JP2018524461A - 自立非汚染性ポリマー、それらの組成物、および関連モノマー - Google Patents

自立非汚染性ポリマー、それらの組成物、および関連モノマー Download PDF

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Abstract

自立非汚染性ポリマーおよびポリマー組成物、該ポリマーおよびポリマー組成物を製造するためのモノマーおよびマクロモノマー、該ポリマーおよびポリマー組成物から作成された目的物、ならびに該ポリマーおよびポリマー組成物を製造および使用する方法。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、ここに引用してその全体を明示的に援用する、2015年6月2日に出願された米国出願第62／169,822号の利益を主張する。
政府ライセンス権利の声明
本発明は、海軍研究局（Office of Naval Research）によって与えられたN00014−15−1−2277およびN00014−14−1−0090および国立科学財団（National Science Foundation）によって与えられたDMR 1307375下で政府の援助でなされた。政府は、当該発明においてある種の権利を有する。
優れた非汚染特性を備えたポリマー材料は既知である。強力な機械的特性を持つポリマー材料も既知である。しかしながら、優れた非汚染特性および強力な機械的特性の双方を有するポリマー材料は既知ではない。優れた非汚染特性を有するポリマー材料は、一般には、弱い機械的特性を有し、高強度ポリマー材料は、一般には、高い蛋白質吸着に難儀している。
優れた非汚染特性を有するポリマー材料の開発、および高強度機械的特性を有するポリマー材料の開発に拘わらず、優れた非汚染特性および高い機械的強度を共に有するポリマー材料に対する要望が存在する。本発明は、この要望を満たすことを希求し、さらなる関連利点を提供する。
本発明は、優れた非汚染特性および高い機械的強度を共に有するポリマー材料を提供する。該ポリマー材料は、有利な非汚染性および高強度特性をポリマーおよびバルク材料に付与するモノマーおよびマクロモノマーから調製されたポリマーおよびバルク材料である。
1つの態様において、本発明は、本発明のポリマーおよびバルク材料を製造するのに有用なモノマーを提供する。
1つの実施態様において、本発明は：
Figure 2018524461
 [式中、
R1は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、またはCNからなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合に適した官能基から選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるｘは、独立して、０から２０から独立して選択される整数、その組合せまたは無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））ｘ−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 −であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエートおよびサリシレート、または無しから選択される。］
からなる群から選択される式を有するモノマーを提供する。
もう1つの実施態様において、本発明は：
Figure 2018524461
 ［式中、
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合に適した官能基から選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるｘは、独立して、０から２０から独立して選択される整数、その組合せまたは無しであり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 −であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエートおよびサリシレート、または無しから選択される。］
からなる群から選択される式を有するモノマーを提供する。
さらなる実施態様において、本発明は：
Figure 2018524461
 ［式中
R1およびR6は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CN、環状アルキル、フルオロアルキル、無しからなる群から選択され；
R4、R5、R7、およびR8は、独立して、水素、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール、環状アルキル基、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合に適した官能基から選択され；
L0およびL4は、CまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、L5、およびL6は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるｘは、独立して、０から２０から独立して選択される整数、その組合せまたは無しであり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 −であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエートおよびサリシレート、または無しから選択される。］
からなる群から選択される式を有するモノマーから提供する。
上記実施態様の各々について、R2およびR3は、さらに、フリーラジカル重合に適した官能基から選択されていてよい。そのような官能基は当該分野において既知であり、例えば、とりわけ、ビニルエステルおよびビニルアミドを含めたビニル基などのエチレン性部位を含む。
ある実施態様において、本発明は、本発明のポリマーおよびバルク材料を製造するのに有用なマクロモノマーを提供する。
1つの実施態様において、本発明は、
Figure 2018524461
 ［式中、
R1は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CNからなる群から選択され；
R4，R5、R6およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1，L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（ＣＨ2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 −であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキル）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレート、または無しから選択され；および
jは1から約1000の整数である］
からなる群から選択される式を有するマクロモノマーを提供する。
もう1つの実施態様において、本発明は：
Figure 2018524461
 ［式中、
R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（ＣＨ2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 −であり；
B2はCまたはSOであり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClC4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキル）である、ラクテート、ベンゾエート、サリシレート、または無しから選択され；および
jは1から約1000の整数である。］
からなる群から選択される式を有するマクロモノマーを提供する。
さらなる実施態様において、本発明は：
Figure 2018524461
 ［式中、
R1およびR6は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CN、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
R4、R5、R7、およびR8は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
L0およびL4はCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、L5、およびL6は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択され；
jおよびkは、1から約1000から独立して選択される整数である。］
からなる群から選択される式を有するマクロモノマーを提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明のポリマーおよびバルク材料を製造するのに有用なモノマーを提供する。
1つの実施態様において、本発明は、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
Raは、水素およびC1−C6アルキルから選択され；
Xcは、qが1から6である−（CH2）q−であり；および
YはCO2 -、SO3 -、またはPO4 2-から選択される。］
を有するモノマーまたはその塩を提供する。
もう1つの実施態様において、本発明は、式：
Figure 2018524461
 [式中、
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
Xbは、pが1から6である−（CH2）p―であり；
Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；
Xcは、qが1から6である−（CH2）q−であり；
Xdは、rが1から6である−（CH2）r−であり；および
YはCO2 -、SO3 -、またはPO4 2-から選択される。］
を有するモノマーまたはその塩を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
を有するモノマーまたはその塩を提供する。
本発明のモノマーおよびマクロモノマーのある実施態様において、R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、保護されたNCO、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH２、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH，アジド、アルキン、または無しからなる群から選択される。
ある実施態様において、R2およびR3は、−N＝C＝Oおよび−N＝C＝Sからなる群から選択される。他の実施態様において、R2およびR3はCH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、およびCH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−などのマイケル受容体である。さらなる実施態様において、R2およびR3は、
Figure 2018524461
 ［式中、
mおよびnは、独立して、1から3から選択され；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
L1は、独立して−（CH2）x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x―、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、xが1から20の整数である−（CH2）xであり；
A1はNであり；
B2はCまたはSOであり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N(SO2CH3)2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択される。］
などの開環重合部位または開環メタセシス重合部位である。
ある実施態様において、該モノマーは、有利な強度特性を本発明のポリマーおよびバルク材料に付与する安定化モノマーである。
これらの実施態様のあるものにおいて、該モノマーは、CN基をポリマー骨格に付与するCN置換モノマーである。この実施態様において、該モノマーは、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
Xaは、nが1から6である−O（C＝O）（CH2）n−、mが1から6である−O（CH2）m−から選択されるか、または存在せず；
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
Xbは、nが1から6である−（CH2）n−である。］
またはその塩を有する。
これらの実施態様のあるものにおいて、該モノマーは、CN基をポリマーの側鎖に付与するCN−置換モノマーである。この実施態様において、該モノマーは、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
Xaは、nが1から6である−O（C＝O）（CH2）n−、またはmが1から6である−NH（C＝O）（CH2）m−から選択され；
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；および
Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
またはその塩を有する。
ある実施態様において、該モノマーは、有利な強度特性を本発明のポリマーおよびバルク材料に付与する安定化モノマーである。
これらの実施態様のあるものにおいて、該安定化モノマーは、アミドもしくはジアミド基をポリマーの側鎖に付与するアミド−またはジアミド含有モノマーである。1つの実施態様において、該ジアミド―含有モノマーは、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
またはその塩を有する。
これらの実施態様のあるものにおいて、該安定化モノマーは、尿素基をポリマー側鎖に付与する尿素−含有モノマーである。1つの実施態様において、該尿素−含有モノマーは、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
またはその塩を有する。
本発明のもう1つの態様において、ポリマーおよび該ポリマーを含むバルク材料が提供される。
ある実施態様において、該ポリマーまたはバルク材料は、本明細書中に記載された本発明のモノマーまたはマクロモノマーを重合することによって調製される。
他の実施態様において、該ポリマーまたはバルク材料は、本明細書中に記載された本発明のモノマーまたはマクロモノマーを第二のモノマー（例えば、双性イオンまたは双性イオン前駆体基いずれかを含まないモノマー）と重合することによって調製される。
ある実施態様において、該ポリマーは、式：
Figure 2018524461
 ［式中、
K1、K2、K3、およびK4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
R2およびR3は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−NH−、または無しから選択され；
nは5から約10,000の整数であり；
jは1から約1000の整数であり；
M1およびM2は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；および
ZおよびXは、独立して、双性イオン基から選択される。］
を有する。
これらの実施態様のある実施態様において、ＺおよびＸは、独立して、
Figure 2018524461
 ［式中、
R1およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、または無しからなる群から選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、L4、およびＬ５は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3、ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレートまたは無しから選択される。］
からなる群から選択される。
ある実施態様において、該ポリマーは：
Figure 2018524461
 ［式中、
R1およびR5は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
R2、R3、R4、およびR6は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、または無しからなる群から選択され；
L0およびL5は、独立して、CまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、L4、L6、およびL7は、独立して、―（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、―C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、およびー（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
M1およびM2は、独立して、nが1から20の整数である、−O−（CH2）n−、−S−（CH2）n−、−C（＝O）−（CH2）n−、−C（＝S）−（CH2）n−、−C（＝NH）−（CH2）n−および−NH−（CH2）n−、各出現におけるxが0から20から独立して選択される整数、その組合せまたは無しである、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−からなる群から選択され；
B1はC、S、SO、P、またはPOであり；
B2はCまたはSOであり；
A1はN、S、またはPであり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N(SO2CF3)2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキル）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレート、または無しから選択され；
ここに、mおよびnの間の比率は0.8から1.2から選択され；および
ここに、mおよびnは、独立して、1から約10,000の整数である。］
からなる群から選択される式を有する。
ある実施態様において、本発明のポリマーおよびバルク材料は、フィブリノーゲン結合アッセイにおいて30ng/cm2未満のフィブリノーゲン結合レベルを有する（ポリマー表面を、pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水中にて、1.0mg/mLフィブリノーゲン溶液と共に37℃にて90分間インキュベートする）。
ある実施態様において、本発明のポリマーおよびバルク材料は、0.5MPaよりも大きな引張または圧縮強度を有する。
ある実施態様において、本発明のポリマーおよびバルク材料は、フィブリノーゲン結合アッセイ（ポリマー表面を、pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水中にて、1.0mg/mLフィブリノーゲン溶液と共に37℃にて90分間インキュベートする）において30ng/cm2未満のフィブリノーゲン結合レベルおよび0.5MPaよりも大きな引張または圧縮強度を有する。
ある実施態様において、本発明のポリマーおよびバルク材料は、架橋されている。
さらなる態様において、本発明は、本発明のポリマーおよびバルク材料を含む複合体を提供する。
１つの実施態様において、該複合体は、本発明のポリマーおよび第二のポリマーを含む。適切な第二のポリマーは、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリイミド、ポリエポキシ、芳香族ポリエステル、セルロース誘導体、フルオロポリマー、ポリアクリル、ポリアミド、ポリ酸無水物、ポリエーテル、ビニルポリマー、フェノール類、エラストマー、および他の付加ポリマーを含む。
ある実施態様において、該複合体は、さらに、強度付与添加剤を含む。代表的な強度付与添加剤は、繊維、粘度、ナノチューブ、および他の無機物を含む。
ある実施態様において、本発明のポリマーまたはバルク材料は、射出成型、吹込成型、押出成型、カレンダー成型、流延、圧縮成型、プレバリケーション（prevarication）成形、および3D印刷からなる群から選択される方法によって目的物に形成される。
もう１つの態様において、本発明は、本発明のポリマーまたはバルク材料を含む基材用の表面コーティングを提供する。ある実施態様において、該基材は消費者用製品である。他の実施態様において、該基材は海洋製品である。代表的な海洋製品は、船舶の船体、海洋構造体、橋、プロペラ、熱交換機、潜望鏡、センサー、漁網、ケーブル、チューブ/パイプ、容器、膜、およびオイルフェンスを含む。さらなる実施態様において、該基材は生体医用製品である。代表的な生体医用製品は、カテーテル、耳排液管、栄養管、緑内障排液管、水頭症シャント、人工角膜、神経誘導管、組織接着剤、X線ガイド、人工関節、人工心臓弁、人工血管、ペースメーカー、左心補助装置（LVAD）、動脈移植片、血管移植片、ステント、血管内ステント、心臓弁、関節置換体、血管補綴、皮膚修復デバイス、蝸牛置換体、コンタクトレンズ、人工靭帯および腱、歯科インプラント、および再生組織エンジニアリング用の組織スキャフォールドを含む。ある他の実施態様において、該基材は、薬物送達担体、遺伝子送達担体、RNA送達担体、蛋白質送達担体からなる群から選択される送達担体である。
さらなる態様において、本発明は、複合ポリマーおよびバルク材料を提供し、ここに、該ポリマーまたはバルク材料は生体分子に（例えば、共有結合により）カップリングされている。代表的な生体分子は、治療剤、核酸（例えば、遺伝子またはDNAもしくはRNA）、蛋白質（例えば、抗体またはその機能的断片）、脂質、ペプチド、または約800未満の分子量を有する小分子を含む。
ある実施態様において、該ポリマーまたはバルク材料は、細胞または微生物に（例えば、共有結合により）カップリングされている。
他の実施態様において、該ポリマーまたはバルク材料は、ナノ粒子に（例えば、共有結合により）カップリングされている。代表的なナノ粒子は、リポソームおよびミセル、量子ドット、および酸化鉄、シリカ、または金ナノ粒子を含む。
これまでの態様および本発明の付随する利点の多くは、添付の図面と組み合わせると、以下の詳細な記載を参照することによって、それが良好に理解されるようになるように、より容易に理解されるようになるであろう。
図1は、本発明のin-situ架橋されたポリマー（PTCBEE）の典型的な実施態様の成分の化学構造および加水分解前の圧縮試験データを示す。 図2は、加水分解後の本技術の自立非汚染性ポリマー（PTCBEE−1.0）についてのELISA試験データを、組織培養ポリスチレン（TCPS）およびポリカルボキシベタイン（PCB）ヒドロゲルと比較する。 図3は、加水分解後における本技術の自立非汚染性ポリマー（PTCBEE−1.0）についての圧縮試験データを示す。 図4は、加水分解後の本発明の代表的なin-situ架橋されたポリマー(PTCBIBE-2.0)の接触角測定を示す。 図5は、加水分解の前および後におけるPTCBIBE−2.0のIRスペクトルを示す。 図6は、加水分解後におけるPTCBIBE−2.0についてのELISA試験データを示す。 図7は、加水分解後におけるPTCBIBE−2.0についてのBAEC接着試験データを示す。 図8は、加水分解後におけるPTCBIBE−2.0についての引張試験データを示す。
本発明は、優れた非汚染特性および高い機械的強度を共に有するポリマー材料を提供する。ある態様において、本発明は、約50重量％よりも大きな、またはそれと等しい双性イオンおよび／または双性イオン前駆体含有量を有し、かつ約30ng／cm2未満のフィブリノーゲン結合レベルおよび約0.5MPaよりも大きな引張／圧縮強度を有する自立非汚染性双性イオンおよび混合電荷バルクポリマー材料を提供する。
本発明のポリマーは、モノマーの重合によって調製される。ある実施態様において、重合または共重合で用いるモノマー（またはコモノマー）の各々は、双性イオン基（または本明細書中においては双性イオン前駆体ともいう潜在的双性イオン基）を含む。これらの実施態様において、生成物ポリマーは、100重量％の双性イオンおよび／または双性イオン前駆体含有量を有する。ある例においては、重合プロセスは開始剤を含み、最終ポリマー生成物は、モノマーに由来する反復単位以外の成分を含むことは認識されるであろう。これらの例において、双性イオンおよび／または双性イオン前駆体モノマーのみが用いられるにも拘わらず、生成物ポリマーは、100重量％未満の双性イオンおよび／または双性イオン前駆体含有量を有する。かくして、ある実施態様において、重量％とは、重合で用いるモノマーに由来する反復単位の重量％をいう。他の実施態様において、重合または共重合で用いるモノマーの一部のみが双性イオン基（または潜在的双性イオン基）を含む。これらの実施態様において、生成物ポリマーは、100重量％未満の双性イオンおよび／または双性イオン前駆体含有量を有する。重合または共重合で用いるモノマー（またはコモノマー）の50重量％が双性イオン基（または潜在的双性イオン基）を含む場合、生成物ポリマーは、50重量％の双性イオンおよび／または双性イオン前駆体含有量を有する。本発明のポリマーは、少なくとも約50重量％のそれらの双性イオンまたは双性イオン前駆体含有量のため、実質的に非汚染性である（例えば、約30ng／cm2未満のフィブリノーゲン結合レベル）。
ある実施態様において、本発明のポリマーおよび材料は、約50重量％よりも大きな、またはそれと等しい、約60重量％よりも大きな、またはそれと等しい、約70重量％よりも大きな、またはそれと等しい、約80重量％よりも大きな、またはそれと等しい、または90重量％よりも大きな、またはそれと等しい、いくつかの実施態様においては、約100重量％の双性イオンおよび／または双性イオン前駆体含有量を有する。
本明細書中で用いる場合、用語「混合電荷」とは、1を超えるモノマー（例えば、正の電荷を有する第一のモノマーおよび負の電荷を有する第二のモノマー）に由来する実質的に同等数の正および負に荷電した基（および／または潜在的な正に、または潜在的な負に荷電した基）を担う本発明のモノマー対、ポリマー、および材料をいう。混合電荷モノマー、前駆体、ポリマー、および材料は、双性イオン基であると考えられる。それらの実質的に同等数の正に荷電した基および負に荷電した基のため、本発明の混合電荷ポリマーおよび材料は実質的に電子的に中性であって、それらの双性イオンカウンターパートと同程度に非汚染性である。
1つの態様において、本開示は、材料を1.0mg／mlフィブリノーゲン溶液（pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水）と共に37℃にて90分間インキュベートした場合にフィブリノーゲン結合アッセイにおいて約30ng／cm2未満のフィブリノーゲン吸着を有し、かつ約0.5MPaよりも大きな引張／圧縮強度を有する非汚染性双性イオン／混合電荷バルク材料を提供する。
ある実施態様において、本開示のポリマーおよび材料は、約20ng／cm2未満、約10ng／cm2未満、約5ng／cm2未満、または約0.3ng／cm2未満のフィブリノーゲン吸着を有し、ここに、引張／圧縮強度は約0.75MPaよりも大きく、約1MPaよりも大きく、約2MPaよりも大きく、または約5MPaよりも大きい。これらの実施態様のあるものにおいて、本発明のポリマーおよび材料は、約50重量％よりも大きな、またはそれと等しい、約60重量％よりも大きな、またはそれと等しい、約70重量％よりも大きな、またはそれと等しい、約80重量％よりも大きな、またはそれと等しい、または90重量％よりも大きな、またはそれと等しい、ある実施態様においては、約100重量％の双性イオンまたは双性イオン前駆体含有量を有する。
ある態様において、本発明の非汚染性双性イオン／混合電荷バルク材料は自立非汚染性ポリマーである。
本明細書中で用いる場合、相互交換的に用いてよい用語「自立」および「独立」とは、基材または表面の必要性なくしてその形状を保持することができる物体（すなわち、ポリマー組成物）をいう。ある実施態様において、本発明の自立ポリマーは、表面または他の物体に連結され、付着され、またはそうでなければカップリングされている。しかしながら、表面または他の物体の存在は、自立ポリマーがポリマーの構造的一体性を維持するのに必要とされない。
ある実施態様において、本技術によるポリマーは、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー等を含めたコポリマーを含む（例えば、交互ポリマー、ホモポリマー、スターポリマー、分岐したおよび超分岐したポリマー）。
ある実施態様において、本開示のコポリマーは、本技術の非汚染性ポリマーに加えて、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリイミド、ポリエポキシ、芳香族ポリエステル、セルロース誘導体、フルオロポリマー、ポリアクリル、ポリアミド、ポリ酸無水物、ポリエーテル、ビニルポリマー、フェノール類、エラストマーおよび他の付加ポリマーを含む。
本明細書中で用いる場合、用語「コポリマー」とは、2以上の異なるモノマーの重合の結果であるポリマーをいう。各構成単位の数および性質は、コポリマーにおいては別々に制御することができる。構成単位は、明示的にそうでないことが述べられているのでなければ、純粋にランダム、交互ランダム、規則的な交互、規則的なブロック、またはランダムブロック立体配置に配置することができる。純粋にランダムな立体配置は、例えば：x−x−y−z−x−y−y−z−y−z−z−z．．．またはy−z−x−y−z−y−z−x−x．．．．とすることができる。交互ランダム立体配置は：x−y−x−z−y−x−y−z−y−x−z．．．とすることができ、規則的な交互立体配置は：x−y−z−x−y−z−x−y−zとすることができる。規則的なブロック立体配置は、以下の一般的な立体配置：．．．x−x−x−y−y−y−z−z−z−x−x−x．．．を有し、他方、ランダムブロック立体配置は一般的な立体配置：．．．x−x−x−z−z−x−x−y−y−y−y−z−z−z−x−x−z−z−z−．．．を有する。
本明細書中で用いる場合、用語「ブロックコポリマー」とは、ポリマーの２以上の共有結合により連結されたセグメントで形成されたポリマーをいう。
ある実施態様において、自立非汚染性ポリマーは架橋されたポリマーである。本明細書中で用いる場合、用語「架橋」とは、マクロ分子の2つの部分を連結する構成単位をいう。ある好ましい実施態様において、架橋は、エチレングリコールジメタクリレート架橋剤（ＥＧＤＭＡ）を含み、またはそれよりなり、またはそれに由来する。
ある実施態様において、そのような自立非汚染性ポリマーおよびモノマーは、さらに本明細書中に記載される双性イオンおよび／または混合電荷反復単位を含む。本明細書中で用いる場合、「混合電荷」とは、実質的に同等な割合で、正のまたは潜在的に正の、および負のまたは潜在的に負の電荷の双方を含むポリマーをいう。そのようなポリマーは、例えば、ここに引用してその全体を援用する、PCT出願番号PCT／US2007／075409に記載されている。
ある実施態様において、双性イオン反復単位は、カルボキシベタイン（CB）、スルホベタイン（SB）、ホスホベタイン（PHB）およびホスホリルコリン（PC）などの他の双性イオン化合物ならびにそれらの保護された（潜在的）バージョンから選択される。
一般に、双性イオン反復単位はカチオン中心およびアニオン中心を含む。双性イオン部位に加えて、非汚染性部位はアクリルアミド、オキサゾリン、ビニルピロリドン、PEGまたは多糖とすることができる。ある実施態様において、双性イオン部位内のカチオン中心は、第四級、第三級および第二級アンモニウム、イミダゾリウム、トリアゾリウム、ピリジニウム、モルホリニウムおよび他のカチオン性モノマーまたはその組合せから選択される。アニオン性部位は、親水性および／または疎水性アニオン、それらの混合物、またはその修飾された親水性および／または疎水性アニオンから選択することができる。
ある実施態様において、本開示の自立非汚染性ポリマーは、ポリマーの圧縮および／または引張強度を増加させる架橋を含む。そのような架橋は親水性または疎水性とすることができる。
あるさらなる実施態様において、本開示の自立非汚染性ポリマーは、それらの圧縮および／または引張強度を増加させるための材料で補強される。そのような材料は、例えば、繊維、絹、ナイロン、ポリマーメッシュ、バネ、粘土、およびナノチューブを含むことができる。
本開示の自立非汚染性ポリマーは、フリーラジカル、リビングラジカルまたは縮合／付加重合反応によって製造することができる。
本開示の自立非汚染性ポリマーは、支持体用の表面を必要としないゆえに、それらは容易にかつ効果的に注型し、押出し、成型し、吹込成型し、カレンダー成型し、流延し、圧縮成型し、プレバリケーション（prevarication）成型し、3d−印刷することができ、またはそうでなければ、ポリマー物体およびデバイスを形成するための産業標準方法に従って形成することができる。
そのような物体、デバイス、および成分は、限定されるものではないが、植込み型バイオセンサー；膠およびシーラントを含めた創傷治癒デバイス；カテーテル、ステント、人工血管、人工弁、LVAD、または埋め込まれた心律動管理デバイスなどの心血管デバイス；栄養管、消化管クリップ、胃腸スリーブ、または胃バルーンなどの胃腸病学デバイス；埋込型避妊具または膣スリングなどのOB／Gynデバイス；吻合コネクターまたは皮下ポートなどの腎臓病学デバイス；神経誘導管、脳脊髄液ドレーンまたはシャントなどの神経外科デバイス；皮膚修復デバイスなどの皮膚病学デバイス；コンタクトレンズ、人工レンズ、人工角膜、または眼内シャントなどの眼科デバイス；人工関節、腱、または靭帯などの整形外科的デバイス；埋込用途のための人工軟骨などの口腔および顎顔面外科デバイス；歯科インプラント；外科充填剤；ステント、蝸牛インプラント、チューブ、シャントまたはスプレッターなどの耳鼻咽喉科デバイス；ステントまたはシャントなどの肝臓学デバイス；乳房インプラント、注射可能な充填剤、組織スキャフォールドまたは他の構造的インプラントなどの形成／再構成／審美的デバイス；COPDまたは人工肺の管理用の弁などの肺デバイス；放射線不透過または音不透過マーカーなどの放射線学デバイス；またはカテーテルまたは人工尿道などの泌尿器学デバイスを含むことができる。該材料は、遺伝子、蛋白質、または他の生物学的分子などの細胞成分、または幹細胞、T−細胞、B−細胞、または島細胞などの細胞などの薬物または生体材料の送達のための注射可能な、または埋込可能な医療機器として用いてもよい。
本開示は、本技術の自立非汚染性ポリマーを含む治療および診断デバイスも提供する。これらは、限定されるものではないが、薬物、遺伝子、RNAおよび蛋白質ならびに診断剤の送達用の粒子にとって有用な、本技術の自立非汚染性ポリマーを含む粒子を無制限に含む。
本開示は、本技術の自立非汚染性ポリマーを含む海洋デバイスも提供する。そのような海洋デバイスは、例えば、船舶の船体、海洋構造体、橋、プロペラ、潜望鏡、センサー、オイルフェンス、漁網、ケーブル、チューブ／パイプ、容器、またはプレートを含む。
本開示は、分離、精製、濾過または脱塩で有用な、本技術の自立非汚染性ポリマーを含む膜も提供する。
代表的な自立双性イオンポリマーおよびコポリマー
1つの実施態様において、本発明は、双極子−双極子相互作用または水素結合を生じさせることができる部位を含む双性イオンモノマーおよび安定化モノマーから調製された自立双性イオンコポリマーを提供する。自立双性イオンコポリマーは、双性イオンおよび安定化反復単位を含む。この実施態様において、安定化基はポリマー骨格の一部とすることができる。
もう1つの実施態様において、本発明は、双極子−双極子相互作用または水素結合を生じさせることができる安定化部位を含む双極イオンモノマーから調製された自立双性イオンポリマーを提供する。自立双性イオンポリマーは、双性イオンかつ安定化基を含む反復単位を含む。この実施態様において、安定化基は、ポリマー骨格にカップリングされたペンダント基の一部とすることができる。
これらの実施態様による代表的なコポリマーおよびポリマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 ［式中、mおよび は独立して、1から約10,000の整数である。］
によるコポリマー／ホモポリマーを含む。これらのポリマーにおいて、シアノ部位は安定化部位である。
縮合／付加重合のための双性イオンモノマー
もう1つの態様において、本開示は、縮合／付加重合を介する、自立非汚染性双性イオンおよび混合電荷ポリマーの合成で有用なモノマーを提供する。そのようなモノマーに基づくポリマーは直鎖または架橋ポリマーとすることができる。これらのポリマー（ホモポリマー、コポリマー、または複合体）を含有する材料は、非汚染性および高強度を共に備えた自立デバイス、物体、または粒子として調製することができる。そのようなポリマーは自立性とすることができ、それらがグラフトしたり、または表面を形成する必要はない。さらなるそのようなポリマーは、広い範囲の生物医学的／生物工学的、消費者用製品、エンジニアリング／海洋および治療剤／診断剤適用で有用である。ある実施態様において、本技術のポリマーは、表面コーティングとして用いることもできる。
本開示は、例えば、マクロジオールおよびマクロジアミンの合成で有用な重合性双性イオンモノマーを提供する。そのようなモノマーは、今度は、縮合／付加重合を介する非汚染性双性イオンポリマーの合成で有用である。
ある実施態様において、双性イオンモノマーは、カルボキシベタイン（CB）、スルホベタイン（SB）、ホスホベタイン（PHB）、およびホスホリルコリン（PC）から選択される双性イオン部位を含む。
ある実施態様において、本開示のモノマーは、縮合／付加反応を介して、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリイミド、ポリエポキシド、ポリアミド、ポリ酸無水物、ポリエーテルから選択されるポリマーを製造するのに有用である。
ある実施態様において、本技術の双性イオンモノマーは、第四級、第三級および第二級アンモニウム、イミダゾリウム、トリアゾリウム、ピリジニウム、およびモルホリニウムを含む群から選択されるカチオン中心を含む。
ある実施態様において、本発明のモノマーは、各々、例えば、適切な縮合および付加コモノマーとの縮合および付加重合方法による第一および第二の基を通じての反応によってポリマーに該モノマーが一体化されるのを可能とする第一および第二の官能基を有する二官能性モノマーである。これらの方法において、第一および第二の官能基は同一または異なってよく、モノマーが縮合または付加ポリマーに一体化される地点として働く。縮重合では、第一および第二の官能基は、適切な縮合コモノマーと共有結合を形成する。付加重合では、第一および第二の官能基は、適切な付加コモノマーと共有結合を形成する。本発明のモノマーの第一および第二の官能基の性質は臨界的でない。適切な第一および第二の官能基は、当該の分野で既知のものを含む（例えば、マイケル付加基、クリック化学基、開環重合用のラクトン）。第一および第二の官能基を有する代表的なモノマーは以下に記載する。第一および第二の官能基を有する本発明のモノマーでは、第一および第二の官能基はこれらのモノマーの化学構造においてR2およびR3と定義される。
モノマー、マクロモノマー、およびポリマーの以下の記載において、用語「無し」とは、特定の置換基または特定の基がその実施態様から不存在である（すなわち、無し（置換基または基が不存在な場合））実施態様をいう。従って、本明細書中で用いる場合、特定の置換基または特定の基の文脈における用語「無し」は、「無し」実施態様において、特定の置換基または特定の基が不存在であることを意味する。
ある実施態様において、本技術による重合性双性イオンモノマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R1は水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−ＮＨ−（第二級アミン）、N＝C＝O、保護されたNCO、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH２、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）―O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しから選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、―（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレートまたは無しから選択される。]
のうちの1つを有する。
さらなる実施態様において、本技術による双性イオンモノマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）―O−、CH2＝CH（CH3）−C＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しから選択され；
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル基（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しから選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
A1はNであり；
B1はC、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレートまたは無しから選択される。]
のうちの1つを有する。
さらなる実施態様において、本技術による双性イオンモノマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R1およびR6は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CN、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R4、R5、R7、およびR8は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル基（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH（CH3）―C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しから選択され；
L0およびL4は、CまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、L5、およびL6は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、およびー（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択される。]
のうちの1つを有する。
マクロモノマー
本開示は、さらに、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R1は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CNからなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しから選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択され；および
jは1から約1000の整数である。]
のうちの1つを有するマクロモノマーを提供する。
さらなる実施態様において、本技術による双性イオンモノマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しから選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択され；および
jは1から約1000の整数である。]
のうちの1つを有する。
もう１つの実施態様において、本開示の重合性双性イオンモノマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R1およびR6は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CN、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R4、R5、R7、およびR8は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
R2およびR3は、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しから選択され；
L0およびL4は、CまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、L5、およびL6は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、およびー（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2またはCまたはSOであり；
ClはPO4であり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレートまたは無しから選択され；および
jおよびkは、1から約1000から独立して選択される整数である。]
のうちの1つを有する。
安定化モノマー
先に述べたように、安定化モノマーは、水素結合相互作用を生じさせることができる部位および／または双極子−双極子相互作用を生じさせることができる部位を含む。
ある実施態様において、安定化モノマーは、水素結合相互作用を生じさせることができる部位を含む。ある実施態様において、水素結合相互作用を生じさせることができる部位は、アミド基（−（NH）−（C＝O）−）、多重アミド基（（−（NH）−（C＝O）−）ｎ （n）＝1−5））、ウレタン基（−（NH）−（C＝O）−O−）、多重ウレタン基（（−（NH）−（C＝O）−O−）n （n＝1−5））、尿素基（―（NH）−（C＝O）−（NH）−）、多重尿素基（（−（NH）−（C＝O）−（NH）−）n （n＝1−5））からなる群から選択される。
他の実施態様において、安定化モノマーは、双極子−双極子相互作用を生じさせることができる部位を含む。ある実施態様において、双極子−双極子相互作用を生じさせることができる部位はシアノ基（CN）である。
双極子−双極子および水素結合相互作用を生じさせることができる部位は、自立ポリマーそれ自体の骨格またはポリマーの骨格からのペンダントに位置させることができる。
代表的なモノマーは、以下のモノマー：
Figure 2018524461
 を含む。
自立非汚染性ポリマー
さらなる態様において、本開示は、自立非汚染性ポリマーを提供する。ある実施態様において、これらのポリマーは、表面を1.0mg／mLフィブリノーゲン溶液（pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水）と共に37℃にて90分間インキュベートした場合の、フィブリノーゲン結合アッセイにおける30ng／cm2未満のフィブリノーゲン結合、および0.5MPaよりも大きな引張または圧縮強度を有する。
ある実施態様において、該ポリマーは、j個の反復単位−K1−Z−K2−およびj個の反復単位−K3−X−K4−を含むｎ個反復単位−M1−（K1−Z−K2）j−M2−M1−（K3−X−K4）j−M2−を備えた式：
Figure 2018524461
 を有する。K1、K2、K3、およびＫ４は、モノマーの場合におけるLについて上記で定義したリンカーであり、モノマーの間の重合反応によって形成された生成物官能基でもある。
上記式において、
K1、K2、K3、およびK4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
R2およびR3は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−NH−、または無しから選択され；
nは5から約10,000の整数であり；
jは1から約1000の整数であり；
M1およびM2は、独立して、nが1から20の整数である−O−（CH2）n−、−S−（CH2）n−、−C（＝O）−（CH2）n−、−C（＝S）−（CH2）n−、−C（＝NH）−（CH2）n−および−NH−（CH2）n−；各出現におけるxが、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しである−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−からなる群から選択され；および
ZおよびXは、独立して、双性イオン基から選択される。
ある実施態様において、該双性イオン基は、独立して、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、
R1およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
LはCまたはSiあるいは無しであり；
L1、L3、L4、およびL5は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
A1はNであり；
B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
B2はCまたはSOであり；
C1はPO4であり；および
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、M（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択される。]
からなる群から選択される。
あるさらなる実施態様において、本開示のポリマーは、式：
Figure 2018524461
 [式中、
R1およびR5は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
R2、R3、R4、およびR6は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル（例えば、イソボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチル）、フルオロアルキル（例えば、ペルフルオロブチル、ペルフルオロエチル）、または無しからなる群から選択され；
L0およびL5は、CまたはSiあるいは無しであり；
L1、L2、L3、L4、L6、およびL7は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
M1およびM2は、独立して、nが1から20の整数である−O−（CH2）n−、−S−（CH2）n−、−C（＝O）−（CH2）n−、−C（＝S）−（CH2）n−、−C（＝NH）−（CH2）n−および−NH−（CH2）n−；各出現におけるｘが０から２０から独立して選択される整数、その組合せ、または無しである−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−からなる群から選択され；
B1は、C、S、SO、P、またはPOであり；
B2はCまたはSOであり；
A1はN、S、Pであり；
Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択され；
ここに、mおよびnの間の比率は0.8から1.2から選択され；および
ここに、mおよびnは、独立して、1から約10,000の整数である。]
を有する。
代表的な自立双性イオンポリマーおよびコポリマー
1つの実施態様において、本発明は、双極子−双極子相互作用または水素結合を生じさせることができる部位を含む双性イオンモノマーおよび安定化モノマーから調製された自立双性イオンコポリマーを提供する。自立双性イオンコポリマーは、双性イオンおよび安定化反復単位を含む。この実施態様において、安定化基はポリマー骨格の一部とすることができる。
もう1つの実施態様において、本発明は、双極子−双極子相互作用または水素結合を生じさせることができる安定化部位を含む双性イオンモノマーから調製された自立双性イオンポリマーを提供する。自立双性イオンポリマーは、双性イオンおよび安定化基を含む反復単位を含む。この実施態様において、安定化基は、ポリマー骨格にカップリングされたペンダント基の一部とすることができる。
これらの実施態様による代表的なコポリマーおよびポリマーは、以下の式：
Figure 2018524461
 [式中、mおよび は、独立して、1から約10,000の整数である。]
によるコポリマー／ホモポリマーを含む。これらのポリマーにおいて、シアノ部位は安定化部位である。
代表的なin-situ加水分解された頑強な双性イオン材料
もう1つの態様において、本開示は、表面を1.0mg／mLフィブリノーゲン溶液（pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水）と共に37℃にて90分間インキュベートする場合のフィブリノーゲン結合アッセイにおいて30ng／cm2未満のフィブリノーゲン結合、および0.5MPaよりも大きな引張または圧縮強度を有する（表面加水分解の処理後の）架橋された双性イオン前駆体材料を提供する。ある実施態様において、架橋された双性イオン前駆体材料は双性イオンベタイン前駆体を含む。
ある実施態様において、そのような双性イオン前駆体または炉双性イオンベタイン前駆体は、（a）ポリマー骨格；（b）各カチオン中心が第一のリンカーによってポリマー骨格に共有結合によりカップリングされた複数のカチオン中心；（c）各カチオン中心と会合した対イオン；および（d）第二のリンカーを介して各カチオン中心に共有結合によりカップリングされた加水分解性基を含み、ここに、該加水分解性基は、アニオン中心に対して加水分解性であって、該第二のリンカーを介して該カチオン中心に共有結合によりカップリングされたアニオン中心を有する双性イオンポリマーを供する。
あるさらなる実施態様において、双性イオンベタイン前駆体は、式：
P−（L1−N＋（Ra）（Rb）−L2−A（＝O）−ORc）n（X）n[式中、Pはn個のペンダント基L1−N＋（Ra）（Rb）−L2−A（＝O）−ORcを有するポリマー骨格であり；N＋はカチオン中心であり；RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され；A（＝O）−ORcは加水分解性基であり、ここに、AはC、S、SO、P、またはPOからなる群から選択され、およびRcは、さらに1以上の置換基で置換されていてよいハロ、アルキル、環状、アリール、アシル、またはシリル基であり；L1は、カチオン中心をポリマー骨格に共有結合によりカップリングさせるリンカーであり；L2は、カチオン中心を加水分解性基に共有結合によりカップリングさせるリンカーであり；X”はカチオン中心に会合した対イオンであり；およびnは約10から約10,000の整数である。]
を有する。
ある実施態様において、ポリマー骨格は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミドおよびメタクリレートならびにシリコーンからなる群から選択される。
ある実施態様において、カチオン中心は、第三級アンモニウム、第三級イミダゾリウム、トリアゾリウム、ピリジニウム、モルホリニウム、または第二級アンモニウム、イミダゾリウム、トリアゾリウム、ピリジニウム、モルホリニウムおよび他のカチオンモノマーまたはその組合せからなる群から選択される。
ある実施態様において、架橋剤は親水性架橋剤である。ある他の実施態様において、架橋剤は疎水性架橋剤である。ある実施態様において、架橋剤は双性イオンである。
架橋剤の量は、合計モノマー重量に対して0.01〜100重量％に調整することができる。
ある実施態様において、架橋剤はエチレングリコールジメタクリレート架橋剤（EGDMA）である。
（PTCBEと命名される第四級アミンの代わりに第三級アミンを備えた）ポリカルボキシベタイン（PCB）アナログエステルポリマーは、（各々、本明細書中では「PTCBEE」および「PTCBIBE」という）エチルおよびイソボルニルなどの異なるエステル基を備えたカルボキシベタイン（CB）アナログエステル（TCBE）モノマーによって製造された。PTCBEを調製するには、（TCBEモノマーに対して）0.5から2wt％のエチレングリコールジメタクリレート架橋剤（EGDMA）および（TCBEモノマーに対して）0.1から2wt％のアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）をTCBEモノマーと混合する。
架橋された双性イオン前駆体材料を用いて、いずれかの数の物品およびデバイスを作製することができる。例えば、架橋された双性イオン前駆体材料をディスク、チューブ状型、または他の慣用的な型に注型することができる。熱重合は、50℃から150℃の温度範囲にて、対流オーブン中で2時間から5日間の時間範囲で行う。
架橋された双性イオン前駆体材料は、加水分解、光、または熱処理を介して、外側の層中の超親水性双性イオン部位にさらに変換することができる。
頑強な自立架橋双性イオン前駆体材料の形状は、射出成型、吹込成型、押出成型、カレンダー成型、流延、圧縮成型、プレバリケーション（prevarication）成型および3D印刷を介して構築することができる。
代表的なin-situ加水分解された頑強な双性イオンポリマー材料の性能特徴を図1から3に示し、記載する。
PTCBIBE−2.0（モノマーに対して２ｗｔ％の架橋剤）架橋バルクポリマーの表面を50℃にて、1M NaOH水溶液での浸漬下で単に加水分解した。接触角ゴニオメーターを用いて、PTCBIBE−2.0バルクポリマーの表面加水分解の程度をモニターした。イソボルニルエステルを加水分解すると、表面は、疎水性から超親水性にゆっくりと変化し、これは、第三級アミンを備えたCBアナログの成功した形成を示す。静的接触角は浸漬時間と共に減少し、約110時間後に10度よりも低くなり、これは、図4に示すように完全な表面加水分解を示す。
加水分解されていない、および加水分解されたPTCBIBE−2.0の赤外スペクトル（ATR−FTIR）を図5に示す。2つの新しいピークを1639および1390cm-1において確認することができ、COO−基の存在に帰属され、これは、エステルの加水分解およびPCBアナログ基の形成を示す。さらに、増強されたブロードなショルダーが3393cm-1に出現し、これは、親水性双性イオンポリマーの形成によって引き起こされた水和の増加から得られる水のシグナルを表す。
第三級ＰＣＢアナログ（ここに、PCBの第四級アミンは第三級アミンによって置き換えられている）は、（pH7.4などの）生理学的条件下で双性イオン状態を強く達成した。第三級PCBアナログから作製されたポリマーブラシの結果、表面プラズモン共鳴（SPR）測定を介する血清または血漿について5±2.1ng／cm2未満の蛋白質吸着がもたらされた。第三級アミンおよびカルボン酸基のpkaは、各々、8.7および2.6である。pH7.4（PBS溶液）において、第三級アミンはプロトン化される傾向にあり、他方、カルボン酸は脱プロトン化される傾向にあった。加えて、第三級アミンおよびカルボン酸基は、相乗効果と呼ばれる、相互のプロトン化および脱プロトン化に影響するのに十分近く、その結果、防汚双性イオン構造がもたらされる。ここに、酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）を介するフィブリノーゲン吸着を用いて、PTCBIBE−2.0架橋バルクポリマーの加水分解された表面に対する防汚能力を試験した。組織培養ポリスチレン（TCPS）を陽性対照として用いた。（モノマー2−カルボキシ-N，N−ジメチル−N−（2’−（メタクリロイルオキシ）エチル）エタナミニウム内塩および架橋剤N，N’−メチレンビス（アクリルアミド）の重合から製造された）典型的なPCB非汚染性ヒドロゲルを陰性対照として用いた。図6における結果は、110時間の最適浸漬時間を持つPTCBIBE−2.0バルクポリマーは、30ng／cm2未満のフィブリノーゲン吸着を持つPCBヒドロゲルに対して同様な非汚染挙動を示したことを示した。
材料表面に対する低い細胞接着は、種々のタイプの生体医用器具を設計するにおいて重要な役割を演じる。図7は、（110時間の加水分解後の）PTCBIBE−2.0、（陰性対照としての）PCBヒドロゲル、および（陽性対照としての）TCPSに対するウシ大動脈内皮細胞（BAEC）の接着挙動を示す。付着されたBAECの定量的な統計学は、MTTアッセイによって得られた。48時間のBAEC播種後に、PCBヒドロゲルおよびPTCBIBE−2.0（加水分解後）の双方に対して少ない細胞接着のみが観察され、他方、BAECはTCPSの表面に接着した。PTCBIBE−2.0の表面は、TCPSのそれと比較して95％を超えるBAEC付着を抑制した。BAEC接着試験は、（加水分解後の）PCBヒドロゲルおよびPTCBIBE−2.0の双方が、双性イオン基のそれらの超親水性のため同一の優れた細胞接着−抵抗特性を有することを示し、これは、フィブリノーゲン吸着試験の結果にも合致する。
加水分解プロセス後におけるPTCBIBE−2.0バルクポリマーの機械的特性は引張試験によって調べた。図8に示されるように、加水分解後の機械的特性はわずかに減少し、有意な差は観察されなかった。PTCBIBEのイソボルニルエステル基の安定性および最適化された加水分解時間の制御のため、最も外側のポリマー層のみが加水分解して、そのバルク機械的特性を犠牲にすることなく超親水性となった。引張試験は、PTCBIBE−2.0のデュアル特性（非汚染性および高強度）を首尾よく立証する。
ＰＴＣＢＥ架橋バルクポリマーの調製は実施例２９に記載する。
ポリマーの機械的特性（圧縮および引張試験）および非汚染特性（ELISA試験）を測定する方法は、各々、実施例30および31に記載する。
本発明は、記載された特別な実施態様に限定されず、それ自体、勿論、変化し得る。本明細書中で用いる用語法は、特別な実施態様のみを記載する目的であり、制限する意図ではないことも理解されるべきである。
本明細書中で用いる場合、単数形「a」「an」（ある）および「the」（該）は、そうでないことを文脈が明瞭に指示するのでなければ複数の指示対象を含む。それ自体、この陳述は、請求項エレメントの記載、または「消極的」限定の使用に関連して、「唯一の」「唯一」等のような排他的用語法の使用のための先行的基礎として機能することを意図する。
本明細書中で用いる場合、用語「a」（ある）実体または「an」（ある）実体とは、1以上のその実体をいう。例えば、あるポリマーとは、1以上のポリマーをいう。それ自体、用語「a」「an」（ある）「1以上」および「少なくとも1つ」は相互変換可能に用いることができる。同様に、用語「含む」、「含めた」および「有する」は相互変換可能に用いることができる。さらに、本明細書中で用いる場合、用語約および実質的にとは、用語の対象から5％未満、好ましくは2％未満の変動をいう。
本明細書中で議論した刊行物は、本出願の出願日に先立つそれらの開示についてのみ供される。本明細書中におけるいずれのものも、本発明が先行発明によるそのような公表よりも日付が先である権利はないことの自認と解釈されるべきではない。さらに、供された公表の日付は、独立して確認される必要があり得る実際の公表日とは異なってよい。
そうでないことが定義されているのでなければ、本明細書中で用いる全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。本明細書中に記載されたのと同様または同等ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験で用いることもできるが、好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で述べる全ての刊行物は参照によりここに引用して援用して、刊行物が引用される関連の方法および／または材料を開示し、記載する。
そうでないことが述べられているのを除き、本実施態様の方法および技術は、当該分野で周知であり、本明細書全体を通じて引用され、議論される種々の一般的かつより具体的な文献に記載された慣用的な方法に従って一般的には行われる。
明瞭性のために別の実施態様の文脈で記載された本発明のある特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供してもよいのは理解される。逆に、簡潔性のために、単一の実施態様の文脈で記載された発明の種々の特徴は、別々に、またはいずれかの適切な部分的組合せにおいて供されてもよい。実施態様の全ての組合せは本発明によって具体的に含まれ、あたかも各およびあらゆる組合せが個々にかつ明示的に開示されているかのごとく本明細書中で開示される。加えて、全ての部分的組合せは本発明によってやはり具体的に含まれ、丁度、あたかも各およびあらゆるそのような部分的組合せが本明細書中で個々にかつ明示的に開示されているかのごとく本明細書中に開示される。
以下の実施例は、発明を説明する目的で提供され、発明を限定するものではない。
実施例1
代表的なジアミド双性イオンモノマー
本実施例においては、代表的なジアミド双性イオンモノマーの調製が記載される。合成は後に示す。
Figure 2018524461
グリシン1（1.0当量）を、NaOH（1.2当量）を含有する水に溶解させる。完全な溶解の後、塩化アクリロイル（1.2当量）を滴下し、反応物を3時間撹拌する。反応の完了後に、溶液のpHを2に調整し、ここに、化合物2は72％収率にて析出する。
THF中の化合物1（1当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（1.5当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（1.5当量）を加える。反応を0℃にて維持する。15分後に、N，N−ジメチルエチレンジアミン（1当量）を加える。反応物を一晩撹拌する。反応の完了の後、反応内容物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3を58％収率で得る。1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ8.36（s，1H）、7.90（s，1H）、6.82−6.62（m，1H）、6.32（ddd，J＝17.1，10.1，1.3Hz，1H）、5.62（dt，J＝10.1，1.7Hz，1H）、3.77（d，J＝5.8Hz，2H）、3.53−3.38（t，2H）、2.45（t，J＝6.7Hz，2H）、2.32−2.20（m，6H）。
アセトニトリル中の化合物3（1当量）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル（3当量）を加える。反応物を60℃にて24時間加熱する。反応の完了後に、反応内容物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチルエステルの保護された化合物を得る。IRN−78での加水分解に対する保護されたエステル、続いての溶媒の蒸発により、化合物4を54％収率で得る。1H NMR（300MHz，メタノール−d4）δ6.45−6.20（m，2H）、5.74（dd，J＝9.8，2.2Hz，1H），4.47（s，2H）、4.34（q，J＝7.2Hz，2H）、3.95（d，J＝9.9Hz，2H）、3.81−3.69（m，4H）、3.38（m，6H）。
実施例２
代表的なシアノ−置換双性イオンモノマー
本実施例においては、代表的な高強度シアノ−置換双性イオンモノマーの調製を記載する。カルボキシベタインモノマーCB−CN−1およびCB−BN−2の合成を以下に示す。
該モノマーの合成は、以下の図面に示されたN，N−ジメチルアミノメチル−アクリロニトリル中間体に基づく。
Figure 2018524461
 一旦N，N−ジメチルシアノアクリレートが得られたら、CB−CNモノマーを以下に示したように調製した。
Figure 2018524461
実施例３
代表的なシアノ−置換双性イオンモノマー
本実施例においては、（シアノメチル）ホスホネートからの側鎖中にシアノ基を備えた代表的なシアノ−置換双性イオンモノマー（シアノ−置換カルボキシベタインモノマー、CN−CB）の調製を記載する。
Figure 2018524461
 上記中間体から、種々のカルボキシベタインスペーサー長さのCN−CBを調製することができる。
Figure 2018524461
実施例４
代表的なジイソシアネート双性イオンモノマー
本実施例においては、双性イオンジオールからの代表的なジイソシアネート双性イオンモノマー（カルボキシベタインおよびスルホベタインモノマー）の調製を記載する。合成は以下のスキーム1aおよび1bに示す。
Figure 2018524461
実施例５
代表的なジイソシアネート双性イオンモノマー
本実施例においては、ジアミンからの代表的なジイソシアネート双性イオンモノマー（カルボキシベタインおよびスルホベタインモノマー）の調製を記載する。合成は以下のスキーム2aおよび2bに示す。
Figure 2018524461
スルホベタイン系ジイソシアネートは、カルボキシベタインジイソシアネートについてと同一の合成経路によって得られる。
合成は以下に記載する。
Figure 2018524461
N−メチル−ジエタノールアミン1をアセトニトリルに溶解させ、ブロモ酢酸tert−ブチルを加える。反応の完了後に、反応混合物を真空下で濃縮する。残存する混合物の結晶化により所望の化合物2を得る。
Figure 2018524461
ジクロロメタン中の化合物2の溶液を炭酸水素ナトリウムの撹拌水溶液に加える。二相混合物を氷浴中で冷却し、トリホスゲンを単一ロットにて加えつつ、撹拌する。反応の完了後に、有機層を集め、水性層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジ−イソシアネート3を得る。
Figure 2018524461
N−メチル−ジエタノールアミン1をアセトニトリルに溶解させ、ブロモ酢酸tert−ブチルをそれに加える。反応の完了後に、反応混合物を真空下で濃縮する。残存する混合物の結晶化により、所望の化合物4を得る。
Figure 2018524461
ジクロロメタン中の化合物4の溶液を、炭酸水素ナトリウムの撹拌水溶液に加える。二相混合物を氷浴中で冷却し、トリホスゲンを単一ロットにて加えつつ、撹拌する。反応の完了後に、有機層を集め、水性層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジ−イソシアネート5を得る。
Figure 2018524461
ジクロロメタンに溶解させたCbzOSuを、0℃にて、DCM中のジエチレントリアミンの撹拌溶液に滴下する。反応混合物を室温まで温め、15時間撹拌する。次いで、反応混合物を水で洗浄する。水性層をジクロロメタンで再度抽出する。合わせた有機洗浄液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで、濾過して、化合物7を得る。
Figure 2018524461
ジクロロメタン中のブロモ酢酸tert−ブチルの溶液を、0℃にて、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン中の7の溶液に30分間で滴下する。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。次いで、反応混合物を1M HCl、水、およびブラインで洗浄する。有機層を濃縮して、残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、化合物8を得る。
Figure 2018524461
化合物8をアセトニトリルに溶解させ、ヨウ化メチルを加える。反応内容物を60℃にて48時間加熱する。反応内容物を、出発物質が完全に消費されるまで撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、さらに精製することなく次の工程で用いる。
Figure 2018524461
化合物9をMeOH中に取り、10％Pd／Cを加える。水素化を50psiにて一晩行う。反応内容物をケイソウ上で濾過し、濃縮して、化合物10が得られ、さらに精製することなく次の工程で用いる。
Figure 2018524461
ジクロロメタン中の化合物10の溶液を、炭酸水素ナトリウムの撹拌水溶液に加える。二相混合物を氷浴中で冷却し、トリホスゲンを単一ロットにて加えつつ、撹拌する。反応の完了後に、有機層を集め、水性層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジ−イソシアネート11を得る。
Figure 2018524461
アセトニトリル中の７の撹拌溶液に、ブロモ酢酸ナトリウムを加える。反応混合物を一晩撹拌し、生成物を結晶化によって精製する。
Figure 2018524461
化合物12をアセトニトリルに溶解させ、ヨウ化メチルを加える。反応内容物を60℃にて48時間加熱する。反応内容物を、出発物質が完全に消費されるまで撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、さらに精製することなく次の工程で用いる。
Figure 2018524461
化合物13をMeOH中に取り、10％Pd／Cを加える。トリエチルシランを反応混合物に滴下する。反応の完了後に、反応内容物をケイソウ上で濾過し、濃縮して、化合物14が得られ、さらに精製することなく次の工程で用いる。
Figure 2018524461
ジクロロメタン中の化合物14の溶液を、炭酸水素ナトリウムの撹拌水溶液に加える。二相混合物を氷浴中で冷却し、トリホスゲンを単一ロットにて加えつつ、撹拌する。反応の完了の後に、有機層を集め、水性層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、精製して、ジイソシアネート15を得る。
実施例６
代表的なジイソシアネート双性イオンモノマー
本実施例においては、ジオールからの代表的なジイソシアネート双性イオンモノマー（ホスホベタインおよびホスホコリンモノマー）の調製を記載する。合成は以下のスキーム3および4に示す。
Figure 2018524461
化合物16、19、および21は保護されたアルコールで合成することもでき、保護基は合成の最後に切断することができる。16からのジイソシアネート17の製造につき記載した標準的な手法を用い、ジオール21を対応するジイソシアネートに変換することもできる。
Figure 2018524461
化合物18をTHFに溶解させ、−20℃にて、エチレングリコールおよびTEAの撹拌溶液に滴下する。反応内容物をこの温度で一晩撹拌する。沈殿を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、化合物16を得る。
Figure 2018524461
アセトニトリル中の化合物18の撹拌溶液に、N−メチル−ジエタノールアミンを加える。反応の温度を徐々に60℃まで上昇させる。反応の完了後に、反応混合物を真空中で濃縮し、生成物を結晶化によって精製する。
Figure 2018524461
−20℃のMeOH、TEAおよびTHFの撹拌溶液に化合物18を加える。反応の完了後に、沈殿した白色固体を濾去し、溶液を真空中で濃縮し、得られた混合物を精製して、化合物20を得る。
Figure 2018524461
アセトニトリル中の化合物20の撹拌溶液にＮ−メチル−ジエタノールアミンを加える。反応の温度を徐々に60℃まで上昇させる。反応の完了後に、反応混合物を真空中で濃縮し、生成物を結晶化によって精製する。
Figure 2018524461
ジクロロメタン中の化合物16の溶液を、炭酸水素ナトリウムの撹拌水溶液に加える。二相混合物を氷浴中で冷却し、トリホスゲンを単一ロットにて加えつつ、撹拌する。反応の完了後に、有機層を集め、水性層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジイソシアネート17を得る。
他の代表的な双性イオンジイソシアネートモノマーは：
Figure 2018524461
 を含む。
実施例７
代表的なジオール双性イオンモノマー
本実施例においては、代表的なジオール双性イオンモノマーの調製を記載する。合成をスキーム5に示す。
Figure 2018524461
上記したように調製することができる代表的な双性イオンジオールは、以下の：
Figure 2018524461
 を含む。
実施例８
代表的な双性イオンマクロモノマー
本実施例においては、双性イオン前駆体からの代表的な双性イオンマクロモノマー（マクロジオールおよびマクロジアミン）の調製を記載する。
双性イオン前駆体は以下に示すように調製する。
Figure 2018524461
N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−エタノールアミン（2）。N−メチル−エタノールアミンを1N水酸化ナトリウムに溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネートを混合物に加え、反応物を撹拌し、室温まで一晩温めた。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下における酢酸エチルの除去後に、純粋な生成物が無色として得られた。
N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−2−アミノエチル−メタクリレート（3）。N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−エタノールアミンおよびトリエチルアミンを無水ジクロロメタンに溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。塩化メタクリロイルを滴下し、溶液を室温で撹拌した。氷−水をゆっくりと添加することによって、反応物を0℃にて冷やし、次いで、ジクロロメタンで希釈した。溶媒相を分離し、有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物は黄色油状物として得られた。
N−メチル−2―アミノエチル−メタクリレート（4）。N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−2−アミノエチル−メタクリレートを無水ジクロロメタンに溶解させた。トリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物は淡黄色油状物として得られた。
メタクリル酸2−（（2−エトキシ−2−オキソエチル）（メチル）アミノ）エチル（5）（Rはエチルである）。Ｎ−メチル−アミノエチル−メタクリレートおよびトリエチルアミンを無水アセトニトリルに溶解させた。ブロモ酢酸エチルを滴下し、混合物を60℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相をH2Oで洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥および溶媒の蒸発の後に、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物は薄い茶色の油状物として得られた。
メタクリル酸2−（（2−（tert−ブトキシ）−2−オキソエチル）（メチル）アミノ）エチル（6）（Rはtert−ブチルである）。N−メチル−アミノエチル−メタクリレートおよびトリエチルアミンを無水アセトニトリルに溶解させた。ブロモ酢酸t−ブチルを滴下し、混合物を60℃にて撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相をH2Oで洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥および溶媒の蒸発の後に、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を淡黄色油状物として得た。
双性イオンマクロジオールまたはマクロジアミンの合成
双性イオンマクロジオールまたはマクロジアミンは、段階重合、フリーラジカル鎖成長重合、またはリビングラジカル重合によって合成することができる。その例は以下の通りである：
可逆的付加−開裂連鎖移動重合（RAFT）によって製造されたマクロジオール；
連鎖移動剤の存在下でのフリーラジカル重合によって製造されたマクロジオール；および
原子移動ラジカル重合（ATRP）によって製造されたマクロジオールまたはマクロジアミン。
実施例９
代表的な双性イオンポリウレタン
本実施例においては、代表的な双性イオンポリウレタンの調製を記載する。合成は以下のスキーム6に示す。
Figure 2018524461
乾燥したアセトニトリル中のジイソシアネート3の撹拌溶液に、化合物2を加える。反応内容物を、不活性な窒素ガスの存在下で60℃にて加熱する。重合の後、tert−ブチル保護基の脱保護はTFA／DCMを用いて行い、続いて、IRN−78での中和を行って、所望のポリウレタンを得る。
本実施例は、保護されたカルボキシベタイン（CB）での双性イオンポリウレタン（PU）の合成を示す。該方法は、保護されたまたは保護されていないCB、SB、PB、およびPCの合成に直接適用することができる。
実施例１０
代表的な混合荷電モノマー
本実施例においては、代表的な混合電荷モノマーの調製を記載する。重合性混合荷電モノマーまたは混合荷電モノマーの前駆体を、縮合／付加重合を介する非汚染性双性イオンポリマーの合成で用いた。
混合荷電縮合ポリマーは、カチオン性モノマーである臭化2−イソシアナト−N−（2−イソシアナトエチル）−N，N−ジメチルエタナミニウムを加水分解性疎水性モノマーである5−ヒドロキシ−3−（2−ヒドロキシエチル）ペンタン酸エチルと共重合させることによって調製することができる。縮重合を用いる（スキーム7）。該合成は、スキーム7に示された代表的な混合電荷ポリウレタンである。
Figure 2018524461
実施例１１
重縮合反応による代表的な双性イオンポリマー
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマー（直鎖カルボキシベタイン）の調製を記載する。該双性イオンポリマーは、潜在的双性イオンジアミンおよび潜在的双性イオンジエステルの間の重縮合反応によって調製される。
Figure 2018524461
ジアミンおよびジエステルの溶液の混合物を140〜190℃まで加熱する。完了に際して（4から8時間）、粗生成物をTFAで処理して、双性イオン直鎖ポリマーを得る。
モノマーＡおよびＢは、以下に記載するように合成することができる。
Figure 2018524461
モノマーA：室温にて、THF／MeOH（1：1、200mL）中のアミン1（10mmol）の溶液に、K2CO3（20mmol）を加えた。次いで、ブロモ化合物（10mmol）を懸濁液に加え、混合物を2時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により、粗第二級アミンが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。THF中の粗第二級アミン（10mmol）のこの溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（11mmol）を加えた。混合物を4時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：10）で精製して、モノマーAを得た（2工程にて70％）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.44（s，9H）、2.44（t，J＝7.9Hz，4H）、2.96（t，J＝7.9Hz，4H）、3.28（s，2H）、3.65（s，6H）。
Figure 2018524461
モノマーB：室温にて、THF（100mL）中のジエチレントリアミン（10mmol）の溶液に、Boc無水物（20mmol）およびDMAP（1mmol）を加えた。混合物を4時間撹拌し、H2O（50mL）に注いだ。水性層をEtOAc（3×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗第二級アミンが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。THF中の粗第二級アミン（10mmol）の溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（11mmol）を加えた。混合物を4時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：10）で精製して、完全に保護された前駆体を得た。次いで、TFA／CH2Cl2を用い、Boc保護基を室温にて２時間で脱保護する。混合物をNaOH水溶液で中和し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、所望の粗モノマーが得られ、これをフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：5）で精製して、モノマーBを得た（2工程にて62％）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.44（s，9H）、2.51（t，J＝6.2Hz，4H）、2.96（m，4H）、3.28（s，2H）。
実施例１２
重縮合反応による代表的な分解性双性イオンポリマー
本実施例においては、代表的な分解性双性イオンポリマー（ポリマー骨格にエステル結合を含む直鎖カルボキシベタイン）の調製を記載する。双性イオンポリマーは、潜在的双性イオンジオールアミンおよび潜在的双性イオンジエステルの間の重縮合反応によって調製される。
Figure 2018524461
モノマーＡおよびＢは以下に記載したように合成することができる。
Figure 2018524461
モノマーA：室温にて、THF／MeOH（1：1、200mL）中のアミン1（10mmol）の溶液に、K2CO3（20mmol）を加えた。次いで、ブロモ化合物（10mmol）を懸濁液に加え、混合物を2時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗第二級アミンが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。THF中の粗第二級アミン（10mmol）のこの溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（11mmol）を加えた。混合物を4時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：10）で精製して、モノマーAを得た（2工程にて70％）。
1H NMR（400MHz，CDCl３）δ1.44（s，9H）、2.44（t，J＝7.9Hz，4H）、2.96（t，J＝7.9Hz，4H）、3.28（s，2H）、3.65（s，6H）。
Figure 2018524461
モノマーB：室温にて、THF（100mL）中のジエチレントリアミン（10mmol）の溶液に、Boc無水物（20mmol）およびDMAP（1mmol）を加えた。混合物を4時間撹拌し、H2O（50mL）に注いだ。水性層をEtOAc（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗第二級アミンが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。THF中の粗第二級アミン（10mmol）の溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（11mmol）を加えた。混合物を4時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：10）で精製して、完全に保護された前駆体を得た。次いで、TFA／CH2Cl2を用い、Boc保護基を室温にて2時間で脱保護する。混合物をNaOH水溶液で中和し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、所望の粗モノマーが得られ、これをフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：5）で精製して、モノマーBを得た（2工程にて62％）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.44（s，9H）、2.51（t，J＝6.2Hz，4H）、2.96（m，4H）、3.28（s，2H）。
モノマーAは、実施例11に記載したように合成した。
エステル交換触媒の存在下にて、ジオールおよびジエステルの溶液の混合物を140〜190℃まで加熱する。完了に際して（4から8時間）、粗生成物をTFAで処理して、GPCによって決定して約26,000の分子量を持つ双性イオン直鎖ポリマーを得る。
実施例13
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
エステル−含有骨格
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にエステル結合を含むカルボキシベタインの調製を記載する。双性イオンポリマーは、アクリレートおよびアミンの間のマイケル付加によって調製する。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、アクリル酸2−アミノエチルをトリエチルアミンと共にTHFに加え、次いで、ブロモ酢酸t−ブチルを加えて、第二級アミンのカルボキシベタイン−アクリル酸tert−ブチルエステルを形成して、モノマーが得られ（a）、これを、各アミンおよびアクリレートの間のマイケル付加に好都合であるが、アクリレートのフリーラジカル重合にはそうでない条件で反応させて、ポリ（エステルCB−tBu）を形成し（b）、続いて、ヨードメタンで処理して、得られた第三級アミンをメチル化し（c）、tert−ブチルエステルをTFAで加水分解し、IRN−78塩基性イオン交換樹脂で中和した。
実施例14
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
アミド−含有骨格
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にアミド結合を含むカルボキシベタインの調製を記載する。双性イオンポリマーは、アクリルアミドおよびアミンの間のマイケル付加によって調製する。
この直鎖ＣＢポリマーは、そのポリマー骨格におけるアミドのために、最小限生分解性であるに過ぎない。該ポリマーは、長期ポリマー安定性が望まれる適用に適する。
Figure 2018524461
上記スキームにおいては、アミノエチルメタクリルアミドをTHF中の3−ブロモプロピオン酸tert−ブチルに加えて、第二級アミンCBアクリルアミド−tBuを形成し（a）、これを、TFAを用いる酸性条件下で脱保護して、モノマーが得られ（b）、これを触媒溶液（例えば、pH＝9、トリエチルアミンまたはカーボネートで調整）に入れて、マイケル−タイプの重付加を開始し、反応を室温にて1週間までの間進行させ（c）、ヨードメタンを加えて、第三級アミンをメチル化する（d）。ポリマーは、透析またはサイズ分画によって精製する。
実施例15
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
チオエーテル−およびエステル−含有骨格
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にチオエーテルおよびエステル結合を含むカルボキシベタインの調製を記載する。双性イオンポリマーは、アルケン−チオールクリック付加によって調製する。
ポリ（スルフィドカルボキシベタイン）（PSCB）の合成を概説する模式図を以下に示す。ジスルフィド形成を避けるためにチオール基を酸化しないよう全体を通じて注意を払わなければならない。パートIにおいては、第三級アミンを含有するtBu−保護アクリレートモノマーを形成する。パートIIにおいては、トリチル−保護ブロモアセトアミドチオール成分を生じさせる。最後に、これらの2つの化合物を70℃のアセトニトリル中で反応させて、PSCBを生じさせるのに用いるトリチル−保護モノマーを得る。次に、このモノマーを脱保護し、ワンポットにて重合して、脱保護後のジスルフィド形成の機会を最小化する。該チオールを脱保護するために、トリエチルシランおよびTFAを1：2の体積比率で、撹拌バーで脱気したDCMに溶解させた脱保護モノマーに加える。反応物を針でガス抜きし、色の変化が脱保護が完了したことを示すまで、迅速に15分間、撹拌する。トリエチルシランはスカベンジャーとして作用して、チオールの再保護を妨げる。溶液を1回再度脱気し、TEA（または他の塩基性触媒）またはヘキシルアミン／ホスフィン（または他の求核触媒）を加えることによって重合を開始する。重合反応物を48時間撹拌し、色または粘度の変化について観察する。最後に、反復沈殿および透析を通じて生成物を精製する。
Figure 2018524461
実施例16
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
ジスルフィド−およびアミド−含有骨格
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にジスルフィドおよびアミド結合を含む直鎖カルボキシベタインの調製を記載する。直鎖ポリマーは、双性イオンジアクリレートに対する双性イオンジアミンのマイケル付加によって形成される。
Figure 2018524461
実施例17
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
ジアクリレートおよび第二級ジアミン
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にエステル結合を含む直鎖カルボキシベタインの調製を記載する。該直線ポリマーは、双性イオンジアクリレートに対する潜在的双性イオンジアミンのマイケル付加によって形成される。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、双性イオンジアクリレートを、トリエチルアミン／水混合液中のエチレンジアミン二酢酸で6日間処理する。
保護された第三級アミン双性イオンジアクリレート（0.25g、0.00076モル）を、トリメチルアミン（2mL）の存在下で、メタノール（8mL）／水（1mL）混合液中のエチレンジアミン二酢酸（0.1g、0.000568モル）と6日間混合する。溶液は色が茶色に変化した。溶媒を回転式蒸発によって除去した。ポリマーをTHF中での沈殿によって精製する。トリフルオロ酢酸を用い、脱保護反応をジクロロメタン中で行い、続いて、IRN−78塩基性イオン交換樹脂で中和した。最終のポリマーを、テトラヒドロフラン（THF）中の沈殿によって精製した。
実施例18
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
ジアクリレートおよび第二級ジアミン
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にエステル結合を含む直鎖カルボキシベタインの調製を記載する。該直鎖ポリマーは、双性イオンジアクリレートに対する潜在的双性イオン第二級ジアミンのマイケル付加によって形成する。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、双性イオンジアクリレートを、トリエチルアミン／水混合液中のエチレンジアミン二酢酸で６日間処理する。
典型的な反応において、0.47g（0.0015モル）の双性イオンジアクリレートを、0.205g（0.011モル）のエチレンジアミン二酢酸と共に丸底フラスコに加える。次いで、10gの水を該フラスコに加え、続いて、0.35gのトリエチルアミンを加えた（3×モル過剰）。溶液は透明となり、茶色に変化する。溶液を室温にて6日間撹拌した。回転式蒸発方法を用い、溶液を濃縮する。最終ポリマーを、非溶媒としてのテトラヒドロフラン（THF）中で該ポリマーを沈殿させることによって精製する。MALDI分析に際し、該ポリマーは、1000から3000Daの範囲の分子量を有することが判明した。
実施例19
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
ジアクリレートおよび第二級ジアミン
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にエステル結合を含む直鎖カルボキシベタインの調製を記載する。該直鎖ポリマーは、双性イオンジアクリレートに対する潜在的双性イオン第二級ジアミンのマイケル付加によって形成する。
このポリマーを合成する典型的な例としては、双性イオンジアクリレートおよびビス（第二級アミン）の間のマイケル付加反応が挙げられる。もし過剰のジアクリレートをこの反応で用いれば、最終ポリマーは両末端にアクリレートを有し、分解性架橋剤として有用である。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、トリエチルアミン塩基の存在下で、双性イオンジアクリレートを、メタノール／水混合液中のエチレンジアミン二酢酸で6日間処理する。凍結乾燥方法を用い、溶媒をポリマーから除去する。最終ポリマーを、非溶媒としてのテトラヒドロフラン（THF）を用いることによって精製する。
実施例20
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
ジアクリレートおよびアミノ酸
本実施例においては、代表的な直鎖双性イオンポリマーの調製を記載する。該直鎖ポリマーは、ジアクリレートに対するアミノ酸（例えば、グリシン）のマイケル付加によって形成される。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、ジアクリレートをメタノール／水混合液中のグリシン（アミノ酸）で処理して、直鎖ポリマーを得る。
典型的な反応において、20gの水中の20g（0.199モル）のトリメチルアミンの存在下で、5gのグリシン（0.066モル）を22gのテトラエチレングリコールジアクリレート（dicarylate）（0.066モル）で処理する。トリエチルアミン塩基の存在下で、反応を室温にて6日間行った。凍結乾燥方法を用い、溶媒をポリマーから除去する。最終ポリマーを、非溶媒としてのテトラヒドロフラン（THF）中で沈殿させることによって精製する。得られたポリマーの分子量は、MALDIによって測定して2500前後である。
実施例21
マイケル付加による代表的な双性イオンポリマー：
ジアクリレートおよびアミノ酸
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、ポリマー骨格にエステル結合を含む直鎖カルボキシベタインの調製を記載する。該直鎖ポリマーは、双性イオンジアクリレートに対するアミノ酸（例えば、グリシン）のマイケル付加によって形成する。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、トリエチルアミン塩基の存在下で、双性イオンジアクリレートをメタノール／水混合液中のグリシン（アミノ酸）で6日間処理する。凍結乾燥方法を用い、溶媒をポリマーから除去する。最終ポリマーを、非溶媒としてのテトラヒドロフラン（THF）を用いることによって精製する。
実施例22
開環メタセシス重合による代表的な双性イオンポリマー
本実施例においては、開環メタセシス重合（ROMP）による代表的な双性イオンポリマーの調製を記載する。開環メタセシスを介する双性イオンモノマー（3−シクロペンテン−1−カルボン酸）および双性イオンポリマーの合成を以下に示す。
Figure 2018524461
上記スキームを参照し、3−シクロペンテ(cyclopente)−1−カルボン酸1を、クロロギ酸イソブチルを用いてN，N−ジメチルエタノールアミンとカップリングさせて、化合物2を得る。化合物2とブロモ酢酸エチルとの反応により、エチル保護双性イオンモノマー3を得る。
ROMPモノマーの合成：50mLのTHF中のシクロペンタ−3−エンカルボン酸（1.0当量）の撹拌溶液に、NMM（1.0当量）を加える。溶液を0℃まで冷却する。10分後に、クロロギ酸イソブチル（1.1当量）を加える。15分間撹拌した後に、N，N’−ジメチルエチレンジアミン（1.1当量）およびNMM（1.1当量）を加える。反応物を2時間撹拌し、反応内容物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物2を84％収率で得る。次いで、化合物2（1.0当量）を10mlのアセトニトリル中に取り、ブロモ酢酸エチル（1.1当量）を加える。反応物を55℃にて2時間撹拌して、粗生成物が得られ、次いで、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を67％収率で得る。
1H NMR（500MHz，酸化ジュウテリウム）δ5.69（m，2H）、4.35（s，2H）、4.29（q，J＝7.2Hz，2H）、3.76（m，2H）、3.69（m，2H）、3.33（s，6H）、3.07（m，1H）、2.67−2.60（m，2H）、2.46（m，2H）、1.28（t，J＝7.1Hz，3H）。
開環メタセシス重合による双性イオンポリマーの合成
塩酸水溶液中のルテニウム触媒の撹拌溶液に双性イオンROMPモノマー4を加え、反応を45℃にて行う。完了すると、重合反応を、トリエチレングリコールメチルビニルエーテルを用いて停止させる。
実施例23
開環重合による代表的な双性イオンポリマー
本実施例においては、開環重合による代表的な双性イオンポリマーの調製を記載する。双性イオンモノマーの合成および直鎖双性イオンポリマーを生じさせるための該モノマーの開環重合を以下に示す。
Figure 2018524461
ラクトンモノマーの合成：THF（20mL）中のピぺリジン−4−オン（10mmol）の溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（11mmol）を加え、混合物を４時間撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した（3×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、粗アミンケトンが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。CH2Cl2中の粗アミンケトン（1mmol）の懸濁液に、0℃にて、m−CPBA（2mmol）を加えた。混合物を室温にて８時間撹拌した。Na2S2O3水溶液を加え、混合物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラム（MeOH：CH2Cl2 1：4）で精製して、所望のラクトンを得た（3工程で40％）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.47（s，9H）、2.52（t，J＝7.9Hz，2H）、2.94（t，J＝7.9Hz，2H）、3.26（s，2H）、3.80（m，2H）、4.25（m，2H）。
Figure 2018524461
ラクトンの開環、続いての、TFA／DCMでの処理およびIRN−78樹脂中和により、直鎖双性イオンポリマーを得る。
実施例24
開環重合による代表的な双性イオンポリマー
本実施例においては、開環重合による代表的な双性イオンポリマーの調製を記載する。線状分岐鎖双性イオンポリマー（ポリカルボキシベタイン）の合成を以下に示す。
Figure 2018524461
上記スキームを参照し、ポリ（メチルエチレンイミン）（PMEI）を調製し、次いで、無水DMF（0.05：1）に溶解させた。ブロモ酢酸tert−ブチルを第三級アミンにモル過剰にて3回加えた。反応は60℃にて一晩行った。新しいDMFに再度溶解させることによって、生成物をエーテル中に3回沈殿させた。ポリ（カルボキシベタインtert−ブチルエステル）を最小量のトリフルオロ酢酸（TFA）に溶解させた。脱保護反応を3時間行った。ポリマー生成物は、エーテル中での沈殿によって得られ、水に溶解させ、さらに3日間の透析によって精製した。次いで、溶液を凍結乾燥して、純粋な白色固体を得た。
実施例25
代表的な双性イオンポリマー：直鎖ポリカルボキシベタイン
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、直鎖ポリカルボキシベタインの調製を以下に記載し、示す。
Figure 2018524461
 上記スキームを参照し、過剰の塩化チオニルの存在下、DL−セリンをエタノールでエステル化させた。引き続いての還元的アミノ化をホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（STAB−H）の混合物を用いて達成して、N，N−ジメチル化セリンエステルを得る（a）。ヒドロキシル基の臭素化は、該モノマーを臭化チオニルと反応させることによってなされる（b）。水およびメタノールの溶液中での還流によってポリマーを形成し、エチルエステルの加水分解により、直鎖カルボキシベタインを得る（c）。50℃にて過剰のヨードメタンでのメチル化を用い、該ポリマーのジメチルアミン末端を封鎖する（d）。
実施例26
代表的な双性イオンポリマー：二重交互荷電直鎖ポリカルボキシベタイン
本実施例においては、代表的な双性イオンポリマーである、二重交互荷電直鎖ポリカルボキシベタインの調製を記載し、以下に示す。
Figure 2018524461
上記スキームを参照し、1.52gの2，3−ジブロモコハク酸（0.0055モル）および0.645gのテトラメチルエチレンジアミン（0.0055モル）を10mLの水および10mLの2−プロパノールの混合液に溶解させた。溶液を110℃にて1日間還流した。THF中に沈殿させることによってポリマーが得られ、反復沈殿によって精製した。
実施例27
代表的な双性イオンポリマー：重縮合によるプロリン系直鎖ポリマー
本実施例においては、重縮合による、代表的な双性イオンポリマーである、プロリン系直鎖ポリマーの調製を以下に記載し、示す。
Figure 2018524461
上記スキームにおいて、酢酸tert−ブチル保護ヒドロキシルプロリンを、オクタン酸第一スズ触媒にて、真空下で140℃にて重合する。第三級ブチル基の脱保護をトリフルオロ酢酸によって行って、プロリン系直鎖双性イオンポリマーを得た。
真空下、オクタン酸第一スズ触媒の存在下にて、第三級アミン保護ヒドロキシルプロリンを140℃における重縮合反応に付す。反応は、6時間行った。最終のポリマーは、クロロホルムおよびジクロロメタンなどの有機溶媒に可溶性である茶色のねばねばした高度に粘性の物質である。ジューテリウム化クロロホルム中でのプロトンNMRを用いて、第三級ブチル基の存在を確認した。第三級基は、室温にてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でポリマーを処理することによって脱保護した。最終のプロリン系双性イオンポリマーは、MALDI−ToFによって分析すると、2000前後の分子量を有することが判明した。
実施例28
末端基の代表的なポスト−修飾
本実施例においては、種々のポスト−ポリマー形成修飾を記載する。ポスト−形成修飾は、モノ−メタクリレートへの変換、架橋性ポリマー（ジメタクリレート）への変換、蛋白質に結合するための修飾、表面コーティングのための修飾を含む。
Figure 2018524461
実施例29
ＰＴＣＢＥ架橋バルクポリマーの調製
TCBEモノマー、（TCBEモノマーの重量に対して）0.5、1.0、1.5または2.0wt％の架橋剤EGDMAおよび（TCBEモノマーの重量に対して）1wt％の開始剤AIBNを含有する反応混合物を、シート型および管状型を用いて熱重合した。反応混合物中の酸素は、窒素ガスで60分間バブリングすることによって除去した。この系では溶媒を用いないことに注意されたし。異なる架橋剤でのPTCBEバルクポリマーにPTCBE−xの符号を付し、ここに、xはTCBEモノマーの重量に対する架橋剤のwt％を表す。シート型では、0.5mm厚みのポリテトラフルオロエチレン（PTFE）スペーサーによって隔てられた2枚のガラス製顕微鏡スライドの間で、溶液を50℃にて3日間重合し、続いて、80℃にてさらに3時間重合した。管状型では、溶液を、内径5mmを備えたチューブに注型した。得られたPTCBEバルクポリマー試料を、機械的特性の試験前に、平衡になるまで、37℃の10mMリン酸緩衝食塩水（PBS）緩衝溶液（pH7.4）に徹底的に浸漬した。生物学的特性の試験では、平衡試料をUV254nm下で45分間滅菌した。
実施例30
機械的特性を測定する方法：圧縮および引張試験
圧縮および引張試験を行って、PTCBE試料の機械的挙動を記録した。10kNロードセルを備えた引張−圧縮試験機Instron 5543A機械的試験機（Instron Corp.，Norwood，MA）を用いて、試験を行った。圧縮試験では、円筒形試料を、各々、5mmおよび4mmの直径および高さを備えた筒状型から作成した。円筒形試料を1mm／分の速度にて破損するまで圧縮し、圧縮弾性率を初期10％歪から計算した。平均データは、各PTCBE試料について5つの試供体を試験することによって獲得した。破壊圧縮応力、破壊圧縮歪および弾性率を記録した。引張試験では、シート型から作成された試料を、20mm＊2mm＊0.5mmの寸法を備えた矩形片に切断した。クロスヘッドスピードを10mm／分に設定し、平均データは、各PTCBE試料につき5つの試供体を試験することによって獲得した。破壊引張応力、破壊引張歪および自動ヤング率を記録した。
実施例31
非汚染特性を測定するための方法：ELISA試験
フィブリノーゲン（Fg）吸着を測定するために、陽性対照組織培養ポリスチレン（TCPS）および陰性対照規則的防汚性ポリカルボキシベタイン（PCB）ヒドロゲルを含めた同一表面積を備えたディスク試料（直径が5mm、シート型から作製された試料から切断）の全てを、まず、1mg／ml Fgおよび1ug／mlホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）コンジュゲーテッド抗−フィブリノーゲンを含有する1mlのPBS溶液と共に1.5時間インキュベートした。純粋なPBS緩衝液でさらに5回洗浄したのに続いて、全ての試料を採取した。最後に、全ての試料を新しい24−ウェルプレートに移した。標準曲線は、2倍系列希釈にて、1から1000ng／mLのホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）コンジュゲーテッド抗−フィブリノーゲンの濃度範囲について決定した。次いで、0.03％過酸化水素を含有する1mlの1mg／ml o−フェニレンジアミン（OPD） 0.1Mクエン酸塩リン酸塩pH5.0緩衝液を試料およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）コンジュゲーテッド抗−フィブリノーゲンのウェルに各々加えた。15分のインキュベーション後に、同等容量の2M H2SO4を加えることによって反応を停止させた。492nmにおける吸収値をプレートリーダーによって記録した。各試料の5つの試供体を比較のために平均した。
説明的な実施態様を説明し、記載してきたが、当該発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形をそこでなすことができるのが認識されるであろう。

Claims (50)

  1. Figure 2018524461
     ［式中、
    R1は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、またはCNからなる群から選択され；
    R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合に適した官能基から選択され；
    LはCまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）X−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
    A1はNであり；
    B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
    B2はCまたはSOであり；
    C1はＰO4であり；および
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択される。］
    からなる群から選択される式を有するモノマー。
  2. Figure 2018524461
     ［式中、
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合に適した官能基から選択され；
    LはCまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L2、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    A1はNであり；
    B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
    B2はCまたはSOであり；
    C1はPO4であり；および
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキル）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレートまたは無しから選択される。］
    からなる群から選択される式を有するモノマー。
  3. Figure 2018524461
     ［式中、
    R1およびR6は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CN、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    R4、R5、R7、およびR8は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル基、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合に適した官能基から選択され；
    L0およびL4は、CまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L2、L3、L5、およびL6は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    A1はNであり；
    B1は、C、S、SO、PＯ、またはPO2-であり；
    B2は、CまたはSOであり；
    C1はPO4であり；および
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレートまたは無しから選択される。］
    からなる群から選択される式を有するモノマー。
  4. Figure 2018524461
     ［式中、
    R1は水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CNからなる群から選択され；
    R4、R5、R6、R7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
    LはCまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
    A1はNであり；
    B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
    B2はCまたはSOであり；
    C1はPO4であり；
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレートまたは無しから選択され；および
    jは1から約1000の整数である。］
    からなる群から選択される式を有するマクロモノマー。
  5. Figure 2018524461
     ［式中、
    R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しから選択され；
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
    LはCまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L3、およびL4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））x−から選択され；ここに、xは1から20の整数であり；
    A1はNであり；
    B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
    B2はCまたはSOであり；
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレートまたは無しから選択され；および
    jは1から約1000の整数である。］
    からなる群から選択される式を有するマクロモノマー。
  6. Figure 2018524461
     ［式中、
    R1およびR6は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、CN、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    R4、R5、R7、およびR8は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    R2およびR３は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
    L0およびL4は、CまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L2、L3、L5、およびL6は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    A1はNであり；
    B1はC、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
    B2はCまたはSOであり；
    C1はPO4であり；
    Mは、Cｌ、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレートまたは無しから選択され；および
    jおよびkは、1から約1000から独立して選択される整数である。］
    からなる群から選択される式を有するマクロモノマー。
  7. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
    Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
    Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
    Raは、水素およびC1−C6アルキルから選択され；
    Xcは、qが1から6である−（CH2）q−であり；および
    Yは、CO2 -、SO3 -、またはPO4 2-から選択される。］
    またはその塩を有するモノマー。
  8. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
    Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
    Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
    Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；
    Xcは、qが1から6である−（CH2）q−であり；
    Xdは、rが1から6である−（CH2）r−であり；および
    Yは、CO2 -、SO3 -、またはPO4 2-から選択される。］
    またはその塩を有するモノマー。
  9. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    R2およびR3は、独立して、付加、縮合、または開環による重合、またはフリーラジカル重合に適した官能基から選択され；
    Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
    Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
    RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
    Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
    またはその塩を有するモノマー。
  10. R2およびR3が、独立して、F、Cl、Br、I、SH、保護されたチオール、NH２、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、保護されたNCO、N＝C＝S、COOＨ、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、ＣH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−、OH、アジド、アルキン、または無しからなる群から選択される、請求項１から9のいずれか一項に記載のモノマー。
  11. R2およびR3が、−N＝C＝Oおよび−N＝C＝Sからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載のモノマー。
  12. R2およびR3が、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−Ｏ−、およびCH2＝CH（CH3）−C（＝O）−O−からなる群から選択されるマイケル受容体である、請求項１から９のいずれか一項に記載のモノマー。
  13. Ｒ２およびＲ３が、
    Figure 2018524461
     ［式中、
    mおよびnは、独立して、1から3から選択され；
    R4およびR5は、独立して、水素、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、および無しからなる群から選択され；
    L1は、独立して、−（CH2）x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    L2は、xが1から20の整数である−（CH2）ｘであり；
    A1はNであり；
    B2はCまたはSOであり；および
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、およびサリシレート、または無しから選択される。］
    からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載のモノマー。
  14. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    Xaは、nが1から6である−O（C＝O）（CH2）n−、mが1から6である−O（CH2）m−から選択されるか、または不存在であり；
    RaおよびRbは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；および
    Xbは、nが1から6である−（CH2）n−である。］
    またはその塩を有するモノマー。
  15. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    Xaは、nが1から6である−O（C＝O）（CH2）n−、またはmが1から6である−NH（C＝O）（CH2）m−から選択され；
    RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
    Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；および
    Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
    またはその塩を有するモノマー。
  16. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
    Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
    RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
    Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
    またはその塩を有するモノマー。
  17. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    Xaは、nが0から6である−（CH2）n−から選択され；
    Xbは、pが1から6である−（CH2）p−であり；
    RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され；および
    Xcは、qが1から6である−（CH2）q−である。］
    またはその塩を有するモノマー。
  18. 請求項1から17のいずれか一項に記載のモノマーを重合することによって調製されたポリマー。
  19. 請求項1から17のいずれか一項に記載のモノマーを第二のモノマーと共に重合することによって調製されたポリマー。
  20. 式：
    Figure 2018524461
     ［式中、
    K1、K2、K3、およびK4は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    R2およびR3は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、保護されたチオール、NH2、−NH−（第二級アミン）、N＝C＝O、N＝C＝S、COOH、COSH、C（＝S）SH、OCOOH、OCOSH、OC（＝S）OH、SC（＝O）SH、SC（＝S）SH、N（C＝O）NH2、N（C＝NH）NH2、N（C＝S）NH2、δ−バレロラクトン部位、ε−カプロラクトン部位、CH2＝CH−C（＝O）−O−、CH2＝CH−C（＝O）−NH−、CH2＝CH−C（＝O）−S−、CN、CH2＝CH−（CH3）−C（＝O）−O−、CH2＝CH（CH3）−C（＝O）−NH−、または無しから選択され：
    nは、5から約10,000の整数であり；
    jは、1から約1000の整数であり；
    M1およびM2は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；および
    ZおよびXは、独立して、双性イオン基から選択される。］
    を有するポリマー。
  21. ＺおよびＸが、独立して、
    Figure 2018524461
     ［式中、
    R1およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
    R4、R5、R6、およびR7は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、または無しからなる群から選択され；
    LはCまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L3、L4、およびL5は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x-から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    L2は、独立して、−（CH2）x−、または−（CH（CN））ｘ−から選択され、ここに、xは1から20の整数であり；
    A1はNであり；
    B1は、C、S、SO、PO、またはPO2 -であり；
    B2はCまたはSOであり；
    C1はPO4であり；および
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3、ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレート、または無しから選択される。］
    からなる群から選択される請求項20に記載のポリマー。
  22. Figure 2018524461
     ［式中、
    R1およびR5は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C20アルキル、およびC6−C12アリール基、CNからなる群から選択され；
    R2、R3、R4、およびR6は、独立して、水素、C1−C20アルキル、C6−C12アリール、環状アルキル、フルオロアルキル、または無しからなる群から選択され；
    L0およびL5は、独立して、CまたはSiあるいは無しであり；
    L1、L2、L3、L4、L6、およびL7は、独立して、−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−から選択され、ここに、各出現におけるxは、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しであり；
    M1およびM2は、独立して、nが1から20の整数である−O−（CH2）n−、−S−（CH2）n−、−C（＝O）−（CH2）n−、−C（＝S）−（CH2）n−、−C（＝NH）−（CH2）n−および−NH−（CH2）n−、各出現におけるxが、0から20から独立して選択される整数、その組合せ、または無しである−（CH2）x−、−（CH（CN））x−、−C（＝O）NH（CH2）x−、−C（＝O）O（CH2）x−、−C（＝O）OC（＝O）O（CH2）x−、−（CH2）x−O−（CH2）x−、および−（CH2）x−S−S−（CH2）x−からなる群から選択され；
    B1は、C、S、SO、P、またはPOであり；
    B2はCまたはSOであり；
    A1はN、S、またはPであり；
    Mは、Cl、Br、I、SO4、NO3 ClO4、BF4、PF6、N（SO2CF3）2、SO3CF3、RCOO（RはC1−C20アルキルである）、ラクテート、ベンゾエート、サリシレート、または無しから選択され；
    ここに、mおよびnの間の比率は0.8から1.2から選択され；および
    ここに、mおよびnは、独立して、1から約10,000の整数である。］
    からなる群から選択される式を有するポリマー。
  23. フィブリノーゲン結合アッセイ（ポリマー表面を、pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水中の1.0mg／mLフィブリノーゲン溶液と共に37℃で90分間インキュベートする）において30ng／cm2未満のフィブリノーゲン結合レベルを有する、請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  24. 0.5MPaよりも大きな引張または圧縮強度を有する、請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  25. フィブリノーゲン結合アッセイ（ポリマー表面を、pH7.4の0.15Mリン酸緩衝食塩水中の1.0mg／mLフィブリノーゲン溶液と共に37℃で90分間インキュベートする）において30ng／cm2未満のフィブリノーゲン結合レベル、および0.5MPaよりも大きな引張または圧縮強度を有する、請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  26. 該ポリマーが架橋されている、請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  27. 請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマーおよび第二のポリマーを含む複合体。
  28. 該第二のポリマーが、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリイミド、ポリエポキシ、芳香族ポリエステル、セルロース誘導体、フルオロポリマー、ポリアクリル、ポリアミド、ポリ酸無水物、ポリエーテル、ビニルポリマー、フェノール類、エラストマー、および他の付加ポリマーからなる群から選択される、請求項27に記載の複合体。
  29. さらに、強度付与添加剤を含む、請求項27に記載の複合体。
  30. さらに、繊維、粘土、ナノチューブ、および他の無機物からなる群から選択される強度付与添加剤を含む、請求項27に記載の複合体。
  31. 射出成型、吹込成型、押出成型、カレンダー成型、流涎、圧縮成型、プレバリケーション（prevarication）成型、および３Ｄ印刷からなる群から選択される方法によって目的物に形成された、請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  32. 請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマーを含む、基材用の表面コーティング。
  33. 該基材が消費者用製品である、請求項32に記載の表面コーティング。
  34. 該基材が海洋製品である、請求項32に記載の表面コーティング。
  35. 該基材が、船舶の船体、海洋構造体、橋、プロペラ、熱交換機、潜望鏡、センサー、漁網、ケーブル、チューブ/パイプ、容器、膜、およびオイルフェンスからなる群から選択される海洋製品である、請求項32に記載の表面コーティング。
  36. 該基材が生体医用製品である、請求項32に記載の表面コーティング。
  37. 該基材が、カテーテル、耳排液管、栄養管、緑内障排液管、水頭症シャント、人工角膜、神経誘導管、組織接着剤、X線ガイド、人工関節、人工心臓弁、人工血管、ペースメーカー、左心補助装置（LVAD）、動脈移植片、血管移植片、ステント、血管内ステント、心臓弁、関節置換体、血管補綴、皮膚修復デバイス、蝸牛置換体、コンタクトレンズ、人工靭帯および腱、歯科インプラント、および再生組織エンジニアリング用の組織スキャフォールドからなる群から選択される生体医用製品である、請求項32に記載の表面コーティング。
  38. 該基材が、薬物送達担体、遺伝子送達担体、ＲＮＡ送達担体、蛋白質送達担体からなる群から選択される送達担体である、請求項32に記載の表面コーティング。
  39. 生体分子にカップリングされた請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  40. 該生体分子が、治療剤、核酸（例えば、遺伝子またはDNAもしくはRNA）、蛋白質（例えば、抗体またはその機能的断片）、脂質、ペプチド、または約800未満の分子量を有する小分子である、請求項39に記載のポリマー。
  41. 細胞または微生物にカップリングされた請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  42. ナノ粒子にカップリングされた請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマー。
  43. 該ナノ粒子が、リポソームまたはミセルである、請求項42に記載のポリマー。
  44. 該ナノ粒子が、量子ドットである、請求項42に記載のポリマー。
  45. 該ナノ粒子が、酸化鉄、シリカ、または金ナノ粒子である、請求項42に記載のポリマー。
  46. 該バルク材料が、射出成型、吹込成型、押出成型、カレンダー成型、流涎、圧縮成型、プレバリケーション（prevarication）成型、および3D印刷からなる群から選択される方法によって目的物に形成された、請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマーを含むバルク材料。
  47. 請求項18から22のいずれか一項に記載のポリマーを含むバルク材料を含む、基材用の表面コーティング。
  48. 該基材が消費者用製品である、請求項47に記載の表面コーティング。
  49. 該基材が海洋製品である、請求項47に記載の表面コーティング。
  50. 該基材が、船舶の船体、海洋構造体、橋、プロペラ、熱交換機、潜望鏡、センサー、漁網、ケーブル、チューブ/パイプ、容器、膜、およびオイルフェンスからなる群から選択される海洋製品である、請求項47に記載の表面コーティング。
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