有する成分を含むことができるが、他の化学構造を有する成分を含むこともできる。例えば、重合性基により官能化されたモノマー又はオリゴマー反応物が、第1の成分の重合性基を含んでいる第2の成分との反応により形成されるとき、その得られた生成物は、その2つの成分中に存在する不純物のために、及び/又はその2つの成分の間の反応の進行度における変動のために変動し得る。1つの実施形態において、2つの成分間の反応進行度は、反応生成物の少なくともいくらかが、最大数より少ない考えられる重合性基を含むように制限される。1つの実施形態において、例えば、ペンタエリスリトールトリアクリレート付加物を含んでいる全ての構造は、平均的構造である。
[0067]1つの実施形態において、本発明のヨウ素化架橋ポリマーは、ヨウ素化単官能基モノマー、2個より多い重合性基を有している多官能架橋剤モノマー又はオリゴマー、及び開始剤を含んでいるポリマー前駆体混合物の重合によって形成される。そのポリマー前駆体混合物は、1つ又は複数の更なるヨウ素化単官能基モノマー、1つ又は複数の更なる架橋剤モノマー又はオリゴマー、及び/又は1つ又は複数の更なる単官能基モノマーも含むことができる。本明細書で使用されるとき、「単官能基の」とは1個だけの重合性基を含んでいるモノマーを指し、一方、「多官能の」とは、複数の重合性基を含んでいるモノマーを指す。
[0068]1つの実施形態において、単官能基のヨウ素化モノマーは、アクリレート重合性基を含む。別の実施形態において、その単官能基のヨウ素化モノマーは、スチレン、アクリルアミド、又はメタクリルアミド重合性基を含む。1つの実施形態において、その重合性基は、末端又は先端の基である。
[0069]本明細書で使用されるとき、ヨウ素化モノマーは、ヨウ素を含んでいる成分を含む。1つの実施形態において、そのヨウ素化モノマーは、ヨウ素化アリール又はヘテロアリール基であるヨウ素を含んでいる成分を含む。1つの実施形態において、そのヨウ素を含んでいる成分は、少なくとも1つのヨウ素原子を有しているC〜C30アリール又はC〜C30ヘテロアリールである。1つの実施形態において、そのヨウ素を含んでいる成分は、少なくとも2つのヨウ素原子を有しているC〜C30アリール又はC〜C30ヘテロアリールである。1つの実施形態において、そのヨウ素を含んでいる成分は、少なくとも3つのヨウ素原子を有しているC〜C30アリール又はC〜C30ヘテロアリールである。1つの実施形態において、そのヨウ素を含んでいる成分は、ヨウ素原子の数が3〜5であり、その環に直接結合しているヨウ素原子を有するCアリールである。本明細書における説明は、放射線不透過性成分としてBr又はBiを使用する実施形態に対して使用され得る。
[0070]直ぐ下の説明においては、当業者には明らかであるように、それらの可変部分は、示されている当面の構造との関連で使用される。
[0071]1つの実施形態において、第1の放射線不透過性モノマーから誘導される繰り返し単位は、一般式:
Figure 2016513750

を有しており、
式中、R11は、独立して、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基であり、
各L11は、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR12−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR13−、−NR14CO−、−OCONR15−、−NR16COO−、又は−NR17CONR18−であり、
各Ar11は、独立して、1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36アリール基、又は1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36ヘテロアリール基であり、
12〜R18のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキル基であり、各qは、独立して、1〜10の範囲から選択される整数である。1つの実施形態において、R11は、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、又はC〜C36ヘテロアリーレンであり、L11は、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR−、−NRCO−、−OCONR−、−NRCOO−、又は−NRCONR−であり、Ar11は、ヨウ素化C〜C36アリール又はC〜C36ヘテロアリールであり、R12〜R18のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキルであり、nは、1〜10の範囲から選択される整数である。1つの実施形態において、L11は、エステル又はアミドである。1つの実施形態において、第1の繰り返し単位は、ヨウ素化されたC〜C36アリール又はC〜C36ヘテロアリールを含んでいるヨウ素化された単官能基のモノマーから誘導される。
[0072]1つの実施形態において、ポリマー中の第2の繰り返し単位は、ヨウ素化されていない多官能架橋剤モノマー又はオリゴマーを含んでいる架橋性反応物から誘導される。別の実施形態において、架橋剤モノマーから誘導される繰り返し単位は、下:
Figure 2016513750

の一般平均式16−Aを有しており、式中、Rは、式2について定義された通りである。
[0073]別の実施形態において、その架橋剤から誘導された繰り返し単位は、平均の一般式(式16−B)を有しており、式中、Rは、式2について定義された通りである。式6−A中のRは、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマーポリエーテル(式3)、オリゴマー性ポリカーボネート(式4)、又はオリゴマー性ポリウレタン(式5)であり、式3中のRはC〜C20アルキレンであり、n1は1〜50の整数であり、又は式4中のRはC〜C20アルキレンであり、n2は1〜50の整数であり、又は式5中のRは、脂肪族基、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基と芳香族基との組合せであり、n3は1〜50の整数である。
Figure 2016513750
[0074]別の実施形態において、架橋剤モノマーから誘導される繰り返し単位は、一般式(式16−C)を有しており、式中そのペンタエリスリトール成分は、エステル結合によって芳香族基である中央のトリメシン酸成分(1,3,5−置換パターンを有しており、1,2,4−置換も市販されている)に結合されており、その結果としての架橋剤の平均構造は、ノナ官能性(9個の官能基を有している)である。
Figure 2016513750
[0075]別の実施形態において、架橋剤モノマーから誘導される繰り返し単位は、式16−Dに示されている一般式を有しており、式中、ペンタエリスリトールトリアクリレートと反応した中央のトルエン−2,4,6−トリイソシアネートコアは、その芳香族コア部分へのウレタン結合を有するノナ官能性の架橋剤である平均構造を生ずる。
Figure 2016513750
[0076]別の実施形態において、架橋剤モノマーから誘導される繰り返し単位は、平均3官能基の一般式(式16−E)、
Figure 2016513750

を有しており、式中、R、R及びR10は、式2−F対して定義されている通りである。当業者により十分理解されるように、式16−E中のR、R及びR10は、全体又は一部において、式16−A、16−B、16−C及び16−Dの中で見られる多官能性のペンタエリスリトール部分と置き換えられて、ペンタアクリレートからノナアクリレート架橋剤を発生させることができ、式16−E架橋剤の1,1,1−トリス−(4−イソシアナートフェニル)−メタンコアは、式16−E架橋剤のトルエン2,3,5−トリイソシアナートコアと置き換えられ得る。式16−Eに示されている構造は、放射線不透過性ヨウ素化モノマーに対する異なるR部分の長さを発生させるために使用されたのと同じ化学的アプローチを用いて、R、R及びR10の炭素数を調節することによって最適化され、その際、架橋間に更なる間隔を与えて、全体的なネットワーク補強に対するウレタン基の、耐久性があって可逆性の水素結合の寄与を可能にしながら脆性を軽減することができる。
[0077]式16−A、16−B、16−C、16−D及び16−Eは全てヨウ素化されておらず、一部分においてペンタエリスリトールトリアクリレートのクラスター架橋剤基から成っており、中央の芳香族及び非芳香族コアを有するヘキサ及びノナ官能性アクリレートのクラスター架橋剤基を実証しており、組み立てられて配列構造化されてはいるが、その性状及び構造は、当業者には理解されるように、1)官能性、極端なものは無制限の数の分岐を有するデンドリマー、2)重合性基と中央部分との間の連結の型、又は3)ランダムに配列された構造対明確に制御された構造、に関して制限することは意図されていない。
[0078]16−A、16−B、16−C、16−D及び16−Eにおけるクラスター架橋剤は、例えば、二官能性架橋剤よりもより高い架橋密度を達成する手段を提供し、一方、スペーサー部分は、脆性を避けるために柔軟性を与える手段を保持する。
[0079]1つの実施形態において、該非ヨウ素化多官能性架橋剤モノマーは、オリゴマーポリエステル、オリゴマー性ポリカーボネート又はオリゴマー性ポリウレタンである中央部分を有する。1つの実施形態において、そのオリゴマーの分子量は、1000未満である。1つの実施形態において、そのオリゴマーの分子量は、100以上で1000未満である。1つの実施形態において、そのオリゴマーの分子量は、500以上で1000未満である。1つの実施形態において、そのオリゴマーの分子量は、所望される用途において有用である特性を有する組成物を生ずる任意の分子量である。1つの実施形態において、そのオリゴマーの分子量は、1000より大きく、10,000未満である。そのオリゴマーの分子量は、1000より大きく、2500未満、1500より大きく、2500未満、又は2000より大きく、2500未満であり得る。1つの実施形態において、その分散又は多分散指数は、1.0〜10であり得る。1つの実施形態において、そのオリゴマーの中心部分はポリ(C〜C36カーボネート)である。別の実施形態において、その中央部分は、ジカルボン酸塩化物、ジオール、ジイソシアネート、及びビス−クロロホルメートからなる群から選択される1つ又は複数の化合物の重縮合物を含む。1つの実施形態において、中央部分の原子の数は10〜100であり得る。その重縮合物を形成するために使用される化合物は、線状又は枝分かれした脂肪族、脂環式、部分的に脂環式又は部分的に芳香族であり得る。1つの実施形態において、その重縮合物を形成するために使用される化合物は、線状又は枝分かれした脂肪族又は脂環式であり得る。
[0080]そのポリマーネットワークはまた、その両方又は1つが2より高い官能性を有する少なくとも2つの架橋剤モノマー又はオリゴマーから誘導された繰り返し単位を含むこともできる。その2つの架橋剤モノマー又はオリゴマーは、ここに示されている又は説明されている任意の適切な化学構造であり得る。その架橋剤モノマーの1つからの繰り返し単位は、ジアクリレート架橋剤モノマーから誘導され得る。式2及び3に加えて、二官能性タイプの第2の架橋剤モノマーについての繰り返し単位は、式17−A:
Figure 2016513750

によって記載されることができ、式17−A中のR14は、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマー性ポリカーボネート、又はオリゴマー性ポリウレタンである。
[0081]そのポリマーネットワークは、単官能性の非ヨウ素化モノマーから誘導された繰り返し単位を更に含むことができる。1つの実施形態において、この繰り返し単位は、式5又はここに示されているか若しくは説明されている任意の適切な化学構造であり得る。
[0082]1つの実施形態において、その架橋されたポリマーネットワークは、単官能性ヨウ素化モノマーから誘導された繰り返し単位及び2つより多い重合性基を有している多官能性の非ヨウ素化架橋剤モノマー又はオリゴマーから誘導された繰り返し単位を含む。1つの実施形態において、そのネットワークは、非ヨウ素化単官能性コモノマーから誘導された繰り返し単位を含むこともできる。1つの実施形態において、このコモノマーから誘導されたその繰り返し単位は、一般式:
Figure 2016513750

によって表され得る。
[0083]1つの実施形態において、式18中のR27は、C〜C36アルキルである。式18中のR27は、枝分かれしていてもよく又は枝分かれしていなくてもよい。
[0084]別の実施形態において、そのネットワークは、更なるヨウ素化モノマーから誘導された繰り返し単位を更に含むことができる。この繰り返し単位は、一般式:
Figure 2016513750

によって表され得る。
[0085]式19における実施形態において、R28は、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、又はC〜C36ヘテロアリーレンであり、Lは、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR−、−NRCO−、−OCONR−、−NRCOO−又は−NRCONR−であり、
Arは、少なくとも3つのヨウ素原子を有しているヨウ素化C〜C30アリール又はC〜C30ヘテロアリールであり、
〜Rのそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキルであり、
nは、1〜10の範囲から選択される整数であり、
28は、R11以外である。
[0086]複数の実施形態において、2つ以上の架橋剤が組成物中に含まれている。その組成物中に任意の有効な量まで含まれ得る更なる架橋剤モノマーの例としては、本明細書に記載されているクラスター架橋剤の他に、例えば、ポリカーボネートジアクリレート、C10ジアクリレート、及び国際公開第2012/019145号パンフレットに記載されている複数の他のもの挙げられる。1つの実施形態においては、ここで記載されている2つ以上の架橋剤が組成物中で使用される。
[0087]別の態様において、本発明は、また、架橋剤ネットワークを含んでいる放射線不透過性ポリマーを製造するための方法を提供する。1つの実施形態において、その方法は、1つ又は複数の本明細書に記載されている1つ又は複数の第1のモノマー、本明細書に記載されている1つ又は複数の架橋剤モノマー又はオリゴマー、フリーラジカル開始剤を含んでいるポリマー前駆体混合物を形成するステップ、及びそのポリマー前駆体混合物を重合するステップを含む。
[0088]特定の実施形態において、その方法は、
a)以下のi)及びii)
i)一般構造
Figure 2016513750

を有しており、
11が、独立して、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基であり、
各L11が、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR12−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR13−、−NR14CO−、−OCONR15−、−NR16COO−又は−NR17CONR18−であり、
各Ar11が、独立して、ヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでおりC〜C36アリール基を含んでいる1つ若しくは複数の環、又はヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでおりC〜C36ヘテロアリール基を含んでいる1つ若しくは複数の環であり、
12〜R18のそれぞれが、独立して、水素又はC〜C10アルキル基であり、
各qが、独立して1〜10の範囲から選択される整数である、第1のモノマーと、
平均的一般構造
Figure 2016513750

又は、
Figure 2016513750

を有しており、式中、Rが、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、又はC〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマーのポリエステル、オリゴマー性ポリカーボネート、オリゴマー性ポリウレタン、
Figure 2016513750

(式中、R23は、上記の式3について定義されている通りであり、R24は、上記の式4について定義されている通りであり、R25及びR26は上記の式5について定義されている通りである)
である第2のモノマー、及び
ii)フリーラジカル開始剤、
を含んでいるポリマー前駆体混合物を形成するステップと、
b)そのポリマー前駆体混合物を重合するステップと、
を含む。
[0089]1つの実施形態において、第1のモノマーは、下に示されている構造の1つを有しているヨウ素化ポリマーである:
Figure 2016513750
[0090]その混合物中で他のモノマーと組み合わされている架橋剤モノマー又はオリゴマーは、架橋ネットワークの形成を可能にする。そのポリマー前駆体混合物中の架橋剤(1つ又は複数)の構造と量は、その組成物における望ましい弾性率を得るために十分に高い架橋密度を提供するように選択され得る。異なる実施形態において、その架橋剤の分子量は、100〜1000、200〜2000又は200〜5000の範囲内、又は任意のその他の有用な分子量範囲内である。架橋剤のブレンドは、より短い架橋剤及びより長い架橋剤が一緒に使用されることが許容され得る。
[0091]1つの実施形態において、その多官能性架橋剤モノマー又はオリゴマーは、複数のアクリレートの重合性基を含む。別の実施形態において、その多官能性ヨウ素化モノマーは、複数のスチレン、アクリルアミド又はメタクリルアミドの重合性基を含む。
[0092]1つの実施形態において、その架橋剤モノマー又はオリゴマーは、「疎水性」として分類され得る。1つの実施形態において、疎水性モノマー又はオリゴマーは、水に不溶性であると定義され得る。1つの実施形態において、その架橋剤モノマー又はオリゴマーは、同程度の分子量のポリ(エチレングリコール)ジ(メタアクリレート)よりも水に溶けにくい。
[0093]任意的な単官能性の非ヨウ素化コモノマーが、ポリマーの特性を調節するために使用され得る。例えば、そのコモノマーは、ポリマーのガラス転移温度(Tg)を修正するために使用され得る。別の例として、そのコモノマーは、系の相容化を助けるために選択され得る。
[0094]1つの実施形態において、そのコモノマーはビニルモノマーである。−40℃近くのTg値を与えるアクリル酸ブチルが含まれるがこれに限定されない広範な市販のビニルモノマーが利用され得る。そのような低いガラス転移温度は、相対的に低い分子量値を有している放射線不透過性モノマー及び架橋剤の一般的により高いTgへの寄与を埋め合わせる助けとなり得る。フリーラジカル機構による重合又は共重合に対するビニルモノマーの幅広い断面の従順さは、有用な構造特性修正へのアクセスを促進する。
[0095]1つの実施形態において、単官能性コモノマーは、アクリレートの重合性基を含む。別の実施形態において、単官能性コモノマーは、スチレン、アクリルアミド又はメタクリルアミドの重合性基を含む。1つの実施形態において、その重合性基は末端基である。スチレンモノマーは、一般的にはアクリレートのように積極的にそして高い転化率まで重合しないが、アクリレートとの共重合においてはスチレンモノマーはより容易に成長し、状況によっては、十分有利に使用され得る。様々な実施形態において、コモノマーの量は少なくとも50重量%である。様々な実施形態において、コモノマーの量は、50〜90重量%、50〜80重量%、60〜80重量%、60〜90重量%、2.5〜90重量%、5〜50重量%、5〜25重量%、25〜50重量%、50〜80重量%、10〜50重量%、20〜50重量%、50〜99重量%、90〜100重量%近く、若しくは50〜70重量%、又は官能性の最終生成物を生ずる任意のその他の範囲である。様々な実施形態において、そのコモノマーの量は、2.5〜90重量%、5〜80重量%、10〜80重量%、20〜90重量%、2.5〜10重量%、5〜50重量%、5〜25重量%、25〜50重量%、50〜80重量%、10〜50重量%、20〜50重量%、若しくは10〜70重量%、又は官能性の最終生成物を生ずる任意のその他の範囲である。1つの実施形態において、そのコモノマーは存在しない。
[0096]1つの実施形態において、本明細書に記載されているか又は示されている任意の繰り返し単位中の繰り返し単位の数は、特に限定されないが、正確には、機能的に適している、即ち、合成されて、望ましい組成物、化合物、方法及びデバイスにおいて所望される用途を有することができる任意の数である。非限定の例として、第1の繰り返しにおける繰り返し単位の数は、1つの実施形態において1と10,000の間である。非限定の例として、第2の繰り返しにおける繰り返し単位の数は、1つの実施形態において5と10,000の間である。
[0097]1つの態様において、2つ以上のモノマー又はオリゴマーは、第1の繰り返し単位、第2の繰り返し単位などとして特徴づけられる繰り返し単位を形成するために使用される。この態様の1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位の重量百分率は、1〜100重量%であり、その第2の繰り返し単位の重量百分率は、5〜90重量%であり、その第3の繰り返し単位の重量百分率は、0〜75重量%である。この態様の1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位の重量百分率は、20〜90重量%であり、その第2の繰り返し単位の重量百分率は、5〜75重量%であり、その第3の繰り返し単位の重量百分率は、5〜75重量%である。この態様の1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位の重量百分率は、50〜85重量%であり、その第2の繰り返し単位の重量百分率は、10〜55重量%であり、その第3の繰り返し単位の重量百分率は、0〜55重量%である。この態様の1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位の重量百分率は、30〜75重量%であり、その第2の繰り返し単位の重量百分率は、10〜50重量%であり、その第3の繰り返し単位の重量百分率は、10〜50重量%である。この態様の1つの実施形態において、その第2の繰り返し単位の量は、65と85重量%の間である。認識されるように、官能基のある最終生成物を生成する記載されている成分の任意の順列組合せが、たとえ本明細書に具体的に記載されていなくても、使用され得る。この態様の1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位の重量百分率は、10〜50重量%であり、その第2の繰り返し単位の重量百分率は、65〜85重量%である。この態様の1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位の重量百分率は、10〜90重量%であり、その第2の繰り返し単位の重量百分率は、90〜10重量%である。全てのより低い、中間の及びより高い値及び範囲が、あたかもそれらが独立して含まれるかのように、同じように含まれることが理解される。
[0098]1つの実施形態において、第1の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の少なくとも50%である。1つの実施形態において、第1の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の最大でも50%である。1つの実施形態において、第1の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の15〜70重量%である。1つの実施形態において、第1の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の5〜90重量%である。1つの実施形態において、第1の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の40〜70重量%である。1つの実施形態において、第2の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の80重量%より下である。1つの実施形態において、第2の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の最大でも50重量%である。1つの実施形態において、第2の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の少なくとも50重量%である。1つの実施形態において、第2の繰り返し単位の量は、その組成物の総重量の少なくとも40重量%である。1つの実施形態において、第1、第2及び第3の繰り返し単位の総量が100重量%であるとして、その第1の繰り返し単位の量は、そのネットワークの40重量%〜70重量%であり、その第2の繰り返し単位の量は、そのネットワークの10重量%〜60重量%であり、その第3の繰り返し単位の量は、そのネットワークの20重量%〜50重量%である。第2及び第3の繰り返し単位の合計量が100重量%である場合、記載されている成分の任意の順列組合せが使用され得て、あたかも具体的に記載されたのと同程度まで記載されることが目的とされる。
[0099]1つの実施形態において、提供されるのは、架橋されたネットワークを含んでいるポリマー組成物を製造する方法であって、その方法は、a)本明細書に記載されている第1のモノマー、本明細書に記載されている架橋剤モノマー又はオリゴマー、及びフリーラジカル開始剤を含んでいるポリマー前駆体混合物を形成するステップ、及びb)そのポリマー前駆体混合物を重合するステップを含む。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物は、実質的に均一である。
[00100]1つの実施形態において、そのモノマー混合物中の放射線不透過性モノマーの量は、少なくとも5〜10重量%である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の放射線不透過性モノマーの量は、少なくとも20重量%である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の放射線不透過性モノマーの量は、少なくとも25重量%である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の放射線不透過性モノマーの量は、少なくとも30重量%である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の放射線不透過性モノマーの量は、少なくとも50重量%であり、100%に達することさえできる。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の架橋剤の量は、80重量%以下である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の架橋剤の量は、90重量%以下である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物中の架橋剤の量は、75重量%以下である。別の実施形態において、そのポリマー前駆体混合物は、光開始剤又はその他のフリーラジカル開始剤を含めた総量が100重量%であるとして、40〜70重量%の放射線不透過性モノマー(1つ又は複数)、10〜40重量%の架橋剤、及び20〜50重量%の追加されるコモノマーを含む。1つの実施形態において、開始剤の量は、1重量%未満である。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物は、少なくとも60重量%の放射線不透過性モノマー(1つ又は複数)、及び40重量%以下の架橋剤(1つ又は複数)を含む。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物は、少なくとも50重量%の放射線不透過性モノマー(1つ又は複数)、及び50重量%より少ない架橋剤(1つ又は複数)を含む。当然のことながら、官能基のある化合物又は組成物を生成する成分の任意の順列組合せが使用され得る。
[00101]広範なフリーラジカル開始システムが重合のために使用され得る。様々な実施形態において、その開始剤は、光開始剤、熱開始剤又はレドックス(酸化還元)開始剤であり得る。光開始剤システムが、その配合物のベースとなるモノマー成分によって過剰に吸収される光の波長を必要としないように光開始剤が選択されることを条件として、特に有用である。イルガキュア(Irgacure)819[チバ(Ciba)(BASF)、ビス(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−フェニルホスフィンオキシド]が、その硬化システムに対して特に有用であることが見い出されている光開始剤の1つの例である。
[00102]光重合は、モノマー溶液が、重合を開始することが可能な十分なパワー及び波長の光にさらされたときに起こる。重合を開始するために役立つ光の波長及びパワーは、使用される開始剤に依存する。本発明で使用される光は、重合を開始することができる任意の波長及びパワーを含む。好ましい光の波長としては紫外線が挙げられる。様々な実施形態において、その光源は、200〜500nm又は200〜400nmの波長を有する光を主として提供する。1つの実施形態においては、1〜100mW/cmの200〜500nmの光が10秒〜60分の時間にわたって適用される。レーザー光源を含めた任意の適切な光源が使用され得る。その光源は、フィルターを通して所望される波長域にされ得る。その光源は、広帯域、若しくは狭帯域、又はその組合せであり得る。その光源は、工程中に連続光又はパルス光を提供することができる。
[00103]一般的な例が、過酸化ベンゾイル及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)である低温又は高温開始剤による熱開始システムは、均一に照射するのが困難である特に大きいか又は不揃いな形の対象が用意されなければならない状況において同様に有用である。後のシナリオにおいて同様に役立つのは、任意のタイプのレドックス反応によってフリーラジカルを生ずるフリーラジカル開始システム、例えば、tert−ブチルヒドロペルオキシドと一緒の第一鉄塩、又はその他の有機金属、トリエチルアミン+ヒドロペルオキシド、又は光−有機レドックス系のような有機物を含んでいるフェントンシステムなどであり、後者の例は、エオシン−Y+トリエタノールアミン可視光開始システムである。
[00104]多くの疑似リビングフリーラジカル重合系は、そのいくつかが分子量分布が従来型のフリーラジカル重合よりも狭いポリマーを生成することができ、当技術分野にやはり記載されており、SMP(1つ又は複数)硬化のための架橋剤部分の生産に適合し得る。例えば、従来型の系では変換率が低いスチレンモノマーでも、疑似リビング系では、変換率が高くなるように促進され得る。このような疑似リビング系は、可逆的連鎖成長−停止ステップ、及び/又は連鎖移動ステップの様々な組合せを一般的に含む。当技術分野で公知の「リビング」フリーラジカル重合には、NMP、RAFT、及びATRPが含まれるが、これらに限定されない。
[00105]更に、放射線不透過性及び非放射線不透過性モノマー及び架橋剤を含んでいるこの発明のSMPの重合を開始することができるフリーラジカルを生成する、いずれのその他のタイプの非従来型フリーラジカル重合プロセスも、疑似リビングであるかないかを問わず、可能性のある重合開始法の範囲の中にある。これらの及びその他のフリーラジカル開始系は想定内であり、当業者に公知である。
[00106]複数の実施形態において、有用な開始システムとしては、非リビング、疑似リビング又はリビング並びにチーグラー・ナッタ及びオレフィンメタセシスであるアニオン、カチオン、フリーラジカル重合が挙げられる。これらのシステムの使用は、当技術分野では公知である。1つの実施形態において、これらのシステムは、プレポリマー化部分が少なくとも二官能性であり、実施形態中のアクリレート基を含めた重合性基に結合するために使用され得るヒドロキシル又は技術的に公知のその他の基を有する場合に役立つ。
[00107]1つの実施形態において、ポリマー前駆体混合物の成分の一部又は全部が、周囲温度よりも高い温度で混合される。変わった実施形態において、開始剤はモノマー成分と同時に添加、又は成型直前若しくは成型時に添加されてもよい。熱重合開始剤が用いられる別の実施形態においては、ポリマー前駆体混合物成分は、高い保管温度の成分が部分A内であり、より低い保管温度の成分が部分B内である2つの部分に分割され得る。熱重合開始剤は、開始剤の重合温度よりも低い保管温度にある部分B中のより低い保管温度の成分に添加され得る。1つの実施形態において、周囲温度を上回る温度でポリマー前駆体混合物(又はポリマー前駆体混合物の一部分)を形成すると、ポリマー前駆体混合物成分の溶解度を維持し、それによって均一な混合物の形成を可能にするのに役立つことができる。
[00108]1つの実施形態において、ポリマー前駆体混合物は、フリーラジカル重合の間、周囲温度を上回る温度に維持される。1つの実施形態において、そのポリマー前駆体混合物は、重合ステップの間、65℃と150℃の間、又は65℃と100℃の間の温度に維持される。1つの実施形態においては、硬化前の処置が真空環境中で行われる。別の実施形態においては、硬化ステップが、フリーラジカル、アニオン、カチオン、ディールズ−アルダー、チオール−エン、ポリ縮合、又は技術的に公知のその他の反応機構を用いて実施される。成型中は、鋳型の充填を確実にするために、重合中に圧力が加えられてもよい。
[00109]1つの実施形態においては、追加の硬化又は加熱処理ステップが重合ステップ後(例えば、光重合後)に使用される。1つの実施形態において、硬化した部分が型から取り出され、次に上昇した温度に曝露することにより追加の硬化操作を受ける。1つの実施形態において、この追加ステップの間、その硬化温度は50℃〜150℃であり、硬化時間は5秒〜60分である。
[00110]別の実施形態において、官能基の転化の量は、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%以上である。1つの実施形態において、抽出可能量は、1%以下又は0.5%以下である。1つの実施形態において、抽出可能量は、5%以下である。1つの実施形態において、抽出可能量は、3%以下である。1つの実施形態において、抽出可能量は、2%以下である。1つの実施形態において、抽出可能量は、イソプロパノール抽出によって測定される。
[00111]本明細書で用いられる場合、結晶性材料は長距離秩序を示す。ポリマーの結晶化度は、その結晶化の程度、又はサンプル中の結晶性材料の重量又は容積の割合により特徴づけられ、完全に非結晶性のポリマーの0から、理論上完全に結晶性のポリマーの1まで変動する。
[00112]形状記憶ポリマーが半結晶性の場合には、形状変化が阻害及び遅延化される可能性があり、当該ポリマーを組み込んでいるデバイス性能が臨床的に受け入れられなくなるおそれがある。1つの実施形態においては、本発明のポリマー組成物は、実質的に非結晶性と考えられる。本明細書で用いられる場合、実質的に非結晶性とは、示差走査熱量測定(DSC)により検出されるような結晶の特徴が存在しないこととして、又は機械的な引張試験結果、例えば固定温度における応力−歪曲線における、一貫性の欠如及び再現性の欠如により定義される。1つの実施形態においては、再現性の欠如は、95%信頼区間において、再現性が95%未満であることにより示され得る。実質的に非結晶性のポリマーは、比較的少量の結晶化度を含む場合がある。非結晶性ポリマーでは一般的であるように、本発明の実質的に非結晶性ポリマー組成物は、ガラス転位温度範囲より上でガラス状態からゴム状態への転移を示す。結晶化度は、この状態を助長する特定のモノマー濃度を低減することにより、及び/又は重合期間中に結晶化を引き起こすようなポリマー分子構造の配列が生じないことを確実にするように、異なる構造を導入することにより、低減又は除去され得る。
[00113]1つの実施形態において、放射線不透過性ポリマーを形成するために使用されるモノマー(架橋剤モノマー又はオリゴマーを含む)は、相溶性(例えば、重合後の均一性)を確かなものとするように選択される。1つの実施形態において、放射線不透過性ポリマーは、所望の性能特性が得られるように、重合された単位の固体相の相溶性に関して十分に均一であり、重合全体を通して十分にランダムに組み込まれた単位の状態にある。相の相溶性の欠如は、SMP形態中に空隙を生じさせ得る。SMPマトリックス内の空隙は、機械性能を損ない、また相溶性を欠いた相が疎水性又はたとえ「防水性」であったとしても、生み出された空隙容積と置き換わる水やその他の液体の取り込みを引き起こし得る。コモノマー、特にジアクリレート又はその他のポリアクリレート架橋剤が、過剰にランダムではない状態で取り込まれると、重合が低い転化から高い転化状態に進むにつれて、高め(脆い)及び低め(ゴム状)の架橋密度の領域を伴う不均一な架橋密度が生じ得る。
[00114]1つの実施形態において、当該放射線不透過性ポリマーは、固定された温度での単純な極限引張試験において、反復可能な結果(95%の信頼区間において95%の再現性のあるデータ)が取得可能なように、十分に均一である。1つの実施形態において、そのポリマーの均一性は、液体又は固体状態における相分離が低減するようにモノマー溶液成分を選択することにより改善され得る。加えて、硬化中のフリーラジカル重合により、モノマー及び架橋剤の基がランダムに組み込まれるのを促進するように、モノマー成分及び重合技術が選択され得る。1つの実施形態においては、同一タイプの重合性基が、各モノマー中に存在する。例えば、重合可能なアクリレート重合性基及び脂肪族炭化水素リンカーを有するモノマー及びオリゴマー(及び架橋剤モノマー)については、一般的に脂肪族性のリンカーの結合によりアクリレート基上に発揮される誘起効果は、類似していると予想される。
[00115]多くの用途において、生体耐久性とは、身体が、デバイス機能をもはや必要としなくなることを保証するのに必要な期間継続する耐久性として定義可能であり、例えば管腔を閉鎖するのに瘢痕組織形成に依存する卵管閉塞デバイスでは、管腔が十分に閉鎖しさえすれば、瘢痕組織を生成するのに当該デバイスはもはや不要である。例えば、その期間が90日間の場合、デバイスの生体耐久寿命は、この数値に、設計で用いられるしかるべき安全係数をプラスしたものであり得る。その時の生体耐久性とは、デバイスを身体内に留置したときに、その場所で受ける環境的試練に耐えるデバイス及びその材料の能力であり、例えば血流中では、デバイスは血液環境に耐えなければならない。1つの実施形態において、放射線不透過性ポリマーは、医療デバイスの所望の寿命内では生分解性ではない。別の実施形態において、放射線不透過性ポリマーは、3年以内に生分解可能ではない。1つの実施形態において、非生分解性ポリマーは、天然起源のアミノ酸中に存在するもの以外の芳香族性の基を含まない。1つの実施形態において、非生分解性ポリマーは、生理的なpH及び温度で容易に加水分解されるようなエステルを含有しない。
[00116]身体内の殆んど全ての場所では、いくつかの主要な劣化機構のうちの1つは、水又は湿気の吸収により引き起こされ得る。環境が間質性の液、血液、唾液、尿、胆汁、頭蓋内液等のどれを含有するかを問わず、これらの環境は水性である。デバイス又はその材料が水を吸収する場合には、材料特性及びデバイスの寸法は膨張することにより変化する可能性があり、又はデバイスの機能は、例えば不規則な電気経路の自然発生等の影響を受け得る、又は材料特性が劣化してデバイスが弱体化又は分解することを引き起こすことがあり得る。従って、埋め込み型デバイスの生体耐久性に対して主として考慮されるのは、デバイス及びその全ての材料の水を吸収しない能力である。
[00117]1つの実施形態において、水の取り込み、又は水の吸収は、デバイスの意図した寿命を通して、デバイスの特性を変化させ、又はデバイスの性能に悪影響を及ぼし得る。1つの実施形態において、本発明のポリマーから作製された医療デバイスは、最低限の水の取り込みを示す。水の取り込みは、デバイスの寿命と同じ試験期間を通して測定され得、又はより短いスクリーニング期間を通して測定され得る。1つの実施形態において、水の取り込みの度合いは24時間で1重量%未満である。24時間で1重量%を上回る水の取り込みを示すデバイスでは、一般的に連続的な曝露を受けると、標準試験において脆弱性及び結果として生じる機械的不具合のような材料変化をもたらす。
[00118]臨床的に許容される画像法を提供するのに十分な放射線不透過性を実現するために必要とされるヨウ素濃度の最低レベルは、経験的に決定され得る。1つの実施形態において、異なる重量百分率のヨウ素化されたモノマーを用いるポリマーから処方された同じ大きさのデバイスについての評価は、模擬的な臨床使用条件下で比較可能である。医師の主観的レビューを用い、彼等の見解を画像分析プログラムImageJから得られた結果と関連付けてシグナルレベルを定量化することで、臨床的な画像化の品質は、ヨウ素濃度と関連付けられる。結果は、許容できる画像品質を確保する最低ヨウ素濃度の決定である。1つの実施形態において、最低ヨウ素濃度値は、511mg/cmに設定された。1つの実施形態において、最低ヨウ素濃度値は、200mg/cmより上である。1つの実施形態において、最低ヨウ素濃度値は、50と600mg/cmの間である。技術的に認められるように、適切な可視化のための放射線不透過性原子組み込み範囲は、デバイスの構造に依存する。1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位は、放射線不透過性原子(1つ又は複数)を含有し、そのネットワークの15重量%を超える量で存在する。1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位は、放射線不透過性原子(1つ又は複数)を含有し、そのネットワークの20重量%を超える量で存在する。1つの実施形態において、その第1の繰り返し単位は、放射線不透過性原子(1つ又は複数)を含有し、そのネットワークの30重量%を超える量で存在する。1つの実施形態において、官能基を有する生成物を生ずる放射線不透過性部分の任意の組み込みが使用され得る。他の場所に記載されているように、その放射線不透過性原子(1つ又は複数)は、臭素又はビスマスを含めたヨウ素以外の原子を含むことができる。
[00119]別の実施形態において、放射線不透過性ポリマーデバイスから得られるシグナルは、類似した寸法の白金デバイスのシグナルと比較され得る。シグナルレベルが、6インチの水ファントム下でX線により得られる1つの実施形態においては、放射線不透過性ポリマーデバイスから得られるシグナルは、白金デバイスのシグナルの70%〜90%又は80%〜90%であり得る。
[00120]温度等の刺激を加えることにより、一時的な形状から当初の形状を回復することができる任意のポリマーは、SMPと考えられる。当初の形状は加工過程により設定され、また一時的な形状は、熱−機械的変形により設定される。SMPは、加熱すれば大規模な変形も回復する能力を有する。形状記憶機能は、より低侵襲的な形態で身体内に導入可能な医療デバイスを開発するのに利用可能であり、配置前の形状又は一時的な形状は意図的により小さく又はより細く、形状変化機能がなくて別なふうに必要とされるよりも、デバイスを患者に導入するためのより下位の輪郭及びより小さい開口部(より小さいカテーテル又は切開部)をもたらす。次いで、一般的には体温により、但し体温を上回ってもよいが、温度により刺激を受けたときに、デバイスは形状回復して、その永続的な、より大きな形に戻る。
[00121]ポリマーは、そのポリマーの当初の形状が、たとえポリマーの当初の成型された形状がTより低い温度で機械的に損なわれたとしても、それを形状回復温度若しくは変形温度(T)よりも高い温度に加熱することにより回復される場合には、又は、別の刺激を加えることにより記憶された形状が回復可能な場合には、ポリマーはSMPである。温度等の刺激を加えることにより、一時的な形状から当初の形状に回復可能ないずれのポリマーも、SMPと考えられ得る。
[00122]生体医療デバイスの観点から、デバイス設計上好ましいと考えられる特徴が存在する。それらの特徴は、刺激(例えば温度)により促進される反応、明確な反応温度、弾性率、及び伸びに関して数値化される。1つの実施形態において、デバイスを形成するのに用いられる形状記憶ポリマーの熱機械特性は、下記事項の1つ又は複数について最適化される:ゴム弾性率(Erub)、ガラス転位温度(Tg)、及び回復スピード(S)。
[00123]好ましいゴム弾性率の範囲は、用途が異なれば異なり得る。生体組織の弾性率の範囲は、20GPa(骨)〜1kPa(眼)まで変化し得る。1つの実施形態において、ゴム弾性率は、37℃で0.1MPaと15MPaの間である。1つの実施形態において、ゴム弾性率は、37℃において、柔軟状態に対しては0.1MPaと50MPaの間、硬質状態に対しては0.1と500MPaの間である。官能基を有する製品を生ずる任意のゴム弾性率の値が使用され得る。ポリマー処方を調節することにより、SMPの弾性率、例えば剛度は、0.1MPaのオーダーで非常に軟質に設定され得る。1つの実施形態において、デバイス、例えば塞栓コイルとして使用する場合、この軟質材料は、コイルパックの圧縮性を向上させ、得られたパックはより容易に配置されるように短縮され、最終的に閉塞スピードを高める。その他の処方を通じて、剛度を高めるために、例えば15MPaのようなより高い数値がSMPの弾性率について達成され得る。別の実施形態においては、より剛性の高いSMPが使用されてチューブステントを形成することが可能であり、この場合、保持するのに必要とされる配置されたときに管腔壁に抗して外側へ向かう半径方向の力を生ずるために、局所的な堅さが用いられる。
[00124]1つの実施形態において、該ポリマーは、使用環境を考慮して、所望のガラス転位温度(複数可)(少なくとも1つのセグメントが非結晶性である場合)に基づき選択される。1つの方法においては、ポリマー転位温度は、体温、T≒T≒37℃で回復を可能にするように調整される(A. Lendlein and R. Langer, "Biodegradable, elastic shape-memorypolymers for potential biomedical applications." Science, vol. 296, pp.1673-1676, 2002)。このアプローチの際立った長所は、身体の熱エネルギーを利用して、材料を自然に活性化させることにある。いくつかの用途に対するこのアプローチの欠点は、材料の機械特性(例えば、剛度)がTに強く依存し、デバイスの設計プロセスにおいて変更することが困難であり得ることである。特に、ポリマーの柔軟な性質に起因して、ポリマーのTが体温に近いときに極めて剛性の高いデバイスを設計することが困難となる。別の考えられ得る欠点は、T≒37℃を有する形状記憶ポリマーの必要とされる保管温度Tは、一般的に室温より下であり、配置前に「保冷」保管を必要とすることである。異なる実施形態において、本発明のSMPのガラス転位温度は、tanδのピークから求めると、75℃、50℃、45℃又は任意の有用な温度である。一般に、望ましい用途で技術的に理解されているような低いガラス転移温度がベストである。異なる実施形態において、ガラス転位温度は、体温より下(例えば、25〜35℃)、体温近傍(32〜42℃)、又は体温より上(40〜50℃)であってもよい。官能基を有する生成物を生じる任意のTgの値が使用され得る。
[00125]少なくとも部分的に非結晶性のポリマーの貯蔵弾性率は、ガラス転位領域で低下する。DMAの結果は、材料がその保管温度(T)からその反応温度(T)以上に加熱されたときに生ずる変化を明確にする。SMPを説明するための関連する値を測定するための方法が、熱機械的分析法(TMA)及び示差走査熱量測定法(DSC)を含めて公知であり、TMA及びDSCは、加熱速度依存性である。そのような方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第2012/019145号パンフレットに記載されている。
[00126]一般的に、形状回復を組み込んだ各医療デバイスの適用に対して、臨床医は比較的迅速で反復可能な形状回復を期待している。1つの実施形態において、本発明の形状記憶ポリマーデバイスは、検知されるのに十分速く、妥当な(手術中の)時間内に完了し、1つのデバイスから別のデバイスに反復可能な形状回復を生み出す。1つの実施形態において、形状回復時間は、使用中に、又はスクリーニング過程から測定され得る。形状回復時間は、リリースから100%回復まで、又はリリースから所定の回復量までのいずれかが測定され得る。
[00127]形状変化の速度は、作動温度及びTの間のDMA曲線上の貯蔵弾性率変化の速度と相関する。SMPについては、形状変化速度は、T、作動温度(外部加熱又は自己作動型の場合には身体中央部温度)、及びポリマーのT(処方から導かれる)の間の温度差により主に影響を受ける可能性がある。Tは、Tよりも一般的に高く設定される。一般的に、これらの温度間の差異が大きくなればなるほど、材料及びデバイスの固有の速度限界又は変化速度の漸近線を上限として、より速い変化速度が生じる。この限界は、異なる温度における形状変化反応時間をモニタリングし、この関係をプロットすることにより特定できる。一般的に、反応時間量は、これが漸近線に到達するまで低下する。対応するTは、当該材料について最大形状変化速度を実現するための最低で、最適な温度を反映する。温度をこのポイントよりも高くしても、形状変化回復時間の更なる低下がもたらされることはなく、例えば形状変化速度が更に増加することはない。1つの実施形態において、この固有限界、又は漸近線は、tanδ曲線がその最大値の約60%となる温度にTが設定されるときに開始する。1つの実施形態において、ポリマーの形状変化の最大速度は、材料のtanδ値がそのピーク値の60%である、Tgよりも高い温度に一致する環境作動温度(To)で生ずる。デバイスは、この最適温度が、そのデバイスにとって有用な作動温度であるように設計され得る(例えば、体温又は別の所定の温度)。
[00128]1つの実施形態において、該デバイスは、形状変化速度の更なる増加が見られない最低温度である温度で操作される。別の実施形態において、該デバイスは、この最適な温度±5℃以内の温度で操作される。
[00129]別の実施形態において、本発明の生体医療デバイスで使用されるSMPの回復比は、75%、80%、90%、95%を上回り、80〜100%、90〜100%、又は95〜100%である。様々な実施形態において、放射線不透過性SMPの最大の到達可能な歪は、ガラス転位温度よりも上の温度で測定すると、10%〜800%、10%〜200%、10%〜500%、10%〜100%、20%〜800%、20%〜500%、20%〜800%である。異なる実施形態において、放射線不透過性SMPの最大の到達可能な歪又は破損に至る歪は、ガラス転位温度よりも低い温度で測定すると、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、又は少なくとも70%、40%〜100%、40%〜60%、50%〜100%、60%〜100%である。別の実施形態において、SMPの最大到達可能な歪又は破損に至る歪は、周囲温度(20〜25℃)で測定すると、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、又は少なくとも70%、40%〜100%、40%〜60%、50%〜100%、60%〜100%である。
[00130]一般に、デバイスの立体構造又は形状を変化(例えば、膨張)させる能力は(技術的には形状記憶であってもなくても)、第1の立体構造又は形状(初期の形状)を有するデバイスを作製し、その後第2の立体構造又は形状(一時的な又は保管形状)にデバイスを構成することにより実現可能であり、この形状は、トリガーとなる事象が発生すると少なくとも部分的に可逆的である。トリガーとなる事象の後、デバイスは第3の形状を呈する。1つの実施形態において、第3の形状(配置された形状)は、第1の形状と実質的に同様である。しかしながら、埋め込み型医療デバイスでは、デバイスはその初期の形状(第1の形状)を呈してから、収縮され得る。1つの実施形態において、そのデバイスは、生理的条件下で所望の寸法まで自己拡張することが可能である。
[00131]本発明は、医療用途で用いるための様々な放射線不透過性ポリマーデバイスを提供することができ、これらのデバイスは本発明のポリマー組成物を組み込んでいる。別の実施形態においては、これらのデバイスは、開放性の解剖学的管腔を開く又は維持すること;何らかの生理液若しくはガス流に対して又は適用された治療液又はガス流に対して、バルブのように部分的に又は完全な管腔閉塞をするように、解剖学上の管腔を閉じること;臓器、血管、消化、排泄又は気道の機能の治療復元に役立つ解剖学的構造の支援;整形外科的、顎顔面の、脊髄の、関節又はその他の骨格の機能の治療復元に役立つ解剖学的構造の支援;組織解剖又は切除後の身体内側の領域を覆うことによって止血を支援する、例えば肝臓又はその他の臓器の止血のためのパッチ、の機能を提供する、留置性の永久インプラントのためであり得る。その他の実施形態において、これらのデバイスは、解剖学的な場所にアクセスする、別のデバイス及び/若しくは治療薬を送達する、又は別のデバイス及び/若しくは治療薬のアクセス若しくは送達を制御するためのカテーテル;一定時間の治療有用性を提供するための一時的に留置するデバイス、例えば、血管中に置かれ、例えば血塊を捕らえるために、一時期留置され、その後治療期間が終了したときに取り除かれる大静脈フィルター、の機能を提供する診断又は治療用の用具又はデバイスを目的として使用され得る。
[00132]頭蓋内動脈瘤が修復される神経血管性の症例に関する1つの実施形態において、最新の治療状況は、動脈瘤サック内に送達され、この空間を満たして脆弱化した血管壁を親血管から隔離させることで、破裂及び脳卒中のリスクを低減する、非常に微細な金属(白金)製の塞栓コイルを使用することができる。しかしながら、これらデバイスの金属の性質のために、以下の2つの欠陥が一般的に生じる。1.これらの患者の約25%は、動脈瘤が継続的に肥大する故に、再治療のために再来院しなければならない、及び、2.再治療を必要とするかどうか診断するために、これらの患者の多くは、金属製のコイル材料はMRI又はCTスキャン画像化手段に適合性を有しないことから、状態を視覚化できるようにするために、蛍光透視法に基づき動脈瘤領域について侵襲的な血管造影法(造影剤注射)を受けなければならない。非金属製、放射線不透過性の動脈瘤修復用SMP塞栓デバイスは、画像化能力におけるこのような制限を受けない。
[00133]本明細書における記載は、多くの特異性を含んでいるが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明の現在における好ましい実施形態のいくつかについて説明を提供しているものと解釈されるべきである。従って、例えば本発明の範囲は、与えられている実施例によるよりはむしろ、添付の特許請求の範囲及びその均等物により決定されるべきである。何らかの可変部分が明確にされない場合、その可変部分は、当業者により本明細書に提供されている文脈及びその他の情報に従って断定されるように、望ましい方法で、基又は成分が合成され、機能することを可能にする任意の定義を受け入れる。
[00134]本出願全体を通じて、全ての参考資料、例えば、発行済み又は登録済みの特許を含む特許文献又は同等物、特許出願公開文献、及び非特許文献資料、又はその他の原資料については、各参考資料が少なくとも部分的にも本出願の開示と矛盾しない範囲で、参照により個別に組み込まれるように、本明細書に参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる(例えば、部分的に矛盾している参考資料については、当該参考資料の部分的に矛盾している部分を除き、参照により組み込まれる)。
[00135]本明細書に記載されている全ての特許及び出版物は、本発明が関係する当業者の技能レベルを示すものである。本明細書に引用されている参考文献は、場合によってはそれらの提出日現在での最新技術を示すために本明細書に参照によりそれらの全体が組み込まれており、必要な場合には先行技術である特定の実施形態を除外する(例えば、請求権を放棄する)ために、この情報が本明細書で採用され得ることが意図されている。例えば、ある化合物が特許請求される場合には、本明細書に開示されている参考文献において(特に参考特許書類において)開示されている特定の化合物を含め、先行技術で公知の化合物を本特許請求の範囲に含めるつもりではないことが理解されるべきである。
[00136]化合物又は組成物が特許請求されるとき、本明細書に開示されている参考文献に開示されている化合物又は組成物を含めて当技術分野において公知の化合物又は組成物は含まれることが意図されていないことが理解されるべきである。マーカッシュ群又はその他のグルーピングが本明細書で用いられる場合には、当該群の全ての個別のメンバー並びに当該群の可能な全ての組合せ及び部分的組合せが本開示に個別に含まれるように意図されている。
[00137]本明細書に記載されている成分及び基には、その説明の中にその目的を満たすために必要な基の原子価型又は構造が、たとえ特に記入されていなくても、含まれるのは当然である。例えば、記入又は記載されているときの技術的には「閉殻」基である基は、本明細書で使用されるとき、構造中の置換基として使用され得る。あらゆる閉殻部分又は基について、閉じていない構造部分に相当する基が、本明細書に開示されている構造又は式で使用するために含まれることは当然である。
[00138]記載又は例示されている成分の処方又は組合せは、別途記載がなければ、いずれも本発明を実践するのに利用可能である。化合物の特定の名称は、当業者が同一の化合物について別途命名可能であることが公知であるので、典型的名称であることが意図されている。化合物が、その化合物の特定の異性体又はエナンチオマーが、例えば式又は化学名において特定されないで本明細書に記載されている場合には、その記載は、個別に又は任意の組合せで記載されている化合物の各異性体及びエナンチオマーを含めることが意図されている。当業者には当然のことであるが、方法、デバイス要素、出発物質、及び合成法、並びに特別に例示されているもの以外のものであっても、必要以上の実験に頼らなくても、本発明の実践において採用することができる。あらゆるかかる方法、デバイス要素、出発物質、及び合成法の全ての技術的に既知の機能的同等物は、本発明に含まれることが意図されている。本明細書で範囲、例えば、温度の範囲、時間の範囲、組成物の範囲、又は機械特性の範囲が示される場合には常に、与えられた範囲に含まれる全ての中間の範囲及び部分範囲、並びに全ての個々の数値が本開示に含まれるように意図されている。
[00139]本明細書で用いられる、「含む(comprising)」は、「含む(including)」、「含む(containing)」又は「〜を特徴とする(characterized by)」と同義であり、包含的又は非制約的であり且つ追加の、列挙されない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書で用いられる、「〜からなる(consisting of)」は、特許請求要素に特定されないあらゆる要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で用いる場合、「本質的に〜からなる(consisting essentially of)」は、特許請求の基本的及び新規な特徴に物質的に影響を及ぼさない材料又はステップを除外しない。特に組成物の成分に関する記載において、又はデバイスの要素に関する記載において、用語「含む(comprising)」の本明細書での列挙は、いずれも列挙された成分又は要素から本質的になる、並びにから成るそのような組成物及び方法を含むと理解される。本明細書で適切に説明に役立つように記載されている本発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素又は複数の要素、制限又は複数の制限が何ら存在しない場合にも実施され得る。
[00140]採用されている用語及び表現は、制限用語ではなく記載用語として用いられ、かかる用語及び表現の使用において、提示及び記載した特性のいかなる同等物又はその一部分も排除するつもりはないが、特許請求されている本発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認められる。従って、本発明は、好ましい実施形態及び任意的な特徴により具体的に開示されるが、本明細書に開示される概念の修正及び変型も当業者により実施可能であり、またかかる修正及び変型は、添付の特許請求の範囲に規定されているのと同様に本発明の範囲内であると考えられる。
[00141]一般に、本明細書で用いられる用語及び語句は、その技術分野で認められた意味を有し、それは、標準的なテキスト、ジャーナルレファレンス、及び当業者には公知の背景を参照することによって見いだされ得る。上記定義は、本発明と関連するそれら特定的用法を明確にするために提供される。
[00142]本発明は、以下の限定されない実施例により更に理解され得る。
実施例1.ポリマー形成
[00143]ポリマー組成物を製造するための方法は、参照により組み込まれている国際公開第2012/019145号パンフレットに記載されている通りのものを含めて、技術的に公知である。
実施例2.クラスター化架橋剤の形成
[00144]下に示されているのは、スペーサーを含むクラスター化ペンタエリスリトールトリアクリレート(サートマーSR444、Sartomer USA)の典型的な合成である:
Figure 2016513750
[00145]図1は、式1によって表され、式中R11がエチル(C)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3,5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー67%、及びクラスター化されたC−10ジエステルに基づく架橋剤33%から成るこの実施例に記載されている材料の動的機械分析(DMA)特性を示す。この材料は、77℃に中心がある幅広のTg遷移及び107℃で63.5MPaのゴム状弾性率を有する。図1に示されているDMAの結果は、クラスター架橋剤の明らかな高いTgへの寄与をもたらしているより高い架橋密度を償うために、ヨウ素化モノマーのTgへの寄与を減らすことの望ましさを明らかにしている。
[00146]図2は、式1によって表され、式中R11がヘキシル(C)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3、5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー70%、n−ブチルアクリレートコモノマー15%、Mn610のポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジアクリレート12%、及びクラスター化されたC−10ジエステルに基づく架橋剤3%から成るこの実施例に記載されている材料のDMA特性を示す。この材料は、24℃に中心があるより狭いTg遷移及び54℃で5MPaのゴム状弾性率を有した。
[00147]図3は、式1によって表され、式中R11がヘキシル(C6)スペーサー基であり、L11がエステル連結基であり、Ar11が2,3,5−トリヨード安息香酸基であるヨウ素化モノマー60%、ポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジアクリレート(Mn610)20%、及びクラスター化されたC−10ジエステルに基づく架橋剤20%から成るこの実施例に記載されている材料のDMA特性を示す。この材料は、49℃に中心があるより広いTg遷移及び109℃で110MPaのゴム状弾性率を有した。これらの組成物は制限的よりも説明に役立つことが意図されている。
実施例3.スペーサーを含むヨウ素化モノマーの形成
[00148]重合性基とヨウ素化された環の間に異なる鎖長を有している前記第1のモノマーのような構造の合成は、本明細書に記載されているように実施されることが可能であり、技術的に公知である。具体例として、構造
Figure 2016513750

は、以下の典型的な手順によって合成され得る。
[00149]ウォーターバス中に、機械攪拌機、熱電対、窒素パージ、及び塩基性溶液スクラバーにベントされるコンデンサーを有する500mLのマルチネックフラスコを配置する。70gの2,3,5−トリヨード安息香酸(TIBA)をそのフラスコに仕込む。次にそのフラスコに30gの塩化チオニルを仕込み、300gのジクロロメタンを仕込む。そのポットを加熱して激しい撹拌と共に40℃で還流させる。その温度で20時間保持する。TIBAが変換される場合ごくわずかな固体が残存しているはずである。ジクロロメタンの殆どを大気圧で留去し、次いで100gのトルエンをそのフラスコに加え、残留している塩化チオニルを留去するために真空にしてフラスコの温度が55〜60℃に到達することを可能にする。もはや塩化チオニルを凝縮しなくなったら、100gのトルエンを加え、25インチHgの最大真空度を引き寄せる。ヘッド温度が少なくとも30分間にわたって45℃を超えたら蒸留を停止する。58gのトルエン、21gのピリジン、及び32.5gの2−ヒドロキシエチルアクリレート(2−HEA)を1Lの添加用漏斗に仕込む。空気散布に切り換え、フラスコを30℃まで加熱する。2−HEAの添加を開始する。その添加は約45分かかるはずであり、そのフラスコの温度は50℃より下に保たれなくてはならない。その添加後、フラスコの温度を45〜50℃に上げ、1時間にわたって維持する。そのフラスコを室温まで冷却し、生成物の溶液を静かに移す。生成物の溶液を1ミクロンのろ紙で濾過して透明にする。140gの3.6%塩酸溶液により、次に140gの6.6%炭酸カリウム溶液により、次いで140gの脱イオン水により、その生成物を有機層を毎回保持しながら連続して洗浄する。その有機層を1ミクロンのろ紙により濾過する。その濾過した有機層をきれいな500mLのフラスコに戻し、フラスコを60Cの最高温度まで加熱し、トルエンを取り去るために真空にしてトルエンを除去する。その系が30〜35%の固形分になるまで、トルエンを蒸留する。そのフラスコを室温まで冷却する。その溶液を計量する。その溶液を、それが完全に溶解されるように約50℃まで加熱する。ヘキサンをゆっくり加えてその生成物を沈殿させる。そのヘキサンの量は、その生成物の溶液の重量の合計で1.5倍になるはずである。その溶液を約5℃に冷却する。
[00150]下の構造が、以下の典型的な合成方法によって作製される:
Figure 2016513750
[00151]無水THF(85mL)中の6−ブロモヘキサノール(15g)の溶液が、メタノール/氷浴中、窒素下で撹拌された。トリエチルアミン(12mL)がゆっくり加えられ、その溶液は濁った状態になった。無水THF(35mL)中の塩化アクリロイル(7.1mL)が次に滴下方式で加えられた。その乳白色の懸濁液は、次に、室温までゆっくりと温められ、30分間にわたって撹拌され、するとすぐにその反応はTLC(KMnOステイン)によって完了が判定された。少量のアリコートが用意され、わずかな検査の後完了を確認するためにNMRによって分析された。その反応混合物は、次にメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)及び水によって希釈され、その混合物は分離された。そのMTBE層は、次に水により3回連続して洗浄され、次に食塩水により洗浄され、その後無水硫酸マグネシウムにより除湿され、濾過され、蒸発させられて、11.6gの純粋な生成物を提供した。その生成物の一体性は、H−NMR及び13C−NMRにより確認された。純度はNMRにより>95%であった。化合物1(11.6g)、2,3,5−トリヨード安息香酸(TIBA、35g)、炭酸カリウム(13.5g)、及び無水DMF(250mL)を含んでいるフラスコが、窒素下で90分間にわたって85℃に加熱された。その反応は、TLC(KMnOステイン)により完了と判定された。その反応混合物は室温まで冷却され、その後氷浴中で15分間にわたって冷却された。その冷却されたフラスコに水(500mL)が加えられ、その生成物はMTBE中に抽出された(2×500mL)。その合体されたMTBE抽出物は水により連続して洗浄され(4×500mL)、食塩水(500mL)により洗浄され、次いで無水硫酸マグネシウムにより除湿され、濾過され、蒸発させられて、静置しておくと固化する油状物を提供した。収量:24.2g(73%)。その生成物は、H NMRにより>97%の純度と判定された。製品同一性は、H−NMR及び13C−NMRにより確認された。
実施例4:C8−TIAの合成
[00152]マルチネックフラスコが、窒素により洗浄され、ピペットにより液体の8−ブロモ−1−オクタノール(30g)が仕込まれた。THF(180mL)がシリンジによってそのフラスコに加えられ、その混合物はマグネティックスターラーバーにより撹拌された。そのフラスコは、氷/メタノール浴中で冷却された。トリエチルアミン(21mL)が、シリンジによって加えられ、その混合物は曇った状態に変化した。塩化アクリロイル(12.3mL)がTHF(30mL)に溶解され、その混合物に添加用漏斗によってゆっくり加えられた。その反応混合物は、乳白色の懸濁液に変化した。その添加が完了した後、その冷水浴は取り除かれ、その混合物は室温まで温まるままにされて1時間にわたって撹拌された。その混合物は、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)により希釈され、水で3回洗浄された。その有機層はMgSOにより除湿され、濾過され、真空中で原液まで濃縮された。その物質は高真空下で簡潔に乾燥され、軽度に着色した液体としての8−ブロモオクチル−アクリレート(20.7g、55%の収率)を与えた。その生成物は、窒素により洗浄済みのマルチネックフラスコ中に液体としてピペットによって入れられた。DMF(400mL)が、そのフラスコ中に注がれ、その混合物は、マグネティックスターラーバーにより撹拌された。2,3,5−トリヨード安息香酸(55.1g)が固体として加えられ、その混合物は色が暗黒に変化した。炭酸カリウム(21.8g)が固体として加えられ、その反応混合物は加熱マントルにより85℃に2.5時間にわたって加熱された。少量のアリコートが用意され、その反応が完了したことを確認するためにNMRによって分析された。その反応物は周囲温度まで冷却され、水で希釈された。その混合物は、水層中に生成物が殆んど残っていないことをTLCが確認するまでMTBEにより4回抽出された。その合体された有機層は水で3回洗浄されその後食塩水洗浄が続いた。その層は、無水MgSOにより除湿され、濾過され、油状物に濃縮された。その油状物は、一晩そのままにされ(暗闇の中)、その時間中にその油状物のいくらかが沈殿して白色固体になった。ヘプタン中10%の酢酸エチルの混合物が、その油状物を溶解し、その固体を粉末にするために加えられた。その固体は、ブフナー漏斗中で単離され、高真空下で乾燥されて約8グラムの生成物を与えた。その濾液は、濃縮され、その物質が溶解することを獲得するために加えられた最低限のMTBEを含む熱いペンタン中に再溶解された。その混合物は、周囲温度までゆっくり冷却するままにされ、その後そのフラスコは冷凍庫中に1時間にわたって置かれた。この時間中に白色固体が沈殿した。その冷たい懸濁液は、より多くの物質が沈殿するように一時的に超音波処理された。その固体はブッフナー漏斗上に集められ、少量のペンタンですすがれ、高真空下で乾燥されて、約12.5グラムの生成物を与え、それはNMRによってチェックされた。その濾液は、濃縮されて約20グラムの油状物としての生成物を与えた。その物質は、DCMに溶解され、シリカゲルに吸着された。その物質は、溶離剤としてヘプタン中0%〜5%〜10%の酢酸エチルを用いるシリカゲル真空クロマトグラフィーによって精製された。生成物スポットを含んでいる画分は、単離され、真空中で濃縮されて油状物を生じた。その油状物は、その物質を溶解するための最低限のMTBEを含む熱いペンタン中に溶解された。そのフラスコは、室温までゆっくり冷却するままにされ、その後一晩冷凍庫中に保存された。より多くの固体が、この時間の間に沈殿した。その固体はブッフナー漏斗上に集められ、最低限のペンタンによりすすがれ、高真空下で乾燥されて約14gの生成物を生じ、それはNMRによりチェックされた。全てのバッチが、一体化されて約35g(約66%の収率)の白色固体としての2,3,5−トリヨード安息香酸−8−アクリロイルオキシ−オクチルエステルを生じた。その生成物は、H NMR、13CNMR、LC−MS及び融点分析によって特性が示された。
実施例5:6XLE架橋剤の合成
[00153]ペンタエリスリトールトリアクリレート(19.97g)をDrie−Rite乾燥管を装着した均圧添加用漏斗に仕込み、無水ピリジン(3.0mL)を加え、次に両方をその漏斗中で無水ジクロロメタンと共に溶解して100mLにする。1000mLの3つ口丸底フラスコ中で、セバコイルクロリド(3.99g)を無水ジクロロメタンと共に溶解して500mLにする。そのセバコイルクロリド溶液を撹拌しながら、ペンタエリスリトールトリアクリレート−ピリジン溶液を、発熱を26℃未満に保ちながら、2.5mL/分の平均速度で加える。その添加の終わりに、その系を2時間にわたって還流させ、次いで175mLの量の0.5NのHCl、0.5MのNaCO及び蒸留水により連続して抽出する。その有機相を10gの硫酸マグネシウムにより除湿し、波形にされた濾紙を通して1000mLの丸底フラスコ中に濾過する。ロータリーエバポレーターによって過剰のジクロロメタンを除去し、溶液を50mLの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターによって溶媒除去を終了する。マグネティックスターラーバーをその50mLの丸底フラスコ中に入れ、その粘稠な溶液を磁気的に撹拌しながら3時間にわたって窒素をスパージする。アセトン(3.0mL)、蒸留水(1.0mL)及びピリジン(3.0mL)をその50mLのフラスコに添加し、50℃で1時間にわたって撹拌する。溶液を、連続して、175mL量の0.5NのHCl、0.5MのNaCO及び蒸留水により抽出する。その有機相を10gの硫酸マグネシウムにより除湿し、波形にされた濾紙を通して1000mLの丸底フラスコ中に濾過する。ロータリーエバポレーターによって過剰のジクロロメタンを除去し、溶液を50mLの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターによって溶媒除去を終了する。マグネティックスターラーバーをその50mLの丸底フラスコ中に入れ、その粘稠な溶液を磁気的に撹拌しながら3時間にわたって窒素をスパージする。撹拌棒をフラスコから取り除く;収量16.7g(73%)。
実施例6:PC−2110Hの合成
[00154]Drie−Rite乾燥管を装着した1000mLの3つ口フラスコに、50gのポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジオール(MW2,000)、250mLの無水ジクロロメタン及び8.3mLのトリエチルアミンを仕込む。マグネティックスターラーバーにより均一になるまで撹拌する。発熱を34℃より下に保ちながら、4.5mLの塩化アクリロイルを2.0mLと2.5mLの2つに分割して加える。フラスコ中の系を2時間にわたって還流させ、次いで0.1NのHCl、0.1MのNaCO及び蒸留水中の飽和NaClの175mL量で抽出する。その有機相を10gの硫酸マグネシウムにより除湿し、波形にされた濾紙を通して1000mLの丸底フラスコ中に濾過する。ロータリーエバポレーターによって過剰のジクロロメタンを除去し、溶液を250mLの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターによって溶媒除去を終了する。マグネティックスターラーバーをその250mLの丸底フラスコ中に入れ、架橋剤が固化するのを防ぐためにそのフラスコを60℃のウォーターバス中に浸してその溶液を磁気的に撹拌しながら3時間にわたって窒素をスパージする。収量:46g。
実施例7:6XLE及びPC−2110H架橋剤によるSMP
[00155]5mLの小瓶にC8−TIA(3.50g)、6XLE(0.90g)及びPC−2110H(0.60g)が仕込まれた。その小瓶の中身は溶融され、混合されて均一な溶融物を形成した。次いでLuperox P(30μL)が加えられ、その溶融物中に完全に混合され、その混合物はDMA試料の鋳型中に注入され125℃で2時間にわたって硬化された。
DMA結果(図4):Tg:41.0℃、Tgにおける貯蔵弾性率:336MPa、71℃におけるゴム弾性率:84MPa。
実施例8:ポリ(テトラヒドロフラン)−ジアクリレート(MW1,110、pTHF−1K)の合成
[00156]1000mLのDrie−Rite乾燥管を備えた3つ口フラスコに、100gのポリ(テトラヒドロフラン)ジオール(MW1,000)、400mLの無水ジクロロメタン、及び31mLのトリエチルアミンを加える。マグネティックスターラーバーにより均一になるまで撹拌する。均圧添加用漏斗中で無水ジクロロメタンと共に17mLの塩化アクリロイルを溶解して100mLにする。その塩化アクリロイル溶液を発熱温度を30℃より下に保ちながら、撹拌しているフラスコ内容物に加える。フラスコ中の系を2時間にわたって還流させ、次いで0.1NのHCl、0.1MのNaCO及び蒸留水中の飽和NaClの250mL量で抽出する。その有機相を10gの硫酸マグネシウムにより除湿し、波形にされた濾紙を通して1000mLの丸底フラスコ中に濾過する。ロータリーエバポレーターによって過剰のジクロロメタンを除去し、溶液を250mLの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターによって溶媒除去を終了する。マグネティックスターラーバーをその250mLの丸底フラスコ中に入れ、架橋剤が固化するのを防ぐためにそのフラスコを60℃のウォーターバス中に浸してその溶液を磁気的に撹拌しながら3時間にわたって窒素をスパージする。収量:92g。
実施例9:サートマーCN2302、SR399及びpTHF−1K架橋剤によるSMP
[00157]5mLの小瓶に、C11−TIA及びC12−TIAの1:1重量比の混合物(4.0g)、サートマーCN2302(0.50g)、サートマーSR399(0.40g)、及びpTHF−1K(0.10g)が仕込まれた。サートマーCN2302は、超分枝化ポリエステルアクリレートとして製造業者により記載されている。SR399は、ジペンタエリスリトールペンタアクリレートとして記載されている。その成分は125℃で溶融され、その系内に取り込まれた空気を除去するために真空がかけられた。次いでLuperox P(30μL)が加えられ、完全に混合され、その溶融混合物はDMA試料の鋳型中に注入され125℃で2時間にわたって硬化された。
DMA結果(図5):Tg:25.8℃、Tgにおける貯蔵弾性率:617MPa、55.8℃におけるゴム弾性率:153MPa。
実施例10:6−ヒドロキシヘキシル−アクリレート(HHA)の合成
[00158]マルチネックフラスコが、窒素により洗浄され、6−ブロモ−1−オクタノール(26g)が仕込まれた。その製品は窒素により洗浄されたマルチネックフラスコ中にピペットにより液体として仕込まれた。DMF(400mL)がそのフラスコ中に注がれ、その混合物はマグネティックスターラーバーにより撹拌された。2,3,5−トリヨード安息香酸(71.8g)が固体として加えられ、その混合物はより暗黒色に変わった。炭酸カリウム(19.8g)が固体として加えられ、その反応混合物は、加熱マントルにより2.5時間にわたって85℃に加熱された。少量のアリコートが用意され、その反応が完了したことを確認するためにNMRによって分析された。
実施例11:典型的な放射線不透過性ポリマーのデバイス
[00159]本発明の形状記憶ポリマーデバイスは、およそ身体中央部温度の範囲内の適切なガラス転移温度を利用する材料配合物を組み込むことができる。様々な性能要件を達成するため、そのポリマーのTは、体温より下に意図的に抑えられ、何らかの身体的狭窄から解放されたとき、直ちに形状変化の発生をもたらすことができる。
[00160]非金属の放射線不透過性ポリマーは、通常の画像技術、例えば、蛍光透視法、CATスキャン、及びMRIなどを用いてデバイスの良好な可視性を提供することにおいて重要な臨床的有益性を提供する。しかしながら、その材料の非金属の性質は、金属に基づくデバイスでは普通のCatスキャン及びMRIモダリティーの両方における画像形成の人為的結果の定型的発生なしで、独自に画像形成を可能にし、そのことは医師の重要な解剖学的形態を見る能力をあいまいにする。
[00161]1つの実施形態において、25℃のTを有する放射線不透過性SMPは、小さい管腔カテーテルから排除されるときの塞栓コイルの形状変化の速度を加速するために使用されている。塞栓デバイスの1つの形態は、直径が10mmの大きなカールを形成するが、直径がわずか0.032インチであるSMPワイヤーから構成されている。そのワイヤーは、事前に配置されたカールした形状に形づくられており、それは真っすぐにされて、小さい直径のカテーテル(<5fr)中のこれらのデバイスの送達を可能にすることができる。血流中に配置される場合、これらのデバイスは、塞栓デバイスが血管中の血流の下で移動しないように材料モジュラスからの十分な半径方向の力及び効果的な固着性を提供するための偏向を確保する1mmのオーバーサイズと共に、9mmの血管を効果的に閉塞するためのそれらのカール形状を取り戻した。様々なコイル形状、コイル直径、カール形状及びカール直径が、この機能を強化することができる。
[00162]同様に、ポリマーのTgは、外部加熱デバイスが使用されて、医師に自由裁量の形状変化機能を提供する体温より上に設定されてもよい。別の実施形態において、50℃のTを有するSMPは、チューブステントを解剖学的管腔内に置いて正確に位置づけるために使用されている。その下位の輪郭を維持している、予め配置された一時的な配置は、配置の前にそのデバイスを移動させて正確に位置づける医師の能力にプラスになる。望ましい位置に保持されたとき、そのデバイスは、温められたサリンの潅注によるフラッシングによってそのTまで加熱され、それは形状回復がステントの記憶された形状に起こることを引き起こす。
[00163]更に別の実施形態は、配置されたデバイスを保持するための留め具として使用される42℃(身体中央部温度のすぐ上)の高められたTを有するSMPの使用である。その記憶された形状においてその留め具は開いており、その一時的な形状においてその留め具は閉じている。その留め具は、デバイス、例えばフィルターそれ自体が別のSMPから作製され得る大静脈フィルターなどを、その留め具に隣接している加熱素子に連結されている導電体が入っている送り出しガイドワイヤーに接続する。その一時的な形状(Tより下)で閉じているSMPの留め具と共に、そのデバイスは血流中に進められる。その留め具は、その望ましい位置に達したとき、導体を伝わる外部低電圧及び加熱素子により加熱される。温度がTに達したとき、その留め具は開いてその回復した記憶された形状になり、大静脈フィルターを開放する。
[00164]1つの実施形態において、42℃(身体中央部温度のすぐ上)の高められたTを有するSMPは、一方向カテーテルの区分の中で使用される。そのカテーテルの区分は、そのカテーテルの先端の特定方向を可能にする恒久的な曲がった形状で形成される。真っすぐなカテーテルは所定の位置に操作するのがより容易であるため、一時的な形状は真っすぐであるが必ずしも堅くはない。その真っすぐなカテーテルは、Tより低温で体の中に入るとき、目標位置に容易に操作され、そこでそのカテーテルは外部から加熱される体内のデリバリワイヤによって、又はそのカテーテルを貫いて流される温められた食塩水によって温められる。その材料温度がTに達すると、カテーテル区分はカールして、その回復した記憶形状に戻り、使用中カテーテル先端の特定方向を提供する。その一方で、その屈曲は使用後そのカテーテルを簡単に取り戻すことを不可能にするほど堅くはない。

Claims (36)

  1. 架橋したネットワークを含んでいるポリマー組成物であって、前記ネットワークが、
    a)第1の反応物から誘導された複数の繰り返し単位であり、前記第1の反応物が、式1、式1−A、式1−B又は式1−C;
    Figure 2016513750

    (式中、Xは、Br又はIであり、
    式1−C中のmは、1〜5であり、
    各R11は、独立して、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基であり、
    各L11は、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR12−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR13−、−NR14CO−、−OCONR15−、−NR16COO−又は−NR17CONR18−であり、
    各Ar11は、独立して、1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36アリール基、又は1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36ヘテロアリール基であり、
    12〜R18のそれぞれは、独立して、水素又はC〜C10アルキル基であり、
    各qは、独立して1〜10の範囲から選択される整数である)
    の構造を有しているモノマーを含んでいる、第1の反応物から誘導された複数の繰り返し単位;及び
    b)第2の反応物から誘導された複数の繰り返し単位であり、前記第2の反応物が、少なくとも3つの末端重合性基を含んでいる枝分かれしたモノマー又はオリゴマーを含んでいるが、ヨウ素、臭素又はビスマスを含んでいない、第2の反応物から誘導された複数の繰り返し単位、
    を含んでいるポリマー組成物。
  2. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーが、少なくとも3つの(メタ)アクリレート、(メタ)アクリルアミド又はスチリル基を含む請求項1に記載のポリマー組成物。
  3. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーが、3〜20個の末端アクリレート基を含む請求項2に記載のポリマー組成物。
  4. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーが、少なくとも2つの末端部分Y及びYに連結した中央部分Rを含み、前記末端部分の少なくとも1つが、枝分かれしている請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  5. 及びYの両方が、
    Figure 2016513750

    の構造によって表される請求項4に記載のポリマー組成物。
  6. 及びYの1つが式20又は21と一致しており、Y及びYのもう1つが−COCl、−COH、−COR19、−CONR2021からなる群から選択され、R19がC〜C10アルキル基であり、R20〜R21のそれぞれが独立して水素又はC〜C10アルキル基である請求項4に記載のポリマー組成物。
  7. 前記中央部分Rが、リンカーLにより前記末端部分Y及びYに連結されており、Lが、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR−、−NRCO−、−OCONR−、−NRCOO−又は−NRCONRであり、R〜Rのそれぞれが独立して水素又はC〜C10アルキル基である請求項4〜6のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  8. が、C〜C20アルキレンである請求項4〜7のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  9. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーが、式:
    Figure 2016513750

    (式中、pは2又は3であり、
    各nは、独立して、pn≧3となる1〜3の整数であり、
    式2−A中の各Xは、独立して、qが(3−n)である−CH−であり、又はXは−N−であり、
    前記第2の反応物のモノマー又はオリゴマーのRは、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマー性ポリエーテル、オリゴマー性ポリカーボネート、オリゴマー性ポリウレタン、式3、式4又は式5であり、式3、4及び5は、
    Figure 2016513750

    であり、式3におけるR23は、C〜C20アルキレンであり、n1は、1〜50の整数であり、式4におけるR24は、C〜C20アルキレンであり、n2は、1〜50の整数であり、式5におけるR25は、脂肪族基、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基及び芳香族基の組合せであり、式5におけるR26は、脂肪族基、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基及び芳香族基の組合せであり、n3は、1〜50の整数であり、
    は、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−(CH−O−、−O(CH−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR−、−(CH−NR−、−NR−(CH−、−CO−、−(CH−CO−、−CO−(CH−、−COO−、−COO−(CH−、−(CH−COO−、−OCO−、−(CH−OCO−、−OCO−(CH−、−(CH−OCOO−、−OCOO−(CH−、−OCOO−、−CONR−、−NRCO−、−OCONR−、−NRCOO−、−(CH−NRCOO−、−NRCOO−(CH−、−NRCONR−であり、各mは、独立して0〜10から選択される整数であり、R〜Rのそれぞれは、独立して水素又はC〜C10アルキル基であり、
    各Rは、独立して、
    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    であり、各R10は、独立して、単結合、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基である)
    によって表される請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  10. が、C6〜C20アルキル基である請求項9に記載のポリマー組成物。
  11. が、1つ又は複数のアリール環基を含む請求項9に記載のポリマー組成物。
  12. が、−(CH−O−CO−C=CHであり、tが、1〜6の整数である請求項9〜11のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  13. が、−NH−CO−O−(CH−;−CO−O−(CHからなる群から選択され、各uが、独立して1〜6の整数である請求項9〜12のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  14. 前記第2の反応物質が、
    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    Figure 2016513750

    (式中、R1は、C6〜C20アルキレンであり、R10は置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン、C〜C36シクロアルキレン、C〜C36アルケニレン、C〜C36シクロアルケニレン、C〜C36アルキニレン、C〜C36アリーレン、C〜C36ヘテロアリーレン、オリゴマー性ポリエーテル、オリゴマー性ポリカーボネート、又はオリゴマー性ポリウレタンである)
    から成る群から選択される枝分かれしたモノマーを含む請求項1に記載のポリマー組成物。
  15. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーが、超分枝化されている請求項1に記載のポリマー組成物。
  16. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーの枝分かれ度が、0.25〜0.50である請求項15に記載のポリマー組成物。
  17. 前記第2の反応物の枝分かれしたモノマー又はオリゴマーが、末端アクリレート基を含んでいる超分枝化ポリエステルオリゴマーである請求項15に記載のポリマー組成物。
  18. 前記第1の反応物のモノマーが、式
    Figure 2016513750

    (式中、rは、2〜36の整数である)
    を有する請求項1〜17のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  19. rが、C〜C16である請求項18に記載のポリマー組成物。
  20. 前記第1の反応物のモノマー中、L11が、エステル又はアミド基である請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  21. Ar11が、ヨウ素化C〜C36アリール基又はC〜C36ヘテロアリール基である請求項1〜20のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  22. 前記ポリマー組成物中のヨウ素の濃度が、少なくとも200mg/mmである請求項18又は21に記載のポリマー組成物。
  23. 60〜90重量%の前記第1の反応物及び10〜40重量%の前記第2の反応物が、前記組成物中に存在する請求項1〜22のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  24. 少なくとも2つの末端重合性基を含んでいる第3のモノマーから誘導された第3の繰り返し単位を更に含んでいる請求項1〜23のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  25. 前記第3のモノマーが、式14:
    Figure 2016513750

    [式中、R21は、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、C〜C36ヘテロアリーレン基、式3、式4又は式5、
    Figure 2016513750

    (式3において、各R23は、独立してC4〜C20アルキレン基であり、各n1は、独立して1〜50の整数である)、
    Figure 2016513750

    (式4において、各R24は、独立してC3〜C20アルキレン基であり、各n2は、独立して1〜50の整数である)
    Figure 2016513750

    (式5において、各R25及び各R26は、独立して、脂肪族基、芳香族基、ポリアルキルシロキサン基、ポリエーテル基、ポリエステル基、ポリカーボネート基又は線状若しくは枝分かれした脂肪族基と芳香族基の組合せであり、各n3は、独立して、1〜50の整数である)
    である]
    の構造を有する請求項24に記載のポリマー組成物。
  26. 前記組成物中に、60〜90重量%の前記第1の繰り返し単位並びに10〜40重量%の前記第2及び第3の繰り返し単位が存在する請求項24又は25に記載のポリマー組成物。
  27. 前記ポリマー組成物が、形状記憶ポリマーである請求項1〜26のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
  28. a)以下のi)及びii)
    i)式1、式1−A、式1−B又は式1−C
    Figure 2016513750

    (式中、Xが、Br又はIであり、
    式1−C中のmが、1〜5であり、
    各R11が、独立して、置換されているか又は置換されていないC〜C36アルキレン基、C〜C36シクロアルキレン基、C〜C36アルケニレン基、C〜C36シクロアルケニレン基、C〜C36アルキニレン基、C〜C36アリーレン基、又はC〜C36ヘテロアリーレン基であり、
    各L11が、独立して、単結合、−(CH−、−(HCCH)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SO−、−OSO−、−NR12−、−CO−、−COO−、−OCO−、−OCOO−、−CONR13−、−NR14CO−、−OCONR15−、−NR16COO−又は−NR17CONR18−であり、
    各Ar11が、独立して、1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36アリール基、又は1つ若しくは複数の環を含んでおりヨウ素、臭素若しくはビスマスを含んでいるC〜C36ヘテロアリール基であり、
    12〜R18のそれぞれが、独立して、水素又はC〜C10アルキル基であり、
    各qが、独立して、1〜10の範囲から選択される整数である)
    の構造を有しているモノマーを含んでいる第1の反応物、及び
    ii)少なくとも3つの末端重合性基を含んでいる枝分かれしたモノマー又はオリゴマー含んでいるが、ヨウ素、臭素又はビスマスを含んでいない第2の反応物、
    を含んでいるポリマー前駆体混合物を形成するステップと、
    b)前記ポリマー前駆体混合物を開始剤と共に重合するステップと、
    を含む、架橋したポリマー組成物を製造する方法。
  29. 60〜90重量%の前記第1の反応物及び10〜40重量%の前記第2の反応物が、前記ポリマー前駆体混合物中に存在する請求項28に記載の方法。
  30. 第3のモノマーが、前記ポリマー前駆体混合物中に存在し、前記第3のモノマーが、少なくとも2つの末端重合性基を含んでいる請求項28に記載の方法。
  31. 60〜90重量%の前記第1の反応物並びに10〜40重量%の前記第2の反応物及び第3のモノマーが、前記ポリマー前駆体混合物中に存在する請求項30に記載の方法。
  32. 医療用のための放射線不透過性ポリマーデバイスであって、前記デバイス又はデバイス機能が、請求項1〜27のいずれか一項に記載のポリマー組成物からなる、デバイス。
  33. 前記ポリマーが、25℃〜50℃のガラス転移温度(Tg)、及び37℃において0.1Mpaと15MPaの間のゴム弾性率を有している形状記憶ポリマーである請求項32に記載のデバイス。
  34. 前記ポリマーが、ガラス転移温度(Tg)、及び温度に対するtanδ(損失弾性率/貯蔵弾性率比)曲線を示し、前記ポリマーの形状変化の最大速度は、その材料のtanδ値が、Tgより上のそのピーク値の≦60%である温度と一致する環境作動温度(To)で起こる請求項32に記載のデバイス。
  35. a.解剖学的管腔を開くこと又は開いた解剖学的管腔を維持すること、
    b.解剖学的管腔を、何らかの生理液若しくはガス流に対して又は適用された治療液若しくはガス流に対して、バルブのように部分的に又は完全な管腔閉塞をするように閉じること、
    c.臓器の、血管の、消化の、排泄の又は気道の機能の治療復元に役立つ解剖学的構造の支援、
    d.整形外科的、顎顔面の、脊髄の、関節又はその他の骨格の機能の治療復元に役立つ解剖学的構造の支援、又は
    e.組織解剖又は切除後の領域を覆うことによって止血を支援する、例えば肝臓又はその他の臓器の止血のためのパッチ、
    の機能を提供する留置型の永久埋め込みのための請求項32に記載のデバイス。
  36. a.解剖学的部位にアクセスする、別のデバイス及び/若しくは治療薬を送達する、又は別のデバイス及び/若しくは治療薬のアクセス若しくは送達を制御するためのカテーテル、又は
    b.一定時間の治療的有用性を提供するための一時的に留置するデバイス、例えば、血管中に置かれ、例えば血塊を捕らえるために、一時期留置され、その後治療期間が終了したときに取り除かれる大静脈フィルター
    の機能を提供する診断又は治療機器又はデバイスのための請求項32に記載のデバイス。
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