KR20210143752A

KR20210143752A - 항체-생산 세포 및 기타 면역 세포 상의 cd38 세포 막 분자 및 면역글로불린 경쇄에 대한 단일클론 항체들의 조합을 이용한 al 아밀로이드증의 치료

Info

Publication number: KR20210143752A
Application number: KR1020217029118A
Authority: KR
Inventors: 레이먼드 코멘조; 바그너 자고; 니나 메르세데스 애쉬톤
Original assignee: 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드; 터프츠 메디컬 센터, 인크
Priority date: 2019-02-12
Filing date: 2019-12-16
Publication date: 2021-11-29
Also published as: SG11202108767PA; CL2021002140A1; BR112021015870A2; JP2022520572A; AU2019429147A1; EA202192235A1; CA3129890A1; WO2020167376A8; CN113924099A; US20220213223A1; IL285480A; EP3923954A1; JOP20210220A1; MX2021009687A; MA54923A; WO2020167376A1

Abstract

면역글로불린 경쇄, 면역글로불린 경쇄의 응집물 및 항체 생산 세포 및 기타 면역 세포 상의 CD38 세포 막 분자에 대한 단일클론 항체들의 조합을 이용한 AL 아밀로이드증의 치료

Description

항체-생산 세포 및 기타 면역 세포 상의 CD38 세포 막 분자 및 면역글로불린 경쇄에 대한 단일클론 항체들의 조합을 이용한 AL 아밀로이드증의 치료

본 발명은 면역학 및 의학 기술 분야에 관한 것이다.

아밀로이드 경쇄 (AL) 아밀로이드증은 잘못 접혀 질환에 기여할 수 있는 면역글로불린 경쇄를 생산하는 클론 형질세포에 의해 유발되는 혈액 장애를 수반한다. 형질세포에 의해 잘못 접힌 경쇄가 과다 생산되면, AL 아밀로이드증을 가진 개체의 조직 및 장기에 비정상적인 AL 단백질 (아밀로이드)이 침착된다. AL 아밀로이드증의 임상적인 특징으로는 심장, 신장 및 간의 기능부전, 위장 침범, 신경병증 및 대설증을 포함할 수 있는 일련의 증상들과 장기 기능부전 등이 있다. 아밀로이드성 면글로불린 경쇄가 장기 기능부전을 유발하는 기전은 충분히 규명되진 않았지만, 아밀로이드의 침착과 프리피브릴의 응집 둘다 AL 아밀로이드증 환자에서 관찰되는 세포독성 장기 효과에 기여할 수 있는 것으로 추정된다. AL 아밀로이드증은 다발성 골수종 환자 (최대 15%) 또는 유의성이 불명확한 단일클론 감마병증 환자 (MGUS; 최대 9%)들 중 일부에서 동시에 발생할 수 있지만, AL 아밀로이드증 자체가 질병이다. 심장 침범 환자의 약 25%가 현재의 치료학적 진보에도 불구하고 진단한지 6개월 이내에 사망한다는 사실에 의해 입증되는 바와 같이, 심장 침범 환자는 고-위험 질환자이다

AL 아밀로이드증은 추정 발병률이 1,000,000명 당 8명인 희귀 질환이다. 미국에서 보고되는 AL 아밀로이드증의 신규 사례는 매년 1200건 내지 3200건에 불과하다. AL 아밀로이드증 환자의 2/3가 남성이고, 환자의 5% 미만이 40세 미만이다. AL 아밀로이드증의 원인과 기원 모두 충분히 파악되지 않고 있다.

AL 아밀로이드증 환자에 대한 현행 치료는 골수 장애, 즉 경쇄 생산을 담당하는 형질세포를 줄이거나 또는 제거하여 아밀로이드의 생산을 제한하거나 또는 중단시키는 것을 목표로 한다. 가장 공격적인 치료 옵션은 줄기 세포 이식과 허용가능한 환자에 대한 고-용량의 화학요법이다. 기타 치료 용법은, 경쇄 생산을 줄이기 위한 시도로, 멜팔란 (melphalan), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone)과 같은 혈액 악성 치료에 흔히 사용되는 약물과, 보르테조밉 (bortezomib)과 같은 프로테아좀 저해제의 조합이다. 다라투무맵 (daratumumab) (DARZALEX^®) 및 이사툭시맵 (isatuximab)과 같은 CD38 항체가 다발성 골수종을 치료하기 위한 용도로 개발되었다. 다라투무맵은 골수종 세포의 표면에 존재하는 CD38에 부착한다. 종양 세포를 직접 죽이고 암 세포에 대한 면역 반응을 자극함으로써 작동하는 것으로 보인다.

AL 아밀로이드증에 대해 현재 허가된 치료제는 없으며, 아밀로이드성 단백질의 잠재적인 독성 형태들을 직접 표적화하는 것 역시 없다. 일부 치료 옵션이 AL 아밀로이드증과 관련한 이환율을 개선할 순 있지만, 환자에서 혈액 및 심장에서 높은 반응율을 달성하는 것으로 입증된 것은 있더라도 소수에 불과하다.

따라서, AL 아밀로이드증 환자의 성과를 개선하는 요법이 요구되고 있다.

본 발명은 AL 아밀로이드증 환자를 AL 아밀로이드증 또는 형질세포 질환과 관련한 여러가지 단백질을 표적화하는 항체들을 이용해 치료하는 방법에 관한 것으로, 유효량의 아밀로이드 경쇄에 특이적으로 결합하는 항체와 CD38에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어 CD38에 대한 키메라 또는 인간화된 단일클론 항체를 투여하는 것을 포함하는 AL 아밀로이드증 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 이러한 투여량은 혈액 또는 심장의 기능 개선 또는 기타 장기 기능의 개선을 달성하기에 효과적이다. 상기한 투여량은 혈액 및 장기 기능, 예를 들어 심장 기능의 개선을 달성하기에 효과적이다. 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체 또는 CD38 항체는 Fab, Fab', F(ab')₂, F(ab)c, Dab, 나노바디 또는 Fv이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 인간 아밀로이드 A 펩타이드, 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 항체 2A4 (ATCC 수탁번호 9662) 또는 7D8 (ATCC 수탁번호 PTA-9468)과 경쟁하거나, 또는 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4와 동일한 에피토프에 결합하거나, 또는 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4와 경쟁한다. 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 2A4 또는 7D8의 인간화된 버전이다. 일부 방법들에서, 이 항체는 11-1F4, 2A4 및/또는 7D8의 조합을 포함하는 인간화된 2중 특이성 또는 다중 특이성 형태이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과, 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 방법에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 11, 12 또는 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 비르타미맵 (birtamimab, NEOD001으로도 알려짐)이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 제형에 약 50 mg/mL의 농도로 존재하고, 히스티딘 완충제는 제형에 약 25 mM 농도로 존재하고, 트레할로스는 제형에 약 230 mM 농도로 존재하고, 폴리소르베이트 20은 제형에 약 0.2 g/L 농도로 존재하며, pH는 약 6.5이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 서열번호 14 또는 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 17 또는 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 (a) 각각 서열번호 14 및 17; (b) 각각 서열번호 15 및 18; 또는 (c) 각각 서열번호 16 및 19; (d) 각각 서열번호 43 및 44; (e) 각각 서열번호 53 및 54; (f) 각각 서열번호 57 및 58; (g) 각각 서열번호 59 및 60; (h) 각각 서열번호 61 및 62; 또는 (i) 각각 서열번호 63 및 64에 나타낸 중쇄 가변성 영역의 아미노산 서열과 경쇄 가변성 영역의 아미노산 서열을 포함한다.

본원에 기술된 일부 방법들에서, CD38 항체는 각각 서열번호 47, 48 및 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 50, 51 및 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 각각 서열번호 26, 27 및 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 각각 서열번호 29, 30 및 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 서열번호 32에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 33에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 서열번호 34에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 35에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 서열번호 36에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 서열번호 38에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 39에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 다라투무맵이다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 이사툭시맵 (isatuximab)이거나 또는 WO 2016/187546 및 US 2017/0008966에 기술된 다른 CD38 항체이며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 이사툭시맵이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD38 항체는 적어도 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열번호 45) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열번호 56)에 결합한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 각각 서열번호 47, 48 및 49의 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 각각 서열번호 50, 51 및 52의 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, CD3 항체는 (a) 서열번호 57의 가변성 중쇄 영역 및 서열번호 58의 가변성 경쇄 영역; (b) 서열번호 59의 가변성 중쇄 영역 및 서열번호 60의 가변성 경쇄 영역; (c) 서열번호 61의 가변성 중쇄 영역 및 서열번호 62의 가변성 경쇄 영역; (d) 서열번호 63의 가변성 중쇄 영역 및 서열번호 64의 가변성 경쇄 영역의, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3와 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 57의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 58의 가변성 경쇄 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, 서열번호 50의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 60의 가변성 경쇄 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, 서열번호 61의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 62의 가변성 경쇄 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, 서열번호 63의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 64의 가변성 경쇄 영역을 포함한다.

일부 방법들에서, 항체는 다라투무맵, 이사툭시맵 또는 다른 CD38 항체로 된 조합들을 포함하는 인간화된 이중 특이성 또는 다중 특이성 형태이다. 일부 방법들에서, 항체는 다라투무맵, 이사툭시맵 또는 다른 CD38 항체와 11-1F4, 2A4 및/또는 7D8 또는 다른 인간 경쇄 아밀로이드 항체로 구성된 조합을 포함하는 인간화된 이중 특이성 또는 다중 특이성 형태이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 환자는 이사조밉 (ixazomib), 베네토클락스 (venetoclax), 멜팔란 (melphalan), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 보르테조밉 (bortezomib), 카르필조밉 (carfilzomib), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 탈리도미드 (thalidomide), 포말리도미드 (pomalidomide), 레날리도미드 (lenalidomide), 독소루비신 (doxorubicin), 독시사이클린 (doxycycline), 다라투무맵 (daratumumab), 자가 이식편 또는 이들의 조합을 이용한 치료를 이미 받은 환자이다. 일부 방법들에서, 환자는 보르테조밉을 이용한 요법에 무반응성인 환자이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체는 2일 간격으로 정맥내 주입을 통해 환자에게 투여된다. 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체가 먼저 투여된다. 대안적으로, CD38 항체가 먼저 투여될 수 있다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 환자는 CD38 항체 단독 투여 환자와 비교해 치료 후 더 높은 VGPR (매우 우수한 부분 반응)을 나타내었다. 일부 방법들에서, 환자는 치료 후 85%를 초과하는 VGPR의 개선을 보인다. 일부 방법들에서, 개선은 적어도 88%이다. 일부 방법들에서, 환자는 CD38 항체 단독 투여 환자와 비교해 치료 후 단기간내에 혈액 반응이 나타났다. 일부 방법들에서, 환자는 치료 후 60일 이내에 혈액 반응의 개선을 보인다. 일부 방법들에서, 환자는 45일 이내에 개선을 보인다. 일부 방법들에서, 환자는 33일 이하의 기간 동안 개선을 보인다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 환자는 CD38 항체 단독 투여 환자와 비교해 치료 후 단기간내에 심장 반응을 나타내었다. 일부 방법들에서, 환자는 CD38 항체 단독 투여 환자와 비교해 치료 후 더 높은 NT-proBNP 감소를 나타내었다. 일부 방법들에서, NT-proBNP 수준은 치료 후 적어도 55% 감소한다. 일부 방법들에서, NT-proBNP 수준은 적어도 65% 감소한다. 일부 방법들에서, NT-proBNP 수준은 74% 이상 감소한다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이고, 아밀로이드 경쇄 항체는 약 매주 내지 약 분기별 빈도로 정맥내 또는 피하로 투여된다. 일부 방법들에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 방법들에서, 치료 기간은 적어도 12개월이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량은 투여량에 필요한 소정량의 제형을 바이얼로부터 액체가 수용된 정맥내 백으로 옮긴 다음 정맥내로 투여된다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량은 약 24 mg/kg이고, 항체는 28일 간격으로 정맥내 투여된다. 일부 방법들에서, CD38 항체의 투여량은 16 mg/kg이다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 아밀로이드 경쇄 항체 또는 CD38 항체를 이용한 치료하기 전, 환자는 치료 무경험자이다.

본 발명은 또한 AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합을 제공한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 인간 아밀로이드 A 펩타이드, 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 항체 2A4 (ATCC 수탁번호 9662)와 경쟁하거나, 또는 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4와 경쟁한다. 일부 구현예에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 2A4의 인간화된 형태이다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 11, 12 또는 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 조합들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 비르타미맵이다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 14, 15, 16, 43, 53, 57, 59, 61 또는 63에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하고, CD38 항체는 서열번호 17, 18, 19, 44, 54, 58, 60, 62 또는 64에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 조합들에서, CD38 항체는 (a) 각각 서열번호 14 및 17; (b) 각각 서열번호 15 및 18; 또는 (c) 각각 서열번호 16 및 19; (d) 각각 서열번호 43 및 44; (e) 각각 서열번호 53 및 54; (f) 각각 서열번호 57 및 58; (g) 각각 서열번호 59 및 60; (h) 각각 서열번호 61 및 62; 또는 (i) 각각 서열번호 63 및 64에 나타낸, 중쇄 가변성 영역의 아미노산과 경쇄 가변성 영역의 아미노산 서열을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 각각 서열번호 47, 48 및 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 50, 51 및 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 각각 서열번호 20, 21 및 22에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 23, 24 및 25에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 각각 서열번호 26, 27 및 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 29, 30 및 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 32에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 33에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 34에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 35에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 36에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 38에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 39에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 다라투무맵이다. 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, CD38 항체는 이사툭시맵이다. 일부 조합들에서, CD38 항체는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, 환자는 NEODOO1 또는 다라투무맵을 이용한 치료를 수행하기 이전에는 치료 무경험자이다.

또한, 본 발명은, 환자에서 형질세포 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 환자는 형질세포 요법 전에 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체의 조합 요법으로 먼저 치료한다. 일부 방법들에서, 형질세포 질환은 유의성이 불명확한 단일클론 감마병증 (MGUS), 무증상성 골수종, 다발성 골수종, PC 백혈병, 형질세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 방법들에서, 형질세포 질환은 AL 아밀로이드증의 진행으로 이어질 수 있다. 일부 방법들에서, CD38 항체와 아밀로이드 경쇄 항체를 이용한 공동-치료는 AL 아밀로이드증의 발병 전에 예방학적으로 수행된다. 일부 방법들에서, 형질세포 요법은 이사조밉, 베네토클락스, 멜팔란, 프레드니손, 덱사메타손, 보르테조밉, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드, 독소루비신, 독시사이클린 및 CD38 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 방법들에서, 형질세포 요법은 보르테조밉이다.

일부 방법들에서, 조합 요법은 환자의 건강을 안정화 또는 개선하여 형질세포 요법에 대한 불내성 위험도 및 치료-관련 합병증 위험도를 낮추며, 여기서 환자 건강의 안정화 또는 개선은 매우 우수한 부분 반응 (very good partial response, VGPR) 및/또는 NT-proBNP 수준에 의해 결정된다. 일부 방법들에서, 상기 환자 건강의 안정화 또는 개선은 형질세포 요법을 수행하기 전 환자의 심장 기능의 안정화 또는 개선을 포함한다. 일부 방법들에서, 상기 환자 건강의 안정화 또는 개선은 카노프스키 성능 상태 (Karnofsky performance status) 또는 ECOG 성능 상태 (ECOG performance status) 또는 등가의 기능 평가 도구에 의해 측정되는 환자의 기능적 상태의 안정화 또는 개선을 포함한다. 일부 방법들에서, 상기 환자 건강의 안정화 또는 개선은 환자의 의도하지 않은 체중 감소, 지구력 불량, 쇠약, 느린 보행 및 낮은 신체 활동의 안정화 또는 개선을 포함한다. 일부 방법들에서, 상기 환자의 건강 안정화 또는 개선은 환자의 도구적 일상 생활 수행 능력의 안정화 또는 개선을 포함한다. 일부 방법들에서, 환자는, 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체로 된 조합 요법을 수행하기 전의 환자의 NT-proBNP 수준에 대하여, NT-proBNP 수준 저하가 달성된 이후에, 형질세포 요법을 실시한다. 일부 방법들에서, NT-proBNP 수준은 적어도 55% 감소된다. 일부 방법들에서, NT-proBNP 수준은 적어도 65% 감소된다. 일부 방법들에서, NT-proBNP 수준 74% 이상 감소된다.

일부 방법들에서, 조합 요법은 형질세포 요법 실시 전 적어도 9개월 동안 실시된다. 일부 방법들에서, 조합 요법은 형질세포 요법 실시 전 적어도 12개월 동안 실시된다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법 수행 후 VGPR가 85%를 초과하는 수준으로 개선된다. 일부 방법들에서, VGPR의 개선은 적어도 88%이다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법으로 치료받은 후 형질세포 요법으로 치료하기 전 60일 이내에 혈액 반응의 개선을 나타낸다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법으로 치료된 후 형질세포 요법으로 치료하기 전 45일 이내에 혈액 반응의 개선을 나타낸다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법으로 치료된 후 형질세포 요법으로 치료하기 전 33, 1일 내지 28일의 기간에, 예를 들어 조합 요법으로 치료한 후 7일, 14일, 21일 또는 28일의 기간에 혈액 반응의 개선을 나타낸다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 방법은 유효한 CD38 항체 투여 용법을 환자의 치료에 추가하는 것을 포함하는, NEOD001을 이용한 치료에 무반응성인 AL 환자들에서 심장 기능을 개선하는 방법을 포함한다.

일부 방법들에서, NEOD001 치료에 대한 환자의 무반응성은 NEOD001 치료한 이후의 소정의 기간 동안 환자에서의 NT-proBNP 수준이 NEOD001으로 치료하기 전 환자의 NT-proBNP 수준과 비교해 더 높거나 또는 비슷한 수준에 의해 결정된다.

일부 방법들에서, NT-proBNP 수준은 NEOD001 치료 전 NT-proBNP 수준보다 높다.

일부 방법들에서, NEODOO1 치료 이후의 소정의 기간은 적어도 2개월이다.

일부 방법들에서, 환자는 CD38 항체를 투여하기 전 NEODOO1을 적어도 2회 이상 투여받는다.

일부 방법들에서, 환자는 CD38 항체를 투여하기 전에 NEODOO1을 적어도 3회 이상 투여받는다.

일부 방법들에서, CD38 항체는 환자에서 NT-proBNP가 약 6,000 pg/mL보다 높게 증가한 후 투여한다.

일부 방법들에서, CD38 항체는 환자에서 NT-proBNP가 약 12,000 pg/mL보다 높게 증가한 후 투여한다.

일부 방법들에서, CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 100% 증가한 후 투여한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 200% 증가한 후 투여한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 300% 증가한 후 투여한다.

일부 방법들에서, AL 환자는 NEODOO1 및 CyBorD를 이전에 투여받은 환자이다.

일부 방법들에서, CD38 항체는 다라투무맵 또는 이사툭시맵이다. 방법에서, CD38 항체는 다라투무맵이다.

일부 방법들에서, 다라투무맵은 28일 간격으로 환자에게 16 mg/kg으로 투여된다.

일부 방법들에서, NEODOO1은 28일 간격으로 환자에게 24 mg/kg으로 투여된다.

일부 방법들에서, CD38 항체를 이용한 치료 기간은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 NEODOO1 치료제의 투여 전 수준까지 낮추는데 효과적인 기간이다. 일부 방법들에서, 그 기간은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 NEODOO1 치료제의 투여 전 수준보다 낮게 낮추는데 효과적인 기간이다.

일부 방법들에서, 치료는 CD38 항체의 1회 이상의 투여를 포함한다. 일부 방법들에서, 치료는 CD38 항체의 2회 이상의 투여를 포함한다. 일부 방법들에서, 치료는 CD38 항체의 3회 이상의 투여를 포함한다. 일부 방법들에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 방법들에서, 치료 기간은 적어도 12개월이다.

도 1은 NEODOO1 및 다라투무맵을 포함하는 본 발명에 따른 이중 항체 요법 일 예에 따른 심장 반응을 나타낸 것이다.
도 2A 및 2B는 NEODOO1 및 다라투무맵을 포함하는 본 발명에 따른 이중 항체 요법 일 예를 수행한 후 NT-proBNP 반응 (도 2A) 및 점진적인 λ 경쇄 (도 2B)에 기반한 2개의 곡선을 동시에 나타낸 것이다.

본 발명은 아밀로이드 경쇄에 특이적으로 결합하는 항체를 CD38에 특이적으로 결합하는 항체와 조합하여 환자에 투여하는 것을 포함하는, AL 아밀로이드증 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

I. 정의

용어 "항체"는 온전한 항체 (intact antibody) 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 전형적으로, 각각의 중쇄, 경쇄, Fab, Fab', F(ab')₂, F(ab)c, Dab, 나노바디 및 Fv를 비롯한 단편들은 이것이 유래된 온전한 항체와 표적에 대한 특이적인 결합에 대해 경쟁한다. 이들 단편은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 분해를 통해 만들어질 수 있다. 용어 "항체"는 또한 이중 특이성 항체 및/또는 인간화 항체를 포함한다. 용어 "아밀로이드 경쇄 항체"는 잘못 접힌 경쇄 상에 노출된 신생에피토프에 특이적으로 결합하는 아래에서 보다 상세히 기술된 항체를 포괄한다. 용어 "CD38 항체"는 형질세포 상에 발현된 CD38 항원에 결합하는 아래에서 보다 상세히 기술된 항체를 포괄한다.

용어 "인간화된 면역글로불린" 또는 "인간화 항체"는 하나 이상의 인간화된 면역글로불린 또는 항체 쇄 (즉, 하나 이상의 인간화된 경쇄 또는 중쇄)를 포함하는 면역글로불린 또는 항체를 지칭한다. 용어 "인간화된 면역글로불린 쇄" 또는 "인간화 항체 쇄" (즉, "인간화된 면역글로불린 경쇄" 또는 "인간화된 면역글로불린 중쇄")는, 인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래된 가변성 프래임워크 영역; 및 비-인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래된 상보성 결정 영역 (CDR)(예를 들어, 하나 이상의 CDR, 바람직하게는 CDR 2종, 더 바람직하게는 CDR 3종)을 가지되, 추가적으로 불변부 (예를 들어, 경쇄의 경우에 하나 이상의 불변부 또는 이의 일부, 바람직하게는 중쇄의 경우 불변부 3종)를 함유한, 면역글로불린 또는 항체 쇄 (즉, 경쇄 또는 중쇄 각각)를 지칭한다. 용어 "인간화된 가변성 영역" (예를 들어, "인간화된 경쇄 가변성 영역" 또는 "인간화된 중쇄 가변성 영역")은, 인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래된 가변성 프래임워크 영역과 비-인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래된 상보성 결정 영역 (CDR)을 함유한, 가변성 영역을 지칭한다.

"인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래된"이라는 표현은, 인간 면역글로불린 또는 항체 아미노산 서열과 비교하기 위해 정렬하였을 때, 그 영역이 인간 프래임워크 또는 불변부 서열과 적어도 80-90%, 바람직하게는 90-95%, 더 바람직하게는 95-99%의 동일성 (즉, 국소 서열 동일성)을 공유하는, 예를 들어, 보존적인 치환, 컨센서스 서열 치환, 생식계열 치환, 역돌연변이 등을 허용하는 것을 의미한다. 보존적인 치환, 컨센서스 서열 치환, 생식계열 치환, 역돌연변이 등의 도입은 흔히 인간화 항체 또는 쇄의 "최적화"로도 지칭된다. "비-인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래된" 또는 "실질적으로 비-인간"이라는 표현은 인간을 제외한 유기체, 예를 들어 인간을 제외한 포유류의 서열에 대해 적어도 80-95%, 바람직하게는 90-95%, 더 바람직하게는, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 동일한 면역글로불린 또는 항체 서열을 가지는 것을 의미한다.

이에, 가능하게는 CDR을 제외한, 인간화된 면역글로불린 또는 항체의, 또는 인간화된 면역글로불린 또는 항체 쇄의 모든 영역 또는 잔기는, 하나 이상의 본래의 인간 면역글로불린 서열의 대응되는 영역 또는 잔기와 실질적으로 동일하다. 용어 "대응되는 영역" 또는 "대응되는 잔기"는, 제1 서열과 제2 서열을 비교하기 위해 최적으로 정렬하였을 때, 제1 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열 상의 영역 또는 잔기와 동일한 (즉, 동등한) 위치를 점유하고 있는 제2 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열 상의 영역 또는 잔기를 지칭한다.

II. 치료 방법 및 치료가능한 개체

본 발명은, 환자에서 긍정적인 혈액 및/또는 심장 반응을 달성하는데 효과적인, 본원에 기술된 임의의 CD38 항체와 조합하여 본원에 기술된 임의의 아밀로이드 경쇄 항체의 용법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 기능부전을 동반한 AL 아밀로이드증의 증상을 보이거나 또는 이로 진단된 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 환자들 중 일부는 신장, 간, 말초신경계, 위장계, 자율 신경계, 폐 및/또는 연조직 또는 림프계 등의 AL 아밀로이드증에 기인한 다른 전신 장기 기능부전을 가지고 있을 수 있다.

치료가 용이한 환자는 또한 AL 아밀로이드증 또는 염증 질환, 만성적인 미생물 감염, 악성 신생물, 유전성 염증 질환 및 림프증식성 장애와 같은 관련 병태에 대한 대체 요법을 투여받은, 현재 투여 중인 또는 향후 투여받을 예정인 AL 아밀로이드증 환자를 망라한다. 예를 들어, 환자는 조합 요법과 관련하여 본원에서 식별되는 한가지 이상의 치료학적 물질을 또한 투여받을 수 있거나, 또는 투여받은 환자이다. 일 예로서, AL 아밀로이드증을 앓고 있는 환자는 또한 보르테조밉, 이사조밉, 베네토클락스, 메팔란, 탈리도미드, 레날리도미드, 프레드니손, 덱사메타손, 사이클로포스파미드, 포말리도미드, 카르필조밉, 독소루비신, 독시사이클린, 자가 이식편 또는 이들의 조합을 투여받을 수 있거나, 또는 투여받은 바 있거나 또는 향후 투여받을 예정일 수 있다. 아밀로이드 질환에 대한 대체 요법을 이미 받은 환자의 경우에는, 이러한 요법은 적절한 임상 조치에 의해 성공을 거두었거나 또는 성공을 거두지 않았을 수 있으며, 건강 상태가 개선되지 않았을 것이다. 이러한 이전 요법에 대한 부가적인 예로는, (1) 다라투무맵 단독, (2) 사이클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손을 포함하는 조합 요법인 CyBorD, (3) 보르테조밉, 멜팔란 및 덱사메타손의 조합인 BMDex, (4) 메팔란과 덱사메타손의 조합인 MDex, (5) 레날리도미드와 덱사메타손의 조합인 LDex, (6) 사이클로포스파미드, 레날리도미드 및 덱사메타손의 조합인 CLD, (7) 포말리도미드와 덱사메타손의 조합인 PomDex, (8) 레날리도미드, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손의 조합인 CRd, 및 (9) 이사툭시맵 등이 있다. 상기한 환자는 이러한 치료의 결과로서 심장 및/또는 신장의 개선을 경험하였거나 또는 경험하지 않았을 수 있다.

혈액 반응의 개선은 VGPR (매우 우수한 부분 반응) 보다 높은 수준을 관찰함으로써 확정할 수 있다. VGPR로 결론내리기 위해서는 하기 중 한가지 이상이 충족되어야 한다: (i) 면역고정 (immunofixation)에 의해 검출가능하지만 전기영동에 의해서는 검출가능하지 않은 혈청 및/또는 뇨 M-단백질; 및 (ii) 혈청 M-단백질 ≥90% 감소 및/또는 뇨 M-단백질 수준 <100 mg/24시간. 이러한 사항들이 측정 가능하지 않다면, 침범 및 비-침범 유리 경쇄 수준 간의 차이가 ≥90% 감소이되, 단, 혈청 유리 경쇄 분석에서 침범 수준은 > 10 mg/dL이고 혈청 유리 경쇄 비율은 비정상이다. 본원에 기술된 조합 요법으로 치료받은 환자는 80%보다 높은, 예를 들어, 적어도 85%, 88% 또는 88%보다 높은 수준으로의 VGPR 개선을 보일 수 있다. 환자는 75일 미만, 예를 들어 60일 미만, 45일 미만, 33일 또는 33일 미만 동안 최대 혈액 반응 개선을 달성할 수 있다.

심장 반응의 개선은 NT-proBNP (N-말단 프로 b-타입 나트륨이뇨 펩타이드) 수준의 감소 (Bay et al., 2003, NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function, Heart, v. 89(2): p150-154), 및/또는 NYHA (뉴욕 심장 학회)의 심부전 기능 분류 (Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994:253-256)에서의 저하에 의해 확정될 수 있다. 본원에 기술된 조합 요법으로 치료받은 환자는 베이스라인 대비 50%보다 높은 수준으로, 예를 들어, 55%보다 높게, 65%보다 높게, 74% 이상으로 NT-proBNP 수준 감소를 나타낼 수 있다.

본원에 기술된 방법 및 용도에 적합한 항체, 제형 및 치료 용법은 하기에서 보다 상세히 기술된다.

III. 항체

본 발명의 방법은 AL 아밀로이드증 환자에게 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체를 투여하는 것을 포함한다.

아밀로이드 경쇄 항체는 면역글로불린 경쇄에 특이적으로 결합하는 항체이다. 그 예로는, 11-1F4 (GAEL-101로도 알려져 있음)와 면역글로불린 경쇄에의 결합에 대해 경쟁하는 항체, 및 2A4 (ATCC 수탁번호 9662) 또는 7D8 (ATCC 수탁번호 PTA-9468)과 인간 아밀로이드 A 펩타이드, 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 경쟁하거나 또는 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4 (미국 특허 8,105,594), 2A4 또는 7D8 (미국 특허 7,928,203)과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하거나 또는 경쟁하는 항체 등이 있다. 일부 방법들에서, 항체는 2A4의 인간화된 버전이다. 일부 방법들에서, 항체는 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과, 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, 경쇄 가변성 영역은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 방법들에서, 중쇄 가변성 영역은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 방법들에서, 경쇄 가변성 영역은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 가변성 영역은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 방법들에서, 항체는 서열번호 9, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과, 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함한다.

다른 방법에서, 항체는, 미국 특허 7,928,203 및 PCT 국제 특허 공개번호 WO 2009/086539에 기술된 바와 같이, 뮤라인, 키메라 또는 인간화된 2A4 항체의 경쇄 가변성 영역 및 중쇄 가변성 영역, 또는 뮤라인, 키메라 또는 인간화된 7D8 항체의 경쇄 가변성 영역 및 중쇄 가변성 영역을 포함하며, 이들 각각의 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함되며, 참조된 특허 및 공개공보에 언급된 경쇄 및 중쇄 가변성 영역도 본 명세서에 원용에 의해 구체적으로 포함된다. 본원에 기술된 방법들을 위한 몇가지 제형들이 미국 특허 9,089,529 및 PCT 국제 특허 공개번호 WO 2013/063284에 언급되어 있다.

일부 방법들에서, 항체는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 11-13 중 어느 하나에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 예를 들어, 항체는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다. 항체는 전술한 경쇄 및 중쇄 아미노산 서열들의 리더 서열을 함유하거나 또는 함유하지 않을 수 있다. 일부 방법들에서, 항체는 NEOD001이라고도 알려진 비르타미맵 (CAS 등재 번호 1608108-91-3)이다.

다른 방법에서, 항체는 키메라 및 인간화 버전을 비롯하여 2A4 또는 7D8 항체의 단편, 예를 들어 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, F(ab)c, Dab, 나노바디 또는 Fv이다.

CD38 항체는 항체-생산 형질세포 및 B 세포 상의, 그리고 림프구성 면역 세포 상의 CD38의 에피토프 (서열번호 40)에 특이적으로 결합하는 항체이다. 이러한 일부 항체들은 CD38의 아미노산 44-206 (서열번호 40), 예를 들어 아미노산 44-66, 82-94, 142-154, 148-164, 158-170 또는 192-206 내에 결합한다. 일부 CD38 항체는 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열번호 41) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열번호 42)에 결합한다. 이러한 일부 CD38 항체는 보체 의존적인 세포독성, 항체 의존적인 세포성 세포독성, 항체-의존적인 탐식 활성 및 CD38+ 표적 세포의 트로고사이토시스 (trogocytosis)를 매개한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 다라투무맵 (CAS 등재 번호 945721-28-8)이다. 일부 예시적인 CD38 항체들은 미국 특허 7,829,673 ('673 특허), 미국 특허 8,263,746 ('746 특허) 및 미국 특허 9,249,226에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

일부 CD38 항체들은 각각 서열번호 20, 21 및 22 ('673 특허의 각각 서열번호 8, 9 및 10)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 23, 24 및 25 ('673 특허의 각각 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 CD38 항체들은 각각 서열번호 26, 27 및 28 ('673 특허의 각각 서열번호 18, 19 및 20)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 29, 30 및 31 ('673 특허의 각각 13, 14 및 15)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

일부 CD38 항체들은 서열번호 32 ('746 특허의 서열번호 5)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 33 ('746 특허의 서열번호 13)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 CD38 항체들은 서열번호 34 ('746 특허의 서열번호 6)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 35 ('746 특허의 서열번호 14)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 CD38 항체들은 서열번호 36 ('746 특허의 서열번호 7)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 37 ('746 특허의 서열번호 15)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 CD38 항체들은 서열번호 38 ('746 특허의 서열번호 8)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 39 ('746 특허의 서열번호 16)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다.

예를 들어, CD38 항체는 서열번호 14, 15 또는 16 ('673 특허의 각각 서열번호 7, 17, 27)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 함유할 수 있다. CD38 항체는 서열번호 17, 18 또는 19 ('673 특허의 각각 서열번호 2, 12 또는 22)에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 함유할 수 있다. 적합한 CD38 항체는 본원에 기술된 중쇄 가변성 영역과 경쇄 가변성 영역의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 이러한 CD38 항체는 (a) 각각 서열번호 14 및 17; (b) 각각 서열번호 15 및 18; 또는 각각 서열번호 16 및 19에 나타낸 중쇄 가변성 영역의 아미노산 서열과 경쇄 가변성 영역의 아미노산 서열을 가진다.

대안적으로, CD38 항체는 WO 2016/187546 또는 US 2017/0008966, 미국 특허 출원 번호 15/160,476 ('476 출원)에 기술된 이사툭시맵 또는 CD38 항체일 수 있다. 일부 CD38 항체는 적어도 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열번호 45) 및 영역 EKVQTLEAWVIFIGG (서열번호 56)에 결합한다. 예를 들어, CD38 항체는 각각 서열번호 47, 48 및 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 50, 51 및 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역를 포함할 수 있다. 일부 적합한 CD38 항체는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

일부 CD38 항체들은 (a) 서열번호 57의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 58의 가변성 경쇄 영역; (b) 서열번호 59의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 60의 가변성 경쇄 영역; (c) 서열번호 61의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 62의 가변성 경쇄 영역; (d) 서열번호 63의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 64의 가변성 경쇄 영역의, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함한다. 예를 들어, CD38 항체는 서열번호 57의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 58의 가변성 경쇄 영역을 포함할 수 있다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 서열번호 59의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 60의 가변성 경쇄 영역을 포함한다. 다른 예로서, CD38 항체는 서열번호 61의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 62의 가변성 경쇄 영역을 포함할 수 있다. 다른 예로서, CD38 항체는 서열번호 63의 가변성 중쇄 영역과 서열번호 64의 가변성 경쇄 영역을 포함할 수 있다.

일부 방법들에서, 환자에 비르타미맵 및 다라투무맵을 투여한다. 다른 방법에서, 환자에 비르타미맵 및 이사툭시맵을 투여한다. 아래에서 보다 상세히 설명된 바와 같이, 항체는 약학적 제형으로서 투여할 수 있다.

IV. 약학적 제형 및 제품

본원에 기술된 일부 방법들에서, 항체는, 미국 특허 9,884,020에 기술된 제형 등의, 예를 들어, 항체와 더불어, 히스티딘 완충제, 트레할로스 및 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학적 제형으로서, AL 아밀로이드 환자에게 투여할 수 있으며, 상기 미국 특허는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체는 함께 제형화된다. 다른 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체는 분리된 약학적 제형으로 제조된다. 이러한 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체는 전술한 임의의 제형으로 제조되고, CD38 항체는, 예를 들어 미국 특허 공개번호 US2017/0121414 또는 미국 특허 9,364,542에 기술된 임의의 제형 등의 다른 제형으로 제조되며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

V. 치료 용법

본원에서, 용어 "치료한다" 및 "치료"는 질환과 관련있는 한가지 이상의 증상 또는 작용의 완화 또는 개선, 질환의 한가지 이상의 증상 또는 작용의 예방, 저해 또는 개시 지연, 질환의 한가지 이상의 증상 또는 작용의 중증도 또는 빈도의 약화, 및/또는 본원에 기술된 바와 같이 원하는 성과 증가 또는 경향을 의미한다.

본원에 기술된 치료의 요망되는 성과는 아밀로이드 질환 및 환자 프로파일에 따라 달라지며, 당해 기술 분야의 당업자라면 쉽게 결정할 수 있다. 요망되는 성과는 환자의 건강 상태 개선을 포함한다. 일반적으로, 요망되는 성과는 병리학적 아밀로이드 원섬유의 감소 또는 소거, 아밀로이드 응집 및/또는 아밀로이드 원섬유 침착의 감소 또는 저해, 및 병리학적 및/또는 응집된 아밀로이드 원섬유에 대한 면역 반응 증가 등의 측정가능한 지표를 포함한다. 요망되는 성과는 또한 아밀로이드 질환-특이적인 증상의 개선을 포함할 수 있다. 예를 들어, AL 아밀로이드증의 치료에서 요망되는 성과는 장기 기능부전, 말초 및 자율 신경병증, 손목 터널 증후군, 대설증, 제한성 심근병증, 큰 관절의 관절병증, 면역 질환, 골수종뿐 아니라 잠재 질환 (occult dyscrasias) 등의, 알려진 증상의 발병 또는 중증도 저하를 포함한다. 언급된 요법들의 요망되는 성과는 일반적으로 대조군 또는 베이스라인 측정 대비 정량가능한 척도이다. 본원에서, "개선한다", "증가한다" 또는 "감소한다"와 같은 상대적인 용어들은 본원에 기술된 치료를 개시하기 전 동일 개체에서의 측정 또는 대조군 개체 또는 대조군에서의 측정과 같이, 대조군을 기준으로 한 평가를 나타낸다. 대조군 개체는 치료 중인 개체와 동일한 아밀로이드 질환을 앓고 있으며 (치료받은 개체와 대조군 개체에서 질환 단계가 비슷하도록 하기 위해) 치료 중인 개체와 대체적으로 연령이 동일하나 언급된 항체 제형을 이용한 치료를 받지 않은 개체이다. 이 경우에, 기술된 항체 제형의 효능은 무처리 대조군에서의 측정가능한 지표로부터의 변동 또는 추세에 의해 평가한다. 대안적으로, 대조군 개체는, 치료 중인 개체와 대략적으로 나이가 동일한, 건강한 개체이다. 이 경우에, 기술된 항체 제형의 효능은 건강한 개체에서 측정가능한 지표로부터의 변동 또는 추세에 의해 평가한다. 요법에 대한 반응의 변화 또는 개선은 일반적으로 통계학적으로 유의하며, p 값 0.1 이하, 0.05 미만, 0.01 미만, 0.005 미만 또는 0.001 미만은 유의한 것으로 간주할 수 있다.

치료는 전형적으로 일정 기간 동안의 다회 투여를 수반한다. 치료는 항체 분석을 통해, 또는 소정의 시간 동안 방사성 표지된 SAP 섬광조영술을 이용함으로써, 모니터링할 수 있다. 반응이 감소하면, 부스터 투여가 지시될 수 있다. 또한, AL 아밀로이드증 환자의 치료에 대한 반응은 NT-proBNP 및/또는 트로포닌, 혈청 크레아틴 및/또는 알칼라인 포스파타제와 같은 심장 마커를 분석함으로써; 혈청 유리 경쇄 (SFLC) 분석, 정량적인 면역글로불린 분석, 생검, 혈청 단백질 전기영동 (SPEP), 뇨 단백질 전기영동 (UPEP), 혈청, 뇨, 면역고정 전기영동 (IFE), 및/또는 장기 영상화 기법을 수행함으로써, 모니터링할 수 있다. 예시적인 보체 반응 (CR)은, 혈청 및 뇨의 IFE 음성, 정상적인 카파/람다 (κ/λ) 비율 및 골수내 형질세포 <5%를 비롯한 반응 척도로부터 확인할 수 있다. 예시적인 매우 우수한 부분 반응 (VGPR)은 dFLC < 40 mg/L로부터 확인할 수 있다. 예시적인 부분 반응 (PR)은 dFLC ≥50% 감소로부터 확인할 수 있다. 신장에서, 치료에 대한 반응은, 예를 들어, eGFR 감소 ≥25% 또는 혈청 크레아틴 증가 ≥0.5 mg/dL 없이, 24시간 뇨 단백질 배출 ≥50% 감소 (예, >0.5 g/24시간)로부터 확인할 수 있다. 간의 경우, 치료에 대한 반응은, 예를 들어, CT 스캔 또는 MRI 상에서 간 크기 감소 ≥2 cm 또는 초기 상승한 알칼리 포스파타제의 감소 ≥50%로부터 확인할 수 있다. 심장의 경우, 치료에 대한 반응은, 예를 들어, NT-proBNP 베이스라인이 >650 ng/L인 환자에서 NT-proBNP >30% 또는 >300 ng/L 감소로부터 확인할 수 있다. 신장의 경우, 치료에 대한 반응은, 예를 들어, 신장 발달 (renal progression) 없이 단백뇨 >30% 감소 또는 단백뇨 <0.5 g/24시간 감소로부터 확인할 수 있다. 신경병증 반응자는 일반적으로 베이스라인으로부터 NIS-LL의 <2포인트 증가로 특정된다. 신경병증 개선 (예, 신경 기능 개선)은 베이스라인으로부터 NIS-LL 감소로부터 결정된다.

항체 제형은 체중에 대해 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 투여량으로 정맥내 또는 피하로 투여할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 체중에 대해 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 24 mg/kg, 약 25 mg/kg 또는 약 30 mg/kg(체중)일 수 있다. 정맥내 투여하는 경우, 개별 환자에서 원하는 투여량을 달성하기에 충분한 항체 제형의 양을 하나 이상의 바이얼에서 액체 (예, 식염수)가 수용된 하나 이상의 정맥내 백으로 옮긴 다음 이를 환자에게 투여한다. 일부 방법들에서, 본원에 기술된 임의의 아밀로이드 경쇄 항체, 예를 들어 비르타미맵의 투여량 약 24 mg/kg을 환자에게 투여한다. 일부 방법들에서, 본원에 기술된 임의의 CD38 항체, 예를 들어 다라투무맵의 투여량 약 16 mg/kg을 환자에게 투여한다.

항체는 일반적으로 수회로 투여한다. 예시적인 치료 용법은 1회/2주, 1회/1개월 또는 1회/3-6개월의 투여를 수반한다. 예를 들어, 환자에 항체 제형을 사이클로서 1회/4주로, 예를 들어 28일 간격으로 투여할 수 있다. 투여 빈도는 환자에서 항체 제형의 약동학 프로파일에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 반감기는2주 간격의 투여 빈도를 보장해줄 수 있다.

일부 방법들에서, 약학적 제형은 28일 간격으로 아밀로이드 경쇄 항체 약 24 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 예를 들어, 일부 환자들에 본원에 기술된 아밀로이드 경쇄 항체, 예를 들어 비르타미맵을 28일 간격으로 정맥내 투여량 약 24 mg/kg으로 투여할 수 있다. 일부 이러한 환자에는 본원에 기술된 임의의 CD38 항체, 예를 들어 다라투무맵을 28일 간격으로 정맥내 투여량으로, 예를 들어 투여량 16 mg/kg으로 투여한다. 일부 환자에는 CD38 항체를 매주 투여한다. 일부 환자에는 CD38 항체를 2주 간격으로 투여한다. 일부 환자에는 CD38 항체를 초기에는 잦은 빈도로 투여하고, 소정의 기간 동안 덜 빈번한 빈도로 투여한다. 예를 들어, 환자에 소정의 기간 동안 매주 CD38 항체를 투여하고, 이후 소정의 기간 동안 2주 간격으로, 그 다음에는 한달 또는 28일 간격으로 치료 기간 동안 투여할 수 있다. 이러한 한가지 투여 용법은 다라투무맵과 같은 CD38 항체를 8주간 매주 투여한 다음 4달간 2주 간격, 그 다음으로 이후 치료 기간 동안 매달 투여하는 방법이다.

이러한 일부 환자들의 경우, 정맥내 백으로 옮겨진 아밀로이드 경쇄 항체 제형은 먼저 동결건조된 제형으로부터, 비르타미맵과 같은 아밀로이드 경쇄 항체 약 50 mg/ml, 약 25 mM 히스티딘 완충제, 약 230 mM 트레할로스 및 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하는 pH 약 6.5의 제형으로 재구성하였다.

일부 환자의 경우에는, 하나 이상의 아밀로이드 경쇄 항체 및/또는 CD38 항체의 원하는 투여량을 희석제 첨가 없이 본원에 기술된 임의의 제형을 수용한 바이얼로부터 피하로 투여할 수 있다.

본원에 기술된 일부 방법들에서, 항체는 적어도 9개월 동안, 적어도 12개월 동안 또는 더 장기간 동안 환자에게 투여된다.

아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체를 이용한 조합 요법을 수행하는 경우, 2종의 항체는 동시에 또는 임의 순서로 연속적으로 투여할 수 있으며, 즉 한가지 항체를 다른 항체를 투여하기 전에 투여하거나, 다른 항체와 함께 투여하거나, 또는 다른 항체를 투여한 후 투여한다. 예를 들어, 조합 요법은, 제2 항체를 투여하기 전 (예, 1분 전, 5분 전, 15분 전, 30분 전, 45분 전, 1시간 전, 2시간 전, 4시간 전, 6시간 전, 12시간 전, 24시간 전, 48시간 전, 72시간 전, 96시간 전, 1주일 전, 2주일 전, 3주일 전, 4주일 전, 5주일 전, 6주일 전, 8주일 전 또는 12주일 전), 2차 항체와 함께, 또는 2차 항체를 투여한 후 (예, 1분 후, 5분 후, 15분 후, 30분 후, 45분 후, 1시간 후, 2시간 후, 4시간 후, 6시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 48시간 후, 72시간 후, 96시간 후, 1주일 후, 2주일 후, 3주일 후, 4주일 후, 5주일 후, 6주일 후, 8주일 후 또는 12주일 후) 투여함으로써 수행할 수 있다. 일부 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체는 환자에게 같은 날, 예를 들어 동시에 또는 하루에 순차적으로 투여한다. 일부 방법들에서, 2종의 항체는 적어도 24시간 간격으로, 2일 간격, 3일 간격, 4일 간격, 5일 간격, 6일 간격 또는 1주일 간격으로 분리하여 투여한다. 2종의 항체를 동시에 투여하지 않을 경우, 일부 방법들에서 CD38 항체를 먼저 투여한 다음 아밀로이드 경쇄 항체를 투여한다. 다른 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체를 먼저 투여한 다음 CD38 항체를 투여한다.

조합물의 각 성분의 투여량, 투여 빈도 및 투여 방식은 독립적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 한가지 치료학적 물질/요법을 3회/일(day)로 경구로 투여하고, 제2 치료학적 물질/요법을 1회/일로 근육내로 투여할 수 있다. 조합 요법은 휴지기를 포함하는 온/오프 사이클로 제공될 수 있다. 화합물들은 또한 혼합되거나, 또는 다르게는 한번의 투여로 화합물 2종이 모두 전달되도록 함께 제형화될 수 있다. 이 경우, 각각의 치료학적 물질은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대해 1-95 중량%의 함량으로 존재한다. 대안적으로, 본원에 기술된 항체 제형과 제2 치료학적 물질은 각각 분리하여, 개별 투여 함량으로 제형화될 수 있다. 치료용 약물 조합물은 약학적 팩의 성분들로서 제공될 수 있다.

AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한 일부 조합들에서, 환자는 NEODOO1 또는 다라투무맵을 이용한 치료를 실시하기 이전에는 치료 무경험자이다. 예를 들어, 환자는 AL 아밀로이드증에 대한 임의의 치료, 심지어 표준 관리 치료를 이전에 받은 적이 있다.

본원에 기술된 일부 방법들에서, 환자는 형질세포 질환에 대한 치료에 앞서 아밀로이드 경쇄 항체 또는 CD38 항체로 치료받는다. 형질세포 질환 (PCD; 형질세포 장애 또는 형질세포 증식성 질환이라고도 함)은, 형질세포 클론 또는 멀티플 클론들이 과생성되어 혈류로 면역글로불린 또는 이의 단편으로서 방출되는 점진적으로 더 심각한 단일클론 감마병증 범주에 속한다. PCD로는 유의성이 불명확한 단일클론 감마병증 (MGUS), 무증상성 골수종, 다발성 골수종, PC 백혈병, 형질세포종 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 일부 방법들에서, 환자는, 이사조밉, 베네토클락스, 멜팔란, 프레드니손, 덱사메타손, 보르테조밉, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드, 독소루비신, 독시사이클린 또는 CD38 항체 중 하나 이상과 같은 형질세포 요법으로 치료하기에 앞서, 환자의 건강 (예를 들어, 환자의 심장 기능)을 안정화하거나 또는 개선하기 위해, 먼저 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체를 이용한 치료를 수행한다. 형질세포 요법을 위한 치료가 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체를 이용한 조합 치료 이후에 이루어진다면, 형질세포 요법을 위한 치료는 CD38 항체를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 한 방법에서, 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체의 조합을 이용한 치료 후 형질세포 질환에 대한 치료가 후속되며, 질환에 대한 치료제는 CD38 항체이거나, 또는 질환에 대한 치료제는 보르테조밉이다.

아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체를 이용한 전처리는 환자가 후속적인 형질세포 요법의 부작용을 견딜 수 있는 능력을 강화할 수 있다. 이러한 전처리는 또한 형질세포 요법에 대한 불내응 위험 수위 및 치료-관련 합병증 위험 수위를 낮츨 수도 있다. 일부 방법들에서, CD38 항체와 아밀로이드 경쇄 항체를 이용한 조합 치료는, AL 아밀로이드증의 발병 전에 예방적으로 수행된다.

이러한 방법에서, 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 투여 순서 및 투여 용법은 본원에 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 환자의 건강을 개선하기 위해 환자는 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체의 조합으로 치료할 수 있다. 예를 들어, 개선은 보르테조밉과 같은 형질세포 요법을 투여 하기 전 NT-proBNP의 감소일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 조합 요법으로 치료된 환자는, 형질세포 요법으로 치료하기 전에, 베이스라인 대비 50% 초과, 예를 들어 55% 초과, 65% 초과 또는 74% 이상의 NT-proBNP 감소를 나타낼 수 있다. 환자의 또 다른 개선 척도는 본원에 기술되어 있으며, 예를 들어 기타 심장 마커 (트로포닌,혈청 크레아틴 및/또는 알칼리 포스파타제)를 측정함으로써, 그리고 혈청 유리 경쇄 (SPEC) 분석, 정량적인 면역글로불린 분석, 생검, 혈청 단백질 전기영동 (SPEP), 뇨 단백질 전기영동 (UPEP), 혈청, 뇨 면역고정 전기영동 (IFE) 및/또는 장기 영상화 기법을 수행함으로써, 이루어진다. 기타 개선 척도는 또한 카노프스키 성능 상태 또는 ECOG 성능 상태 또는 등가의 기능 평가 도구에 의해 측정되는 환자의 기능적 상태의 안정화 또는 개선, 환자의 의도하지 않은 체중 감소, 지구력 불량, 쇠약, 느린 보행 및 낮은 신체 활동의 안정화 또는 개선, 및/또는 환자의 도구적 일상 생활 수행 능력의 안정화 또는 개선을 포함한다.

이에, 본원에 기술된 방법들 중 일부는 환자에서 형질세포 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 환자는 먼저 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합 요법으로 치료받은 다음 형질세포 요법을 받게 된다. PCD의 다양한 증상들로 인해 여러가지 치료 용법들이 필요할 수 있다. PCD 요법은 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT), 및/또는 화학치료제의 사용을 수반할 수 있다. 일부 방법들에서, 형질세포 요법은 이사조밉, 베네토클락스, 멜팔란, 프레드니손, 덱사메타손, 보르테조밉, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드, 독소루비신 및 독시사이클린 중 하나 이상이다. 일부 방법들에서, 형질세포 요법은 보르테조밉이다.

이러한 일부 방법들에서, 환자는 먼저 환자의 건강 상태 (예, 환자의 심장 기능)를 안정화 또는 개선하기 위해 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체를 이용한 조합 요법으로 치료받은 후, 형질 세포 요법으로 치료받게 된다. 환자의 건강 개선은, 예를 들어, 환자에서 베이스라인 대비 NT-proBNP의 50% 초과하는 수준으로의 감소를 확인함으로써 결정할 수 있다. 특히, 환자의 건강 개선은 베이스라인 대비 NT-proBNP의 55% 초과, 65% 초과 또는 74% 이상의 수준으로의 감소에 의해 나타날 수 있다. 환자의 건강 개선은 환자가 후속적인 형질세포 요법의 부작용을 견디는 능력을 강화할 수 있다. 이러한 방법들에서, 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체의 조합 요법의 투여 순서 및 투여 용법은 본원에 기술된 바와 같을 수 있다. 예를 들어, 환자는 형질세포 요법, 예를 들어 보르테조밉을 투여받기 전에, NT-proBNP가 적어도 55% 감소되도록 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체의 조합으로 치료받을 수 있다.

본원에 기술된 조합 항체 요법은, 형질세포 요법 이전에 달성된 환자의 건강 개선을 유지하기 위해, 형질세포 요법과 중복될 수 있다. 대안적으로, 조합 항체 요법은, 환자가 형질세포 요법의 부작용을 보다 쉽게 견딜 수 있는 정도로 환자의 건강이 개선되는 한, 형질세포 요법 직전에, 형질세포 요법을 수행하기 수일 전에, 수주 전에 또는 수개월 전에 중단할 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 형질세포 요법을 수행하기 전에 본원에 기술된 투여 용법으로 적어도 9개월간 또는 적어도 12개월간 실시할 수 있으며, 항체 조합 요법 수행 전 또는 수행 중에 완료될 수 있다.

일부 방법들에서, 환자는 조합 요법 이후에 VGPR가 85%를 초과하는 수준으로 개선을 나타낸다. 일부 방법들에서, VGPR의 개선은 적어도 88%이다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법을 실시한 다음 형질세포 요법을 이용한 치료하기 전 60일 미만 동안 혈액 반응 개선을 나타낸다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법을 실시한 다음 형질세포 요법을 이용한 치료하기 전 45일 미만 동안 혈액 반응 개선을 나타낸다. 일부 방법들에서, 환자는 조합 요법을 실시한 다음 형질세포 요법을 이용한 치료하기 전 1일 내지 28일 동안, 예를 들어 조합 요법을 이용한 치료 후 7일, 14일, 21일 또는 28일 동안 혈액 반응 개선을 나타낸다.

아밀로이드 경쇄 항체는 본원에 기술된 바와 같을 수 있으며, 아밀로이드 경쇄 항체에 대한 서열에 제공된 바와 같을 수 있다. 마찬가지로, CD38 항체는 본원에 기술된 바와 같으며, 예를 들어, 다라투무맵일 수 있다. 마찬가지로, 본원에 기술된 바와 같이, 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg일 수 있으며, 이는 대략 매주 내지 분기별 빈도로 정맥내 또는 피하로 투여할 수 있다. 본 발명의 한가지 방법으로, 아밀로이드 경쇄의 투여량은 약 24 mg/kg이고, 항체는 28일 간격으로 정맥내로 투여되고, 본원에 기술된 제형들을 포함할 수 있다.

본원에 기술된 방법들 중 일부에서, 방법은, 환자의 치료에 효과적인 CD38 항체 투여 용법을 추가하는 것을 포함하는, NEODOO1을 이용한 치료에 무반응성인 AL 환자에서 심장 기능을 개선하는 방법을 포함한다. NEODOO1에 무반응성인 환자는 CyBorD (사이클로포스파미드, 보르테조밉, 덱사메타손)로 치료받은 환자를 포함한다. 환자 반응은 NT-proBNP와 같은 심장 반응으로서 측정할 수 있다. 무반응성 환자는 NEODOO1 (CyBorD 추가 처리 또는 비처리)에 대해 개선되지 않은 환자, 또는 도 1에 나타낸 바와 같이 상태가 계속 악화되는 환자를 포함한다. 예를 들어, NEODOO1에 대한 환자의 무반응성은, NEODOO1 치료 후 일정 기간 동안 환자에서의 NT-proBNP 수준이 NEODOO1 치료 전 환자에서의 NT-proBNP 수준보다 높거나 또는 비슷한 것으로서, 결정할 수 있다. 예를 들어, NT-pro-BNP 수준은 NEODOO1 치료 전 NT-proBNP 수준보다 높다.

투여 용법은 다양할 수 있으며, CD38 항체를 투여하기 전 적어도 2개월간의 NEODOO1 치료 후 기간을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 CD38 항체를 투여하기 전 NEODOO1을 적어도 2회 또는 3회 투여받을 수 있다. CD38 항체는, NT-pro-BNP가 약 >2,000 - 약 15,000 pg/mL 증가된 후 투여한다. 예를 들어, NT-proBNP 증가는 환자에서 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000 또는 15,000 pg/mL일 수 있다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 환자에서 NT-proBNP가 약 12,000 pg/mL을 초과하는 수준으로 증가된 후 투여한다.

본 발명의 일부 방법들에서, CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 100% 증가된 후 투여한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 200% 증가된 후 투여한다. 일부 방법들에서, CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 300% 증가된 후 투여한다. 추가로 후술한 바와 같이, CD38 항체는 다라투무맵 또는 이사툭시맵일 수 있다.

본 발명의 일부 방법들에서, 다라투무맵은 환자에게 16 mg/kg으로 28일 간격으로 투여한다. 일부 방법들에서, NEODOO1은 환자에게 24 mg/kg으로 28일 간격으로 투여한다.

본 발명의 일부 방법들에서, CD38 항체를 아밀로이드 경쇄 항체와 조합하여 사용하는 치료 기간은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 아밀로이드 경쇄 항체 치료를 수행하기 전 수준까지 낮추는데 효과적이다. 일부 방법들에서, 그 기간은 환자의 NT-proBNP 수준을 아밀로이드 경쇄 항체 치료를 수행하기 전 수준보다 낮게 낮추는데 효과적이다.

본 발명의 일부 방법들에서, 환자에게 CD38 항체를 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5-12회 또는 12회보다 많은 횟수로 투여한다. 또한, 치료 기간은 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월일 수 있으며, CD38 항체의 다회 투여를 포함할 수 있다.

실시예

하기 실시예들은 본원에 기술된 내용을 설명하기 위해 수록되었다. 후술한 실시예들의 특정 측면들은 본원에 기술된 실무에서 잘 작동하도록 본 발명의 공동 발명자들에 의해 발견 또는 고려된 기술 및 공정 측면에서 기술된다. 본 발명의 내용과 당해 기술 분야의 일반적인 기술 수준에 비추어, 당업자라면 하기 실시예들이 단순히 예이며, 본 발명의 내용으로부터 이탈하지 않는 범위내에서 여러가지 변동, 수정 및 변형을 가할 수 있음을 알 것이다.

실시예 1. NEODOO1 3상 임상 평가

NEODOO1 vs. 위약에 대한 3상 글로벌, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조군 임상 실험을 AL 아밀로이드증 및 심장 기능부전을 앓고 있는 신규 진단되고 치료 무경험 환자를 대상으로, 표준 관리 ("VITAL 실험")를 실시하는 양쪽 실험에서 수행하였다. 환자는 1:1로 무작위 할당하여, 28일 간격으로 정맥내 주입을 통해 24 mg/kg NEODOO1 또는 위약을 투여하였다. 모든 환자들에는 NEODOO1 또는 위약과 동시에 보르테조밉 기반의 화학요법을 실시하였다. 위약은 28일마다 1회로 250 mL 백의 정상 식염수로서 투여하였다. 임상 실험 설계에 대한 추가적인 정보는 https://clinicaltrials.gov.에서 입수가능하다.

실시예 2. NEODOO1 및 다라투무맵 투여 환자에 대한 평가

VITAL 실험에서의 AL 아밀로이드증 환자 9명에게 단일클론 조사 항체 NEODOO1을 다라투무맵 16 mg/kg 치료와 함께 투여하였으며, 1차 투여는 2일 간격으로 수행하였다. 다라투무맵은 8주간 매주 투여한 후, 4달간 2주 간격으로, 이후 28일 간격으로 환자에게 투여하였다. 이들 환자 9명 중, 4명은 남성, 5명은 여성이었고, 평균 연령은 68세 (52-75세 범위)이며, 진단일로부터 평균 261일 경과하였다 (범위 51-2037일). 평균 NT-proBNP는 3807 pg/ml (1326-13193 pg/ml)이었다. NEODOO1과 다라투무맵은 2일 간격으로 분리하여 주입하였으며, 어떠한 예상치 않은 독성없이 충분히 허용적이었다. 심장 침범이 있는 이들 환자 9명은 보르테조밉에 기반한 용법을 이용한 초기 치료에 반응을 보이지 않았다. 도 1을 참조한다.

환자의 88%는 다라투무맵 + NEODOO1을 이용한 경우 평균 33일이내에 >VGPR이 달성되었으며, 심장 반응은 <90일내에 달성되었다. 반면, VITAL 실험에 참여하지 못한 다라투무맵 단독 투여 환자 (n=10)는 이보다 늦게 혈액 반응과 심장 반응을 보였다 (표 1). 본 실험에서, 여러가지 아밀로이드 경쇄 및 CD38을 표적화하는 단일클론 항체들이 심장 침범된 전신 AL 아밀로이드증 환자들에서 안전하게 조합되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 다라투무맵과 NEODOO1을 조합한 경우, 다라투무맵 단독 투여 환자와 비교해, 더 높은 혈액 및 심장 반응성이 달성되었다.

표 1

환자 특징 및 결과

	NEODOO1 + 다라투무맵 (n=9)	다라투무맵 (n=10)
경쇄 이소형	람다 (λ): 89% 카파 (κ): 11%	람다 (λ): 70% 카파 (κ): 30%
장기 침범	심장: 88% 신장: 44%	심장: 70% 신장: 80%
이전 요법의 수	1	3
혈액 반응 (>VGPR)	8/9 (88%)	8/10 (80%)
최상의 혈액 반응에 도달하는데 소요된 평균 시간 (일수)	33 (범위: 19-161)	75 (범위: 22-242)
베이스라인에서 평균 NT-proBNP 수준 (pg/ml)	3807 (범위: 1326-13193)	960 (범위: 369-3134)
심장 반응	7/8 (88%)	4/6 (67%)
최상의 심장 반응에 도달하는데 소요된 평균 시간 (일수)	86	115일
NT-proBNP의 감소율 (평균)	74%	50%

도 1은 NEODOO1 및 CyBorD (사이클로포스파미드, 보르테조밉, 덱사메타손)과 이후 다라투무맵 추가한 경우에, 진행성 악화성 AL 심장 침범 환자의 NT-proBNP에 의해 측정한 대표적인 반응을 나타낸 것이다. 이중 항체 조합 요법은 심장 반응의 악화를 역전시킬 수 있었다.

도 2A-B는 이중 항체 요법 후 NT-proBNP 반응 (도 2A) 및 점진적인 λ 경쇄 (도 2B) 개선을 토대로 빠른 심장 개선을 나타내는 2개의 곡선을 동시에 도시한 것이다. 이러한 패턴은 장기 반응을 경험하는 AL 환자들에서 전형적이지 않다. 통상적으로 장기 반응은 경쇄 반응과 수개월간 다른 양상을 나타낸다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물들의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 내용은 구체적인 구현예들을 들어 기술되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 본 발명의 내용에 대한 다른 구현예 및 변형들을 유추할 수 있다. 첨부된 청구항은 이러한 구현예들과 등가의 변형을 모두 포괄한다.

서열

서열번호 1 뮤라인 및 인간 잔기를 함유한 인간화된 항체 서열 (인간화된 2A4 경쇄 가변성 영역 버전 3)

서열번호 2 뮤라인 및 인간 잔기를 함유한 인간화된 항체 서열 (인간화된 2A4 중 가변성 영역 버전 3)

서열번호 3 2A4 VL CDR1

RSSQSLVHSTGNTYLH

서열번호 4 2A4 VL CDR2

KVSNRFS

서열번호 5 2A4 VL CDR3

SQSTHVPFT

서열번호 6 2A4 VH CDR1

GFTFNTYAMY

서열번호 7 2A4 VH CDR2

RIRSKSNNYAIYYADSVKD

서열번호 8 2A4 VH CDR3

PYSDSFAY

서열번호 9 7D8 VL CDR1

RSSLSLVHSTGNTYLH

서열번호 10 뮤라인 및 인간 잔기를 함유한 인간화된 항체 서열 (인간화된 2A4 카파 경쇄)

서열번호 11 뮤라인 및 인간 잔기를 함유한 인간화된 항체 서열 (인간화된 2A4 IgG1 중쇄 변이체 1 (Glm1 알로타입))

서열번호 12 뮤라인 및 인간 잔기를 함유한 인간화된 항체 서열 (인간화된 2A4 IgG1 중쇄 변이체 2 (Glm3 알로타입))

서열번호 13 뮤라인 및 인간 잔기를 함유한 인간화된 항체 서열 (인간화된 2A4 IgG2 중쇄)

서열번호 14 미국 특허 7,829,673의 서열번호 7

서열번호 15 미국 특허 7,829,673의 서열번호 17

서열번호 16 미국 특허 7,829,673의 서열번호 27

서열번호 17 미국 특허 7,829,673의 서열번호 2

서열번호 18 미국 특허 7,829,673의 서열번호 12

서열번호 19 미국 특허 7,829,673의 서열번호 22

서열번호 20 미국 특허 7,829,673의 서열번호 8

SYAFS

서열번호 21 미국 특허 7,829,673의 서열번호 9

RVIPFLGIANSAQKFQ

서열번호 22 미국 특허 7,829,673의 서열번호 10

DDIAALGPFDY

서열번호 23 미국 특허 7,829,673의 서열번호 3

RASQGISSWLA

서열번호 24 미국 특허 7,829,673의 서열번호 4

AASSLQS

서열번호 25 미국 특허 7,829,673의 서열번호 5

QQYNSYPRT

서열번호 26 미국 특허 7,829,673의 서열번호 18

SFAMS

서열번호 27 미국 특허 7,829,673의 서열번호 19

AISGSGGGTYYADSVKG

서열번호 28 미국 특허 7,829,673의 서열번호 20

DKILWFGEPVFDY

서열번호 29 미국 특허 7,829,673의 서열번호 13

RASQSVSSYLA

서열번호 30 미국 특허 7,829,673의 서열번호 14

DASNRAT

서열번호 31 미국 특허 7,829,673의 서열번호 15

QQRSNWPPTF

서열번호 32 미국 특허 8,263,746의 서열번호 5

서열번호 33 미국 특허 8,263,746의 서열번호 13

서열번호 34 미국 특허 8,263,746의 서열번호 6

서열번호 35 미국 특허 8,263,746의 서열번호 14

서열번호 36 미국 특허 8,263,746의 서열번호 7

서열번호 37 미국 특허 8,263,746의 서열번호 15

서열번호 38 미국 특허 8,263,746의 서열번호 8

서열번호 39 미국 특허 8,263,746의 서열번호 16

서열번호 40 미국 특허 8,263,746의 서열번호 22

서열번호 41 SKRNIQFSCKNIYR

서열번호 42 EKVQTLEAWVIHGG

서열번호 43 https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?dr:D10777에 언급된 DARZALEX®의 중쇄 서열

서열번호 44 https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?dr:D10777에 언급된 DARZALEX®의 경쇄 서열

서열번호 45 US 2017/0008966의 서열번호 2

SKRNIQFSCKNIYR

서열번호 46 US 2017/0008966의 서열번호 3

EKVQTLEAWVIHGG

서열번호 47 US 2017/0008966의 서열번호 6

SFAMS

서열번호 48 US 2017/0008966의 서열번호 7

AISGSGGGTYYADSVK

서열번호 49 US 2017/0008966의 서열번호 8

DKILWFGEPVFDY

서열번호 50 US 2017/0008966의 서열번호 9

RASQSVSSYLA

서열번호 51 US 2017/0008966의 서열번호 10

DASNRAT

서열번호 52 US 2017/0008966의 서열번호 11

QQRSNWPPTF

서열번호 53 US 2017/0008966의 서열번호 4

서열번호 54 US 2017/0008966의 서열번호 5

서열번호 55 US 2017/0008966의 서열번호 12

서열번호 56 US 2017/0008966의 서열번호 13

서열번호 57 US 2017/0008966의 서열번호 14

서열번호 58 US 2017/0008966의 서열번호 15

서열번호 59 US 2017/0008966의 서열번호 16

서열번호 60 US 2017/0008966의 서열번호 17

서열번호 61 US 2017/0008966의 서열번호 18

서열번호 62 US 2017/0008966의 서열번호 19

서열번호 63 US 2017/0008966의 서열번호 20

서열번호 64 US 2017/0008966의 서열번호 21

SEQUENCE LISTING <110> PROTHENA BIOSCIENCES LIMITED TUFTS MEDICAL CENTER, INC <120> Treatment of AL Amyloidosis with the Combination of Monoclonal Antibodies Against Immunoglobulin Light Chains and the CD38 Cell Membrane Molecule on Antibody-Producing and Other Immune Cells <130> 19-194-WO <140> PCT/US2019/066648 <141> 2019-12-16 <150> US 62/804,721 <151> 2019-02-12 <160> 64 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Thr Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Pro Tyr Ser Asp Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Thr Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 7 Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 8 Pro Tyr Ser Asp Ser Phe Ala Tyr 1 5 <210> 9 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 9 Arg Ser Ser Leu Ser Leu Val His Ser Thr Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 10 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 10 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Thr Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Pro Tyr Ser Asp Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 12 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 12 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Pro Tyr Ser Asp Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 13 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Pro Tyr Ser Asp Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 14 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 14 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Ile Pro Phe Leu Gly Ile Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Asp Ile Ala Ala Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 <210> 15 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 15 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 <210> 16 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro His Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Val Gly Trp Gly Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 17 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 19 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Ser Tyr Ala Phe Ser 1 5 <210> 21 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 21 Arg Val Ile Pro Phe Leu Gly Ile Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 22 Asp Asp Ile Ala Ala Leu Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 23 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 24 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 25 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 1 5 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 26 Ser Phe Ala Met Ser 1 5 <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 27 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 28 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 28 Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 29 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 30 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 31 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 32 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 32 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Pro Asn Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Tyr Ile Tyr Phe Ile His Gly Met Leu Asp Phe Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 33 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 33 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Phe Ile 20 25 30 Asp Gly Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 85 90 95 Ser Ser Lys Ser Ala Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr <210> 34 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 34 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asn Ile Arg Ser Asp Gly Ser Trp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Tyr Trp Ser Lys Ser His Ala Ser Val Thr Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 35 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 35 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ala Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Val Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Gly Ser Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 <210> 36 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 36 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asn Ile Tyr Ser Asp Gly Ser Asn Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Met Tyr Arg Trp Pro Phe His Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 37 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 37 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asn Lys Tyr Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Asp Ser Ser Tyr Phe Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 <210> 38 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 38 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asn Ile Ser Tyr Leu Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Tyr Gly Tyr Phe Asn Tyr Ala Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 39 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 39 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly His Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Arg Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Tyr Leu His Asp Phe 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 <210> 40 <211> 300 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 40 Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys 1 5 10 15 Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val 20 25 30 Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln 35 40 45 Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu 50 55 60 Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val 65 70 75 80 Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys 85 90 95 His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu 100 105 110 Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile 115 120 125 Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr 130 135 140 Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys 145 150 155 160 Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp 165 170 175 Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val 180 185 190 Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu 195 200 205 Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser 210 215 220 Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala 225 230 235 240 Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp 245 250 255 Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln 260 265 270 Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val 275 280 285 Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile 290 295 300 <210> 41 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 41 Ser Lys Arg Asn Ile Gln Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg 1 5 10 <210> 42 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 42 Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala Trp Val Ile His Gly Gly 1 5 10 <210> 43 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 43 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 44 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 44 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 45 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 45 Ser Lys Arg Asn Ile Gln Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg 1 5 10 <210> 46 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 46 Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala Trp Val Ile His Gly Gly 1 5 10 <210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 47 Ser Phe Ala Met Ser 1 5 <210> 48 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 48 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 <210> 49 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 49 Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 50 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 50 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 51 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 52 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 53 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 53 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 54 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 54 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 55 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 55 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 56 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 56 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 57 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 57 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Ile Pro Phe Leu Gly Ile Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Asp Ile Ala Ala Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 <210> 58 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 58 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 59 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 59 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro His Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Val Gly Trp Gly Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 60 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 60 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 61 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 62 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 62 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 <210> 63 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 63 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 64 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 64 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims

유효량의 아밀로이드 경쇄 항체를 CD38 항체와 조합하여 AL 아밀로이드증 환자에 투여하는 것을 포함하는, AL 아밀로이드증 환자의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 인간 아밀로이드 A 펩타이드, 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 항체 2A4 (ATCC 수탁번호 9662) 또는 7D8 (ATCC 수탁번호 PTA-9468)과 경쟁하거나, 또는 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4와 경쟁하는 것과 동일한 에피토프에 결합하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 2A4의 인간화된 버전인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역이 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역이 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역이 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역이 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 11, 12 또는 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 비르타미맵 (birtamimab)인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 14 또는 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 17 또는 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 (a) 각각 서열번호 14 및 17; (b) 각각 서열번호 15 및 18; (c) 각각 서열번호 16 및 19; (d) 각각 서열번호 43 및 44; (e) 각각 서열번호 53 및 54; (f) 각각 서열번호 57 및 58; (g) 각각 서열번호 59 및 60; (h) 각각 서열번호 61 및 62; 또는 (i) 각각 서열번호 63 및 64에 나타낸 중쇄 가변성 영역의 아미노산 서열과 경쇄 가변성 영역의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 47, 48 및 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 51, 51 및 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 20, 21 및 22에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 23, 24 및 25에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 26, 27 및 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 29, 30 및 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 32에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 33에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 34에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 35에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 36에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 38에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 39에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 다라투무맵 (daratumumab)인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 이사툭시맵 (isatuximab)인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이사조밉 (ixazomib), 베네토클락스 (venetoclax), 멜팔란 (melphalan), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 보르테조밉 (bortezomib), 카르필조밉 (carfilzomib), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 탈리도미드 (thalidomide), 포말리도미드 (pomalidomide), 레날리도미드 (lenalidomide), 독소루비신 (doxorubicin), 독시사이클린 (doxycycline), 다라투무맵 (daratumumab), 자가 이식편 또는 이들의 조합을 이용한 치료를 기존에 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 보르테조밉을 이용한 치료에 무반응성인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38가 상기 환자에게 2일 간격으로 분리하여 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
제27항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체를 먼저 투여하는, 방법.
제27항에 있어서, 상기 CD38 항체를 먼저 투여하는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 CD38 항체의 단독 투여 환자에 비해 치료 후 더 높은 VGPR이 달성되는, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 CD38 항체의 단독 투여 환자에 비해 치료 후 더 단기간에 혈액학적 반응이 달성되는, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 CD38 항체의 단독 투여 환자에 비해 치료 후 더 단기간에 심장 반응이 달성되는, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 CD38 항체의 단독 투여 환자에 비해 치료 후 NT-proBNP의 더 높은 감소가 달성되는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이고, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 약 매주 내지 약 분기별 빈도로 정맥내 또는 피하로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 유효량이 하기를 포함하는 pH 약 6.5의 제형으로서 투여되는, 방법:
a) 약 50 mg/mL 농도의 아밀로이드 경쇄 항체;
b) 약 25 mM 농도의 히스티딘 완충제;
c) 약 230 mM 농도의 트레할로스; 및
d) 약 0.2 g/L 농도의 폴리소르베이트 20.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체 또는 CD38 항체가 Fab, Fab', F(ab')₂, F(ab)c, Dab, 나노바디 또는 Fv인, 방법.
제35항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량은 투여량에 필요한 소정량의 제형을 바이얼에서 액체가 수용된 정맥내 백으로 옮긴 다음 정맥내로 투여하는, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량이 약 24 mg/kg이고, 항체는 28일 간격으로 정맥내 투여하는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간이 적어도 9개월인, 방법.
제36항에 있어서, 치료 기간이 적어도 12개월인, 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 후 VGPR이 85%보다 높은 수준으로 개선되는, 방법.
제41항에 있어서, 상기 개선이 적어도 88%인, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 후 60일 미만내에 혈액 반응에 개선을 나타내는, 방법.
제43항에 있어서, 상기 환자는 45일 미만내에 개선을 나타내는, 방법.
제43항에 있어서, 상기 환자는 33일 이하의 기간에 개선을 나타내는, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 NT-proBNP 수준이 치료 후 적어도 55% 감소되는, 방법.
제46항에 있어서, 상기 NT-proBNP 수준이 적어도 65% 감소되는, 방법.
제46항에 있어서, 상기 NT-proBNP 수준이 74% 이하 감소되는, 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 아밀로이드 경쇄 항체 및 CD38 항체를 이용한 치료를 수행하기 전에 치료 무경험자인, 방법.
환자에서 형질세포 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 환자를 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합 요법으로 먼저 치료한 다음 형질세포 요법을 실시하는, 방법.
제50항에 있어서,
상기 형질세포 질환이 유의성이 불명확한 단일클론 감마병증 (MGUS), 무증상성 골수종, 다발성 골수종, PC 백혈병, 형질세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제51항에 있어서, 상기 형질세포 질환이 상기 환자에서 AL 아밀로이드증을 유발한, 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형질세포 요법이 이사조밉, 베네토클락스, 멜팔란, 프레드니손, 덱사메타손, 보르테조밉, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드, 독소루비신 및 독시사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합 요법이 환자의 건강을 안정화 또는 개선하고, 환자의 건강 안정화 또는 개선은 매우 우수한 부분 반응 (VGPR) 및/또는 NT-proBNP 수준에 의해 측정되는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 환자의 건강 안정화 또는 개선이 형질세포 요법을 수행하기 전 환자의 심장 기능의 안정화 또는 개선을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합 요법을 수행하기 전의 환자의 NT-proBNP 수준에 비해 NT-proBNP 수준이 감소된 이후에 형질세포 요법을 수행하는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 NT-proBNP 수준이 적어도 55% 감소되는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 NT-proBNP 수준이 적어도 65% 감소되는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 NT-proBNP 수준이 74% 이상 감소되는, 방법.
제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 인간 아밀로이드 A 펩타이드, 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 항체 2A4 (ATCC 수탁번호 9662) 또는 7D8 (ATCC 수탁번호 PTA-9468)와 경쟁하거나, 또는 인간 κ (K) 또는 인간 λ (l) 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4와 경쟁하는 것과 동일한 에피토프에 결합하는, 방법.
제60항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 2A4의 인간화된 버전인, 방법.
제50항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제62항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역이 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역이 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역이 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역이 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 11, 12 또는 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
제66항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
제50항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 비르타미맵인, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 14 또는 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 17 또는 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 (a) 각각 서열번호 14 및 17; (b) 각각 서열번호 15 및 18; (c) 각각 서열번호 16 및 19; (d) 각각 서열번호 43 및 44; (e) 각각 서열번호 53 및 54; (f) 각각 서열번호 57 및 58; (g) 각각 서열번호 59 및 60; (h) 각각 서열번호 61 및 62; 또는 (i) 각각 서열번호 63 및 64에 나타낸 중쇄 가변성 영역의 아미노산 서열과 경쇄 가변성 영역의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 47, 48 및 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 50, 51 및 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 20, 21 및 22에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 23, 24 및 25에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 26, 27 및 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 29, 30 및 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 32에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 33에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 34에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 35에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 36에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 38에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 39에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 방법.
제50항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 다라투무맵 인, 방법.
제50항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형질세포 요법이 보르테조밉인, 방법.
제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이고, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 약 매주 내지 약 분기별 빈도로 정맥내 또는 피하로 투여되는, 방법.
제81항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량이 약 24 mg/kg이고, 상기 항체가 28일 간격으로 정맥내 투여되는, 방법.
제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량이 하기를 포함하는 pH 약 6.5의 제형으로서 투여되는, 방법:
a) 약 50 mg/mL 농도의 아밀로이드 경쇄 항체;
b) 약 25 mM 농도의 히스티딘 완충제;
c) 약 230 mM 농도의 트레할로스; 및
d) 약 0.2 g/L 농도의 폴리소르베이트 20.
제83항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 투여량은 투여량에 필요한 소정량의 제형을 바이얼에서 액체가 수용된 정맥내 백으로 옮긴 다음 정맥내 투여하는, 방법.
제50항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합 요법이 형질세포 요법을 수행하기 전 적어도 9개월 동안 수행되는, 방법.
제50항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합 요법이 형질세포 요법을 수행하기 전 적어도 12개월 동안 수행되는, 방법.
제50항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 조합 요법 후 VGPR이 85%보다 높은 수준으로 개선되는, 방법.
제87항에 있어서, 상기 VGPR의 개선이 적어도 88%인, 방법.
제50항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 조합 요법으로 치료한 후 60일 미만내에 혈액 반응의 개선을 나타내는, 방법.
제89항에 있어서, 상기 환자는 조합 요법으로 치료한 후 45일 미만내에 혈액 반응의 개선을 나타내는, 방법.
제89항에 있어서, 상기 환자는 조합 요법으로 치료한 후 1일 내지 28일 동안 혈액 반응의 개선을 나타내는, 방법.
제91항에 있어서, 상기 형질세포 요법을 위한 치료가 조합 요법으로 치료한 후 적어도 28일 경과시 개시되는, 방법.
AL 아밀로이드증을 치료하는데 사용하기 위한, 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합물.
제93항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 인간 아밀로이드 A 펩타이드, 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 항체 2A4 (ATCC 수탁번호 9662)와 경쟁하거나, 또는 인간 κ 경쇄 면역글로불린 또는 인간 λ 경쇄 면역글로불린에의 결합에 대해 11-1F4와 경쟁하는, 조합물.
제94항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 2A4의 인간화된 버전인, 조합물.
제93항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 3, 4 및 5에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 경쇄 가변성 영역과 서열번호 6, 7 및 8에 나타낸 상보성 결정 영역 3종을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제96항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역이 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 조합물.
제96항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역이 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 조합물.
제96항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 경쇄 가변성 영역이 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아밀로이드 경쇄 항체의 중쇄 가변성 영역이 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 조합물.
제93항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 11, 12 또는 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 조합물.
제100항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 서열번호 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 비르타미맵인, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 14 및 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 17 및 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 (a) 각각 서열번호 14 및 17; (b) 각각 서열번호 15 및 18; 또는 (c) 각각 서열번호 16 및 19; (d) 각각 서열번호 43 및 44; (e) 각각 서열번호 53 및 54; (f) 각각 서열번호 57 및 58; (g) 각각 서열번호 59 및 60; (h) 각각 서열번호 61 및 62; 또는 (i) 각각 서열번호 63 및 64에 나타낸 중쇄 가변성 영역의 아미노산 서열과 경쇄 가변성 영역의 아미노산 서열을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 47, 48 및 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 50, 51 및 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 20, 21 및 22에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 23, 24 및 25에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 각각 서열번호 26, 27 및 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 각각 서열번호 29, 30 및 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 32에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 33에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 34에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과, 서열번호 35에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 36에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 38에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 39에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체로부터 유래된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 다라투무맵인, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 이사툭시맵인, 조합물.
제93항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 영역과 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 조합물.
제93항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 아밀로이드 경쇄 항체 또는 CD38 항체를 이용한 치료를 수행하기 이전에 치료 무경험자인, 조합물.
유효한 CD38 항체 투여 용법을 NEOD001과 조합하여 환자의 치료에 추가하는 것을 포함하는, NEODOO1을 이용한 치료에 무반응성이 AL 환자에서 심장 기능을 개선하는 방법.
제118항에 있어서, 상기 환자의 NEOD001 치료에 대한 무반응성은 NEOD001 치료 후 소정의 기간 동안 환자에서의 NT-proBNP 수준이 NEOD001 치료 전 환자에서의 NT-proBNP 수준보다 높거나 또는 동일한 것으로 결정되는, 방법.
제119항에 있어서, 상기 NT-proBNP 수준이 NEODOO1 치료 전 NT-proBNP 수준보다 높은, 방법.
제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NEODOO1 치료 후 소정의 기간이 적어도 2개월인, 방법.
제118항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 CD38 항체 투여 전에 NEODOO1을 적어도 2회 투여받는, 방법.
제118항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 CD38 항체 투여 전에 NEODOO1을 적어도 3회 투여받는, 방법.
제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체는 상기 환자에서 NT-proBNP가 약 6,000 pg/mL보다 높게 증가한 후 투여되는, 방법.
제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체는 상기 환자에서 NT-proBNP가 약 12,000 pg/mL보다 높게 증가한 후 투여되는, 방법.
제118항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 100% 증가한 후 투여되는, 방법.
제118항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 200% 증가한 후 투여되는, 방법.
제118항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체는 NT-proBNP 수준이 적어도 약 300% 증가한 후 투여되는, 방법.
제118항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AL 환자는 NEODOO1 및 CyBorD를 기존에 투여받은 적 있는, 방법.
제118항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체가 다라투무맵 또는 이사툭시맵인, 방법.
제130항에 있어서, 상기 CD38 항체가 다라투무맵인, 방법.
제131항에 있어서, 상기 다라투무맵이 상기 환자에게 28일 간격으로 16 mg/kg으로 투여되는, 방법.
제118항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NEODOO1은 CD38 항체와 조합하여 투여시 상기 환자에 28일 간격으로 24 mg/kg으로 투여되는, 방법.
제118항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38 항체를 이용한 치료 기간이 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 NEODOO1 치료를 수행하기 전 수준까지 낮추는데 효과적인, 방법.
제134항에 있어서, 상기 기간이 환자의 NT-proBNP 수준을 NEODOO1 치료를 수행하기 전 수준보다 낮게 낮추는데 효과적인, 방법.
제134항에 있어서, 상기 치료는 CD38 항체의 1회 이상의 투여를 포함하는, 방법.
제134항에 있어서, 상기 치료는 CD38 항체의 2회 이상의 투여를 포함하는, 방법.
제134항에 있어서, 상기 치료는 CD38 항체의 3회 이상의 투여를 포함하는, 방법.
제134항에 있어서, 상기 기간이 적어도 9개월인, 방법.
제134항에 있어서, 상기 기간이 적어도 12개월인, 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 형질세포 요법의 수행 전, 환자의 건강을 안정화 또는 개선하기 위해 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합으로 치료되는, 방법.
제140항에 있어서, 상기 형질세포 요법이 이사조밉, 베네토클락스, 멜팔란, 프레드니손, 덱사메타손, 보르테조밉, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드, 독소루비신 및/또는 독시사이클린 중 하나 이상을 포함하며, 이로써 환자가 형질세포 요법의 부작용을 견디는 능력이 강화되는, 방법.
제141항에 있어서, 상기 환자의 건강 안정화 또는 개선은 VGPR 및/또는 NT-proBNP 수준에 의해 측정되는, 방법.
제141항에 있어서, 상기 환자의 건강 안정화 또는 개선은 환자의 심장 기능의 안정화 또는 개선을 포함하는, 방법.
제144항에 있어서, 상기 환자는 아밀로이드 경쇄 항체와 CD38 항체의 조합으로 치료하기 전의 환자의 NT-proBNP 수준과 비교해 NT-proBNP 감소가 달성된 이후에 형질세포 요법을 수행하는, 방법.
제145항에 있어서, 상기 NT-proBNP 감소가 적어도 55%인, 방법.
제141항에 있어서, 상기 아밀로이드 경쇄 항체가 비르타미맵인, 방법.
제141항에 있어서, 상기 CD38 항체가 다라투무맵인, 방법.
제141항에 있어서, 상기 형질세포 요법이 보르테조밉인, 방법.