KR20210117313A - 치환된 2h-크로멘-3-카르복실산의 상이한 용해도-유도된 비대칭 변환 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염 보다 크도록 선택되는 단계, 및 (b) 상기 혼합물을 자외선(UV) 광으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

치환된 2H-크로멘-3-카르복실산의 상이한 용해도-유도된 비대칭 변환 방법
본 발명은 치환된 2H-크로멘-3-카르복실산의 이성질체의 혼합물을, 높은 에난티오머 과량 및 우수한 화학적 수율로, 원하는 광학 이성질체로 전환하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 전형적으로 부분입체이성질체 키랄 아민염의 분별 결정화 후, 모액이 라세미산의 부분입체이성질체 염(diastereomeric salt)에 도달할 때까지, 특정 파장의 UV-광 조사를 사용한 광-에피머화(photo-epimerization)를 통하여 달성되며, 여기서 원하는 광학 이성질체의 고체가 높은 광학 및 화학적 수율로 얻어진다. 또한, 본 발명은 바람직하게는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.
치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 이의 유도체는 미국 특허 제6,034,256호(EP0977748, JP4577534, CN1196692 또는 KR100538258에도 기재되어 있다)에 기재되어 있다. 상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산은 2H-크로멘(2H-1-벤조피란)의 2번 위치에 키랄 중심을 갖는다. 키랄 중심의 고리 탄소 원자는 4개의 작용기에 결합되어 있다. 이들 4개의 작용기 중 2개는 수소 원자 및 트리플루오로메틸("CF3") 기이다. 이들 4개의 작용기 중 다른 두 개는 산소 원자와 2H-크로멘의 3번 위치에 있는 sp2 탄소 원자이다.
키랄 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산은 키랄 중심의 탄소 원자에 결합된 4개의 작용기의 (S)- 또는 (R)-배위를 갖는 에난티오머를 포함한다. (S)- 및 (R)-배위는 키랄 중심 탄소 원자에 대한 4개의 작용기의 3차원 배향을 나타낸다. 2-트리플루오로메틸 기에 결합된 키랄 중심의 탄소 원자에 대해 (S)- 또는 (R)-배위를 갖는 에난티오머는 본원에서 각각 (2S)- 및 (2R)-에난티오머로 지칭된다. (2S)-에난티오머는 (2R)-에탄티오머의 대척(antipode)(즉, 겹쳐지지 않는 거울상)이며 그 반대도 마찬가지이다.
일반적으로, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 (2S)- 및 (2R)-에난티오머는, 평면 편광(plane-polarized light)을 회전시키는 방식과 이들이 생물학적 효소, 수용체 등과 같은 다른 키랄 분자와 상호작용하는 방식을 제외하고는, 물리적 및 화학적으로 서로 동일하다. 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 (2S)- 및 (2R)-에난티오머는 효소 시클로옥시게나아제-1("COX-1") 보다 효소 시클로옥시게나아제-2("COX-2")의 더 강력한 억제제이다. 이러한 에난티오머는 3세대의 "COX-2 억제제"를 대표한다.
일반적으로 특정 화합물의 경우 (2S)- 또는 (2R)-에난티오머는 (a) COX-2에 대하여 더 큰 효능, (b) COX-1에 비해 COX-2에 대하여 더 큰 선택성, 또는 (c) 간 마이크로솜 제제의 상이한 대사 프로파일을 나타낸다. 더 강력하거나 선택적인 억제 활성 또는 우수한 대사 프로필을 갖는 것은, 고려되는 특정 화합물에 따라, 때로는 (2S)-에난티오머이고 다른 경우에는 (2R)-에난티오머이다. 고려되는 특정 화합물의 억제 활성에 있어서의 효능 또는 선택성, 대사 프로파일, 또는 기타 생물학적 활성에 따라, 일부 경우에는 (2S)-에난티오머가 약물 개발에 바람직하고, 다른 경우에는 (2R)-에난티오머가 바람직하다.
치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산은, 상업적으로 실행가능한 직접적인 에난티오선택적(enantioselective) 합성이 아직 고안되어 있지 않기 때문에, 라세믹 혼합물로서 합성된다. 치료제로서 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 특정 에난티오머를 수-킬로그램 양으로 제조하기 위하여는, 에난티오머와 그 대척(antipode)의 혼합물은 키랄 고정상(chiral stationary phase)에 대한 키랄 보조제 및/또는 에난티오선택적 다중 컬럼 크로마토그래피를 사용한 에난티오선택적 분별 결정화에 의해 분리되어야 한다 ("에난티오선택적 분리 방법.(Enantioselective Separation Method.)" {특허문헌 1} 미국 특허 공개 제US2006/0020022 A1호 참조).
이러한 에난티오선택적 분리 방법의 목표는 궁극적으로 높은 (바람직하게는 >99.0%) 에난티오머 과량(enantiomeric excess, "e.e.")으로 원하는 에난티오머를 제조하는 것이다. 그러나 이론상 최대 수율은 50%이며, 나머지는 사용될 수 없는 대척(antipode)이다. 따라서 에난티오선택적 분리는 경제적인 단점이다. 실제로, 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 사용한 특정 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 라세믹 혼합물의 에난티오선택적 분별 결정화가, 대응하는 (2S)-에난티오머를 제조하기 위한 목적으로, {특허문헌 2} 미국 특허 제6,034,256호의 실시예 66 및 67에 기술되어 있다. 대응하는 (2S)-카르복실산으로부터 다중 결정화 및 추출 후의 수율(이론적 수율로서)은 각각 45% 및 59% 이었으나, 대응하는 라세믹 카르복실산으로부터의 수율(실제 수율로서)은 각각 23% 및 29% 이었다.
광학 분할의 이상적인 수율은 최대 50% 이나, 본 발명의 (S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 화합물의 경우, 공지된 통상의 광학 분할 방법을 사용한 실제 수율은 약 20 %이다.
따라서, 바람직한 에난티오머를 높은 수율(예를 들어, >70%) 및 에난티오머 과량(예를 들어, 적어도 95% e.e.)으로 제조하는, 바람직하게는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 에난티오머를 효과적으로 얻는 비용-효율적인 방법에 대한 필요성이 존재한다. 더욱 바람직한 에난티오머의 제조방법은 에난티오선택적 분별 결정화, 에난티오선택적 크로마토그래피, 및/또는 덜 바람직한 에난티오머를 에난티오머의 새로운 혼합물로 전환하는 선택적 단계 및 에난티오머의 새로운 혼합물을 분리하여 덜 바람직한 에난티오머로부터 추가량의 더 바람직한 에난티오머를 제조하는 후속 재순환 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로 분별 결정화는 크로마토그래피보다 훨씬 경제적이고 환경적으로 유리할 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 이성질체 혼합물을 원하는 이성질체로 전환하는 새롭고 비용 효율적인 방법을 제공한다. 이 방법은, 에피머화(라세미화)에 영향을 미칠 수 있는 UV 광의 조사 하에서, 주어진 용매 시스템에서 부분입체이성질체 염의 용해도 차이를 활용하여 키랄 아민염(들)을 동적으로 분할하는 것이다. 일반적으로 "결정화-유도 비대칭 변환(crystallization-induced asymmetric transformation, CIAT)"으로 지칭되는 이 방법에서, 두 이성질체, 즉 에난티오머들의 에피머화 또는 라세미화가 분할 과정 동안 진행된다. 이론적으로, 모든 라세미체가 대응하는 원하는 에난티오머로 전환된다.
미국 특허 공개 제US2006/0020022 A1호 미국 특허 제6,034,256호
본 발명은 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 광학 이성질체의 효율적인 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 광-유도된 및 용해도-유도된 비대칭 변환에 의해 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체를 원하지 않는 이성질체에 비해 상대적으로 풍부화하는 비대칭 변환에 관한 것이다.
본 발명의 일부로 기술된 방법은 미국 특허 제6,034,256호에 개시된 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제의 제조에 사용될 수 있으며, 이는 염증, 염증 관련 질환, 통증, 암, 발열, 골관절염, 류마티스 관절염, 편두통, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 골다공증, 천식, 루푸스 및 건선, 월경통, 조기 산통, 통풍, 강직성 척추염, 활액낭염, 열화상, 염좌, 및 타박상 등과 같은, COX-2 매개 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 다음을 제공한다:
[1] (a) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염 보다 크도록 선택되는 단계, 및
(b) 상기 혼합물을 자외선(UV) 광으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체의 제조방법.
[2] [1]에 있어서,
(a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여, 선택된 반응 조건하에서 상기 혼합물에서 부분적으로 불용성인 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이, 선택된 조건하에서, 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도 보다 크도록 선택되는 단계;
(b) 상기 혼합물을 선택된 조건하에서 자외선(UV) 광원으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계;
(c) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 이성질체의 원하는 키랄 아민염의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 상기 조사를 지속하는 단계;
(d) 침전물의 여과에 의해, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 키랄 아민염을 분리하는 단계; 및
(e) 산 처리에 의해, 키랄 아민염으로부터 자유 형태의 원하는 키랄 치환된-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 유리시키는 단계
를 포함하는 방법.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서,
상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화학식 I로 표시되는 방법:
Figure pct00001
식 중, R1은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 혹은 듀테로-C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 혹은 듀테로-C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일 혹은 듀테로-C2-C6-알킨일, C1-C6-알콕시 혹은 듀테로-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 독립적으로 선택된다.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서,
상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-5,7-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
8-에틸-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-브로모-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, 및
6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서,
상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산인 방법.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서,
상기 키랄 아민이 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, L-페닐알라닌아미드, D-페닐알라닌아미드, (+)-신코닌, (-)-신코닌, (-)-신코니딘, 및 (+)-신코니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서,
상기 변환 혼합물의 온도가 약 -30 ℃ 내지 약 160 ℃의 범위인 방법.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서,
상기 UV 광 조사가 약 210 nm 내지 약 450 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서,
상기 UV 광 조사가 약 330 nm 내지 약 390 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서,
상기 원하지 않는 에난티오머의 염의 용해도가 원하는 에난티오머의 염에 비해 1.2 배 이상인 방법.
[11] (a) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염 보다 크도록 선택되는 단계, 및
(b) 상기 변환 혼합물을 자외선(UV) 광으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 변환 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체를 풍부화하는 비대칭 변환 방법.
[12] [11]에 있어서,
(a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여, 선택된 반응 조건하에서 변환 혼합물에서 부분적으로 불용성인 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이, 선택된 조건하에서, 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도 보다 크도록 선택되는 단계;
(b) 상기 변환 혼합물을 선택된 조건하에서 자외선(UV) 광원으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 변환 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계;
(c) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 이성질체의 원하는 키랄 아민염의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 상기 조사를 지속하는 단계;
(d) 침전물의 여과에 의해, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 키랄 아민염을 분리하는 단계; 및
(e) 산 처리에 의해, 키랄 아민염으로부터 자유 형태의 원하는 키랄 치환된-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 유리시키는 단계
를 포함하는 방법.
[13] [11] 또는 [12]에 있어서,
상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화학식 I로 표시되는 방법:
Figure pct00002
식 중, R1은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 혹은 듀테로-C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 혹은 듀테로-C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일 혹은 듀테로-C2-C6-알킨일, C1-C6-알콕시 혹은 듀테로-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 독립적으로 선택된다.
[14] [11] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서,
상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-5,7-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
8-에틸-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-브로모-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, 및
6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산.
[15] [11] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서,
상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산인 방법.
[16] [11] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서,
상기 키랄 아민이 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, L-페닐알라닌아미드, D-페닐알라닌아미드, (+)-신코닌, (-)-신코닌, (-)-신코니딘, 및 (+)-신코니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
[17] [11] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서,
상기 변환 혼합물의 온도가 약 -30 ℃ 내지 약 160 ℃의 범위인 방법.
[18] [11] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서,
상기 UV 광 조사가 약 210 nm 내지 약 450 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
[19] [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서,
상기 UV 광 조사가 약 330 nm 내지 약 390 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
[20] [11] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서,
상기 원하지 않는 에난티오머의 염의 용해도가 원하는 에난티오머의 염에 비해 1.2 배 이상인 방법.
도 1은 본 발명의 순차적인(ordinal) 부분입체이성질체 분할(a) 및 비대칭 변환(b)의 개략도를 나타낸다.
도 2는 결정화-유도 비대칭 변환(CIAT)의 개략도를 나타낸다. (a) 결정화-유도 에난티오머 변환(Crystallization-Induced Enantiomer Transformation, CIET), R 및 S는 에난티오머이다. (b) 결정화-유도 부분입체이성질체 변환(Crystallization-Induced Diastereomer Transformation, CIDT), A 및 B는 부분입체이성질체이다.
도 3은 결정화-유도 비대칭 변환의 개략도를 나타낸다.
도 4는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체를 풍부화하는 비대칭 변환의 개략도를 나타낸다.
도 5는 메탄올-d4 (즉, CD3OD) 중 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 메탄올-d4 (즉, CD3OD) 중 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 염의 19F-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은, 광학 분할(optical resolution)을 사용하지 않고, 에피머화에 영향을 미칠 수 있는 UV 광의 조사 하에서 라세믹 카르복실산과 광학적으로 활성인 아민의 부분입체이성질체 염의 용해도 차이를 활용하여, 광학적으로 활성인 카르복실산을 이의 라세미체로부터 높은 수율 및 높은 광학적 순도로 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 광학적으로 활성인 아민의 다른 에난티오머를 대신 사용하여, 카르복실산의 다른 에난티오머를 제조하는 것을 가능하게 한다. 본 방법의 바람직한 특징은 단일의 광학적으로 활성인 물질을 라세미체로부터 80% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있다는 점이다. 이는 수율의 상한이 50% 이하인 공지의 통상의 광학 분할과 뚜렷한 대조를 이룬다.
에난티오머는 겹쳐지지 않는 거울상 이미지를 가진 입체이성질체이다. 에난티오머들은, 편광 면을 반대 방향으로 동일한 양만큼 회전시키기 때문에 이들의 광학 회전을 제외하고, 비키랄(achiral) 환경에서 모든 화학적 및 물리적 특성이 동일하다. 대조적으로, 부분입체이성질체(diastereomers)는 녹는점과 끓는점, 밀도, 용해도, 형성열(heats of formation), 및 깁스 자유 에너지와 같은 화학적 및 물리적 특성이 특징적으로 상이하다.
우리의 방법에서, 라세믹 카르복실산은 광학적으로 순수한 아민과의 부분입체이성질체 염의 쌍으로 전환된다. 따라서, 형성된 두 염은 더 이상 서로의 에난티오머가 아니라 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 염들 사이의 용해도 차이를 이용하여 광학적으로 활성인 물질을 제조한다. 우리의 방법으로 얻어진 키랄 염은 적절하게는 강산, 즉 전환되는 것보다 더 강한 산을 사용한 처리에 의하여 분해되어 유리 카르복실산을 얻을 수 있다. 염의 분해는 일반적으로 염산(HCl), 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 브롬화수소산(HBr), 과염소산(HClO4), p-톨루엔술폰산(TsOH), 메탄술폰산(MsOH 또는 CH3SO3H), 트리플루오로메탄술폰산(CF3SO3H) 등과 같은 무기산을 통상의 방법에 따라 사용한다.
따라서, 본 방법은 광-이성질체화되는 것으로 알려진 화학식 I로 표시되는 라세미체의 임의의 카르복실산에 적용될 수 있다. 여러 라세미체의 이론적 배경과 예를 사용하여 설명하면 다음과 같다.
2H-1-벤조피란 유도체의 광-이성질체화
광-이성질체화(photo-isomerization)는, 광-이성질체의 형성이 수행되는 광의 작용에 의해, 화합물이 한 이성질체에서 다른 이성질체로 전환되는 것이다. 2H-1-벤조피란(2H-크로멘)의 광변색 반응(photochromic reaction)은, 다음에서 요약되는 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, J. Am. Chem. Soc., 1966, 88 (24), pp 5931-5933 및 J. Phys. Chem., 1967, 71 (12), pp 4045-4048). 즉, 반응식 1에 기술된 바와 같이, 벤조피란 고리는 UV 조사(hν1)에 의해 열려 대응하는 디엔온(dienone) 중간체를 생성하고, 상기 디엔온은 가시광선 조사(hν2) 또는 가열(△)에 의해 폐환되어 벤조피란 고리를 생성한다. 따라서 벤조피란의 광-이성질체화를 위해서는, 두 단계, 즉 개환 및 이어지는 폐환이 필요하다.
Figure pct00003
반응식 1: 벤조피란의 광변색 반응
우리의 광-이성질화, 즉, 본 발명의 치환된 2H-크로멘-3-카르복실산의 광-라세미화는 반응식 2에 나타낸 것과 동일한 메커니즘으로 진행되는 것으로 생각된다. 반응식 2의 디엔온 중간체는 C-2 중심에서 키랄성의 손실을 잘 설명한다. 이어지는 폐환은 라세미체의 형성을 야기하며, 이는 폐환 단계가 입체선택적이지 않기 때문이다. 그러나, 디엔온 중간체는, 현재의 조사(investigation) 과정에서, 단리되거나 검출된 바 없다. 이러한 종류의 구조에서는, 폐환 단계가 개환 단계보다 훨씬 빠르게 발생하는 것 같다. 이 메커니즘은 (S)- 또는 (R)-이성질체로부터 (RS)-형태 라세미체의 제조에 적용된다.
Figure pct00004
반응식 2: 치환된 2H-크로멘-3-카르복실산의 광-라세미화
부분입체이성질체 분할 및 이의 비대칭 변환
Top Curr Chem (2007) 269: 83-132에 개시된 바와 같이, 도 1에 도시된 바와 같이, 일반적인 부분입체이성질체 형성에 의한 광학 분할의 원리는, 라세미체((RS)-CpdA)를 분할제(예를 들어, (S)-CpdB)와 용매에서 반응시킬 때, (R)- 및 (S)-CpdA·(S)-CpdB의 부분입체이성질체 쌍이 발생한 다음, 가장 용해도가 낮은 부분입체이성질체(예를 들어, (S)-CpdA·(S)-CpdB)는 분별 결정화에 의해 분할 용액으로부터 분리된다(도 1(a)). 이 경우 원하는 것((S)-CpdA)의 최대 수율은 이론적으로는 대응하는 라세미체((RS)-CpdA)의 절반에 불과하다.
한편, 본 발명의 부분입체이성체의 비대칭 변환은, 도 1(b)에 도시된 바와 같이, 에피머화 조건 하에서 (RS)-CpdA를 분할제 (S)-CpdB와 용액에서 반응시킬 때, 용액에서 덜 가용성인 (S)-CpdA·(S)-CpdB의 분별 결정화 및 더 가용성인 (R)-CpdA·(S)-CpdB의 에피머화가 동시에 진행되는 것을 특징으로 하며, 또한 결과적으로 부분입체이성질체의 비대칭 변환이 전체적으로 결정형의 (S)-CpdA·(S)-CpdB로 크게 이동하는, 혼합물의 부분입체이성질체 조성을 특징으로 한다. 또한, 반응 중 용매를 서서히 제거하면, 보다 양호한 수율을 얻을 수 있다. 이 경우, 이론적으로는 거의 모든 (RS)-CpdA·(S)-CpdB를 원하는 결정형의 (S)-CpdA·(S)-CpdB로 변환할 수 있다.
결정화-유도 부분입체 이성질체 변환(CIDT), 즉 에피머화를 포함하는 부분입체이성질체 혼합물의 동적 결정화
본 발명에서 사용되는 결정화-유도 비대칭 변환(CIAT)은 1) 동적 입체이성질체화 및 2) 우선적 결정화의 두 가지 방법을 조합한 것이며(도 2에 요약됨), 이는 Advances in Organic Crystal Chemistry Comprehensive Reviews 2015 및 Chemical Reviews, 2006, 106 (7), 2711에 개시되어 있는 바와 같다. 이것은 시스템에서 동시의 결정화 및 입체이성질체화에 의해 입체이성질체 혼합물로부터 단일의 입체이성질체 형태로 동적으로 전환하는 실용적인 방법이다.
CIAT는 두 가지 범주로 분류될 수 있다: 하나는 동적 결정화에 의해 라세미체로부터 각 에난티오머를 분할할 수 있는 결정화-유도 에난티오머 변환(Crystallization-Induced Enantiomer Transformation, CIET)이고(도 2(a)), 다른 하나는 에피머화를 포함하는 부분입체이성질체 혼합물의 동적 결정화인 결정화-유도 부분입체이성질체 변환(Crystallization-Induced Diastereomer Transformation, CIDT)이다(도 2(b)).
또한, 본 발명의 바람직한 방법은 도 3에서와 같이 예시된다.
본 발명의 특징
본 발명은 높은 에난티오머 과량 및 높은 수율로 키랄 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 실질적인 제조를 가능하게 한다. 상기 제조방법은 라세믹 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 에난티오머적으로 풍부화된 혹은 에난티오머적으로 순수한 키랄 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산으로 전환하는 것을 포함한다. 본 제조방법으로부터 얻어진 생성물은 활성 약학 성분(API) 자체뿐만 아니라 API의 제조를 위한 유용한 중간체일 수 있다. 상기 제조방법은 간단하고 키랄 기(키랄 보조제)의 공유 결합을 필요로 하지 않으며, 바람직하게는 단일 용기 전환(one pot conversion)을 사용하여 실행될 수 있다. 또한, 생성물은 높은 수율(예를 들어, >70%, 바람직하게는 >80%, 더욱 바람직하게는 >90%, 특히 바람직하게는 >95%) 및 높은 에난티오머 과량(예를 들어, >95 % e.e., 바람직하게는 >96 % e.e., 더욱 바람직하게는 >97 % e.e., 특히 바람직하게는 >98 % e.e.)으로 얻어진다. 더욱이, 상기 제조방법은 화학물질 사용량을 최소화한 단일 용기 공정(one pot process)으로 인하여 경제적이다. 상기 제조방법은 라세믹 카르복실산을 사용하여 높은 완성도로 수행될 수 있다. 키랄 아민 보조제는, 상기 염이 표적의 키랄 카르복실산을 재생성하기 위해 분해될 때, 생성된 산성 수용액으로부터 회수된다. 이로써 본 발명은 비용을 최소화하고 낭비를 줄인다.
더 높은 에난티오머 순도로 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 라세미체의 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 하나의 원하는 이성질체로의 변환은 라세믹 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 키랄 아민의 부분입체이성질체 염(2S- 및 2R-)의 쌍으로부터 시작된다. 도 4를 참조.
도 4에서 "RL 및 RS"로 표시된 치환기는 각각 더 큰 기 및 더 작은 기이다. 전체 물질, 즉 라세믹 카르복실산 및 분할제로서의 키랄 아민은 먼저 용매에, 전형적으로 약 10℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 85℃의 온도에서, 완전히 용해된다. 상기 물질들과 용매의 혼합물을 전형적으로 약 -10℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 45℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 냉각한 후 염 고체의 침전이 종료될 때, 에피머화 공정이 적절한 온도(예를 들어, 약 -10℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게 는 약 0℃ 내지 약 80℃, 특히 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃)에서 교반하면서 UV 광 조사 하에서 슬러리로서 수행되며, 이에 의해 원하는 이성질체(도 4에 도시된 예에서 (2S)-염)가 상기 공정의 용매 시스템에서 원하지 않는 이성질체 (2R)-염보다 덜 용해된다.
본 발명의 제조방법은 유연하고(flexible) 또한 광범위한 화합물에 적용될 것으로 예상되며, 여기서 부분입체이성질체 염은 대응하는 산 또는 키랄 아민과 비교하여 덜 용해성이고, 주어진 용매에서 부분입체이성질체 염의 쌍 사이에 어느 정도의 용해도 차이를 나타낸다. 본 발명은 또한 실온에서 UV-조사 하에서 주어진 용매에서 라세믹 산에 키랄 아민을 천천히 첨가하면 부분입체이성질체 염의 혼합물을 높은 화학적 수율로 원하는 단일 에난티오머의 염으로 성공적으로 전환시키는 것을 입증한다.
부분입체이성체 염의 상이한 용해도 때문에, 침전물은 원하는 부분입체이성체 (2S)-염이 풍부화되고, 반면에 상등액은 원하지 않는 부분입체이성체 (2R)-염이 풍부화된다. 원하는 에난티오머의 아민염의 용해도는, 원하지 않는 에난티오머의 아민염보다, 전형적으로 1.2배 이상, 바람직하게는 2배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상이다. 풍부화의 정도는 상대적으로 작을 수 있으나, 상기 제조방법은 여전히 유용한 정도의 이성질체 풍부화를 제공한다. 상등액에서, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 에피머화는 UV 광 조사에 의해 진행되고, 그 조성은 점차 동량의 (S)-산 및 (R)-산의 혼합물에 접근한다. 이 광-에피머화는 더 가용성인 부분입체이성질체 (2R)-염의 덜 용해성인 부분입체이성질체 (2S)-염으로의 전환을 야기한다. 과량의 원하는 부분입체이성질체 (2S)-염의 침전 및 감소된 원하지 않는 부분입체이성질체 (2R)-염의 재용매화(re-solvation)는 부분입체이성질체의 열역학적 평형 혼합물이 달성될 때까지 발생한다. 이러한 방식으로, 라세믹 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산은 단일 반응 용기에서 부분입체이성질체적으로 풍부화되거나 순수한 부분입체이성질체 염으로 전환된다. 순수한 키랄 또는 에난티오머적으로 풍부화된 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산은 상기 염을 산, 바람직하게는 HCl, H2SO4, H3PO4, HBr, HClO4, TsOH, CH3SO3H, CF3SO3H 등으로 예시되는 무기산과 같은 강산과 접촉시킴으로써 상기 염으로부터 유리될 수 있으며, 키랄 아민은 재사용을 위해 회수될 수 있다. 이후, 본 제조방법의 생성물은 다른 합성적 변환에서 사용될 수 있다. 상기 제조방법의 생성물은 에난티오머적으로 충분히 풍부화되어, 상기 생성물 또는 후속 합성 단계로부터의 생성물을 결정화하여 에난티오머 과량을 추가로 개선할 수 있다.
UV-광 조사의 특징
전형적으로, 본 발명의 광-에피머화 방법은 약 -30℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물의 온도는 UV 광원(들)로부터 전달된 열로 인해 광-에피머화 단계 동안 상승할 수 있다. 전형적으로, 반응 혼합물의 온도는 중요한 것은 아니다. 선택적으로, 광-에피머화 단계는 -30℃ 내지 실온 또는 그 이상에서 수행된다. 실온은 일반적으로 10 내지 45℃이다. 전형적으로, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 약 150℃, 약 0℃ 내지 약 100℃, 약 5℃ 내지 약 100℃, 약 15℃ 내지 약 100℃, 약 25℃ 내지 약 100℃, 약 35℃ 내지 약 100℃, 약 40℃ 내지 약 100℃, 약 50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 60℃ 내지 약 100℃의 범위이다.
또한, UV 광은 약 210 nm 내지 약 450 nm, 바람직하게는 약 250 nm 내지 410 nm, 더욱 바람직하게는 약 330 nm 내지 약 390 nm, 특히 바람직하게는 350 nm 내지 약 370 nm의 파장을 갖는 광의 스펙트럼이다. UV-흡수 용매와 같은 UV-흡수 물질은, 조사에 사용되는 UV 광의 특정 바람직한 파장을 상기에서 기재된 정도로 흡수하지 않는다면, 광-전환 단계의 방법 과정에서 존재할 수 있다. 또한, UV 광원의 강도는 평방 센티미터당 적어도 약 0.01-와트("W/cm2"), 바람직하게는 적어도 약 0.1-W/cm2이거나 또는 에난티오머의 광-에피머화된 혼합물을 생성하기에 충분한 강도이다. 광 에피머화율은 각각의 사용된 고-강도 UV 광원으로부터의 UV 광의 강도 또는 사용된 UV 광원의 수에 비례하고, UV 광원과 상기에서 언급한 성분 사이의 거리에 반비례한다. 바람직하게는, UV 광원은 LED 광이다. 바람직하게는, UV 광원의 총 전력은 최대 약 120W이다. 더욱 바람직하게는, UV 광의 총 전력은 약 10W 내지 약 200W이다.
또한, UV 광원은 UV 스폿 램프(UV spot lamp), UV 포토리액터(UV photoreactor), 또는 UV 포토리액터 플로우 스루 셀(UV photoreactor flow through cell)을 포함한다. 총 1, 2, 4, 6, 8, 12, 20, 50, 100, 200개 이상의 고강도 UV 광원이 사용될 수 있다. UV 포토리액터 플로우 스루 셀이 본 발명의 방법에서 사용될 때, e.e. 의 퍼센트 감소는 셀을 통과하는 혼합물의 흐름 속도(flow rate)에 반비례한다. 포토리액터 셀을 통한 총 1, 2, 4, 6, 8, 12개 이상의 흐름(flow)이 사용될 수 있다.
UV 광원은 본 발명의 광 에피머화 방법을 실시하기 위하여 상업적인 공급원으로부터 쉽게 입수할 수 있다. 특정 유형 또는 브랜드의 UV 광원을 사용하는 것이 중요한 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따른 광-에피머화율은 용액 반응 혼합물에서 (2S)- 또는 (2R)-에난티오머의 농도에 반비례하는 것으로 여겨진다.
반응 혼합물 중 (2S)- 또는 (2R)-에난티오머의 농도는 전형적으로 용액 1리터당 1g 초과의 에난티오머("g/L"), 바람직하게는 10 g/L 초과, 더욱 바람직하게는 20g/L 초과, 특히 바람직하게는 30g/L 초과일 수 있으나, 더 낮을 수 있다.
본 발명의 화합물: 카르복실산
본 발명에서 사용되는 화합물은 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:
Figure pct00005
식 중, R1은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 혹은 듀테로-C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 혹은 듀테로-C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일 혹은 듀테로-C2-C6-알킨일, C1-C6-알콕시 혹은 듀테로-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 아민, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 독립적으로 선택된다. R1의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이고, 더욱 바람직하게는 R1의 수는 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 R1의 수는 1이다.
기(group)로서 또는 예를 들어 알콕시 혹은 히드록시알킬과 같이 기(group)의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 모든 이성질체 형태의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "C1-C6 알킬"은 화학식 I의 화합물의 치환된 R1으로서 1개 이상 및 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 이러한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 알켄일"은 화학식 I의 화합물의 치환된 R1으로서 2개 이상 및 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알켄일 기를 지칭한다. 이러한 알켄일 기의 예는 비닐, 1-프로펜일, 알릴, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 펜텐일, 헥세닐 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 알킨일"은 화학식 I의 화합물의 치환된 R1으로서 2개 이상 및 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킨일 기를 지칭한다. 이러한 알킨일 기의 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 3-부틴일, 펜틴일, 헥신일 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 1개 이상 및 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 이러한 알콕시 기의 예는 메톡시기, 에톡시기, 노르말 프로폭시기, 이소프로폭시기, 노르말 부톡시기, 2급(secondary) 부톡시기, 3급(tertiary) 부톡시기, 노르말 펜틸기, 이소펜틸기, 3급 펜틸기, 네오펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸옥시기, 노르말 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1,1,2-트리메틸프로필옥시기 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭하며, 용어 "할로"는 할로겐: 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-클로로-5,7-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
8-에틸-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
6-브로모-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, 또는
6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산.
예를 들어, 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은:
(S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
(R)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
(S)-6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
(R)-6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
(S)-6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, 또는
(R)-6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이다.
예를 들어, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 미국 특허 제6,034,256호(또한, EP0977748, JP4577534, CN1196692 또는 KR10-0538258에도 기재됨) 등에 기재되어 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 공지된 방법 또는 공지된 방법 자체에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
동위원소-표지된 화합물
본 발명은 본 발명의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된(isotopically-labeled) 화합물을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H와 같은 수소, 11C, 13C, 및 14C와 같은 탄소, 38Cl와 같은 염소, 18F와 같은 불소, 123I 및 125I와 같은 요오드, 13N 및 15N와 같은 질소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소, 32P와 같은 인, 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은, 진단, 증상의 완화, QOL의 개선 및 예방을 포함한, 암 치료와 관련된 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 즉 3H 및 탄소-14 즉 14C는, 결합이 용이하고 탐지가 용이하다는 점에서, 이 목적에 특히 유용하다.
듀테륨(deuterium) 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 감소된 용량(dosage requirements)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 키랄 아민(즉, 분할제)
본 발명의 또 다른 태양은 에난티오선택적 분별 결정화에 의해 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 에난티오머를 분리하기 위한 상기 방법이며, 상기 방법은 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여 염을 형성하는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 키랄 아민은 하기 표 1 내지 표 3에 기재된 바와 같다.
(S)-(-)-알파-메틸벤질아민 (R)-(+)-알파-메틸벤질아민
(S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
(1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올
(R)-(+)-4-(디페닐메틸)-2-옥사졸리딘온 (S)-(-)-4-(디페닐메틸)-2-옥사졸리딘온
(1R,2S)-(+)-시스-[2-(벤질아미노)시클로헥실]메탄올 (1S,2R)-(-)-시스-[2-(벤질아미노)시클로헥실]메탄올
L-페닐알라닌올 D-페닐알라닌올
(R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올
(R)-(-)-2-페닐글리신올 (S)-(+)-2-페닐글리신올
(1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (1S,2S)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민
(1S,2R)-(+)-노르에페드린 (1R,2S)-(-)-노르에페드린
(1R,2S)-(-)-N-메틸에페드린 (1S,2R)-(+)-N-메틸에페드린
(1R,2S)-(-)-에페드린 (1S,2R)-(+)-에페드린
(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올 (1S,2R)-(-)-1-아미노-2-인단올
(1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올
(1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올
(S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민 (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민
L-암페타민 D-암페타민
(+)-데옥시에페드린 (-)-데옥시에페드린
(R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민
(R)-(+)-1-페닐에틸아민 (S)-(-)-1-페닐에틸아민
(S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민 (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올
(S)-(-)-알파,알파-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (R)-(+)-알파,알파-디페닐-2-피롤리딘메탄올
(1S,2S)-(+)-슈도에페드린 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린
(2R,3S)-(-)-4-디메틸아미노-1,2-디페닐-3-메틸-2-부탄올 (2S,3R)-(+)-4-디메틸아미노-1,2-디페닐-3-메틸-2-부탄올
(1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄페일아민 (1S,2S,3S,5R)-(+)-이소피노캄페일아민
(S)-(-)-2,2'-디아미노-1,1'-비나프틸 (R)-(+)-2,2'-디아미노-1,1'-비나프틸
(-)-스파르테인 (+)-스파르테인
L-페닐알라닌아미드 D-페닐알라닌아미드
(+)-신코닌 (-)-신코닌
(-)-신코니딘 (+)-신코니딘
(-)-브루신 (+)-브루신
(-)-퀴닌 (+)-퀴닌
(+)-퀴니딘 (-)-퀴니딘
(-)-스트리크닌 (+)-스트리크닌
(+)-데히드로아비에틸아민 (-)-데히드로아비에틸아민
(-)-시스-미르타닐아민 (+)-시스-미르타닐아민
(R)-(-)-2-아미노-3-벤질티오-1-프로판올 (S)-(+)-2-아미노-3-벤질티오-1-프로판올
(R)-(+)-보르닐아민 (S)-(-)-보르닐아민
L-(-)-알파-아미노-엡실론-카프로락탐 D-(+)-알파-아미노-엡실론-카프로락탐
또한, 더욱 바람직한 키랄 아민은 예를 들어 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
(S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
L-페닐알라닌올 D-페닐알라닌올
(1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올
(S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민 (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민
(R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올
L-페닐알라닌아미드 D-페닐알라닌아미드
(+)-신코닌 (-)-신코닌
(-)-신코니딘 (+)-신코니딘
또한, 특히 바람직한 키랄 아민은 예를 들어 하기 표 3에 기재된 바와 같다.
(S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
L-페닐알라닌올 D-페닐알라닌올
(1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올
(S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민 (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민
(R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올
L-페닐알라닌아미드 D-페닐알라닌아미드
본 발명은 대응하는 아민의 키랄성을 선택함으로써 라세미체로부터 광학적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-형태의 카르복실산을 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매
여기서 사용되는 용매는 C5-C10 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), C1-C6 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 헥산올 등), C2-C8 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디옥산 등), C3-C8 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), C2-C8 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등), C1-C6 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 등), 산 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등), 락탐(예를 들어, N-메틸피롤리돈 등), 설폭사이드(예를 들어, 디메틸 설폭사이드 등), 물, 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특히 바람직한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에탄올, 2-프로판올, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 물 및 이들의 둘 이상의 혼합물이다.
염 형성에 적합한 키랄 아민 및/또는 용매는 스크리닝 방법을 사용하여 확인할 수 있다. 1차 스크린에서, 키랄 아민과 용매의 가변적이고 독특한 조합은 주어진 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 사용하여 별도의 용기에서 조합된다. 침전물로서 염의 존재는 에피머화 반응을 진행하는 주어진 시간 및 온도에서 인큐베이션 기간 후 육안 검사에 의해 결정될 수 있다. 이후, 침전된 염을 키랄 HPLC로 평가하여 에난티오머 과량을 결정할 수 있다. 1차 스크린에서 가장 유망한 후보 조합으로부터, 2차 스크린을 더 큰 규모로 이어서 수행하여 침전물의 회수율, 전환의 정도 및 순도를 결정할 수 있다. 이는 본 기술 분야의 당업자에게 용이하다.
화합물, 키랄 아민, 및 용매의 바람직한 조합
화합물 및 용매의 특히 바람직한 조합의 예는:
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 아세토니트릴,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 tert-부틸 메틸 에테르,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 2-프로판올,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 헵탄, 또는
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 에탄올과 물의 약 1:1 (v/v) 혼합물이다.
화합물 및 키랄 아민의 특히 바람직한 조합의 예는:
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (S)-(-)- 혹은 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 L- 혹은 D-페닐알라닌올,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (1R,2R)-(-)- 혹은 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (S)-(-)- 혹은 (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (R)-(+)- 혹은 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (R)-(-)- 혹은 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 L- 혹은 D-페닐알라닌아미드,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (+)- 혹은 (-)-신코닌, 또는
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (-)- 혹은 (+)-신코니딘이다.
화합물, 키랄 아민, 및 용매의 특히 바람직한 조합의 예는:
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, (S)-(-)- 혹은 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, 및 아세토니트릴,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, (S)-(-)- 혹은 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, 및 tert-부틸 메틸 에테르,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, (S)-(-)- 혹은 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, 및 헵탄,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, L- 혹은 D-페닐알라닌올, 및 아세토니트릴,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, L- 혹은 D-페닐알라닌올, 및 tert-부틸 메틸 에테르,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, L- 혹은 D-페닐알라닌올, 및 헵탄,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, L- 혹은 D-페닐알라닌아미드, 및 2-프로판올,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, (S)-(-)- 혹은 (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, 및 에탄올과 물의 1:1 (v/v) 혼합물,
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, (1R,2R)-(-)- 혹은 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 아세토니트릴, 또는
6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, (R)-(+)- 혹은 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, 및 아세토니트릴이다.
변환 진행을 모니터링하여 공정이 충분히 완료되었는지를 결정할 수 있다. 에난티오머 비율이 실험자가 설정한 기준을 충족하는 것으로 검출될 때 공정이 완료된 것으로 판단한다. 바람직한 구현예에서 혼합물이 열역학적 평형 혼합물로 전환될 때 이들 기준은 충족된다. HPLC 분석의 바람직한 방법은 키랄 컬럼을 사용하여 에난티오머를 분리한다.
에난티오머 과량(% e.e.)을 계산하는 식은 전형적으로 다음과 같다.
Figure pct00006
본 발명의 용도
일반적으로, 본 발명의 화합물은 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제로서 유용한 것으로 알려져 있다(미국특허 제6,034,256호). 따라서, 본 화합물은 염증, 통증, 암, 발열, 골관절염, 류마티스 관절염, 편두통, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 골다공증, 천식, 루푸스 및 건선, 월경통, 조기 산통, 통풍, 강직성 척추염, 활액낭염, 열화상, 염좌, 및 타박상 등과 같은, 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료에 효과적이다(Inflamm Res 2000, 49, 367-92). 특히, 본 발명의 (S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 화합물은 다음과 같은 점에서 유용하다: (1) 강력한 비마약성 진통 특성, (2) 우수한 즉각적인 효과 및 지속성, (3) 신경병증성 통증에 대한 새로운 적응이 기대되며, (4) 기존 약물에서 문제가 되는 위장관계, 신장, 및 심혈관계의 안전성 문제가 관찰되지 않는다.
투여
본 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여 방식의 예는 경구 투여, 안과적 국소 투여, 정맥내 투여 및 경피 투여를 포함하며, 본 화합물은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 적절히 선택하여 사용함으로써 이러한 투여 방식에 적합한 제제로 제제화될 수 있다.
제형의 예는 경구 제제의 경우 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제를 포함하고, 비경구 제제의 경우 주사제, 점안제(eye drop), 안연고제(eye ointment), 삽입제(insert) 및 안내 임플란트를 포함한다.
본 화합물의 투여량은 제형, 증상, 연령, 환자의 체중 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 1일당 약 0.01 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 2500 mg, 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로, 단회 용량 또는 여러 분할 용량으로, 투여될 수 있다. 주사의 경우, 1일당 약 0.00001 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 1500 mg, 특히 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 500 mg의 양으로, 단회 용량 또는 여러 분할 용량으로, 투여될 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 염증 또는 통증 등의 치료를 위한 약학 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제와 혼합하여 통상의 방법으로 사용하기 위해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능하지만, 이를 약학적 제제 형태의 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 제제는 하나 이상의 허용가능한 담체 또는 희석제, 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 화합물을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 양립가능하고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
약학 조성물은 원하는 투여 경로를 충족하도록 제제화된다. 투여 경로는 예를 들어, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피부 내, 피하), 경구(예를 들어, 섭취 또는 흡입), 경피(국소), 점막, 직장 및 국소(경피, 경구 및 설하 포함) 투여이다. 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화된 약학 조성물은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)에 기재된 방법 또는 본 기술분야에 통상적인 기술 지식에 따라, 제조될 수 있다.
실시예
본 발명의 방법의 대표적인 예를 아래에서 기술한다. 실시예 1 내지 15에서의 에난티오머 과량(enantiomeric excess)(예를 들어, 키랄 순도)은 키랄 HPLC 분석으로 하기에서 기술되는 에난티오선택성 고-성능 액체 크로마토그래피(enantioselective high-pressure liquid chromatography (HPLC)) 방법에 의해 결정하였다. 하기에서 보고되는 절대 입체화학(absolute stereochemistries)은 에난티오선택성 HPLC 체류 시간을 정확한 참조 기준에 대한 것과 비교하여 결정하였다.
분석 기기 및 조건
NMR:
기기: 애질런트 머큐리 플러스 300(Agilent Mercury Plus 300)
마그네트: Oxford Instruments의 7.05 Tesla 마그네트, S/N: 175057 B0597 DLN2273405
프로브: 4개의 핵 자동 전환가능(switchable) 1H/19F/13C/31P, 1H/19F/{15N-31P}, 파트 번호 01-904083-05, S/N: P007331
콘솔: 머큐리 플러스 콜솔(Mercury plus console), S/N: 5012240
온도: 저온 유닛이 없는 온도 조절기
하드/소프트웨어: VNMRJ 4.2a 소프트웨어가 설치된 HP z420 컴퓨터
키랄 HPLC 방법: 30123 PDR
기기: UV 검출기 및 편광계가 장착된 애질런트 1100(Agilent 1100) 시리즈
컬럼: 키랄팩 IA(Chiralpak IA) (4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터)
펌프 흐름: 0.7 mL/min
UV 검출: 242 nm 및 286 nm
주입량: 1 microL
실행 시간: 12분
이동상: 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(90/10/0.2)
샘플 준비: 약 1 mg의 염을 HPLC 등급 EtOH(약 1 mL)에 취하고, Si-SCX-2 이온 교환기(Silicycle, 제품 번호: SPE-R51230B-01C) 상에 유리시키고(liberated), 그대로 분석.
체류 시간: (R)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산: 6.177분, (S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산: 7.008분
HPLC 방법: 30123 TFA LCMS-5 C8
기기: UV 검출기 및 HP 6130 MSD 질량 검출기가 장착된 애질런트 1290(Agilent 1290) 시리즈
컬럼: 조르박스 RRHD SB C8(Zorbax RRHD SB C8) (2.1 x 50 mm, 1.8 마이크로미터)
이동상 A: 트리플루오로아세트산(aq.; 0.05%)
이동상 B: 아세토니트릴
펌프 흐름: 0.6 mL/min
UV 검출: 215 nm 및 254 nm
주입량: 0.2 microL
실행 시간: 3.0분
펌프 프로그램: 구배:
Figure pct00007
컬럼 온도: 35℃
질량 검출: API-ES 포지티브 및 네거티브
샘플 준비: 약 1 mg의 물질을 HPLC 등급 메탄올(약 1 mL)에 취하고, 블랭크 샘플에 대해 그대로 분석.
체류 시간: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올: 0.350분. (R)- 또는 (S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산: 1.563분.
실시예 1 내지 12의 실험 절차
이하에서 개시되는 화합물은 하기 절차에 따라 제조하였다:
단일 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 (+/-)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산(1.0 eq)의 마그네틱-교반된(magnetically stirred) 현탁액에, 광을 끈(switched off) 흄 후드(fume hood) 내 반응기(reactor)에서 키랄 아민(1.0 eq)을 분할제로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 냉각 후, 현탁액을 샘플링하고, 고체 및 여액을 키랄 HPLC로 분석하였다.
반응기를 8개의 LEDs(총 전력 ~120 W에서 370 nm)를 함유하는 박스에 놓고, 이 박스에서 현탁액을 20℃(실시예 1-6 및 8-12) 또는 0℃(실시예 7)에서 조사하였다. 상기 조사는 여액이 본질적으로 라세믹일 때까지 지속하였다. 여과에 의해 고체를 모으고, 여과 케이크(filter cake)를, 필요에 따라, 단일 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 재결정하거나 혹은 단일 용매 또는 용매들의 혼합물로 세척하였다. 고체를 진공 건조하여 염을 얻었다.
실시예 1
규모: 0.5 mmol
분할제: (S)-N-벤질-알파-메틸벤질아민
용매: 에탄올 및 물 (1:1 (v/v), 7.5 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
1a 시작 (S) 22.4 (R) 70.7 76a
1b 3시간 20분 (S) 93.0 (R) 6.5 65b
1c 없음 (S) 99.3 n.d.c 57b
항목 1b 고체를 에탄올과 물의 혼합물(1:1(v/v))(8.0 mL)로부터 재결정하여 1c를 얻었다.
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함. c 결정되지 아니함(Not determined).
실시예 2
규모: 1.0 mmol
분할제: (1R,2R)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올
용매: 아세토니트릴 (5 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
2a 시작 (S) 83.8 (R) 72.7 46a
2b 1시간 10분 (S) 89.5 (R) 55.1 -
2c 2시간 40분 (S) 93.7 (R) 17.5 -
2d 4시간 00분 (S) 96.0 (R) 1.4 61b
2e 없음 (S) 99.5 n.d.c 52b
항목 2d 고체를 아세토니트릴(16 mL)로부터 재결정하여 2e를 얻었다.
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함. c 결정되지 아니함(Not determined).
실시예 3
규모: 0.67 mmol
분할제: (R)-1-(1-나프틸)에틸아민
용매: 아세토니트릴 (10 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
3a 시작 (S) 6.9 (R) 45.4 87a
3b 2시간 25분 (S) 49.6 (R) 26.7 -
3c 4시간 20분 (S) 83.3 (R) 21.0 -
3d 5시간 40분 (S) 89.5 (S) 2.0 65b
3e 없음 (S) 99.2 n.d.c 55b
항목 3d 고체를 아세토니트릴(14 mL)로부터 재결정하여 3e를 얻었다.
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함. c 결정되지 아니함(Not determined).
실시예 4
규모: 0.5 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 아세토니트릴 (10 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
4a 시작 (S) 19.1 (R) 46.9 71a
4b 2시간 40분 (S) 95.8 (S) 1.0 75b
4c 없음 (S) 98.7 n.d.c 65b
항목 4b 고체를 아세토니트릴(7.0 mL)로부터 재결정하여 4c를 얻었다.
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함. c 결정되지 아니함(Not determined).
실시예 5
규모: 4.0 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: tert-부틸 메틸 에테르 (10 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
5a 시작 (S) 22.1 (R) 39.4 64a
5b 4시간 15분 (S) 58.3 (R) 24.3 -
5c 8시간 25분 (S) 71.0 (R) 22.8 -
5d 17시간 35분 (S) 81.4 (R) 13.4 -
a 계산.
실시예 6
규모: 1.0 mmol
분할제: L-페닐알라닌아미드
용매: 이소프로필 알코올 (5 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
6a 시작 (S) 85.8 (R) 54.4 39a
6b 3시간 45분 (S) 88.7 (S) 5.2 63b
6C 없음 (S) 98.5 n.d.c 54b
항목 6b 고체를 이소프로필 알코올(3.0 mL)로부터 재결정하여 6c를 얻었다.
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함. c 결정되지 아니함(Not determined).
실시예 7
규모: 0.5 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 아세토니트릴 (10 mL)
온도: 0℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
7a 시작 (S) 5.7 (R) 29.0 84a
7b 2시간 40분 (S) 18.2 (R) 4.1 -
7c 4시간 15분 (S) 27.0 (R) 21.0 -
7d 12시간 25분 (S) 96.5 (S) 1.2 65b
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함.
실시예 8
규모: 14.9 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 아세토니트릴 (300 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
8a 2시간 00분 (S) 27.1 (R) 29.7 -
8b 4시간 00분 (S) 52.1 (R) 31.4 -
8c 8시간 00분 (S) 97.0 (R) 25.5 -
8d 8시간 30분 (S) 97.4 (R) 22.5 -
8e 12시간 30분 (S) 98.2 (R) 2.8 -
8f 없음 (S) 99.0d - 80d
항목 8e 고체를 아세토니트릴(10 mL)로 세척하고 건조하여 8f를 얻었다.
d 여과에 의해 단리한 후, 2V (10 mL) 아세토니트릴로 세척하고 건조.
실시예 9
규모: 2.0 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 아세토니트릴 (1.3 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (5.4 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
9a 시작 (S) 12.3 (R) 52.7 81a
9b 2시간 00분 (S) 49.0 (R) 51.5 -
9c 4시간 00분 (S) 89.4 (R) 51.9 -
9d 8시간 00분 (S) 96.1 (S) 0.6 62b
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함.
실시예 10
규모: 2.0 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 아세토니트릴 (6.7 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
10a 시작 (S) 2.0 (R) 47.1 96a
10b 4시간 25분 (S) 25.4 (R) 37.2 -
10c 12시간 25분 (S) 91.1 (R) 51.6 -
10d 16시간 25분 (S) 98.0 (S) 4.4 72b
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함.
실시예 11
규모: 2.0 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 아세토니트릴 (6.4 mL) 및 물 (0.3 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
11a 시작 (S) 81.7 (R) 43.2 35a
11b 3시간 55분 (S) 92.8 (R) 40.2 -
11c 6시간 30분 (S) 97.1 (R) 3.9 59b
a 계산. b 여과 및 건조에 의해 단리(비세척). 샘플링을 위해 보정되지 아니함.
실시예 12
규모: 2.0 mmol
분할제: (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올
용매: 헵탄 (10 mL)
온도: 20℃
항목 조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)		 수율(%)
12a 시작 (S) 1.0 (R) 43.0 98a
12b 14시간 35분 (S) 46.2 (R) 21.4 -
12c 24시간 32분 (S) 84.0 (R) 37.7 -
12d 32시간 22분 (S) 86.3 (R) 8.2 70g
a 계산. g 여과에 의해 단리한 후, 7.5V (5.0 mL) 헵탄으로 시험관을 세척하고 건조.
실시예 13
(S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용한 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 비대칭 변환, 키랄 아민의 느린 첨가(slow addition)
아세토니트릴(100 mL) 중의 (+/-)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산(5.00 g, 14.9 mmol)의 현탁액을, 광을 끈(switched off) 흄 후드(fume hood) 내 반응기에서 마그네틱-교반하였다(magnetically stirred). 혼합물을 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(904 mg, 0.4 eq, 5.98 mmol)로 처리하고, 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 냉각 후, 현탁액을 샘플링하고, 고체 및 여액을 키랄 HPLC로 분석하였다(13a).
반응기를 8개의 LEDs(총 전력 ~120 W에서 370 nm)를 함유하는 박스에 놓고, 이 박스에서 현탁액을 20℃에서 조사하였다. 30분 후, 현탁액을 샘플링하고, 고체 및 여액을 키랄 HPLC로 분석하였고(13b), 아세토니트릴(200 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(1.36 g, 0.6 eq, 8.96 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 10시간에 걸쳐 천천히(첨가 속도: 약 333 μL/min), 조사하면서, 첨가하였다. 현탁액을 2회 샘플링하고(상기 느린 첨가가 시작된 후 2시간 30분(13c) 및 5시간 40분(13d)), 고체 및 여액을 키랄 HPLC로 분석하였다.
12시간 30분 후(13e), 상기 조사를 중단하고, 여과에 의해 고체를 모으고, 아세토니트릴(10 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 건조하여 염을 얻었다(5.88 g, 81% 수율, 99.0 % e.e.).
항목 (S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 아세토니트릴
(mL)		 조사시간 고체
에난티오머 과량
(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량
(% e.e.)		 수율
(%)
13a 0.4 eq 100 시작 (S) 85.0 (R) 25.0 23a
13b 비추가, 단지 조사만 100 O시간 30분 (S) 84.4 (R) 14.6 -
13c 추가로 0.12 eq, 총량: 0.52 eq 140e 2시간 30분 (S) 94.0 (R) 12.8 -
13d 추가로 0.19 eq, 총량: 0.71 eq 204e 5시간 40분 (S) 97.0 (R) 8.8 -
13e 추가로 0.29 eq, 총량: 1.0 eq 300e 12시간 30분f (S) 99.0 (R) 0.9 81d
a 계산. d 여과에 의해 단리한 후, 2V (10 mL) 아세토니트릴로 세척하고 건조. e 반응기내 아세토니트릴의 총 부피. f 첨가 완료시, 추가로 2시간 동안 반응을 조사.
실시예 14
(S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용한 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 비대칭 변환
아세토니트릴(150 mL, Fischer Scientific, 코드: A/0627/17, CAS: 75-05-8) 중의 (+/-)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산(5.00 g, 14.9 mmol)의 현탁액을, 광을 끈 흄 후드 내 온도조절된(thermostated) (20℃) 350 mL 유리 재킷 반응기에서 마그네틱-교반하였다. 혼합물에 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(2.26 g, 1.0 eq, 14.9 mmol, Combi-blocks, 코드: OR-1076, CAS: 3182-95-4)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 5분 후, 두꺼운(thick) 백색 현탁액이 관찰되었으며, 장시간 교반시 더 묽어졌다(thinner). 밤새 교반한 후, 현탁액을 샘플링하였다. 샘플을 여과하고 고체 및 여액을 키랄 HPLC로 분석하였다(방법: 30123 PDR). 반응기를 8개의 LEDs(총 전력 ~120 W에서 370 nm, 상표 없음)를 함유하는 박스에 놓고, 이 박스에서 현탁액을 조사하였다. 상기 비대칭 변환은, 여액이 본질적으로 라세믹일 때까지, 시간이 지남에 따라 진행되었다.
조사시간 고체
에난티오머 과량(% e.e.)		 여액
에난티오머 과량(% e.e.)
시작 (S) 4.9 (R) 38.1
5시간 10분 (S) 28.5 (R) 30.0
9시간 05분 (S) 58.9 (R) 23.4
12시간 30분 (S) 92.3 (R) 41.0
18시간 15분 (S) 97.7 (S) 2.9
18시간 15분 후 조사를 중단하고, 현탁액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 여과에 의해 고체를 모으고 아세토니트릴(10 mL, Fischer Scientific, 코드: A/0627/17)로 세척하였다. 고체를 회전 증발기(10 mBar, 45℃)에서 약 30분 동안 진공 건조하여 염을 백색 고체로 얻었다(6.19 g, 85% 수율).
HPLC-MS(방법: 30123 TFA LCMS-5 C8)로 분석한 고체 내 불순물의 총 함량은 0.00%(215 nm), 0.22%(238 nm)이었다. HPLC-MS(방법: 30123 TFA LCMS-5 C8)로 분석한 여액 내 불순물의 총 함량은 35.17%(215 nm), 9.87%(238 nm)이었다. 고체의 광학적 순도는 98.9 % e.e. (S) 이었다(방법: 30123 PDR). 1H-NMR은 잔류 용매를 나타내지 않았다: 1H-NMR (메탄올-d4): 도 5; 19F-NMR (메탄올-d4): 도 6.
실시예 15
염의 분해(decomposition)에 의한 (S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 제조
(S)-6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 고체 염(3.00 g, 6.17 mmol)을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 1 N 염산(50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.00 g, 97%): mp 175.0-176.0℃; 1H-NMR(아세톤-d6) δ 7.86(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.83(q, 1H, J = 7.1Hz), 1.48(s, 9H), COOH의 피크는 관찰되지 않았다. 이 화합물은 99% e.e.의 광학 순도를 갖는 것으로 결정되었다.
산업상 이용가능성
본 발명은 에피머화에 영향을 줄 수 있는 UV 광 조사 하에서 라세믹 카르복실산과 광학 활성 아민의 부분입체이성질체 염의 용해도 차이를 이용하여, 광학 분할(optical resolution) 없이, 높은 수율 및 높은 광학 순도로, 광학 활성 카르복실산을 이의 라세미체로부터 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 단일 광학 활성 물질을 라세미체로부터 80% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있는 것을 특징으로 한다. 이는 수율의 상한이 50% 이하인 공지의 종래의 광학 분할과 뚜렷한 대조를 이룬다. 이 방법의 추가적인 이점은 키랄 아민 보조제가 그 자체로 반응하지 않고 원하는 광학 활성 카르복실산의 단리 후에 회수될 수 있다는 사실에 있다. 또한, 키랄 아민의 두 가지 형태가 모두 이용가능한 한, 달리 동일한 반응 조건 하에서 사용된 키랄 아민((+) 또는 (-))에 따라 카르복실산 이성질체 중 하나를 얻을 수 있다.

Claims (20)

  1. (a) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염 보다 크도록 선택되는 단계, 및
    (b) 상기 혼합물을 자외선(UV) 광으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여, 선택된 반응 조건하에서 상기 혼합물에서 부분적으로 불용성인 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이, 선택된 조건하에서, 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도 보다 크도록 선택되는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 선택된 조건하에서 자외선(UV) 광원으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계;
    (c) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 이성질체의 원하는 키랄 아민염의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 상기 조사를 지속하는 단계;
    (d) 침전물의 여과에 의해, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 키랄 아민염을 분리하는 단계; 및
    (e) 산 처리에 의해, 키랄 아민염으로부터 자유 형태의 원하는 키랄 치환된-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 유리시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화학식 I로 표시되는 방법:
    Figure pct00008

    식 중, R1은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 혹은 듀테로-C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 혹은 듀테로-C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일 혹은 듀테로-C2-C6-알킨일, C1-C6-알콕시 혹은 듀테로-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 독립적으로 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-클로로-5,7-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    8-에틸-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-브로모-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, 및
    6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 아민이 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, L-페닐알라닌아미드, D-페닐알라닌아미드, (+)-신코닌, (-)-신코닌, (-)-신코니딘, 및 (+)-신코니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 변환 혼합물의 온도가 약 -30 ℃ 내지 약 160 ℃의 범위인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 UV 광 조사가 약 210 nm 내지 약 450 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 UV 광 조사가 약 330 nm 내지 약 390 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 원하지 않는 에난티오머의 염의 용해도가 원하는 에난티오머의 염에 비해 1.2 배 이상인 방법.
  11. (a) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염 보다 크도록 선택되는 단계, 및
    (b) 상기 변환 혼합물을 자외선(UV) 광으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 변환 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 이성질체를 풍부화하는 비대칭 변환 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    (a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 키랄 아민과 접촉하여, 선택된 반응 조건하에서 변환 혼합물에서 부분적으로 불용성인 염들을 형성하는 단계로서, 상기 키랄 아민이, 선택된 조건하에서, 원하지 않는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도가 원하는 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 아민염의 용해도 보다 크도록 선택되는 단계;
    (b) 상기 변환 혼합물을 선택된 조건하에서 자외선(UV) 광원으로 조사하는 단계로서, 상기 조사가 변환 혼합물 중 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 더 낮은 용해성의 키랄 아민염의 양을 증가시키는 단계;
    (c) 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 이성질체의 원하는 키랄 아민염의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 상기 조사를 지속하는 단계;
    (d) 침전물의 여과에 의해, 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산의 원하는 키랄 아민염을 분리하는 단계; 및
    (e) 산 처리에 의해, 키랄 아민염으로부터 자유 형태의 원하는 키랄 치환된-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산을 유리시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화학식 I로 표시되는 방법:
    Figure pct00009

    식 중, R1은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 혹은 듀테로-C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 혹은 듀테로-C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일 혹은 듀테로-C2-C6-알킨일, C1-C6-알콕시 혹은 듀테로-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 독립적으로 선택된다.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-클로로-5,7-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    8-에틸-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산,
    6-브로모-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산, 및
    6-브로모-8-(메틸-D3)-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산이 6-클로로-7-tert-부틸-2-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복실산인 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 아민이 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, (S)-(-)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-N-벤질-알파-메틸벤질아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, L-페닐알라닌아미드, D-페닐알라닌아미드, (+)-신코닌, (-)-신코닌, (-)-신코니딘, 및 (+)-신코니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 변환 혼합물의 온도가 약 -30 ℃ 내지 약 160 ℃의 범위인 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 UV 광 조사가 약 210 nm 내지 약 450 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 UV 광 조사가 약 330 nm 내지 약 390 nm의 파장을 갖는 UV 광에 의해 수행되는 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 원하지 않는 에난티오머의 염의 용해도가 원하는 에난티오머의 염에 비해 1.2 배 이상인 방법.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20060016683A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Photoracamization method
US20060020022A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective separation method

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1071344A (ja) 1996-06-27 1998-03-17 Earth Chem Corp Ltd 噴霧用ノズル構造体
CN103012350B (zh) 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20060016683A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Photoracamization method
US20060020022A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective separation method
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化

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