KR20210142068A - 람부탄 씨 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 플라보노이드를 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물 - Google Patents
람부탄 씨 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 플라보노이드를 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 람부탄 씨 추출물, 분획물 또는 람부탄 씨로부터 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다. 상기 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 세포의 노화 관련 증상에 대한 저해 효과가 우수하며, 흔히 식용되는 열대 과일로 식품인 람부탄의 씨로부터 추출 및 분리 정제한 것이므로, 세포 독성이 적어 의약품, 건강기능식품, 동물약품, 동물사료의 첨가제, 천연 화장품 등에 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 람부탄(Nephelium lappaceum) 씨 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 포함하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다.
유엔 경제사회이사국(UN DESA)의 2017년 6월 보고서에서 전 세계 60세 이상의 고령화인구는 9억 6200만명(세계인구의 12.3%)에서 2050년에는 배 이상 증가한 21억명(세계인구의 약 22%)으로 예측하고 있다. 2019년 3월에 발표된 우리나라 통계청 “장래인구특별추계” 자료를 보면 2017년 65세 이상 고령인구가 707만명(13.8%)에서 전 세계에서 고령화가 가장 빠른 속도로 증가하여 2067년에는 65세 이상 인구 비중이 47%까지 증가하여 유소년인구보다 5.7배 많을 것으로 전망하였다. 총인구 중에서 생산가능인구(15~64세)에 대한 고령인구(65세 이상)의 백분비로 표시되는 노년부양비는 우리나라에서 2017년 105.1명에서, 2026년 206명, 2056년 502.2명으로 높아져, 2056년부터는 고령인구가 유소년 인구보다 5배 이상 많아질 전망이다. 인구의 고령화는 국가 경제적으로도 심각한 문제를 일으키게 되는데 인구 노령화는 전 세계적으로 나타나는 메가트랜드(megatrends)로서 세계 각국에서 해결방안으로 노화 연구에 관심이 급증하고 있다.
노화가 진행됨에 따라 신체 조직이 스트레스로부터 회복되는 능력이 점진적으로 떨어진다. 노인인구가 증가됨에 따라 3개월 이상의 발생경과와 회복이 어려운 병리적 상태를 가지는 만성질환 환자도 증가한다. 한국보건사회연구원의 “노인의 건강실태와 정책과제” 연구보고서에서 의사의 진단을 받은 만성질환 유병률의 경우, 전체 노인의 89.2%가 만성질환을 갖고 있으며, 만성질환을 3개 이상 지닌 경우도 46.2%에 달해 전체 노인이 평균 2.6개의 만성질환을 갖고 있는 것으로 보고하였다. 연령별로는 연령이 높을수록 대체로 만성질환 유병률도 증가해 65∼69세 연령군은 84.0%, 80∼84세 연령군은 94.1%이고, 복합만성질환 유병률은 65∼69세 연령군 60.9%에서 80∼84세 연령군 76.5%로 크게 증가하였다. 따라서 노화과정에서 증가하는 만성질환의 증가는 노인인구의 삶의 질을 저하시키는 중요한 문제이며 국가적으로는 의료비 부담의 급격한 증가를 수반하여야 하므로 국가적으로 해결책이 중요하다.
노화의 주요 메커니즘 중 하나인 세포 노화는 텔로미어 단축, 산화 스트레스, DNA 손상 또는 발암 유전자의 비정상적인 활성화와 같은 스트레스 또는 자극의 결과로 발생하는 돌이킬 수 없는 세포주기 정지 상태를 의미한다(Hayakawa et al., 2015). 노화 세포는 배양 및 조직 샘플에서 느린 세포분열 및 노화 관련 베타-갈락토시다아제(senescence-associated β-galactosidase, SA-β-gal) 증가를 나타내며, 육안으로 확인하였을 때 세포의 크기가 커지며 평평한 세포 모양을 나타낸다(Wang&Dreesen, 2018). 또한, 세포 노화의 지표로 세포분열을 늦추는 단백질인 사이클린-의존성 인산화 효소 억제인자(cyclin-dependent kinase inhibitors, CDKI), p16INK4A 및 p21CIP1도 사용되며 노화가 진행시 관련 단백질 발현의 증가를 확인할 수 있다. 이외에도 노화 세포는 성장 인자와 관련된 다수의 가용성 인자 및 IL-1, IL-6, IL-8, 프로테아제, 세포외기질 금속함유 단백질 분해효소(matrix metalloproteinase, MMP)를 포함하는 노화관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP)을 주변 환경으로 분비시키며 긍극적으로 SASP는 국소 조직 환경을 저하하고 다양한 조직 및 기관에서 염증을 유발한다(Lim, Park, & Kim, 2015). 노화세포에서 증가된 p16INK4A 및 베타-갈락토시다아제 단백질이 감소하면 노화 세포에서 보이는 노화 관련 증상을 저해되었으며, 노화관련 분비표현형인 SASP가 억제될 경우도 노화 세포의 부담을 경감시키거나 노화 관련 현상이 개선되었으며, 궁극적으로 노화에서 유발된 건강 상태가 개선되었다. 이처럼 노화된 세포에서 분비되는 해로운 물질인 SASP를 억제하고 세포분열을 멈추게 하는 단백질의 발현을 감소시켜 노화의 진행을 늦추거나 예방하는 저분자 물질을 세노모르픽 (senomorphic)이라 정의하고 있다.
노화 세포의 노화 관련 증상을 억제함에 더불어 노화 지연을 위해 포유류에서 확인된 써투인1(SIRT1)이라는 장수 유전자는 NAD+ 의존성 탈아세틸화 효소(NAD+-dependent deacetylase)로서 스트레스 대한 반응이나 수명 등의 대사질환의 핵심조절자로 작용하며, 노화 지연을 위한 텔로미어 유지 보수에 관여함이 알려져 있다. 써투인1의 활성화 및 발현은 동물 모델에서 수명을 증가시키며, 당뇨병·심장병·지방간 등과 관련된 성인형 지표의 감소를 나타내어 이를 통하여 삶의 질이 향상되는 것으로 보고되고 있다. 칼로리 제한(caloric restriction) 및 천연물 유래의 레스베라트롤이 써투인(sirtuin) 유전자를 활성화해 노화 억제나 발암 억제 및 인간의 수명을 연장한다고 다수 알려져 있다(Jang et al., 2019).
식물 노화 방지제는 건강한 노화 분야에서 여러 노화 관련 질병에 대한 유망한 치료제로 인식되고 있다. 람부탄으로 알려진 Nephelium lappaceum L.은 Nephelium 속에 속하며 동남아시아에 널리 분포되어 있는 과실이다. 람부탄은 아시아에서 상업적으로 중요한 작물이며 말레이시아에서는 말린 과일 껍질이 지역 의학에 사용되며, 과실은 전 세계적으로 식용으로 섭취된다. 천연물 유래 세노모르픽 제제의 경우 비교적 독성이 적으며 노화 관련 질병을 치료하기 위해 임상 환경으로 전환 될 가능성이 크므로 개발가치가 매우 높다. 특히 람부탄의 경우, 식품으로 섭취되는 열대과일로, 람부탄 자체를 항노화 목적으로 사용할 수 있다면 수집 및 분리과정을 거치지 않으므로 대량 시료를 확보하기가 쉬우며 과육만 사용되는 람부탄으로부터 새로운 산업적 가치를 창출할 수 있다고 볼 수 있다.
이에, 본 발명자들은 천연물을 대상으로 세노모르픽 제제에 관하여 연구한 결과, 람부탄 씨 추출물로부터 하나의 신규화합물(화합물 7)을 포함하여 9개의 화합물을 얻었고, 람부탄 씨 추출물, 분획물 또는 분리된 화합물들이 노화 세포의 노화 관련 증상을 억제하는 우수한 항노화 활성을 갖는 점을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.
람부탄과 관련된 선행기술 문헌으로서, 한국등록특허 제1870952호에는 람부탄 껍질 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 및 치료 효과가 개시되어 있고, 한국등록특허 제1393007호에는 람부탄 및 리치 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부노화방지 및 피부주름 개선 효과를 개시되었으나, 이들 문헌에는 람부탄 씨 추출물에 포함된 화합물을 규명하지 않았으며, 람부탄 씨의 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 특정 화합물이 노화된 세포의 노화 관련 증상을 억제하는 세노모르픽 효과에 대해서 전혀 개시된 바 없다.
또다른 비특허문헌(Thitilertdecha, N., Teerawutgulrag, A., & Rakariyatham, N.)에서는 람부탄 껍질 추출물과 씨 추출물을 유효성분으로 하여 항산화 효과를 비교하여 개시하고 있으나, 람부탄 씨 추출물이 아닌 람부탄 껍질 추출물의 항산화 활성이 현저히 좋음을 개시하고 있어 본 발명과 차이가 있다.
Hayakawa, T., Iwai, M., Aoki, S., Takimoto, K., Maruyama, M., Maruyama, W., & Motoyama, N. SIRT1 suppresses the senescence-associated secretory phenotype through epigenetic gene regulation. PLoS One, 10(1), e0116480, (2015).
Wang, A. S., & Dreesen, O. Biomarkers of Cellular Senescence and Skin Aging. Frontiers in Genetics, 9, 247-260, (2018)
Lim, H., Park, H., & Kim, H. P. Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts. Biochemical Pharmacology, 96(4), 337-348, (2015).
Jang, H. J., Yang, K. E., Oh, W. K., Lee, S. I., Hwang, I. H., Ban, K. T., Jang, I. S. Nectandrin B-mediated activation of the AMPK pathway prevents cellular senescence in human diploid fibroblasts by reducing intracellular ROS levels. Aging (Albany NY), 11(11), 3731-3749, (2019).
Thitilertdecha, N., Teerawutgulrag, A., Kilburn, J. D., & Rakariyatham, N. Identification of major phenolic compounds from Nephelium lappaceum L. and their antioxidant activities. Molecules, 15(3), 1453-1465, (2010).
Thitilertdecha, N., Teerawutgulrag, A., & Rakariyatham, N. Antioxidant and antibacterial activities of Nephelium lappaceum L. extracts. LWT-Food Science and Technology, 41(10), 2029-2035, (2008).
본 발명의 목적은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물을 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 목적은 람부탄 씨 추출물부터 분리한 화합물의 분리 방법 및 신규화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 람부탄(Nephelium lappaceum) 씨 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 하기 화학식 1의 캠퍼롤 3-O-β-D-갈락토피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-galactopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 1), 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(kaempferol 3-O-rutinoside, 화합물 4), 테르나투모시드(ternatumoside X, 화합물 5), 아스트라갈린(astragalin, 화합물 6), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-α-L-람노피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-α-L-rhamnopyranoside, 신규 화합물 7), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-[β-D-글루코피라노실-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글루코피라노실(1→3)]-α-L-람노피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→3)]-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 8) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 포함하는 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다.
상기 람부탄 추출물은 람부탄을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, C1 내지 C4의 초산에스테르(acetic ester), 아세톤(acetone) 및 메틸에틸케톤(methylethylketone)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올은 에탄올의 70~100% 수용액일 수 있다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 캠퍼롤 3-O-0β-D-갈락토피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-galactopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 1), 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(kaempferol 3-O-rutinoside, 화합물 4), 테르나투모시드(ternatumoside X, 화합물 5), 아스트라갈린(astragalin, 화합물 6), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-α-L-람노피라노사이드 (5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-α-L-rhamnopyranoside, 신규 화합물 7), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-[β-D-글루코피라노실-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글루코피라노실(1→3)]-α-L-람노피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→3)]-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 8) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 추출물, 이의 분획물을 함유하는 것을 특징으로 하는 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 캠퍼롤 3-O-β-D-갈락토피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-galactopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 1), 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(kaempferol 3-O-rutinoside, 화합물 4), 테르나투모시드(ternatumoside X, 화합물 5), 아스트라갈린(astragalin, 화합물 6), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-α-L-람노피라노사이드 (5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-α-L-rhamnopyranoside, 신규 화합물 7), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-[β-D-글루코피라노실-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글루코피라노실(1→3)]-α-L-람노피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→3)]-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 8) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 람부탄 씨 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 캠퍼롤 3-O-β-D-갈락토피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-galactopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 1), 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(kaempferol 3-O-rutinoside, 화합물 4), 테르나투모시드(ternatumoside X, 화합물 5), 아스트라갈린(astragalin, 화합물 6), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-α-L-람노피라노사이드 (5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-α-L-rhamnopyranoside, 신규 화합물 7), 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-[β-D-글루코피라노실-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글루코피라노실(1→3)]-α-L-람노피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-[6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→3)]-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 8) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 동물 약품, 동물사료 첨가제 및 천연 화장품에 관한 것이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 람부탄(Nephelium lappaceum) 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 노화(ageing)란 시간이 흐름에 따라 생물의 신체기능이 퇴화하는 현상이다. 세포의 노화는 세포가 분열할 수 있는 능력을 잃어버리는 것으로 나타난다. 노화는 일반적으로 스트레스에 대처하는 능력이 감소하고 항상성을 유지하지 못하게 되며 질병에 걸리는 위험이 증가하는 것이 특징이 있다.
본 발명의 람부탄 (Nephelium lappaceum) 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 화합물은 세노모르픽 제제는 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환이란 피부 노화, 근감소증, 특발성 폐 섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 폐 섬유증, 녹내장, 백내장, 제 2형 당뇨병, 골관절염에서 선택된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 람부탄 씨 추출물은 유기용매(알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, n-헥산, 에틸아세테이트 등)에 의한 추출, n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올과 물의 분배, 디아이온 HP-20 레진과 같은 흡착수지 사용방법, 칼럼 크로마토그래피에 의한 방법 등 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지된 방법을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다. 조추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 람부탄 씨 추출물은 람부탄 씨를 C1 내지 C4의 저급 알코올로 추출하여 얻는 것이 바람직하며, 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 이용할 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 람부탄 씨 추출물은 람부탄 씨를 100% 메탄올 또는 100% 에탄올로 추출한 추출물이거나, 또는, 람부탄 씨를 50~100% 메탄올 수용액(또는 메탄올) 또는 에탄올 수용액(또는 에탄올)의 추출물을 n-부탄올로 분획한 분획물이다.
본 발명의 람부탄 씨로부터 분리된 화합물은, 상기 람부탄 씨 추출물을 에틸아세테이트와 n-부탄올로 분획한 분획물을 분리하여 얻을 수 있으며, 바람직하게는 람부탄 씨를 50~100%의 에탄올 수용액으로 추출한 추출물의 에틸아세테이트와 n-부탄올로 분획물을, 크로마토그래피로 분리하여 얻을 수 있다.
상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC, thin layer chromatography) 및 고성능 액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
본 발명에 따라 람부탄 씨로부터 분리된 캠퍼롤-글라이코사이드계 화합물 중에서 특이적으로 캠퍼롤을 기본 모핵으로 갖는 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(화합물 4) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(화합물 9)는 세노모르픽 효능이 매우 우수하였다. 또한, 이러한 캠퍼롤-글라이코사이드계 화합물은 람부탄 씨로부터 쉽게 분리할 수 있을 뿐만 아니라 안정도도 높으므로 식품, 의약품, 화장품, 건강기능식품, 동물 약품, 동물 사료 첨가제로 유용하게 적용될 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 합성될 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수도 있다.
또한, 본 발명은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 상기 화학식 1의 화합물 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 추출물 또는 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 상기 추출물 또는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01mg/㎏/일 내지 대략 2000mg/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1mg/㎏/일 내지 500mg/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 람부탄 씨로부터 분리된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 상기 화학식 1의 화합물 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 노화 세포의 노화 관련 증상을 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 추출물 또는 화합물은 본 발명의 건강기능식품에 0.001~100중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물 또는 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다.
또한, 본 발명은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 상기 화학식 1의 화합물 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 동물 약품 등에도 사용 가능하며, 특히 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료용 동물 약품 등을 제공한다.
또한, 본 발명은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 상기 화학식 1의 화합물 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 동물 사료 첨가제 등에도 사용 가능하며, 특히 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 개선용 동물 사료 첨가제 등을 제공한다.
본 발명은 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 상기 화학식 1의 화합물 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 화장품 등에도 사용 가능하며, 특히 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 개선용 천연 화장품 등을 제공한다.
본 발명은 람부탄 씨의 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 화합물을 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 노화 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다. 상기 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 화합물은 노화 세포로분터 분비되어지는 노화 관련 분비 표현형을 저해시키며, 람부탄 씨 추출물, 이의 분획물 또는 분리된 화합물들이 노화의 지표로 사용되는 단백질 p16INK4A 및 SA-β-gal의 발현을 감소하고 대표적인 세포주기 정지 유전자인 p16INK4A, p53, p21CIP1, GLB1 발현 억제 및 장수 유전자인 써투인 1의 발현을 활성화해 우수한 항노화 활성을 갖는 점을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다. 특히나, 람부탄은 식품으로 사용되는 흔히 먹는 열대과일로, 람부탄의 씨로부터 추출 및 분리 정제한 것이므로, 세포 독성이 적고 안전성이 높으며 항노화 활성을 지닌 천연물로 의약품, 건강식품, 화장품 등에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 추출 조건에 따른 람부탄 씨 추출물 관련하여 노화의 지표로 사용되는 단백질 p16INK4A의 발현을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 2는 람부탄 씨앗 추출물이 람부탄 열매의 껍질이나 과육 추출물보다 효과적으로 세노모르픽 효과가 있음을 확인하기 위해 노화 지표인 p16INK4A(도 2A) 및 SA-β-gal(도 2B)에 대한 발현을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 3은 70% 에탄올 추출물과 70% 에탄올 추출물을 농축 후 분획하여 얻은 4개의 분획물 및 소분획에 대하여 비노화 세포(non-senescent cell) 및 노화 세포(non-senescent cell)에서 독성검사(도 3A) 및 p16INK4A 및 SA-β-gal에 대한 저해활성(도 3B)을 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명을 통해 분리된 신규 화합물의 구조이다.
도 5는 세노모르픽 효과가 있는 람부탄 씨 추출물, 에틸아세테이트 및 n-부탄올 분획물에서 분리된 화합물들의 분포를 확인한 초고성능 액체 크로마토그래피-4중극자 비행시간 질량분석(UHPLC-Q-TOF-MS/MS) 스펙트럼 결과이다.
도 6은 람부탄 추출물로부터 분리된 9가지 화합물에 대하여 비노화 세포(non-senescent cell) 및 노화 세포(senescent cell)의 독성결과(도 6A)이며, p16INK4A 및 SA-β-gal에 대한 저해활성(도 6B)을 비교한 그래프이다.
도 7은 선택된 2, 4, 9 화합물에 대하여 노화 세포에서 대표 세포주기 정지 유전자인 p16INK4A, p21CIP1, p53, GLB1 및 대표적 노화 관련 분비 표현형인 IL-6, IL-8, IL-1α, IL-1β 그리고 장수 유전자에 해당되는 써투인1(SIRT1)의 mRNA 발현량을 비교한 그래프이다.
도 8은 화합물 2, 4, 9를 6일 동안 3회 노화 세포에 처리하고 세노모르픽 활성을 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2는 람부탄 씨앗 추출물이 람부탄 열매의 껍질이나 과육 추출물보다 효과적으로 세노모르픽 효과가 있음을 확인하기 위해 노화 지표인 p16INK4A(도 2A) 및 SA-β-gal(도 2B)에 대한 발현을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 3은 70% 에탄올 추출물과 70% 에탄올 추출물을 농축 후 분획하여 얻은 4개의 분획물 및 소분획에 대하여 비노화 세포(non-senescent cell) 및 노화 세포(non-senescent cell)에서 독성검사(도 3A) 및 p16INK4A 및 SA-β-gal에 대한 저해활성(도 3B)을 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명을 통해 분리된 신규 화합물의 구조이다.
도 5는 세노모르픽 효과가 있는 람부탄 씨 추출물, 에틸아세테이트 및 n-부탄올 분획물에서 분리된 화합물들의 분포를 확인한 초고성능 액체 크로마토그래피-4중극자 비행시간 질량분석(UHPLC-Q-TOF-MS/MS) 스펙트럼 결과이다.
도 6은 람부탄 추출물로부터 분리된 9가지 화합물에 대하여 비노화 세포(non-senescent cell) 및 노화 세포(senescent cell)의 독성결과(도 6A)이며, p16INK4A 및 SA-β-gal에 대한 저해활성(도 6B)을 비교한 그래프이다.
도 7은 선택된 2, 4, 9 화합물에 대하여 노화 세포에서 대표 세포주기 정지 유전자인 p16INK4A, p21CIP1, p53, GLB1 및 대표적 노화 관련 분비 표현형인 IL-6, IL-8, IL-1α, IL-1β 그리고 장수 유전자에 해당되는 써투인1(SIRT1)의 mRNA 발현량을 비교한 그래프이다.
도 8은 화합물 2, 4, 9를 6일 동안 3회 노화 세포에 처리하고 세노모르픽 활성을 현미경으로 관찰한 사진이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시 예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시 예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화할 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 람부탄 씨로부터 활성 화합물의 용매 추출조건 확인>
실시예 1-1. 람부탄 씨 추출물의 제조
본 발명에서 사용된 람부탄은 온라인 쇼핑몰에서 냉동된 베트남산을 구매하였다. 상기 람부탄 씨 5.6g을 각각 20ml의 증류수, 50%[v/v] 에탄올 수용액, 70%[v/v] 에탄올 수용액, 100% 에탄올, 50%[v/v] 메탄올 수용액, 70%[v/v] 메탄올 수용액, 100% 메탄올, n-부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 n-헥산을 사용하여 2시간 동안 초음파 추출기로 1회에 걸쳐 추출하였다. 이후, 고형분을 제거한 추출액을 감압 농축하여 추출물을 제조한 후, 추출량을 확인하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 1-2. 람부탄 씨로부터 최적의 용매 추출 조건 확인
상승된 p16INK4A 및 SA-β-gal는 모두 세포 노화 및 피부 노화의 공지된 바이오 마커이므로, 본 발명자들은 이들 2개의 독특한 노화 마커의 프로모터 활성에 대한 추출물의 효과를 조사하였다. 특히, p16INK4A는 망막 아세포종 종양 억제 단백질의 상류에 있는 것으로 세포주기 정지에서 중요한 역할을 하며 피부를 포함한 여러 조직에서 노화에 따라 방식으로 축적되어진다(Wang&Dreesen, 2018). GLB1 유전자로부터 발현된 SA-β-gal은 리소좀 β-갈락토시다제 단백질의 발현 증가로 인해 노화 세포에 가장 널리 사용이 알려져 있다. 이를 바탕으로 다양한 추출 용매 조건의 람부탄 씨 추출물에서 p16INK4A 및 SA-β-gal의 전사 수준을 억제할 수 있는 조건을 확인하기 위해 비노화 HDF를 사용하여 루시퍼라제 리포터 유전자 분석을 수행하였다. 상기 실시예 1-1에서 추출한 람부탄 씨 추출물의 세노모르픽 활성을 확인하기 위해 각 용매 별 추출물을 실시예 5의 방법을 이용하여 노화의 지표로 사용되는 p16INK4A 및 SA-β-gal의 전사 수준 정도를 측정하여 비교한 그래프를 표 2와 도 1에 나타내었다.
표 2의 결과를 참고하였을 때, 50% 메탄올, 아세톤, 100% 에탄올 및 70% 에탄올을 추출용매로 사용하여 람부탄 씨 추출물을 얻을 경우 p16INK4A의 발현도가 50~70% 수준으로 감소하는 것으로 나타났다. 특히, 70% 에탄올을 사용하여 람부탄 씨 추출물을 얻을 경우 p16INK4A의 발현도를 거의 절반 수준으로 현저히 낮출 수 있음을 확인할 수 있다.
또한 도 1의 결과를 참고하였을 때에도, 람부탄 씨 추출물은 50% 메탄올, 아세톤, 100% 에탄올 및 70% 에탄올을 사용한 조건에서 세노모르픽 활성이 우수하며 특히 70% 에탄올을 사용한 조건에서 세노모르픽 활성이 가장 우수하므로, 70% 에탄올을 최적의 추출 조건으로 설정하였다.
실시예 1-3. 람부탄 씨 추출물의 우수성 확인
람부탄 씨의 추출물은 람부탄의 다른 부위의 추출물보다 높은 항노화 활성이 있음을 증명하기 위해, 70% 에탄올로 람부탄의 씨, 껍질 및 과육을 2시간 동안 초음파 추출기로 3회에 걸쳐 추출하여 각 추출물에서 실시예 5의 방법을 이용하여 p16INK4A 및 SA-β-gal의 전사 수준 정도를 측정하여 도 2에 나타내었다. 도 2의 결과에서 람부탄 씨의 추출물은 람부탄 껍질 및 과육 추출물을 처리한 경우보다 노화 지표인 p16INK4A, SA-β-gal에 대한 발현을 현저히 감소시킴으로 이와 같은 저해 활성에 바탕으로 세노모르픽에 대한 활성은 람부탄의 껍질이나 과육보다 씨에서 우수함을 확인하였다.
실시예 1-4. 람부탄 씨로부터 분획물의 항노화 활성 확인
수득한 추출물을 증류수 1.5L에 현탁하여 현탁액을 만든 후 n-헥산과 에틸아세테이트, n-부탄올로 순차적 용매분획을 수행하여 4개의 소분획을 얻어 농축하였다.
람부탄 씨 추출물로부터 파생된 분획물 수준의 세노모르픽에 대한 활성은 람부탄 씨 분획물의 세포 독성 여부를 확인하기 위하여 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이를 수행하여 세포 생존력을 평가 (도 3A)를 시행하고 실시예 5의 방법을 이용하여 세포 독성 검사 및 p16INK4A, SA-β-gal에 대한 저해활성(도 3B)을 측정하여 도 3에 나타내었다.
람부탄 씨의 추출물로부터 얻은 소 분획물의 세포 독성을 평가하기 위해, 세포에 20㎍/mL 농도의 추출물 및 분획물을 처리하였고 추출물 및 분획물은 20μg/mL에서 세포에 독성이 없음을 도 3A의 결과에서 확인하였다. 또한 p16INK4A 및 SA-β-gal에 대한 저해활성을 비교한 도 3B의 결과에서는, 노화 지표인 p16INK4A 및 SA-β-gal에 대한 저해 활성이 에틸아세테이트 및 n-부탄올 분획에서 증가함을 관찰하였고, 대조군과 비교하여 분획물의 경우는 거의 70% 억제로 상당히 감소시킴을 확인하였다.
<실시예 2. 람부탄 씨로부터 화합물의 분리>
상기 실시예 1에 이어서, 실시예 2에서는 세노모르픽 활성이 강한 에틸아세테이트 및 n-부탄올 분획물을 제조한 후, 이들 분획물로부터 9개의 활성 물질을 분리하였다.
우선 람부탄 씨 1.2kg를 70%[v/v] 에탄올(3L×3회)으로 실온에서 초음파 추출한 후, 감압 농축하여 얻었고 건조된 추출물(93.1g)은 1.5L의 물에 현탁시킨 후, 동량의 n-헥산(10.3g), 에틸아세테이트(9.8g), n-부탄올(25.8g)로 분획하여 소분획을 실시하였다.
상기 에틸아세테이트 분획물(9.8g)으로부터 침전물을 수득하고 0~10분 동안에는 메탄올:물(20:80)을 이동상으로 사용하였으며, 10~40분 동안에는 메탄올:물(100:0)의 이동상으로 고성능 액체크로마토그래피(HPLC, Optima Pak C18 column, 컬럼크기: 10×250mm, 입자크기: 5μm, 유량: 3ml/min, UV detection: 254nm)를 실시하여 화합물 9(50.0mg)를 얻었다.
n-부탄올 분획물(25.8g)은 메탄올 100%로 용리하는 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 소분획물 Bu1, Bu2 및 Bu3을 얻었다. 소분획물 Bu1(7.0 g)은 메탄올:물(20:80[v:v])을 이동상으로 고성능 액체크로마토그래피[HPLC, Optima Pak C18 column, 컬럼크기: 10×250mm, 입자크기: 5μm, 유량: 3ml/min, UV detection: 254nm)를 이용하여, 화합물 5(15.0mg), 화합물 8(18.1mg) 및 화합물 7(8.0mg)을 얻었다. 소분획 Bu2(3.0g)은 메탄올:물(35:65[v:v])을 이동상으로 고성능 액체크로마토그래피[HPLC, Optima Pak C18 column, 컬럼크기: 10×250mm, 입자크기: 5μm, 유량: 3ml/min, UV detection: 254nm)를 이용하여, 소분획물 Bu2.1(15.0mg), 화합물 1(6.0mg), 화합물 2(15.0mg) 및 화합물 3(4.0mg)을 얻었다. 소분획물 Bu2.1은 메탄올:물(20:80[v:v])을 이동상으로 고성능 액체크로마토그래피[HPLC, YMC-Triart phenyl column, 컬럼크기: 10×250mm, 입자크기: 5μm, 유량: 3ml/min, UV detection: 254nm)를 이용하여, 화합물 4(4.2mg)을 얻었다.
소분획물 Bu3(2.0g)은 메탄올:물(45:55[v:v])을 이동상으로 고성능 액체크로마토그래피[HPLC, Optima Pak C18 column, 컬럼크기: 10×250mm, 입자크기: 5μm, 유량: 3ml/min, UV detection: 254nm)를 이용하여, 화합물 6(4.8mg)을 분리하였다.
<실시예 3. 람부탄 씨로부터 분리된 화합물의 물리 화학적 구조 확인>
실시예 3-1. 캠퍼롤 3-
O-β-
D-갈락토피라노실-7-
O
-
α
-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-
O-β-
D-galactopyranosyl-7-
O
-
α
-L-rhamnopyranoside, 화합물 1)
HRESIMS m/z 593.1505 [M-H]- (calcd for C27H29O15, 593.1506);
노란색의 비정형 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.76), 265 (4.40), 350 (4.17) nm
IR (KBr) Vmax :3390, 1648, 1488, 1355, 1268, 1205, 1060, 993, 891 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-2. 캠퍼롤 3-
O-β-
D-글루코피라노실-7-
O
-
α
-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-
O-β-
D-glucopyranosyl-7-
O
-
α
-L-rhamnopyranoside, 화합물 2)
HRESIMS m/z 593.1489 [M-H]- (calcd for C27H29O15, 593.1506);
노란색의 비정형 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.29), 265 (4.04), 350 (3.78) nm
IR (KBr) Vmax : 3389, 2925, 1661, 1495, 1310, 1208, 1078, 811 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-3. 캠퍼롤3-
O-α-
L-아라비노피라노실-7-
O
-
α
-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-
O-α-
L-arabinopyranosyl-7-
O
-
α
-L-rhamnopyranoside, 화합물 3)
HRESIMS m/z 563.1376 [M-H]- (calcd for C26H27O14, 563.1401);
노란색의 비정형 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.19), 265 (3.87), 350 (3.65) nm
IR (KBr) Vmax : 3325, 2938, 1685, 1174, 1108, 1054, 810 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-4. 캠퍼롤3-
O
-루티노사이드(kaempferol 3-
O
-rutinoside, 화합물 4)
HRESIMS m/z 593.1525 [M-H]- (calcd for C27H29O15, 593.1506);
노란색의 비정형 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.19), 265 (3.87), 350 (3.65) nm
IR (KBr) Vmax : 3325, 2938, 1685, 1174, 1108, 1054, 810 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-5. 테르나투모시드(ternatumoside X, 화합물 5)
HRESIMS m/z 1047.2950 [M-H]- (calcd for C48H55O26, 1047.2982).;
노란색의 고무와 같은 고체;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.83), 225 (4.45), 265 (4.47), 350 (4.57) nm
IR (KBr) Vmax : 3393, 2937, 1657, 1603, 1514, 1348, 1173, 1032, 832 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-6. 아스트라갈린(astragalin, 화합물 6)
HRESIMS m/z 447.0919 [M-H]- (calcd for C21H19O11, 447.0927);
노란색의 비정형 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.24), 265 (3.78), 370 (3.66) nm
IR (KBr) Vmax : 3393, 1657, 1608, 1508, 1362, 1181, 1024, 828 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-7. 신규화합물（5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(α-L-람노피라노실)옥시]-4H-크로멘-3-일[6-O-[(2E)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-β-D-글로코피라노실-(1→2)]-α-L-람노피라노사이드 (5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(α-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4H-chromen-3-yl [6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-β-D-glucopyranosyl-(1→2)]-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 7)
HRESIMS m/z 885.2432 [M-H]- (calcd for C42H45O21, 885.2453);
연한 노란색의 고무와 같은 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.20), 265 (3.79), 370 (3.75) nm
IR (KBr) Vmax : 3373, 1655, 1605, 1514, 1353, 1175, 1024, 828 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 5 참조;
화합물의 구조 및 2D NMR 상관관계는 도 4 참조;
실시예 3-8. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-7-[(
α
-L-람노피라노실)옥시]-4
H
-크로멘-3-일[6-
O
-[(2
E
)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-
β
-D-글로코피라노실-(1→2)]-[
β
-D-글루코피라노실-(1→4)]-[6-
O
-[(2
E
)-3-(4-하이드록시페닐)프로포-2-에노일]-
β
-D-글로코피라노실(1→3)]-
α
-L-람노피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-7-[(
α
-L-rhamnopyranosyl)oxy]-4
H
-chromen-3-yl [6-
O
-[(2
E
)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-
β
-D-glucopyranosyl-(1→2)]-[
β
-D-glucopyranosyl-(1→4)]-[6-
O
-[(2
E
)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-
β
-D-glucopyranosyl-(1→3)]-
α
-L-rhamnopyranoside, 화합물 8)
HRESIMS m/z 1355.3875 [M-H]- (calcd for C63H41O33, 1355.3878);
노란색의 고무와 고체;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.13), 225 (3.94), 270 (3.79), 350 (3.80) nm
IR (KBr) Vmax : 3371, 1604, 1514, 1350, 1262, 1172, 1080, 832 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
실시예 3-9. 캠퍼롤 7-
O
-
α
-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-
O
-
α
-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)
HRESIMS m/z 431.0976 [M-H]- (calcd for C21H19O10, 431.0978);
연한 노란색의 고무와 같은 분말;
UV (MeOH) λ max (log ε) 200 (4.38), 265 (3.95), 370 (3.84) nm
IR (KBr) Vmax : 3383, 2921, 1657, 1597, 1489, 1351, 1287, 1207, 1180, 1061, 1011, 824 cm-1
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
<실시예 4. 람부탄 씨로부터 분리된 화합물 1 내지 9의 UHPLC-Q-TOF-MS/MS 통한 확인>
본 발명의 람부탄 씨의 70% 에탄올 추출물 및 활성 분획에 대한 상기 화합물 1 내지 9의 분포를 확인하여 나타내기 위해 초고성능 액체크로마토그래피-4중극자 비행시간 질량분석(UHPLC-Q-TOF-MS/MS, ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry)를 실시하였다. 크로마토그래피 결과는 도 5에 나타내었으며, 이의 조건은 하기와 같다.
Acquity UHPLC® BEH C18: 100 mm×2.1 mm, particle size 1.7μm, Waters, Milford, MA; wavelength: 280nm; elution: MeCN in H2O with 0.1% formic acid(0~7min: 10~95% MeCN; 7.1~8min: 100% MeCN);
sample concentration: 1.0 mg/mL, 1.0 mL 주입
flow rate: 1.0 ml/min.
표 6에서 볼 수 있듯이, 추출물 및 분획물에서 분리된 9종 화합물에 대한 머무름시간(retention time)과 분자량을 확인할 수 있었다. n-부탄올 분획물에서 화합물 1~8, 에틸아세테이트 분획에서 화합물 9의 존재 여부가 확인되었고, 전체 추출물에서 화합물 2의 함량이 가장 높은 것으로 확인되었다.
<실시예 5. 람부탄 씨로부터 분리된 화합물의 p16INK4A 및 노화 관련-베타-갈락토시다아제(SA-β-gal)의 전사 억제 효과 확인>
본 발명의 람부탄 씨 추출물로부터 분리된 화합물 1 내지 9의 p16INK4A 및 SA-β-gal의 전사 억제 효과를 확인하기 위해, 다음의 과정을 거쳤다.
먼저, 본 발명의 추출물, 분획물 및 화합물의 세포 독성 여부를 확인하기 위만 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이를 수행하여 세포 생존력을 평가하였다.
HDF 세포를 5×103세포/96-웰 플레이트의 밀도로 분주하고 처리 전에 24시간 동안 부착되게 배양하였다. 96-웰 플레이트에 배양되는 세포에 다양한 농도의 시료를 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지에서 DMSO의 최종 농도는 용매 독성을 피하기 위해 0.05%로 유지되었다. 이어서, 각 웰에 2mg/ml 농도의 MTT 용액을 20㎕씩 처리하고 2시간 동안 배양한 후, Versamax 마이크로 플레이트 리더기로 570nm에서의 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율(%)은 화합물의 독성에 반비례하는 것으로 표현되는데, 이는 독성이 높을수록 세포 생존력이 낮다는 것을 의미한다. 세포 생존율은 DMSO 대조군 웰과 비교하여 시료를 처리한 웰에서의 흡광도로 나타내었다.
람부탄 씨로부터 분리된 화합물이 노화 인자인 인간 p16INK4A 및 GLB1의 발현에 억제 효과를 나타내는지 확인하고자 리포터 플라스미드에 인간 p16INK4A 및 GLB1 프로모터를 클로닝하여 인간 피부 섬유 아세포(Human dermal fibroblast cell, HDF cell)에 형질전환시켰다.
인간 p16INK4A 프로모터(GenBank Accession No. NM_000077.4)의 리포터 구축물을 생성하기 위해, 인간 p16INK4A 유전자의 프로모터(-722 내지 -180)를 포함하는 420bp DNA 단편을 293T cell의 게놈 DNA를 사용하여 PCR 증폭시켰다. 위의 PCR 기법에는 nPfu-Forte DNA 중합효소, KpnI 부위에 포함되는 5'-CCCGGTACCGTGGAAGAAAAGGGGAGGAG-3’ 프라이머 및 XhoI 부위에 포함되는 5'-CCCCTCGAGCCGGACTAGGTAGGTGGAGTC-3' 프라이머가 사용되었다.만들어진 PCR 산물의 KpnI 및 XhoI 부위를 잘라 pGL3-베이직 루시페라제 리포터(Promega, Madison, WI, USA)에 클로닝시키고 pGL3_p16INK4A 프로모터를 생성하였다.
인간 GLB1 프로모터(GenBank Accession No. NM_000404.4)의 리포터 구축물은 인간 GLB1 유전자의 프로모터를 포함하는 466bp DNA 단편을 293T cell의 게놈 DNA를 사용하여 PCR 증폭시켰다. 위의 PCR 기법에는 nPfu-Forte DNA 중합 효소, KpnI 부위에 포함되는 5'-CCCGGTACCCCGTATATGAGACGCGGATT-3' 프라이머 및 XhoI 부위에 포함되는 5'-CCCCTCGAGCAGCAGAACCAGCAACAGAG-3' 프라이머가 사용되었다. PCR 생성물의 KpnI 및 XhoI 부위를 절단하여 pGL3-베이직 루시페라제 리포터(Promega, Madison, WI, USA)에 클로닝시키고 pGL3_Glb1 프로모터를 생성하였다. 이어서, 재조합체를 대장균으로 형질 전환시키고 DNA 서열 분석으로 확인하였다.
리포펙타민 LTX(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 리포터 유전자를 HDF 세포로 형질 감염시켰다. 리포터 유전자로의 형질 감염 전에, 형질 감염 효율을 GFP로 라벨된 플라스미드로 측정하였다. 인간 피부 섬유아세포(3×104세포/웰)를 24-웰 플레이트에 배양하고, 배지를 10% FBS가 첨가된 새로운 DMEM으로 교체하였다.
p16INK4A(또는 GLB1) 프로모터에 의해 유도되는 루시페라제를 암호화하는 pGL3_p16INK4A(또는 pGL3_GLB1) 프로모터(0.4μg)를 25μL의 Opti-MEM(Gibco/Thermo Fisher Scientific, MA, USA) 시약에 리포펙타민 LTX와 PLUSTM 시약(0.25μL, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)과 함께 실온에서 10분 동안 배양하였다. 각각의 웰에, DNA-지질 복합체 50μL를 첨가하였다. 세포를 혼합물로 5시간 동안 처리한 다음, 10% FBS가 첨가된 DMEM과 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 12시간 동안 무혈청 배지에서 화합물 또는 DMSO로 처리하였다. 루시퍼라제 활성은 루시퍼라제 리포터 분석 시스템(Promega)을 사용하여 측정되었고, 형질 감염된 세포에서의 루시페라제 활성은 레닐라 루시퍼라제 활성으로 표준화하였다.
상기의 과정을 통해 세포 독성 검사 및 p16INK4A, SA-β-gal에 대한 저해 활성을 측정하여 도 6에 나타내었다.
도 3의 결과로 확인된 활성 분획물에서 분리된 9개의 단일 화합물의 세포 독성을 평가하기 위해, 비노화 세포 및 노화 유도된 세포에 10 μM 농도의 단일 화합물을 처리하였고 대부분 화합물은 10 μM 농도로 두 세포 모두에서 독성이 없음을 확인하였다(도 6A). 화합물 1 내지 9를 처리함에 따라 노화 지표인 p16INK4A, SA-β-gal에 대한 저해 활성을 확인하였을 때, 레스베라트롤은 p16INK4A 및 SA-β-gal 프로모터 활성의 억제 효과를 결정하기 위한 양성 대조군으로 사용되었으며(Latorre et al., 2017), 도 6B를 통하여 화합물 처리에 의해 일반적으로 전사 수준에서 p16INK4A 및 SA-β-gal 유전자의 발현을 억제되어 나타남을 확인하였다.
특히나, 화합물 2, 3, 4 및 9는 두가지의 노화 바이오 마커 모두에서 상당한 억제 효과가 나타남이 확인되었다.
<실시예 6. 정량적 역전사-중합 효소 연쇄 반응 측정>
화합물 1 내지 9 중에 노화 바이오마커 저해 활성이 특히 좋은 3개의 화합물(화합물 2, 4 및 9)을 노화된 피부 섬유 아세포에 처리하였다. 세포주기 정지 유전자, SASP 및 써투인1 mRNA의 수준을 측정하기 위해 정량적 역전사-중합 효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 분석을 수행하였다. TRIZOL 시약(Thermo Fisher Scientific, MA, Waltham, USA)을 사용하여 총 RNA를 추출하고, c-DNA를 M-MLV 역전사 효소(Invitrogen)로 합성하였다. 정량적 PCR은 SYBR qPCR 믹스(Bioneer Co., Korea)로 수행하였고, 세포주기 정지 유전자, SASP 및 써투인1 mRNA의 수준을 18S rRNA로 표준화하였다. 실시간 PCR은 StepOnePlus 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA, USA)을 사용하여 수행되었고 데이터는 StepOne 소프트웨어 v2.3으로 분석되었다. 상기에 언급된 PCR에 사용되는 인간 p16INK4A, p21CIP1, p53, Glb1, IL-6, IL-8, IL-1α, IL-1β 및 써투인1의 프라이머 서열은 표 7에 나타내었다.
<실시예 7. 화합물 처리를 통한 노화 관련 인자의 mRNA 발현량 확인>
실시예 7-1. 노화 관련 세포주기 정지 유전자 및 노화 관련 분비 표현형 유전자의 mRNA 발현 억제
본 발명의 람부탄 씨로부터 분리된 화합물 2, 4 및 9 노화 관련 세포주기 정지 유전자의 mRNA 발현 억제 효과를 확인하고자 상기 실시예 6에서 qRT-PCR 분석을 시행하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 대표적인 세포주기 정지 유전자 p16INK4A, p21CIP1, p53, GLB1은 선택된 화합물 2, 4 및 9 처리시 대조군으로 DMSO가 처리된 군에 비해 상당한 억제 효과가 나타남을 확인하였고(도 7A) 노화 관련 분비 표현형(SASP) 유전자로 대표적인 IL-6, IL-8, IL-1α 및 IL-1β 유전자의 mRNA 발현을 확인한 결과에서도 또한 대부분 인자에서 상당한 감소 효과를 나타냄을 확인하였다(도 7B).
실시예 7-2. 장수 유전자인 써투인 1의 mRNA 발현 증가 확인
본 발명의 람부탄 씨로부터 분리된 화합물 2, 4 및 9 노화 관련 세포주기 정지 유전자의 mRNA 발현 억제 효과를 확인하고자 상기 실시예 6에서 qRT-PCR 분석을 시행하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 화합물 2, 4 및 9는 최소 3 내지 5배의 써투인 1의 mRNA 발현 증가로 써투인1 활성화제로 유의하게 작동함을 확인하였다(도 7C).
<실시예 8. 형광 현미경을 통한 노화 관련 베타-갈락토시다아제 활성 확인>
본 발명의 화합물의 세노모르픽 활성을 확인하기 위해 SA-β-gal 활성을 노화된 HDF 세포에서 평가하였다. SA-β-gal은 노화 세포의 리소좀 β-gal이 과발현 및 축적으로 인해 노화 세포에서만 나타나며, 이에 따라 세포 노화의 바이오 마커 중 하나로 사용된다. 이를 활용한 SA-β-gal 염색법은 노화 세포에서 나타나는 특이적인 SA-β-gal만을 염색시킴으로써 비 노화 세포에서는 색깔 발현이 나타나지 않는다. 노화 세포임을 검증하기 위해 노화 세포와 비 노화 세포를 염색시켰고, 세포 수의 90%가 염색됨으로써 전체 웰 내에서 노화 세포가 90%임을 확인하고 실험에 사용하였다. 실험 진행도가 도 8A에 나타내어진 바와 같이, 노화 HDF 세포는 6일 동안 3회, 10μM 농도로 화합물 2, 4 및 9가 처리되었다. 결과는 처리군과 미처리군(대조군) 사이의 염색된 세포의 상대적 비율이 현미경으로 관찰된 바와 같이 유의미하다는 것을 보여주었다(도 8B). 따라서, 화합물 2, 4 및 9는 HDF 세포에서 노화를 억제하고 예방하는 데 효과적임을 확인하였다.
실시예 8-1. 노화 관련 세포주기 정지 유전자 및 노화 관련 분비 표현형 유전자의 mRNA 발현 억제
노화관련 β-갈락토시다아제 염색 키트(#9860; Cell Signaling Technology, Denver, MA)를 사용하여, SA-β-gal 양성 세포를 염색하였다. SA-β-gal 활성에 대해 염색된 세포는 형광 현미경(Olympus ix70, Olympus Corporation, Tokyo, Japan)을 사용하여 관찰 및 이미지화하였다.
<실시예 9. 독성실험>
실시예 9-1. 급성독성
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 단기간에 과량을 섭취하였을 때의 급성적(24시간 이내)으로 동물 체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 20마리를 준비하였고, 각 군별로 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 30% PEG-400만을 투여하고, 실험군은 상기 람부탄 씨 추출물을 1.0 g/㎏의 농도로 각각 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 1.0g/㎏ 농도의 상기 람부탄 씨 추출물을 투여한 실험군에서는 모두 생존하였다.
실시예 9-2. 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
장기 독성 실험은 C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 1.0g/㎏의 농도로 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(blood urea nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물 20g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사제의 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 식품 제조>
제제예 2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 0.2~10중량%로 조리용 양념에 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 0.1~5.0중량%로 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 0.1~1.0중량%로 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
제제예 2-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 0.1~1.0 중량%로 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 2-5. 야채주스 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 0.5g을 토마토 또는 당근 주스 1,000ml에 가하여 건강 증진용 야채 주스를 제조하였다.
제제예 2-6. 과일주스 제조
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물을 사과 또는 포도 주스 1,000ml에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
<제제예 3. 사료첨가제 제조>
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물 10.0g을 사료용 부형제 50.0g과 섞어 사료 첨가제를 제조하였다. 그러나, 그 배합비를 임의로 변형 시행하여도 무방하며, 통상의 사료 조성물 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하여 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 4. 화장품 제조>
본 발명의 70% 에탄올로 추출한 람부탄 씨 추출물 3.0g을 첨가한 후 정제수 및 글리세린 등을 가하여 무방부제용 크림 제형의 천연 화장품을 제조하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 2의 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(kaempferol 3-O-rutinoside, 화합물 4) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 람부탄(Nephelium lappaceum) 씨 추출물의 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료 조성물.
[화학식 2]
- 제1항에 있어서,
상기 람부탄 씨 추출물은 람부탄 씨를 C1 내지 C4의 저급 알코올로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 C1 내지 C4의 저급 알코올은 에탄올의 70~100% 수용액인 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료 조성물. - 하기 화학식 2의 캠퍼롤 3-O-β-D-글루코피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 2), 캠퍼롤 3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 3), 캠퍼롤 3-O-루티노사이드(kaempferol 3-O-rutinoside, 화합물 4) 및 캠퍼롤 7-O-α-L-람노피라노사이드(kaempferol 7-O-α-L-rhamnopyranoside, 화합물 9)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료 조성물.
[화학식 2]
- 제1항 또는 제4항에 있어서,
상기 세포 노화 관련 질환은 피부 노화, 근감소증, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 녹내장, 백내장, 제 2형 당뇨병, 골관절염에서 선택된 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료 조성물. - 제1항 또는 제4항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 람부탄(Nephelium lappaceum) 씨 추출물의 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제1항 또는 제4항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 약품.
- 제1항 또는 제4항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 사료 첨가제.
- 제1항 또는 제4항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 천연 화장품.
- 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 3]
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020200058704A KR102618160B1 (ko) | 2020-05-15 | 2020-05-15 | 람부탄 씨 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 플라보노이드를 세노모르픽 제제의 유효성분으로 함유하는 세포의 노화 관련 증상 억제 및 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|
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| KR101393007B1 (ko) | 2007-11-30 | 2014-05-13 | 주식회사 코리아나화장품 | 람부탄 및 리치 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부노화방지용 및 피부주름 개선용 화장료 조성물 |
| KR101870952B1 (ko) | 2017-05-15 | 2018-06-25 | 안동대학교 산학협력단 | 람부탄 껍질 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
| KR20190066460A (ko) * | 2017-12-05 | 2019-06-13 | 표수진 | 람부탄 씨앗 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
-
2020
- 2020-05-15 KR KR1020200058704A patent/KR102618160B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
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| KR20190066460A (ko) * | 2017-12-05 | 2019-06-13 | 표수진 | 람부탄 씨앗 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
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| Lim, H., Park, H., & Kim, H. P. Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts. Biochemical Pharmacology, 96(4), 337-348, (2015). |
| PCT, 유럽공개특허 WO2011-18278A2 (COMPOUNDS FOR HAIR CARE COMPRISING RAMBUTAN OIL, 2011년 02월 17일, 공개) |
| Research J.Pharm.and Tech. 10(8): August 2017 * |
| Thitilertdecha, N., Teerawutgulrag, A., & Rakariyatham, N. Antioxidant and antibacterial activities of Nephelium lappaceum L. extracts. LWT-Food Science and Technology, 41(10), 2029-2035, (2008). |
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| Wang, A. S., & Dreesen, O. Biomarkers of Cellular Senescence and Skin Aging. Frontiers in Genetics, 9, 247-260, (2018) |
| 중국공개특허 CN106281886A (Rambutan and blueberry compound health-care beverage wine, 2017년 01월 04일, 공개) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102618160B1 (ko) | 2023-12-27 |
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