JP7478394B2 - 生物医学的用途のための光重合生分解性コポリマー配合物 - Google Patents
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Description
本出願は、コポリマー、それらの製造およびそれらの医療用途に関する。
損傷後の神経再生を増強するための良好な代替法として、管形成技術が提唱されている。この技術の範囲は、新たに形成された軸索を遠位断端から近位断端までガイドするために両神経端に縫合される中空管の使用に依拠する。生体適合性コポリマー材料は、それらの物理化学的および生物学的特性のために、この特定の種類の医療デバイスの調製のために使用されてきた。この意味で、生体適合性である細菌由来の多糖類であるデキストランは、組織再生関連用途に適したデバイスの調製のための良好な候補として現れる(Radiat Phys Chem 142 (2018) 115-120およびInzynieria i Aparatura Chemiczna (2014) 251-252)。
本出願は、グリシジルメタクリレートで修飾されたデキストランと、2-イソシアナトエチルメタクリレートで修飾されたポリε-カプロラクトンとを含む、光重合生分解性コポリマー配合物に関する。
グリシジルメタクリレートで修飾されたデキストランを、室温でDMSOに溶解する;
2-イソシアナトエチルメタクリレートで修飾されたポリε-カプロラクトンを、先の溶液に添加する;
先のコマクロモノマーを完全に溶解し、光開始剤を添加する;
280nmの波長を有するUV光下で配合物を光架橋させるために放置する;
最終コポリマーを水で7日間以下の期間洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。
今日まで、再生医療に使用される必要な特性を有する適切なポリマーはまだ不足している。
本出願の理解を容易にするために、添付の図面は好ましい実施形態を表すが、それにもかかわらず、本明細書に開示される技術を限定することを意図しない。
100/0
50/50
25/75
また、デキストラン-GMAおよびPCL-IEMAについて得られた曲線を比較のために含めた。
100/0
50/50
25/75
1cmの直径を有する円形膜の膨潤能力をPBS(pH=7.4、0.01M)中で測定した。既知の乾燥重量を有する乾燥サンプルを、膨潤平衡が達成されるまで、37℃で、5mLのPBS中に浸漬した。所定の時間に、サンプルをPBSから取り出し、表面の水を濾紙によって穏やかに吸い取った。
ここで、W_sは膨潤したサンプルの重量であり、W_dはPBSに浸漬する前の乾燥サンプルの重量である。測定は3回行った。
ここで、W_0は浸漬する前の乾燥サンプルの初期重量であり、W_tは、PBSに浸漬し、乾燥させた後の乾燥サンプルの重量である。測定は3回行った。
25/75(0)
25/75(50)
膨潤能力の割合は、上記と同じ式を用いて計算した。
以下、本出願の好ましい実施の形態を、添付した図面を参照して詳細に説明する。しかしながら、それらは、本出願の範囲を限定することを意図していない。
-デキストラン-GMAを、室温でDMSOに溶解する;
-PCL-IEMAを先の溶液に添加する;
-先のコマクロモノマーを完全に溶解し、光開始剤を添加する;
-280nmの波長を有するUV光下で配合物を光架橋させるために放置する;
-最終コポリマーを水で7日間洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。
デキストランスペクトルでは、この多糖類に見られる典型的なバンド、すなわち3300cm-1で観察できる-OH基(a)の伸縮振動を同定することができる。2910cm-1では、CH基およびCH2基(それぞれ、bとc)の両方の伸縮振動に対応するバンドを観察することができる。1000~1100cm-1には、エーテル結合(d)の伸縮振動に対応するバンドがあり、914cm-1ではα-グリコシド結合(e)の振動に起因するバンドである。44 1636cm-1では、結合水(f)の曲げに対応するバンドを観察することができる。
D2O中のP_LMWの1H NMRスペクトルでは、4.0ppm~3.3ppmの範囲の多重項ピークおよび5.3ppm(a’)付近に見られるアノメリックプロトンピークであるデキストランポリマーの典型的なピークを観察することができる。
デキストランの熱分析曲線は、2段階の重量損失を示す。デキストラン-GMA GMAについては、3段階の重量損失を同定することができる。25~150℃の重量損失の第1段階は、両方のサンプルに共通であり、残留水分の損失に起因し得る。270~370℃の間の分解の第2段階は、多糖類デキストラン鎖の分解を指す。重量損失のこの段階は、両方の曲線にも存在する。デキストラン-GMAについて観察された重量損失のさらなる段階は、デキストランの修飾部分の分解に起因し得る。これらのデータは、デキストランの熱安定性がGMAによる修飾によって影響されないことを示唆する。
デキストランおよびデキストラン-GMAの熱流量曲線では、同定できる唯一の熱事象はTgであり、これらの物質は、予想通り、完全にアモルファスであることを示している。一方、PCL-ジオールの熱流量曲線は-41.0℃で1つの熱事象を示し、それはガラスTgに対応する。さらに、材料の融解(Tm)(-9.0℃および7.5℃)に対応し、冷却サイクルにおいて結晶化(Tc)(-28.6℃)に対応する2つの他の熱事象が存在する。この事実は、PCL-ジオールが半結晶性ポリマーであることを確認する。IEMAで修飾すると、PCL-ジオールはその構造秩序を失い、アモルファス材料をもたらす。さらに、Tg値のわずかな低下が観察される(-42.9℃)。PCL-ジオール構造にIEMAが含まれることは、主鎖ポリマー鎖間の自由体積の増加に寄与し、観察されたTgの減少の正当性を示す。
デキストラン-GMAのみ(100/0)を用いて調製されたコポリマーは、対応する前駆体と比較してより高い熱安定性を示し(デキストラン-GMA)、これは、それらの架橋構造によって説明される(Biomaterials 24 (2003) 759-767)。異なるコマクロモノマー含有割合比を有するコポリマーデキストラン-GMAおよびPCL-IEMAの熱重量曲線は、それらの異なる組成にもかかわらず、明らかに2段階の重量損失を示す。結果は、PCL-IEMAがコポリマーの熱安定性を増加させ、PCL-IEMAがコポリマーの熱安定性にプラスの影響を及ぼすことを示す。また、PCL-IEMAの含有量がより高い(25/75)コポリマーは、含有量がより低い(50/50)コポリマーと比較して、一貫してより安定である。この挙動は、最終材料の架橋の増加に起因し得る。全ての膜は、約300℃の温度まで熱的に安定であることが見出された。
DMTA分析は、全ての材料がTgに対応するピークを有することを示す。デキストランは、全てのサンプルのより高いTg値を示す。それをGMAで修飾すると、Tg値は予想通りわずかに減少する。しかしながら、PCL-ジオールとPCL-IEMAとの間では、IEMAの包含が主鎖ポリマー鎖間の自由体積の増加に寄与するようなTg値の有意な減少はない。コポリマーデキストラン-GMA:PCL-IEMAに関して、100/0配合物(PCL-IEMAなし)は架橋ネットワークの確立のために、予想されるように、デキストラン-GMAよりも高いTgを有する。コポリマー50/50および25/75のDMTA分析は、PCL-IEMAの含有量の増加に伴ってそれらのTgの低下を明らかにする。
デキストラン-GMAに対するPCL-IEMAの含有量の増加(0~75%から)に伴い、PCLの吸水性特性のため、予想通り、最終コポリマーの膨潤能力は200%から約100%([デキストラン-GMA:PCL-IEMA]50:50])および50%([デキストラン-GMA:PCL-IEMA]25:75])へと減少した。それゆえ、材料の膨潤能力を調節することが可能であり、これは医療用途にとって非常に重要な特性である。
インビトロ加水分解試験は、30日間の間に、コポリマーがそれらの全重量の8~12%の間で失われたことを示した。さらに、コポリマーはその構造的完全性を維持することができ、この期間中に分解の兆候またはコンフォメーションの喪失を示さなかったため、その構造および機能を損なわなかった。
コポリマーの細胞生存率および細胞適合性を7日間試験した。この時間の後、材料と接触した細胞の生存率および増殖を分析した。すべての材料は、材料のない対照と比較して、類似の細胞生存率および代謝速度を示した。これは調製された材料の生体適合性を証明する。
これらのコポリマーから得られた優れた細胞生体適合性指標のために、予備的なインビボ試験を行った。
膨潤能力、分解速度、インビトロおよびインビボ評価に関して本出願のコポリマー対象物で達成された良好な特性に関して、コポリマーを、神経ガイドとして試験されるチューブ形態に成形した。
使用される以下の表記は、デキストラン-GMAおよびPCL-IEMAによって構成されるコポリマーの最終組成物中のコマクロモノマーの割合を指す([デキストラン-GMA/PCL-IEMA])。
2.5g(1.54×10-2mol)の量のデキストラン(70.000g/mol)(Sigma Aldrich、USA)を、丸底フラスコ中の22.5mLのジメチルスルホキシド(DMSO)(Fisher Scientific、EUA)に溶解した。フラスコを30℃の水浴に浸漬した。デキストランの完全な可溶化後、0.5g(4.09×10-3mol)の4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(TCI Europe、ベルギー)を溶液に溶解し、2.05mL(1.54×10-2mol)のグリシジルメタクリレート(GMA)(Acros Organics、ベルギー)を添加した。反応は窒素雰囲気下で8時間進行した。この後、0.33mLの塩酸(HCl)(Fisher Scientific、EUA)37%(w/w)を加えて溶液を中和した。次いで、反応の生成物を水に対して透析した。生成物を凍結乾燥させ、スポンジ様の生成物を得た。本生成物の参照に使用した表記は[デキストラン-GMA]であった。デキストランの修飾の割合は、デキストランおよびGMAの二重結合に対応するシグナルの積分値(1H NMRスペクトル)の間の関係によって得られた。得られた値は、平均して31~34%であった。
40℃の水浴中に置いた丸底フラスコ中で、2.2g(4mmol)のポリ(ε-カプロラクトン)プロパンジオール(PCL-プロパンジオール)(Perstorp、UK)を、30mLのテトラヒドロフラン(THF)(VWR、EUA)中に窒素雰囲気下で溶解した。PCL-ジオール可溶化後、1.27g(8.2mmol)の2-イソシアナトエチルメタクリレート(IEMA)(TCI Europe、ベルギー)および150mgのジブチルスズジラウレート(3滴)(Fluka、USA)を反応混合物に添加した。反応を24時間進行させた。生成物をn-ヘキサン(JMGS、ポルトガル)中で沈殿させることによって回収し、真空下、恒量になるまで室温で乾燥させた。本手順から得られた生成物について使用した表記は[PCL-IEMA]であった。最終生成物のFT-IRスペクトルでは、イソシアネート基(2270cm-1)の強いバンド特性は見られない。これは、全てのイソシアネート基が修飾の間に消費されたことを示す。
デキストラン-GMA(0.5g)を2mLのDMSOに溶解した。溶解後、生体適合性光開始剤Irgacure 2959(登録商標)(Ciba Specialty Chemicals、スイス)を0.1/w/v(1.11×10-2mmol)の濃度で添加した。次いで、溶液をペトリ皿に入れ、UVチャンバー(Dr.Grobel、UV-Electronik GmbHのモデルBS-02)中で280nmの波長の光で2時間光架橋のために放置して、透明な膜を得た。次いで、膜を蒸留水で7日間洗浄した。洗浄工程の後、膜を直径1cmの円形に切断し、デシケーター中で真空下、室温で乾燥させた。上述の通り、このコポリマーの表記は100/0である。
デキストラン-GMAおよびPCL-IEMAを50:50(w/w)の割合で2mLのDMSOに溶解した。溶解後、光開始剤Irgacure 2959(登録商標)(Ciba Specialty Chemicals、スイス)を0.1/w/v(1.11×10-2mmol)の濃度で添加した。次いで、溶液をペトリ皿に入れ、UVチャンバー(Dr.Grobel、UV-Electronik GmbHのモデルBS-02)中で280nmの波長の光で2時間光架橋のために放置して、透明な膜を得た。次いで、膜を蒸留水で7日間洗浄した。洗浄工程の後、膜を直径1cmの円形に切断し、デシケーター中で真空下、室温で乾燥させた。上述の通り、このコポリマーの表記は50/50である。
デキストラン-GMAおよびPCL-IEMAは、25:75(w/w)の割合で2mLのDMSOに溶解した。溶解後、光開始剤Irgacure 2959(登録商標)(Ciba Specialty Chemicals、スイス)を0.1/w/v(1.11×10-2mmol)の濃度で添加した。次いで、溶液をペトリ皿に入れ、UVチャンバー(Dr.Grobel、UV-Electronik GmbHのモデルBS-02)中で280nmの波長の光で2時間光架橋のために放置して、透明な膜を得た。次いで、膜を蒸留水で7日間洗浄した。洗浄工程の後、膜を直径1cmの円形に切断し、デシケーター中で真空下、室温で乾燥させた。上述の通り、このコポリマーの表記は25/75である。コポリマーA~Cの組成を表1にまとめる。
デキストラン-GMAおよびPCL-IEMAは、25:75(w/w)の割合で2mLのDMSOに溶解した。溶解後、光開始剤Irgacure 2959(登録商標)(Ciba Specialty Chemicals、スイス)を0.1/w/v(1.11×10-2mmol)の濃度で添加した。このコポリマーの表記は、コマクロモノマーの割合および添加したD-マンニトールの重量における割合を参照する:[デキストラン-GMA/PCL-IEMA(D-マンニトール)](D)25/75(0)。
デキストラン-GMAおよびPCL-IEMAは、25:75(w/w)の割合で2mLのDMSOに溶解した。溶解後、多孔質剤D-マンニトール(Sigma Aldrich、USA)を混合物に添加した(50%w/w)。次いで、光開始剤Irgacure 2959(登録商標)(Ciba Specialty Chemicals、スイス)を0.1/w/v(1.11x10-2mmol)の濃度で添加した。このコポリマーの表記は、コマクロモノマーの割合および添加したD-マンニトールの重量における割合を参照する:[デキストラン-GMA/PCL-IEMA(D-マンニトール)](E)25/75(50)
実施例VII:神経ガイド導管の調製
コポリマーDおよびEから神経ガイド導管を調製した。コポリマーを、内部にステンレス鋼ロッドを有する石英チューブから構成される型に入れて、中空チューブ形状を実現した。コポリマーを有する型を、UVチャンバー(280nmの波長を有するUV-Electronik GmbHのDr.GrobelのモデルBS-02)中で20分間光架橋のために放置した。その後、神経ガイドを型から取り出し、2日間吸収紙中に放置して過剰のDMSOを除去した。次いで、神経ガイドをMilli-Q水で洗浄した。コポリマーEの場合、D-マンニトールを除去するために、重合後、得られた材料を蒸留水中に浸漬し、3日間、37℃の炉中に放置した。次いで、コポリマーEをMilli-Q水で7日間洗浄した。
ここで、W_sは膨潤したサンプルの重量であり、W_dはPBSに浸漬する前の乾燥サンプルの重量である。測定は3回行った。
ここで、W_0は浸漬する前の乾燥サンプルの初期重量であり、W_tは、PBSに浸漬し、乾燥させた後の乾燥サンプルの重量である。測定は3回行った。
Claims (19)
- 25%~50%(w/w)の、グリシジルメタクリレートで修飾されたデキストランと、50%~75%(w/w)の、2-イソシアナトエチルメタクリレートで修飾されたポリε-カプロラクトンとを含む、光重合生分解性コポリマー配合物。
- 前記配合物が、水溶性の糖型または塩型の既知の多孔質剤をさらに含む、請求項1に記載のコポリマー配合物。
- 前記多孔質剤が、スクロース、塩化ナトリウム、および炭酸ナトリウムを含むリストから選択される、請求項2に記載のコポリマー配合物。
- 前記多孔質剤がD-マンニトールである、請求項2に記載のコポリマー配合物。
- D-マンニトールの含有量が、前記コポリマー配合物の20~80%(w/w)の範囲である、請求項4に記載のコポリマー配合物。
- 前記コポリマー配合物が、フィルム、シート、チューブ、ロッド、プラグ、マイクロスフェア、3-Dスキャフォールド(scaffolds)、またはメッシュに成形される、請求項1~5のいずれか1項に記載のコポリマー配合物。
- 前記コポリマー配合物が固体である、請求項1~6のいずれか1項に記載のコポリマー配合物。
- 以下の工程を含む、請求項1に記載のコポリマー配合物から固体材料を調製するための光重合の方法:
グリシジルメタクリレートで修飾されたデキストランを、室温でDMSOに溶解する;
2-イソシアナトエチルメタクリレートで修飾されたポリε-カプロラクトンを、先の溶液に添加する;
先のコマクロモノマーを完全に溶解し、光開始剤を添加する;
280nmの波長を有するUV光下で前記配合物を光架橋させるために放置する;
最終コポリマーを水で7日間以下の期間洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。 - 200000g/mol以下の範囲のデキストランを使用する、請求項8に記載の方法。
- 70000g/molのデキストランを使用する、請求項8または9に記載の方法。
- 600g/mol以下の範囲のポリε-カプロラクトンを使用する、請求項8に記載の方法。
- 前記最終コポリマーを40℃で乾燥させる、請求項8~11のいずれか1項に記載の製法。
- 前記光開始剤を0.02~2%(w/v)の濃度で使用する、請求項8~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コマクロモノマーを完全に溶解した後、水溶性の糖型または塩型の既知の多孔質剤を前記溶液に添加し、可溶化および光架橋のために放置して、これによりコポリマーを形成する、請求項8~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多孔質剤を含む前記コポリマーを蒸留水に浸漬し、37℃で3日間炉中に放置した後、前記最終コポリマーを水で洗浄し、減圧下で乾燥させる、請求項14に記載の方法。
- 生物医学的用途に使用するための、請求項1に記載の光重合生分解性コポリマー配合物。
- 再生医療に使用するための、請求項1に記載の光重合生分解性コポリマー配合物。
- 神経ガイドとして使用するための、請求項1に記載の光重合生分解性コポリマー配合物。
- 生物医学的ドレーン、ステント目的のための生物医学的チューブ、抗接着シートなどの体内用途のための生物医学的シート、一時的創傷ケア被覆などの局所使用のためのまたは瘢痕を防ぐための生物医学的シート、創傷ケアフォーム、身体に導入される針およびチューブのための保護シース、ドラッグデリバリーのための(マイクロ)スフェア、塞栓目的のための(マイクロ)スフェア、粒子、およびプラグ、皮膚増強、しわおよび皮膚輪郭の欠損の治療などの美容手術目的のための(マイクロ)スフェア、人工血管、組織工学の足場、半月板修復のための人工皮膚または足場プラグとして使用するための、請求項1に記載の光重合生分解性コポリマー配合物。
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