JP2001514931A - 移植可能なプロテーゼ用の生体溶解吸収性組成物 - Google Patents

移植可能なプロテーゼ用の生体溶解吸収性組成物

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Abstract

(57)【要約】 水不溶性コポリマーで形成された架橋された組成物を明らかにする。これらの組成物は、生体溶解吸収性領域、親水性領域、及び１個のポリマー鎖につき少なくとも２個の架橋可能な官能基を有するコポリマーである。これらの組成物は、架橋すると水性環境においてヒドロゲルを生成することが可能である。これらのヒドロゲルは、水性環境に接触した場合に、移植可能なプロテーゼの良好なシーラントである。更にこのようなヒドロゲルは、治療薬のデリバリービヒクルとして使用することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、一般に、医療用具のためのコーティング組成物に関する。更に詳細
に述べると、本発明は、生体溶解吸収性領域(bioresorbable region)、親水性領
域及び１個のポリマー鎖当たり少なくとも２個の架橋可能な官能基を有する水不
溶性コポリマーで形成された架橋された組成物に関する。これらの組成物は、水
性環境に接触するように置かれた場合に、多孔質材料のための及び特に移植可能
なプロテーゼのためのシーラントとして有用なヒドロゲルを形成する。更にこれ
らのヒドロゲルは、治療薬のデリバリービヒクルとして使用することができる。
このようなヒドロゲルで被覆及び／又はシールされた医療用具、このような用具
の製造法及び該ヒドロゲルの製造法も開示される。
【０００２】 （発明の背景） 最初に多孔質支持体を体液を通さない(fluid-tight)ようにする、生体適合性 で、生分解性のシーラント又はコーティング組成物を伴う、移植可能なプロテー
ゼのような多孔質支持体を提供することが一般に知られている。時間をかけて、
このようなシーラント組成物は溶解吸収され、かつ組織の内方成長はプロテーゼ
を包み込むので、治癒過程はシーラント組成物のシール機能が自然に優勢となる
。この技術は、天然に生じたシーラント組成物、更には化学的合成されたシーラ
ント組成物の例が豊富である。
【０００３】 コラーゲンやゼラチンのような天然の材料は、繊維構造移植片において広範に使
用されている。Hoffman Jr.らの米国特許第4,842,575号及び第5,034,265号は、 移植片のためのシーラント組成物としてのコラーゲンの使用を開示している。よ
り最近の共有された同時係属出願である米国特許出願第08/713,801号は、多孔質
の移植可能な用具を体液を通さなくさせるための多糖類のヒドロゲル又はゾル−
ゲル混合物の使用を開示している。このようなシーラント組成物は、移植可能な
用具の表面を化学的に修飾する必要がなくこれらをシールすることができる点、
及び治癒過程が生じる際に改善された生体溶解吸収性を提供する点で有益である
。更に血液凝固過程で生じる不溶性タンパク質であるフィブリンも、多孔質の移
植可能な用具のためのシーラントとして使用されている。
【０００４】 しかしながら、このような生体に由来したシーラント組成物の使用には、いくつ
かの欠点がある。このような欠点のひとつは、天然の材料に備わる多様性のため
に一貫したコーティングの形成が困難なことである。別の欠点は、生体は、この
ような組成物を異物と認定し、これらに免疫応答をしかけることである。従って
、生物を基にした(biologically-based)シーラント組成物は、移植部位又はその
周辺に炎症、更には感染を引き起こすことがあり、これが生命を脅かす合併症に
つながることがある。
【０００５】 従って、所望の特性及び品質の製造及び管理がより容易であり、かつ有害な生体
反応を引き起こす可能性が低いような化学的に合成された材料からシーラントシ
ステムを設計する試みがなされている。例えば、Cohnらの米国特許第4,826,945 号は、吸収可能な縫合材、創傷及び火傷用の包帯、並びに部分的又は全般的に生
分解性の人工血管の製造のために使用される溶解吸収可能なポリ（α-ヒドロキ シ-カルボン酸）／ポリ（オキシアルキレン）のブロックコポリマーを合成によ り製造することを開示している。しかしこれらのコポリマーは架橋されていない
。このような生体吸収性コポリマーのポリ（アルキレン）セグメントは、水溶性
であり、その結果生体は分解されたブロックコポリマー組成物を排泄することが
できることが開示されている。Younes, H.及びChon, D.の論文（J. Biomed. Mat
er. Res.、21:1301-1316(1987)）及びCohn, D.及びYounes, H.の論文（J. Biom
ed. Mater Res.、22:993-1009(1988)）も参照のこと。前述のように、これらの
組成物は架橋されず、その結果として比較的迅速に生体に吸収される。更にこれ
らの非架橋の組成物は、一般に、それらのヒドロゲル様のコンシスンシーを維持
するために結晶質セグメントの存在が必要である。このような結晶質セグメント
の結果、これらの組成物は人工血管のためのシーラントとしての利用において限
界がある。
【０００６】 更にCaseyらの米国特許第4,438,253号は、ポリ（グリコール酸）及びヒドロキシ
末端のポリ（アルキレングリコール）のエステル転移により生成されたトリブロ
ックコポリマーを開示している。このような組成物は、溶解吸収可能なモノフィ
ラメント縫合材として使用されることが開示されている。このような組成物の柔
軟性は、テトラ-p-トリルオルトカーボネートのような芳香族オルトカーボネー トを該コポリマー構造に組込むことによって制御することができる。しかしこの
ような組成物を縫合材として有用にする強度及び柔軟性は、必然的に多孔質の移
植可能なプロテーゼのためのシーラントとしての使用には適しない。更にこれら
のトリブロックコポリマーは実質的に架橋していない。従って組成物は若干親水
性であるが、ヒドロゲルは形成しない。
【０００７】 従って、その結着性(integrity)を架橋により制御することができる生体適合性 のヒドロゲル組成物を操作することが試みられている。例えばHubbellらの米国 特許第5,410,016号及び第5,529,914号は、架橋した場合に２個の加水分解により
易動性の延長部(hydrolytically labile extension)の間に挟まれた水溶性の中 央のブロックセグメントを有するブロックコポリマーを利用するような水溶性シ
ステムを開示している。このようなコポリマーは、更に末端が光重合可能なアク
リレート官能基によってキャップされている。これらのシステムは、架橋された
場合にヒドロゲルとなる。このようなコポリマーの水溶性の中央ブロックは、ポ
リ（エチレングリコール）を含むことができる；一方で加水分解により易動性の
延長部は、ポリ（α-ヒドロキシ酸）、例えばポリグリコール酸又はポリ乳酸な どであることができる。Sawhney, A.S.、Pathak, C.P.、Hubbell, J.A.の論文、
Macromolecules、26:581-587(1993)を参照のこと。
【０００８】 更にSpinuの米国特許第5,202,413号は、オリゴマージオール又はジアミン残基の
いずれかへのラクチド及び／又はグリコリドの開環重合、その後のジイソシアナ
ート、ジアシルクロリド又はジクロロシランなどの二官能性化合物による鎖延長
によって生成されたポリラクチド及び／又はポリグリコリドの順に並んだブロッ
クを有する生分解性の多ブロックコポリマーを開示している。このような組成物
の一般的な構造は、R-(A-B-A-L)X-A-B-A-R（式中、Aはポリヒドロキシ酸、例え ばポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれらのコポリマーであり、Bはオリゴ マージオール又はジアミン残基であり、Lは芳香族ジアシルハロゲン化物又はジ イソシアナートに由来するジアシル残基であり、並びにRはH又はアシル残基のよ
うな末端のキャップ基である。）である。Spinuの米国特許第5,202,413号の組成
物と、前述のCohnの参照組成物との主な違いは、Spinuはラクチドブロックを使 用しているのに対して、Cohnは乳酸ブロックを使用していることである。更にSp
inuの米国特許第5,202,413号に開示されたコポリマーは、Cohnのコポリマーのよ
うに架橋することができない。
【０００９】 一般に、前述の合成組成物は全て、水溶性の１個以上のセグメントを有するコポ
リマーと記されている。従って、これらの参照において記載された組成物の多く
は、生体によって迅速に生分解されることが意図されている。
【００１０】 従って、容易に合成することができかつin vivoにおいて制御された生体溶解吸 収性を提供するような、水不溶性の、完全に架橋することができる高分子物質の
必要性がある。更に、自己乳化と安定した粘度の低いエマルションを形成する能
力を特徴とする、多孔質の移植可能なプロテーゼのための、改善された、費用効
率の良い合成シーラント組成物の必要性がある。更に迅速に硬化し、水性環境中
においてヒドロゲルとして存在し、かつ外部の可塑剤を必要とすることなく脱水
の間も柔軟性を維持するようなシーラント組成物の必要性もある。本発明は、こ
れら及び他の必要性に合致することを目指している。
【００１１】 （発明の概要） 本発明のある実施態様において、共有結合により架橋できる組成物が提供される
。この組成物は、生体溶解吸収性領域、親水性領域及び１ポリマー鎖当たり複数
の架橋可能な官能基を有する水不溶性コポリマーを含有する。
【００１２】 本発明の別の実施態様において、その少なくとも１つの表面に生体溶解吸収性コ
ーティング組成物を有する医療用具が提供される。この組成物は、生体溶解吸収
性領域、親水性領域、複数の架橋可能な官能基及び架橋剤を含有するポリマーの
架橋により生成されたヒドロゲルを含む。
【００１３】 更なる本発明の実施態様において、ヒドロゲルの製造法が提供される。この方法
は、水不溶性コポリマーの水性エマルションを提供することを含む。この水不溶
性コポリマーは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、１ポリマー鎖当たり複数の
架橋可能な官能基、及び架橋剤を含有する。架橋剤の活性化は、コポリマー組成
物を架橋し、ヒドロゲルを生成する。
【００１４】 また更なる本発明の実施態様において、ヒドロゲルで被覆された医療用具の製造
法が提供される。このヒドロゲルは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、１ポリ
マー鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を含有する水不溶性コポリマ
ーを含む水性エマルションから生成される。この方法は、医療用具への該ヒドロ
ゲルの塗布、その後の湿潤環境における架橋剤の活性化を含む。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、水不溶性コポリマーから生成された共有結合により架橋できる組成物
に関する。本発明のコポリマーは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、及び１ポ
リマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基を含んでいる。架橋していない場合、こ
のコポリマー組成物は、安定した水性エマルションを形成する。しかし一旦架橋
すると、このような組成物は水の存在下においてヒドロゲルを形成する。本発明
の組成物によって生成されたヒドロゲルは、医療用具のコーティング及び／又は
治療薬のデリバリービヒクルとして利用することができる。
【００１６】 本発明のコポリマーは、例えばジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー
、星型コポリマーなどを含む、多ブロックコポリマーである。単に詳細に説明す
る目的で、本発明の典型的なトリブロックコポリマーは、下記一般式を有するこ
とができる： xABAx (I) （式中、Aは生体溶解吸収性領域であり、Bは親水性領域であり、かつxは架橋可 能な官能基である。）。
【００１７】 本発明の組成物において有用なコポリマーのより具体的な例は、下記化学式を有
する： （式中、該組成物が全体として水に不溶性であり続ける限りは、xは約10〜約50 、yは約50〜約300である。）。
【００１８】 本発明の必要とされる特徴のひとつは、架橋可能なコポリマー組成物が水に不溶
性であるということである。本発明の目的に関して「水不溶性」とは、本発明の
コポリマーが実質的に水又は水含有環境に不溶性であることを意味することが意
図されている。従って、このコポリマーの特定の領域又はセグメントは親水性又
は水に可溶性であることさえできるが、しかし、コポリマー分子は、全体として
、水又は水含有環境においていかなる実質的な尺度(measure)によっても溶解し ない。
【００１９】 前述のように、水不溶性コポリマーは、生体溶解吸収性領域を含む。本発明の目
的に関して用語「生体溶解吸収性」とは、この領域が代謝されるか又は崩壊され
、かつ溶解吸収されるか及び／又は生体の通常の排泄経路により除去されること
が可能であることを意味する。このような代謝物又は崩壊された生成物は実質的
に生体に対して無毒でなければならない。
【００２０】 生体溶解吸収性領域は疎水性であることが好ましい。しかし別の好ましい実施態
様においては、生体溶解吸収性領域は、該コポリマー組成物が全体として可溶性
ではないという条件で、親水性であるように設計することができる。従ってこの
生体溶解吸収性領域は、全体としての該コポリマーは水不溶性でなければならな
いという要件を基に設計される。従って、相対的特性、すなわち、生体溶解吸収
性領域及び親水性領域に含まれた官能基の種類とその相対的な割合は、本組成物
が水に不溶性でありつづけることを確実にするように選択される。
【００２１】 本発明のコポリマーは、安定した水性エマルションを形成する。本発明の目的に
関して用語「エマルション」、「乳化性の」及び「自己乳化」とは、本組成物の
コポリマーが、エマルションを安定化するための乳化剤を必要とせずに、エマル
ション、すなわちある液体のコロイド懸濁液を他の液体中で形成する能力を意味
する。乳化剤は本発明では必要とはされないが、当業者にとって望ましいような
適当な環境におけるそれらの使用は排除されるものではない。生体溶解吸収及び
親水性領域の相対割合又は比率は、各々、ブロックコポリマー組成物を水に不溶
性にするように特に選択される。更にこれらの組成物は、架橋した場合に水性環
境中においてヒドロゲルを生成するのに十分な程親水性である。このようなヒド
ロゲルは、以下により詳細に説明するように、医療用具に塗布した場合には、体
液を通さないようにする障壁を形成することができる。本発明のブロックコポリ
マー組成物のこれら２領域の特異的な比は、当然、意図された用途に応じて変動
することができ、多孔質の移植可能なプロテーゼの所望の物理特性、移植部位、
更には他の因子によって左右されるであろう。例えば、本発明の組成物は、水に
不溶性の領域の親水性領域に対する比が、重量％を基に約10：1から約1：1の間 である場合に、実質的に水に不溶性でありつづける。
【００２２】 本発明の生体溶解吸収性領域は、加水分解により及び／又は酵素により開裂可能
であるように設計することができる。本発明の目的に関して「加水分解により開
裂可能」とは、コポリマー、特に生体溶解吸収性領域が、水中又は水を含有する
環境において加水分解を受けやすいことを意味する。同様に本願明細書において
使用される「酵素により開裂可能」とは、コポリマー、特に生体溶解吸収性領域
が、外来性又は内在性の酵素により開裂を受けやすいことを意味する。
【００２３】 前述の性質を基に、多くの様々な組成物を生体溶解吸収性領域として使用するこ
とができる。従って、生体溶解吸収性領域とは、例えばポリ（エステル）、ポリ
（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル−アミ
ド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルト−エステル）、ポリ（
カーボネート）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（チオエステル）、多糖類及びそ
れらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。更にこの生体溶解吸
収性領域は、例えばポリ（α−ヒドロキシ）酸及びポリ（β−ヒドロキシ）酸を
含むポリ（ヒドロキシ）酸であることもできる。このようなポリ（ヒドロキシ）
酸は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロン酸、ポリ酪酸、ポリ吉
草酸、並びにそれらのコポリマー及び混合物を含む。
【００２４】 前述のように、本発明の組成物は親水性領域も含む。本発明の目的に関して「親
水性」とは、水に親和性を有する材料又は物質の古典的意味で使用される。本組
成物は親水性領域を含むにもかかわらず、この領域は、組成物が全体として常に
水に不溶性であるように設計及び／又は選択される。
【００２５】 親水性領域が体内にあるときは、これは排泄可能な及び／又は代謝可能なフラグ
メントへと処理され得る。従って、親水性領域は、例えばポリエステル、ポリア
ルキレンオキシド、ポリオール、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（ビニルアル
コール）、ポリ（アルキルオキサゾリン）、多糖類、炭水化物、ペプチド、タン
パク質並びにそれらのコポリマー及び混合物を含むが、これらに限定されるもの
ではない。このようなポリ（アルキレン）オキシドは、例えばポリ（エチレン）
オキシド、ポリ（プロピレン）オキシド並びにそれらの混合物及びコポリマーを
含むことができる。
【００２６】 前述のように本発明の組成物は、更に複数の架橋可能な官能基を含む。いずれか
の架橋可能な官能基は、ヒドロゲルの生成を許すかもしくは促進する限りは、本
発明の組成物に組込まれる。好ましくは本発明の架橋可能な官能基は、オレフィ
ン系不飽和基である。適当なオレフィン系不飽和官能基は、例えばアクリレート
、メタクリレート、ブテノエート(butenate)、マレエート、アリルエーテル、ア
リルチオエステル及びN-アリルカルバメートを含むが、これらに限定されるもの
ではない。好ましくは、架橋剤は遊離基開始剤を含まず、例えば2,2'-アゾビス （N,N'-ジメチレンイソブチルアミジン）二塩酸塩である。
【００２７】 架橋可能な官能基は、それらの位置が意図されたそれらの機能により妨害されな
い限りは、本組成物のポリマー鎖に沿っていずれかの位置に存在することができ
る。更に、架橋可能な官能基は、本組成物の意図された機能が損なわれない限り
は、2個より大きい数で本発明の組成物のポリマー鎖に存在することができる。
【００２８】 しかし、少なくとも２個のオレフィン系不飽和官能基が、本発明の組成物のポリ
マー鎖上に存在することが好ましい。前述のように、ポリマー鎖上に存在するオ
レフィン系不飽和官能基の数は、特定の用途に応じて、２以上に増やすことがで
きる。オレフィン系不飽和官能基は、本組成物のポリマー鎖のどこかに位置する
ことができるが、少なくとも１個のオレフィン系不飽和官能基は、このポリマー
鎖の末端に位置することが好ましい。より好ましくは、オレフィン系不飽和官能
基は、該ポリマー鎖の両端に位置する。更に少なくとも２個の官能基が本組成物
に存在するので、その中に含まれる官能基は同じ、又は異なることができる。
【００２９】 本発明の組成物の架橋は、架橋可能な官能基によって達成される。これらの官能
基は活性化され、様々な架橋開始剤によりコポリマー組成物を架橋する。これら
の架橋開始剤は、例えば高エネルギーの照射、熱放射及び／又は可視光を含み得
る。本発明の組成物は、遊離基開始剤も含むことができる。このような遊離基開
始剤は、例えば過酸化物又はアゾ化合物であることができる。
【００３０】 本発明において、組成物は水性媒質中において架橋される。更にコポリマー組成
物は、架橋されると、ヒドロゲルを生成することが可能である。本発明のヒドロ
ゲルは、水中で溶解せずに膨潤し、かつその構造の中に顕著な量の水を保持する
ような高分子物質である。このような組成物は、液体状態と固体状態の間の特性
を有する。ヒドロゲルは更に、弾性を持って変形され、かつ回復し、時にはより
高い応力により流動することさえある。従って本発明の目的においては、ヒドロ
ゲルは、水で膨潤し、三次元ネットワークを有する親水性ポリマーである。これ
らのヒドロゲル組成物は、前述の先行技術の非架橋シーラント組成物と同じく過
渡的ではなく、かつより制御しやすい。従って本発明の組成物は、先行技術より
も顕著な利点があり、かつ例えば多孔質の移植可能なプロテーゼのための優れた
シーラントとして、更には特定の治療薬のデリバリー装置として機能することが
可能である。
【００３１】 好ましい本発明の実施態様において、治療薬、例えば薬剤又は生体活性物質のよ
うなものは、組成物が生体溶解吸収性であるので制御された放出のために本発明
の組成物に組込むことができる。従って本発明の組成物は、体内の特定の部分を
標的とする治療薬のために使用することができる。更に本組成物は、生体溶解吸
収性領域の親水性領域に対する比を制御することにより、更にはそれらの架橋の
程度を制御することにより、特定の速度で生体に溶解吸収されるように操作する
ことができる。従って、本組成物は、ブロックコポリマーが生体溶解吸収性であ
るので、体内の特定の部位に治療薬の制御された量をデリバリーすることが可能
である。
【００３２】 薬剤又は生体活性物質はいずれも、それが該組成物の必要な特性及び機能を妨害
しない限りは、本発明の組成物に組込むことができる。適当な薬剤又は生体活性
物質の例は、例えば抗血栓剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、血管形成阻
害剤、血管形成剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤、それらの同族体、誘導体、フラ
グメント、薬学的塩、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるもので
はない。
【００３３】 有用な抗血栓剤は、例えば、ヘパリン、ヘパリンスルフェート、ヒルジン、ヒア
ルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ウロキナーゼ
及びストレプトキナーゼを含む血栓溶解剤(lytic agent)、それらの同族体、類 似体、フラグメント、誘導体、及びそれらの薬学的塩を含むことができる。
【００３４】 有用な抗生物質は、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、
アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、エリスロマイシン、テトラサイク
リン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、スルホンア
ミド、それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの
混合物を含むことができる。
【００３５】 有用な抗腫瘍剤は、例えば、パクリタクセル、ドセタキセル(docetaxel)；メク ロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイホ
スファミドを含むアルキル化剤；メトトレキサート、6-メルカプトプリン、5-フ
ルオロウラシル、及びシタラビンを含む代謝拮抗剤；ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、及びエトポシドを含む植物アルカロイド；ドキソルビシン、ダウノマイ
シン、ブレオマイシン、及びマイトマイシンを含む抗生物質；カルムスチン、及
びロムスチンを含むニトロソ尿素；シスプラチンを含む無機イオン；インターフ
ェロンを含む生体反応修飾剤；アスパラギナーゼを含む酵素；タモキシフェン、
及びフルタミドを含むホルモン；それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導
体、薬学的塩及びそれらの混合物を含むことができる。
【００３６】 有用な抗ウイルス剤は、例えば、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、
イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビル、ガンシクロビ
ル、ジドブジン、フォスカルネット、インターフェロン、それらの同族体、類似
体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物を含む。
【００３７】 本発明の別の実施態様において、その少なくとも１つの表面上に生体溶解吸収性
コーティング組成物を有する医療用具が提供される。このコーティング組成物は
、前述のように、生体溶解吸収性領域、親水性領域、複数の架橋される官能基、
架橋剤を含むポリマーを架橋することにより形成されたヒドロゲルを含む。
【００３８】 本発明の生体溶解吸収性コーティング組成物は、医療用具のコーティングとして
塗布することができる。特に本生体溶解吸収性コーティング組成物は、移植可能
な材料で製造された医療用具を被覆することが意図されている。これらの生体溶
解吸収性コーティングは、導管、人工血管、繊維構造材料、高分子フィルムなど
のような、体液を通さない多孔質の医療用具に施すことが可能である。本発明の
目的に関して「体液を通さない」という用語は、特定の多孔質の材料、例えば多
孔質の血管又は血管内移植片(endovascular graft)に関するものである。繊維構
造材料の多孔度は、しばしばウェソロウスキー多孔度試験機(Wesolowski Porosi
ty tester)を用いて測定される。この装置は、移植片を一方の端に結紮し、自由
端を多孔度計のバルブに付着させ、その結果移植片が垂直位置で自在に吊り下げ
られている。次に水を移植片を通るように1分間流し、移植片から流れ出た水を 収集し、測定する。その後移植片の特異的多孔度を、下記式により算出する： P＝V／A （式中、Vは収集された水の容積（ml／min）であり、Aは水に晒された移植片の 表面積（cm2）である。）。特異的多孔度が≦1.0ml／min／cm2であることが、移
植可能な人工血管として許容できる漏水量であるとみなされる。従って本発明の
目的のためには、実質的に体液を通さない移植片とは、本発明のシーラントに浸
漬した後に、≦1.0ml／min／cm2という特異的多孔度を有する移植片を意味する 。前述の許容できる特異的多孔度基準に合致しかつこれを超えるような多孔度は
、ポリエーテル−ポリエステルセグメントを有するここに記した特定のブロック
コポリマーの使用により達成される。
【００３９】 本発明において有用な移植可能な材料は、例えば、ポリマー組成物、非ポリマー
組成物及びそれらの組合せを含むことができる。ポリマー材料は、例えば、オレ
フィン系ポリマーであり、例としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビ
ニル、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレンコポリマー、
ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリウレタ
ン、ポリ尿素、シリコーンゴム、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルデヒ
ド、天然ゴム、ポリエステルコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーおよ
びそれらの組合せを含むことができる。非ポリマー性の移植可能な材料は、例え
ば、セラミックス、金属、無機ガラス、熱分解炭素及びそれらの組合せを含むこ
とができる。本発明の移植可能な支持体材料のための前述の組成物は、単に例示
するものであることが意図されており、本生体溶解吸収性コーティングが適用さ
れる材料の種類を何らかの形で限定するために説明されたものではない。
【００４０】 前述のように、これらの移植可能な材料は、例えば体内プロテーゼのような医療
用具の製造においても使用することができる。移植片、ステント、及び移植片−
ステントの組合せ装置も考案されている。好ましくは、これらの医療用具は、血
管又は血管内移植片である。有用な血管又は血管内移植片は、編んだ、編組した
、又は織ったテキスタイルであるようなものを含み、ベロア又は二重ベロア(dou
ble velour)の表面を有し得る。あるいは、医療用具は、押出ポリマー、例えば 、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、フ ッ素化エチレンプロピレンコポリマー(FEP)、ポリウレタン、シリコーンなどか ら製造される。複合体の構造も考案されている。
【００４１】 別の好ましい実施態様において、医療用具は、カテーテル、ガイドワイヤ、トロ
カール及び導入用シースなどである。このような用具上に被覆される場合は、本
発明の組成物は、それらの１以上の表面の生体適合性を増大させる。更に本発明 の組成物が薬剤又は生体活性物質を含む場合は、特定の治療効果を、そのような
用具の表面に付与することができる。更に本組成物の親水性領域は、例えばガイ
ドワイヤや類似の用具などの表面の潤滑性を増すことができる。
【００４２】 従って、生体溶解吸収性コーティング組成物が付着することができる医療用具は
全て、本発明に組み合わせて使用することができる。従って前述の移植可能な材
料及び医療用具の例は、単に例証するための目的であり、本発明の生体溶解吸収
性コーティングが適用できるか、もしくはこれに結合できるような材料及び用具
の範囲を限定することは意図しない。
【００４３】 本発明の別の実施態様において、ヒドロゲルの製造法が提供される。この方法
は、以下の工程を含む：(i)生体溶解吸収性領域、親水性領域、１個のポリマー 鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を含む水不溶性コポリマーの水性
エマルションを提供する工程；及び(ii)前述のように、架橋剤を活性化する工程
である。この方法において、架橋可能な官能基は、オレフィン系不飽和基である
ことができるが、これに限定されるものではない。前述のように、架橋剤は、遊
離基開始剤、アゾ又は過酸化物の組成物であることができる。更に、前記架橋剤
は、例えば熱的又は光化学的に活性化されることができる。
【００４４】 本発明の更に別の実施態様において、ヒドロゲルで被覆された医療用具を製造す
る方法が提供される。前述のように、このヒドロゲルは、水不溶性コポリマーを
含む水性エマルションから製造される。このコポリマーは、生体溶解吸収性領域
、親水性領域、１個のポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を
含む。従って、この方法は、ヒドロゲルを医療用具に塗布する工程、及びその後
の湿潤環境で架橋剤を活性化する工程を含む。
【００４５】 架橋剤は、湿潤環境及び非湿潤環境の両方で活性化され得るにもかかわらず、活
性化は湿潤環境で行われることが好ましい。好ましくは、湿潤環境とは、水を約
20％〜約100％含む。より好ましくは、湿潤環境は、水を約60％〜約100％含む。
【００４６】 この方法で製造されたヒドロゲルは、様々な方法で包装しかつ保管することがで
きる。例えばヒドロゲルは、長期間にわたって水和された状態で維持することが
できる。あるいはヒドロゲルは、脱水し、本質的に乾燥された状態で使用時まで
保管することができる。
【００４７】 前述のように、治療薬、例えば薬剤又は生体活性物質などを、該エマルションに
添加することで、体内におけるこれらの物質の標的化され、時間を設定した放出
ができる。エマルションに組入れることができる治療薬の種類は、例えば前述の
ものである。
【００４８】 下記実施例は、本発明のコポリマー組成物を詳細に説明するために記載する。こ
れらの実施例は、単に例証のために提供されるものであり、いかなる意味におい
ても限定を意図するものではない。
【００４９】 （実施例１） 本発明のポリマー（ポリマーA）を下記のように合成した： ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）（75重量％エチレング
リコール、Mn=12,000）125.0gを、ジーン・スターク水トラップ、水冷器、温度 計、及び窒素の制御された流れが流れるようにした気体送入口／気体排出口シス
テムを装着した４つ首反応フラスコに入れた。窒素大気を維持しながら、フラス
コに、無水トルエン660mlを添加し、この混合物を3〜4時間加熱還流した。この 間に、存在する水を、ジーン・スタークトラップに収集した（当初のトルエンの
およそ10％が、この共沸水除去の間に除去された。）。フラスコを室温まで冷却
し、d,l-ラクチド30.4gをフラスコに添加し、その後2-エチルヘキサン酸スズ触 媒50mg（無水トルエンを溶媒とする1％溶液）を添加した。この反応混合物を加 熱し、6時間還流し、かつ室温まで冷却した。
【００５０】 トリエチルアミン5.28gをこの混合物に添加した。5分間攪拌した後、塩化アクリ
ロイル4.72gを、ゆっくりとフラスコに添加した。その後この混合物を7時間加熱
還流し、引き続き室温まで冷却した。未反応の塩化アクリロイルを、15mlのメタ
ノールで急冷した(quench)。フラスコに、4-メトキシフェノール約110mgを、遊 離基安定剤として添加した。
【００５１】 この溶液をろ過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、溶媒の量を真空において
当初の容量のおよそ半分とした。次にこの溶液をエーテルに沈殿し、ろ過し、残
留溶媒を真空において除去し、実質的に水に不溶性の粘性の油状物としてポリマ
ーを得た。
【００５２】 （実施例２） 本発明の別のポリマー（ポリマーB）を、下記の点を変更した以外は、実施例 １に従って合成した。実施例１のd,l-ラクチドの代わりにl-ラクチド60.07gを使
用し、2-エチルヘキサン酸スズの量を40mgに減らした。得られたポリマーBは、 実質的に水に不溶性のワックス状の固形物であった。
【００５３】 （実施例３） 本発明の別のポリマー（ポリマーC）を、下記の点を変更した以外は、実施例 １に従って合成した。d,l-ラクチドの量を71.2gに増加し、2-エチルヘキサン酸 スズの量を40mgに減らし、塩化アクリルの量を22.63gに増やし、トリエチルアミ
ンの量を25.63gに増やした。得られたポリマーCは、実質的に水に不溶性の油状 物であった。
【００５４】 （実施例４） 本発明の別のポリマー（ポリマーD）を、下記の点を変更した以外は、実施例１ に従って合成した。d,l-ラクチドの量を22.5gに増加し、2-エチルヘキサン酸ス ズの量を同じく40mgに減らした。得られたポリマーDは、実質的に水に不溶性の 粘性の油状物であった。
【００５５】 （実施例５） 水性エマルション（固形分20％）を、ポリマーD及びバゾ(Vazo)（登録商標）044
（バゾ13.4mg／ポリマー1.0g）を、素早く攪拌しながら水に分散させるよとによ
って調製した。この混合物を浅いテフロン（登録商標）型（9cm×9cm×1cm）に 移し、これをガラス製のカバープレートで覆い、60℃の炉の中に約60分間静置し
た。
【００５６】 得られたヒドロゲルを型から外し、真空で脱水して、硬度がショアA＝28である ような厚い弾性フィルムとした。応力−ひずみ（Instron試験、クロスヘッド速 度＝200mm／分）、破壊時の引張り強さ(Th)＝50psi(0.35MPa)及び破壊時の伸張 率（％）(％EB)＝585であった。この脱水したヒドロゲルの水の取り込みは下記 のように測定した：
【００５７】
【表１】
【００５８】 （実施例６） 医療手技において使用するのに適した布地を、本発明のポリマーDで被覆した 。特にポリエステル製のメリヤス編みの医療用布地の１インチ×３インチ（2.5c
m×7.5cm）の長方形のものを、脱イオン水4.0mlの中に分散したポリマーD 1.0g 及びバゾ（登録商標）044 13.4mgを含有する脱気した水性エマルション中に5.0
分間浸漬することによって染み込ませた。染み込んだ布地を次に軟らかいゴム製
の絞り機(wringer)を２回通し、過剰なエマルションを取り除いた。その後染み 込んだ布地を、窒素下で約60〜65℃及び相対湿度100％に維持した環境チャンバ ー中に60分間置いた。試料をその後室温まで冷却し、蒸留水で２回洗浄し（各洗
浄は15分間）、一定の重量になるまで乾燥した。
【００５９】 （実施例７） 実施例６の被覆された医療用布地の水多孔度を、AAMI規格及び推奨方法(AAMI St
andards & Recommended Procedures)1989年レファレンスブック；及び「組織及 び補綴人工血管の評価」、62頁、Charles Thomas, Publisher、スプリングフィ ールド、イリノイ州、1962年に記載された実験室用装置で測定した。水多孔度試
験においては、実施例６の被覆された医療用布地を、孔の上におき、同じ寸法の
同心円を有する金属板を、試料の上に固定した。水は布地を通って流れるように
し、圧力を特定の試験圧力に到達するまで調節した。多孔度を下記のように計算
した。 多孔度＝Q／A （式中、Q＝120mmHgで試料を通る流量、cc／分、及び A＝孔の断面積、cm2）。
【００６０】 下記の表は、ポリマーDで被覆された医療用布地の多孔度のデータを示す。
【００６１】
【表２】 メリヤス編みしたポリエステル製布地を被覆したヒドロゲルの水多孔度
【００６２】 ここで説明された本発明は、様々な方法で変更することができることは明らかで
あろう。このような変更は、本発明の精神及び範囲を逸脱しないものとみなされ
、かつ全てのこのような修飾は、添付された請求の範囲内に収まることが意図さ
れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/728 Ａ６１Ｋ 31/728 31/737 31/737 38/48 45/00 38/55 47/34 45/00 47/36 47/34 Ａ６１Ｌ 29/00 Ｑ 47/36 Ｒ Ａ６１Ｌ 29/00 Ｐ Ｔ 31/00 Ｐ Ｔ 31/00 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０８Ｌ 101/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｋ 37/547 Ｃ０８Ｌ 101/02 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA71 AA73 AA74 AA75 BB12 CC03 CC27 CC29 CC30 CC32 EE03 EE04 EE05 EE06 EE10 EE12 EE24 EE25 EE26 EE30 EE41 FF02 FF04 FF05 4C081 AA02 AA12 AB13 AC06 AC08 BB01 BB06 BB07 BB08 CA021 CA031 CA051 CA052 CA062 CA071 CA072 CA082 CA121 CA131 CA161 CA162 CA171 CA182 CA191 CA201 CA231 CA241 CA271 CA281 CA282 CA291 CB042 CC01 CC02 CC05 CC06 CD012 CD052 CD062 CD072 CD082 CD112 CD22 CE01 CE02 CF112 CF162 CG01 DA03 DA04 DA05 DA12 DB01 DC03 DC05 EA02 EA03 EA06 4C084 AA03 AA27 BA44 DB52 MA27 NA10 NA14 ZA542 ZB112 ZB261 ZB262 ZB332 ZB351 ZB352 4C086 AA01 BC29 CC01 CC09 DA29 EA20 EA24 EA26 EA27 MA02 MA03 MA05 NA10 NA14 ZA54 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 4J002 AA031 AB001 AD001 BE021 BJ001 CF001 CF181 CF191 CG001 CH021 CL001 CL011 CN061 CQ011 EK006 EQ016 FD146 GB00 GE00 HA07

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i)生体溶解吸収性領域；(ii)親水性領域；及び(iii)１個の
    ポリマー鎖につき複数の架橋可能な官能基を有する水不溶性コポリマーを含有す
    る、共有結合により架橋可能な組成物。
  2. 【請求項２】 前記コポリマーが安定した水性エマルションを形成する請求
    項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記生体溶解吸収性領域の前記親水性領域に対する比が重量
    ％をもとに約10：1から約1：1である請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記生体溶解吸収性領域及び前記親水性領域の相対的な特性
    及び割合が前記組成物を水不溶性にするように選択される請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記生体溶解吸収性領域が疎水性である請求項１記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】 前記生体溶解吸収性領域が、ポリマーを水溶性にすることの
    ない親水性の特性を有する請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記生体溶解吸収性領域が加水分解及び／又は酵素により開
    裂され得る請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記生体溶解吸収性領域が、ポリ（エステル）、ポリ（ヒド
    ロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル−アミド）、
    ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネ
    ート）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チオエステル
    ）、多糖類及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記生体溶解吸収性領域がポリ（ヒドロキシ）酸である請求
    項１記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ポリ（ヒドロキシ）酸が、ポリ乳酸、ポリグリコール
    酸、ポリカプロン酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、並びにそれらのコポリマー及び混
    合物からなる群から選択された物質から形成される請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記親水性領域が、ポリエステル、ポリアルキレンオキシ
    ド、ポリオール、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ
    （アルキルオキサゾリン）、多糖類、炭水化物、ペプチド、タンパク質、並びに
    それらのコポリマー及び混合物からなる群より選択される請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記親水性領域が排泄可能な及び／又は代謝可能なフラグ
    メントを形成する請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記親水性領域がポリ（アルキレン）オキシドである請求
    項１記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記ポリ（アルキレン）オキシドが、ポリ（エチレン）オ
    キシド、ポリ（プロピレン）オキシド並びにそれらの混合物及びコポリマーから
    なる群より選択される請求項13記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記複数の架橋可能な官能基がオレフィン系不飽和基であ
    る請求項１記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記オレフィン系不飽和官能基の少なくとも１個が前記ポ
    リマー鎖の末端に位置している請求項15記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記オレフィン系不飽和官能基が、アクリレート、メタクリ
    レート、ブテノエート、マレエート、アリルエーテル、アリルチオエステル及び
    N-アリルカルバメートからなる群より選択される請求項15記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 高エネルギー又は熱照射により架橋される請求項１記載の
    組成物。
  19. 【請求項１９】 可視光により架橋される請求項１記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 更に遊離基開始剤を含む請求項１記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記遊離基開始剤が過酸化物である請求項20記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記遊離基開始剤がアゾ化合物である請求項20記載の組成
    物。
  23. 【請求項２３】 前記コポリマーが水性媒体中で架橋される請求項１記載の
    組成物。
  24. 【請求項２４】 架橋されたポリマーがヒドロゲルを形成する請求項23記載
    の組成物。
  25. 【請求項２５】 前記親水性領域が水で膨潤可能である請求項23記載の組成
    物。
  26. 【請求項２６】 前記ヒドロゲルが医療用具のコーティングとして有用であ
    る請求項24記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 前記ヒドロゲルが、薬剤又は生体活性物質のデリバリービ
    ヒクルとして有用である請求項24記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 前記薬剤又は生体活性物質が、抗血栓剤、抗生物質、抗腫
    瘍剤、抗ウイルス剤、血管形成阻害剤、血管形成剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤
    、それらの同族体、誘導体、フラグメント、薬学的塩、及びそれらの組合せから
    なる群より選択される請求項27記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 前記薬剤又は生体活性物質が、ヘパリン、ヘパリンスルフ
    ェート、ヒルジン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラ
    タン硫酸、溶解剤、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、それらの同族体、類似
    体、フラグメント、誘導体、薬学的塩からなる抗血栓剤の群より選択される請求
    項28記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 前記薬剤又は生体活性物質が、ペニシリン、セファロスポ
    リン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、エリスロ
    マイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リン
    コマイシン、スルホンアミド、それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体
    、薬学的塩及びそれらの混合物からなる抗生物質の群より選択される請求項28記
    載の組成物。
  31. 【請求項３１】 前記薬剤又は生体活性物質が、パクリタクセル、メクロル
    エタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミ
    ド、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン
    、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノマイ
    シン、ブレオマイシン、マイトマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シスプラ
    チン、インターフェロン、アスパラギナーゼ、タモキシフェン、フルタミド、そ
    れらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物か
    らなる抗腫瘍剤の群より選択される請求項28記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 前記薬剤又は生体活性物質が、アマンタジン、リマンタジ
    ン、リバビリン、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビ
    ル、ガンシクロビル、ジドブジン、フォスカルネット、インターフェロン、それ
    らの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物から
    なる抗ウイルス剤より選択される請求項28記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 その少なくとも１つの表面上に生体溶解吸収性コーティン
    グ組成物を有する医療用具であって、該組成物が(i)生体溶解吸収性領域；(ii) 親水性領域；(iii)複数の架橋可能な官能基；及び(iv)架橋剤の反応を含むポリ マーの架橋により形成されたヒドロゲルを含む該医療用具。
  34. 【請求項３４】 移植可能な材料から形成された請求項33記載の医療用具。
  35. 【請求項３５】 前記移植可能な材料が、ポリマー組成物、非ポリマー組成
    物及びそれらの組合せからなる群より選択される請求項34記載の医療用具。
  36. 【請求項３６】 前記移植可能な材料が更に、ポリエチレン、ポリプロピレ
    ン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレ
    ンコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリ（エチレンテレフタレート
    ）、ポリウレタン、ポリ尿素、シリコーンゴム、ポリアミド、ポリカーボネート
    、ポリアルデヒド、天然ゴム、ポリエーテル−エステルコポリマー、スチレン−
    ブタジエンコポリマーおよびそれらの組合せを含むオレフィンポリマーからなる
    ポリマー組成物の群より選択される請求項35記載の医療用具。
  37. 【請求項３７】 前記移植可能な材料が更に、セラミックス、金属、無機ガ
    ラス、熱分解炭素及びそれらの組合せからなる非ポリマー組成物の群より選択さ
    れる請求項35記載の医療用具。
  38. 【請求項３８】 前記装置が体内プロテーゼである請求項33記載の医療用具。
  39. 【請求項３９】 前記体内プロテーゼが、移植片、ステント、及び移植片−
    ステント用具からなる群より選択される請求項38記載の医療用具。
  40. 【請求項４０】 カテーテル、ガイドワイヤ、トロカール及び導入用シース
    からなる群より選択される請求項34記載の医療用具。
  41. 【請求項４１】 前記移植可能な材料が血管又は血管内移植片である請求項
    36記載の医療用具。
  42. 【請求項４２】 前記血管又は血管内移植片が、編んだ、編組した、又は織
    ったテキスタイルである請求項41記載の医療用具。
  43. 【請求項４３】 前記移植可能な材料が押出ポリマーから製造される請求項
    34記載の医療用具。
  44. 【請求項４４】 以下の工程を含む、ヒドロゲルの製造方法： a. (i)生体溶解吸収性領域；(ii)親水性領域；(iii)１個のポリマー鎖当たり複 数の架橋可能な官能基；及び(iv)架橋剤を含む水不溶性コポリマーの水性エマル
    ションを提供する工程；及び b.前記架橋剤を活性化する工程。
  45. 【請求項４５】 前記架橋可能な官能基がオレフィン系不飽和である請求項
    44記載の方法。
  46. 【請求項４６】 前記架橋剤が遊離基開始剤である請求項44記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記架橋剤がアゾ又は過酸化物組成物である請求項44記載
    の方法。
  48. 【請求項４８】 前記架橋剤が熱的又は光化学的に活性化される請求項44記
    載の方法。
  49. 【請求項４９】 以下の工程を含む、ヒドロゲルで被覆された医療用具を製
    造する方法： a.前記ヒドロゲルを該医療用具に塗布する工程であり、このヒドロゲルが(i)生 体溶解吸収性領域；(ii)親水性領域；(iii)１個のポリマー鎖当たり複数の架橋 可能な官能基；及び(iv)架橋剤を含有する水不溶性コポリマーを含む水性エマル
    ションから生成されたものである工程；及び b.湿潤環境において前記架橋剤を活性化する工程。
  50. 【請求項５０】 前記ヒドロゲルが脱水される請求項49記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記ヒドロゲルが水和された状態で維持される請求項49記
    載の方法。
  52. 【請求項５２】 更に前記エマルションに薬剤又は生体活性物質を添加する
    工程を含む、請求項49記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記薬剤又は生体活性物質が、抗血栓剤、抗生物質、抗腫
    瘍剤、抗ウイルス剤、血管形成阻害剤、血管形成剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤
    、それらの同族体、誘導体、フラグメント、薬学的塩、及びそれらの組合せから
    なる群より選択される請求項52記載の組成物。
  54. 【請求項５４】 前記薬剤又は生体活性物質が、ヘパリン、ヘパリンスルフ
    ェート、ヒルジン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラ
    タン硫酸、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、それらの同族体、類似体、フラ
    グメント、誘導体、それらの薬学的塩からなる抗血栓剤の群より選択される請求
    項52記載の組成物。
  55. 【請求項５５】 前記薬剤又は生体活性物質が、ペニシリン、セファロスポ
    リン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、エリスロ
    マイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リン
    コマイシン、スルホンアミド、それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体
    、薬学的塩及びそれらの混合物からなる抗生物質の群より選択される請求項52記
    載の組成物。
  56. 【請求項５６】 前記薬剤又は生体活性物質が、パクリタクセル、メクロル
    エタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン及びイホスファ
    ミド、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビ
    ン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノマ
    イシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シスプ
    ラチン、インターフェロン、アスパラギナーゼ、タモキシフェン、フルタミド、
    それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物
    からなる抗腫瘍剤の群より選択される請求項52記載の組成物。
  57. 【請求項５７】 前記薬剤又は生体活性物質が、アマンタジン、リマンタジ
    ン、リバビリン、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビ
    ル、ガンシクロビル、ジドブジン、フォスカルネット、インターフェロン、それ
    らの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物から
    なる抗ウイルス剤の群より選択される、請求項52記載の組成物。
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