CN113330004B - 取代的2h-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法 - Google Patents
取代的2h-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113330004B CN113330004B CN202080010543.5A CN202080010543A CN113330004B CN 113330004 B CN113330004 B CN 113330004B CN 202080010543 A CN202080010543 A CN 202080010543A CN 113330004 B CN113330004 B CN 113330004B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chromene
- carboxylic acid
- trifluoromethyl
- substituted
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 31
- DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=CC2=C1 DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- QGCKNIAMHUUUDI-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 18
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-3-phenyl-1-propanol Natural products OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUCGVCVPNPBJIG-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 5
- ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- ZFKBWSREWJOSSJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNEVTVWOSGJGLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5,7-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2C UNEVTVWOSGJGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NONBXOPYDWLZGR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C NONBXOPYDWLZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- AXLIJRCKRUPBPQ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(C)=C21 AXLIJRCKRUPBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 8
- QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- OBSIQMZKFXFYLV-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTCUCQWIICFPOD-VIFPVBQESA-N (1s)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBEGCKDFGWDVKY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CC QBEGCKDFGWDVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical class C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- QGCKNIAMHUUUDI-GFCCVEGCSA-N (2r)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- JUCGVCVPNPBJIG-GKAPJAKFSA-N (1s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-SECBINFHSA-N (2r)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LRQCXVISSA-N (R)-[(2S,4S)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol Chemical compound O[C@@H]([C@@H]1C[C@@H]2CCN1CC2C=C)c1ccnc2ccccc12 KMPWYEUPVWOPIM-LRQCXVISSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTVPPIWFODHCG-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=CCOC2=C1.C1=CC=C2C=CCOC2=C1 Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1.C1=CC=C2C=CCOC2=C1 LPTVPPIWFODHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/40—Separation, e.g. from natural material; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于制备取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的所需的异构体的方法,其特征在于包括:(a)使取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸与手性胺接触形成盐,其中选择手性胺,使得不需要的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的胺盐的溶解度,以及(b)用紫外(UV)光辐照混合物,其中该辐照使混合物中溶解性较差的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的手性胺盐的量增加。
Description
技术领域
本发明涉及以高对映异构体过量和优异的化学产率将取代的2H-色烯-3-羧酸的异构体的混合物转化为所需光学异构体的方法。本发明通常通过以下步骤来完成:将非对映体手性胺盐分步结晶(fractional crystallization),随后用特定波长的紫外光辐照进行光差向异构化,直到母液(mother-liquor)得到外消旋酸的非对映体盐,其中以高光学产率和高化学产率获得所需光学异构体的固体。此外,本发明优选涉及生产取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需异构体的方法。
背景技术
美国专利第6,034,256号中描述了取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸及其衍生物(也描述于EP0977748、JP4577534、CN1196692或KR100538258中)。该取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸在2H-色烯(2H-1-苯并吡喃)的2-位具有手性中心。该手性中心的环碳原子(ring carbon atom)与四个官能团键合。这四个官能团中的两个是氢原子和三氟甲基(“CF3”)基团。这四个官能团中的另外两个是氧原子和位于2H-色烯的3-位的sp2碳原子。
手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸包括具有键合在手性中心碳原子上的四个官能团的或(S)-构型或(R)-构型的对映异构体。(S)-构型和(R)-构型代表四个官能团在手性中心碳原子周围的三维取向。在与2-三氟甲基键合的手性中心的碳原子周围具有(S)-构型或(R)-构型的对映异构体在本文中分别被称为(2S)-对映异构体和(2R)-对映异构体。(2S)-对映异构体是(2R)-对映异构体的对映体(antipode)(即,不可叠加的镜像),反之亦然。
通常,取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的(2S)-对映异构体和(2R)-对映异构体除了它们如何旋转平面偏振光以及它们如何与其他手性分子例如生物酶、受体等相互作用之外,在物理和化学方面彼此相同。取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的(2S)-对映异构体和(2R)-对映异构体是对环加氧酶-2(“COX-2”)比对环加氧酶-1(“COX-1”)更加有效的抑制剂。这些对映异构体代表了第三代“COX-2抑制剂”。
通常,对于特定的化合物,(2S)-对映异构体或(2R)-对映异构体表现出(a)对COX-2更强的效力,(b)对COX-2比对COX-1更强的选择性,或(c)肝微粒体制剂(liver microsomepreparations)中不同的代谢特征。有时是(2S)-对映异构体,有时是(2R)-对映异构体(这取决于所考虑的特定化合物)具有更强效或更具有选择性的抑制活性或更好的代谢特征。根据所考虑的特定化合物的抑制活性方面的效力或选择性、代谢特征或其他生物活性,在某些情况下,优选(2S)-对映异构体用于药物开发,在其他情况下优选(2R)-对映异构体。
取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸作为外消旋混合物合成,因为尚未设计出商业上可行的直接对映选择性合成。为了制备数千克量的作为治疗剂的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的特定对映异构体,需要采用手性助剂和/或手性固定相上的对映选择性多柱色谱(enantioselective multicolumn chromatography)通过对映选择性分步结晶来对对映异构体与其对映体的混合物进行分离(参见“对映选择性分离方法”。[专利文献1]美国专利公布第US2006/0020022 A1号和[专利文献3]美国专利公布第US2006/0016683 A1号)。
这些对映选择性分离方法的目标是最终产生高(优选>99.0%)对映体过量(“e.e.”)的所需对映体。然而,理论上最大产率(yield)为50%,因为其余部分是其不能利用的对映体。因此,对映选择性分离在经济上处于劣势。事实上,为了制备相应的(2S)-对映异构体,用手性助剂对某些取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的外消旋混合物进行对映选择性分步结晶已经在[专利文献2]美国专利第6,034,256号的实施例66和实施例67中有描述。尽管在多次结晶和萃取后相应的(2S)-羧酸的产率(作为理论产率)分别为45%和59%,但是相应的外消旋羧酸的产率(作为实际产率)分别为23%和29%。
在本发明的化合物(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的情况下,通过使用已知的常规光学拆分方法(optical resolution method)的实际产率约为20%,尽管光学拆分的理想产率最大为50%。
因此,需要有效获得对映异构体,优选取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,的成本有效的方法,其以高产率(例如,>70%)和高对映体过量(例如,至少95%的对映体过量)产生优选的对映异构体(enantiomer)。更优选的对映异构体的生产方法可以包括对映选择性分步结晶、对映选择性色谱和/或将较不优选的对映异构体转化为新的对映异构体混合物的任选步骤,以及对该新的对映异构体混合物进行分离的后续回收步骤(recyclestep),从而从较不优选的对映异构体生产额外量的更优选的对映异构体。总的来说,分步结晶比色谱法更经济、更环保。
本发明提供了一种新的成本有效的方法,该方法将异构混合物(isomericmixture),优选取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,转化为所需的异构体。该方法是利用非对映体盐在给定溶剂体系中的溶解度差异,在能够影响差向异构化(epimerization)(外消旋化(racemization))的紫外光的辐照下,动态地拆分手性胺盐。在通常被称为“结晶诱导的不对称转化(CIAT)”的该方法中,两种异构体(即,对映异构体)的差向异构化或外消旋化是在拆分过程中进行的。理论上,所有的外消旋体都转化为相应的所需的对映异构体。
引用列表
专利文献
[专利文献1]美国专利公布第US2006/0020022 A1号
[专利文献2]美国专利第6,034,256号
[专利文献3]美国专利公布第US2006/0016683 A1号
发明内容
技术问题
本发明提供了一种用于制备取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的光学异构体的有效方法。
本发明的方法涉及通过光诱导和溶解度驱动的不对称转化,即相对于不需要的异构体,富集取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的不对称转化。
作为本发明的一部分描述的方法可用于美国专利第6,034,256号中公开的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的制备,该环加氧酶-2抑制剂可用于COX-2介导的疾病(disorder)的治疗,例如炎症、炎症相关疾病(inflammation related disorder)、疼痛、癌症、发热、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松症、哮喘、狼疮和银屑病、痛经、早产、痛风、强直性脊柱炎、滑囊炎、热烧伤、扭伤和挫伤等。
问题的解决方案
本发明提供了以下内容:
[1]一种用于制备取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的方法,其特征在于包括:
(a)使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触以形成盐,其中选择手性胺,使得不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度,以及
(b)用紫外(UV)光辐照混合物,其中辐照使混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加。
[2]根据项[1]所述的方法,该方法包括:
(a)在溶剂或溶剂混合物中,使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触,以在所选反应条件下在混合物中形成部分不溶的盐,其中选择手性胺,使得在所选条件下不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度;
(b)在选定的条件下用紫外(UV)光源辐照混合物,其中辐照使混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加;
(c)使辐照持续一段时间,以有效增加所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸异构体的手性胺盐的量;
(d)通过过滤沉淀分离所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐;和
(e)通过用酸处理,从手性胺盐中释放出所需的手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的游离形式。
[3]根据项[1]或[2]所述的方法,其中取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸由下式I表示:
[化学式1]
其中R1是独立地选自卤素、C1-C6-烷基或氘-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或氘-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或氘-C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基或氘-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基中的一个或多个。
[4]根据项[1]至[3]中任一项所述的方法,其中取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸选自以下化合物:6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-5,7-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、8-乙基-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-(甲基-D3)-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
[5]根据项[1]至[4]中任一项所述的方法,其中取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸是6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
[6]根据项[1]至[5]中任一项所述的方法,其中手性胺选自(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺、(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇、(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇、L-苯丙氨酸酰胺、D-苯丙氨酸酰胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可宁、(-)-辛可尼定、(+)-辛可尼定。
[7]根据项[1]至[6]中任一项所述的方法,其中转化混合物的温度在约-30℃至约160℃的范围内。
[8]根据项[1]至[7]中任一项所述的方法,其中紫外光辐照通过具有约210nm至约450nm波长的紫外光进行。
[9]根据项[1]至[8]中任一项所述的方法,其中紫外光辐照通过具有约330nm至约390nm波长的紫外光进行。
[10]根据项[1]至[9]中任一项所述的方法,其中不需要的对映异构体的盐的溶解度是所需的对映异构体的盐的溶解度的1.2倍以上。
[11]一种富集取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的不对称转化方法,其特征在于包括:
(a)使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触以形成盐,其中选择手性胺,使得不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度,以及
(b)用紫外(UV)光辐照转化混合物,其中辐照使转化混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加。
[12]根据项[11]所述的方法,该方法包括:
(a)在溶剂或溶剂混合物中,使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触,以在选定的反应条件下在转化混合物中形成部分不溶的盐,其中选择手性胺,使得在选定的条件下不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度;
(b)在选定的条件下用紫外(UV)光源辐照转化混合物,其中辐照使转化混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加;
(c)使辐照持续一段时间,以有效增加所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸异构体的手性胺盐的量;
(d)通过过滤沉淀分离所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐;和
(e)通过用酸处理,从手性胺盐中释放出所需的手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的游离形式。
[13]根据项[11]或[12]所述的方法,其中取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸由下式I表示:
[化学式2]
其中R1是独立地选自卤素、C1-C6-烷基或氘-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或氘-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或氘-C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基或氘-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基中的一个或多个。
[14]根据项[11]至[13]中任一项所述的方法,其中取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸选自以下化合物:6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-5,7-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、8-乙基-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-(甲基-D3)-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
[15]根据项[11]至[14]中任一项所述的方法,其中取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸是6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
[16]根据项[11]至[15]中任一项所述的方法,其中手性胺选自(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺、(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇、(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇、L-苯丙氨酸酰胺、D-苯丙氨酸酰胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可宁、(-)-辛可尼定、(+)-辛可尼定。
[17]根据项[11]至[16]中任一项所述的方法,其中转化混合物的温度在约-30℃至约160℃的范围内。
[18]根据项[11]至[17]中任一项所述的方法,其中紫外光辐照通过具有约210nm至约450nm波长的紫外光进行。
[19]根据项[11]至[18]中任一项所述的方法,其中紫外光辐照通过具有约330nm至约390nm波长的紫外光进行。
[20]根据项[11]至[19]中任一项所述的方法,其中不需要的对映异构体的盐的溶解度是所需的对映异构体的盐的溶解度的1.2倍以上。
附图说明
图1为示出有序非对映体拆分(a)和本发明的不对称转化(b)的示意图。
图2为示出结晶诱导的不对称转化(CIAT)的示意图。(a)结晶诱导的对映体转化(CIET),R和S是对映异构体。(b)结晶诱导的非对映体转化(CIDT),A和B是非对映体。
图3为示出结晶诱导的不对称转化的示意图。
图4为示出富集取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的不对称转化的示意图。
图5为示出6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇盐在甲醇-d4(即CD3OD)中的1H-NMR谱。
图6为示出6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇盐在甲醇-d4(即CD3OD)中的19F-NMR谱。
具体实施方式
本发明不采用光学拆分,而是提供了一种在能够影响差向异构化的紫外光辐照下,通过利用外消旋羧酸与光学活性胺的非对映体盐的溶解度差异,以高产率和高光学纯度由其外消旋物(racemate)制备光学活性羧酸的方法。此外,替换使用光学活性胺的另一种对映异构体(enantiomer)时,可以制备羧酸的另一种对映异构体。本方法的优选特征是可以由外消旋物以80%以上的高产率获得单一光学活性物质。这与产率上限为50%以下的已知常规光学拆分形成鲜明对比。
对映异构体是具有不可叠加镜像的立体异构体。除了它们的旋光度(opticalrotation)以外,对映异构体在非手性环境中的所有化学性质和物理性质都是相同的,因为它们在相反的方向上以相等的量旋转偏振光平面。相比之下,非对映异构体的化学性质和物理性质(例如熔点和沸点、密度、溶解度、生成热(heats of formation)和吉布斯自由能(Gibbs free energies))不同。
在我们的方法中,外消旋羧酸与光学纯胺转化成一对非对映体盐(diastereomeric salt)。因此,形成的两种盐不再是彼此的对映异构体,而是非对映异构体。利用非对映体盐之间溶解度的差异来制备光学活性物质。通过我们的方法获得的手性盐可以通过用合适的强酸,即用比被转化的酸更强的酸处理而分解得到游离羧酸。根据传统的方式,盐的分解通常使用无机酸,例如盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)、氢溴酸(HBr)、高氯酸(HClO4)、对甲苯磺酸(TsOH)、甲磺酸(MsOH或CH3SO3H)、三氟甲磺酸(CF3SO3H)等。
因此,本方法可以应用于由式I表示的任何已知的光异构化的(photo-isomerized)外消旋羧酸。我们用几个外消旋体的理论背景和例子解释如下。
2H-1-苯并吡喃衍生物的光异构化
光异构化是通过光的作用将一种化合物从一种异构体转化为另一种异构体,其中进行光异构体的形成。本领域已知的2H-1-苯并吡喃(2H-色烯)的光致变色反应(photochromic reaction)(例如,J.Am.Chem.Soc.,1966,88(24),第5931-5933页和J.Phys.Chem.,1967,71(12),第4045-4048页)总结如下。也就是说,如方案1所述,苯并吡喃环通过紫外辐照(hν1)被打开,得到相应的二烯酮中间体,二烯酮通过可见光辐射(hν2)或加热(△)闭环,得到苯并吡喃环。因此,苯并吡喃的光异构化需要两个步骤,开环(ring-opening)和随后的闭环(ring closure)。
[化学式3]
方案1:苯并吡喃的光致变色反应。
认为我们的光异构化,即本发明的取代的2H-色烯-3-羧酸的光外消旋化(photo-racemization)以与方案2所示相同的机理进行。方案2中的二烯酮中间体很好地解释了C-2中心手性的损失。随后的闭环导致外消旋物的形成,因为闭环步骤不是立体选择性的。然而,在目前的研究过程中,二烯酮中间体尚未被分离或检测到。在这类结构中,闭环步骤可能比开环步骤发生得快得多。这种机制适用于由(S)-异构体或(R)-异构体制备(RS)-型外消旋物。
[化学式4]
方案2:取代的2H-色烯-3-羧酸的光外消旋化。
非对映体拆分及其不对称转化
通过普通非对映体形成进行光学拆分背后的原理,如Top Curr Chem(2007)269:83-132中公开的图1所示,当外消旋物((RS)-CpdA)在溶剂中与拆分剂(例如,(S)-CpdB)反应时,出现(R)-和(S)-CpdA·(S)-CpdB的非对映异构体对,然后是最难溶解的非对映异构体(例如,(S)-CpdA·(S)-CpdB)通过分步结晶从拆分溶液(resolution solution)中分离出来(图1(a))。在这种情况下,所需的((S)-CpdA)的最大产率理论上仅为相应外消旋物((RS)-CpdA)的一半。
另一方面,本发明的非对映异构体的不对称转化,如图1(b)所示,其特征在于当(RS)-CpdA在差向异构化条件下与溶液中的拆分剂(S)-CpdB反应时,溶液中溶解度较低的(S)-CpdA·(S)-CpdB的分步结晶和溶解度较高的(R)-CpdA·(S)-CpdB的差向异构化同时进行,并且混合物的非对映体组成(diastereomeric composition)即非对映体的不对称转化因此整体上很大程度上转移到结晶的(S)-CpdA·(S)-CpdB。此外,当在反应过程中逐渐除去溶剂时,会产生更有利的产率。在目前的情况下,几乎所有的(RS)-CpdA·(S)-CpdB理论上都可以转化为所需的结晶的(S)-CpdA·(S)-CpdB。
结晶诱导的非对映体转化(CIDT),即,涉及差向异构化的非对映异构体混合物的动态结晶。
在本发明中使用的结晶诱导的不对称转化(CIAT),如Advances in OrganicCrystal Chemistry Comprehensive Reviews 2015和Chemical Reviews,2006,106(7),2711中所公开的,是1)动态立体异构化和2)优先结晶的两种方法的组合(如图2中总结的)。这是一种实用的方法,通过在系统中同时进行结晶和立体异构化,由立体异构体的混合物动态会聚(converging)成单一立体异构形式。
CIAT可以分为两类:一类是结晶诱导的对映体转化(CIET),它可以通过动态结晶从外消旋体中拆分每种对映体(图2(a)),另一个是结晶诱导的非对映体转化(CIDT),这是涉及差向异构化的非对映体混合物的动态结晶(图2(b))。
此外,本发明的优选方法如图3所示。
本发明的特征
本发明允许以高对映体过量和高产率实际制备手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。该方法包括将外消旋取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸转化为对映体富集的或对映体纯的手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。由该方法获得的产品可以是生产活性药物成分(API)的有用中间体和API本身。该方法简单并且不需要手性基团(手性助剂)的共价连接,并且可以优选通过使用一锅转化(one pot conversion)来进行。另外,产品以高产率(例如,>70%,优选地>80%,更优选地>90%,特别优选地>95%)和高对映体过量(例如,>95%e.e.优选地>96%e.e.,更优选地>97%e.e.,特别优选地>98%e.e.)获得。此外,该方法是经济的,因为一锅法使用最少的化学物质。通过利用外消旋羧酸,该方法可以高程度完成。当盐被分解以重新生成目标手性羧酸时,从所得酸性水溶液中回收手性胺助剂。因此,本发明使成本最小化并减少了浪费。
取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的外消旋体向更高对映体纯度的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的一种所需的异构体的转化开始于外消旋取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和手性胺的一对非对映体盐(2S-和2R-)。参见图4。
图4中表示为“RL和RS”的取代基分别是较大的基团和较小的基团。全部原料,即外消旋羧酸和作为拆分剂的手性胺首先完全溶解于溶剂中,通常在约10℃至约160℃,优选地,约10℃至约120℃,更优选地,约20℃至约85℃的温度下。当在通常约-10℃至约50℃,优选地,约-5℃至约45℃,更优选地,约0℃至约40℃的温度下冷却上述原料和溶剂的混合物后完成盐固体的沉淀时,差向异构化过程以在紫外光辐照下,并在适当的温度(例如,在约-10℃至约160℃,优选地,约-10℃至约100℃,更优选地,约0℃至约80℃,特别优选地,约0℃至约50℃)下搅拌浆液(slurry)的形式进行,由此所需的异构体(图4示出的实施例中的(2S)-盐)在该方法的溶剂系统中比不需要的异构体(2R)-盐更难溶解。
本发明的方法是灵活的,并且预期适用于范围广泛的化合物,其中在给定溶剂中,与相应的酸或手性胺相比非对映体盐(diastereomeric salt)是最难溶解的,并且这对非对映体盐之间显示出某种程度的溶解度差异。本发明还证明了在室温下,在紫外辐照下,在给定溶剂中将手性胺缓慢加入到外消旋酸中,成功地以高化学产率将非对映体盐的混合物转化为所需的单一对映体的盐。
由于非对映体盐的溶解度不同,沉淀物富含所需的非对映体(2S)-盐,而上清液富含不需要的非对映体(2R)-盐。不需要的对映异构体的胺盐的溶解度通常是所需的对映异构体的胺盐的溶解度的1.2倍以上,优选地,2倍以上,更优选地,3倍以上。富集度(degreeof enrichment)可以相对较小,该方法仍然提供有用的异构富集度(degree of isomericenrichment)。在上清液中,取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的差向异构化通过紫外光辐照进行,并且组成逐渐接近等份的(S)-酸和(R)-酸的混合物。这种光差向异构化导致更易溶解的非对映体(2R)-盐向更难溶解的非对映体(2S)-盐的转化。发生过量的所需的非对映体(2S)-盐的沉淀和减少的不需要的非对映体(2R)-盐的重新溶解(re-solvation),直到获得非对映体的热力学平衡混合物。这样,外消旋取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸在单个反应容器中转化为非对映体富集的(diastereomerically enriched)或非对映体纯的盐。纯的手性或对映体富集的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸可以通过使盐与酸接触而从盐中释放出来,优选地,例如无机酸的强酸,例如HCl、H2SO4、H3PO4、HBr、HClO4、TsOH、CH3SO3H、CF3SO3H等,并且回收手性胺以重复使用。这个过程的产物可以用于其他合成转化。该方法的产物充分地富集对映体,使得该产物或来自后续合成步骤的产物可以被结晶,以进一步提高对映体过量。
紫外光辐照的特征
通常,本发明的光差向异构化方法在约-30℃至约200℃的温度下进行。在光差向异构化步骤中,由于从紫外光源(source)传递的热量,反应混合物的温度可能升高。反应混合物的温度通常并不重要。任选地,光差向异构化步骤在-30℃至室温或更高温度下进行。室温通常为10℃到45℃。通常,反应温度范围为约-30℃至约150℃,约0℃至约100℃,约5℃至约100℃,约15℃至约100℃,约25℃至约100℃,约35℃至约100℃,约40℃至约100℃,约50℃至约100℃,或约60℃至约100℃。
此外,紫外光是波长为约210nm至约450nm,优选地,约250nm至410nm,更优选地,约330nm至约390nm,特别优选地,350nm或370nm的光谱。在光转换步骤的方法中,紫外吸收物质例如紫外吸收溶剂可以存在,只要它们不在上述程度上吸收用于辐照的特定优选波长的紫外光即可。进一步地,紫外光源的强度为至少约每平方厘米0.01瓦特(“W/cm2”),优选地,至少约0.1-W/cm2,或者具有足够的强度以产生对映异构体的光差向异构混合物。光差向异构化的速率与来自所用的每个高强度紫外光源的紫外光强度或所用紫外光源的数量成正比,与紫外光源和上述组分之间的距离成反比。优选地,紫外光源是LED光。优选地,紫外光源的总功率高达约120W。更优选地,紫外光的总功率为约10W至约200W。
此外,紫外光源包括紫外聚光灯、紫外光反应器或紫外光反应器流通池。可以使用总共1、2、4、6、8、12、20、50、100、200或更多个高强度紫外光源。当在本发明的方法中使用紫外光反应器流通池(flow through cell)时,对映体过量(e.e.)减少的百分比与混合物通过池的流速成反比。可以使用总共1、2、4、6、8、12或更多个流通光反应器池(flow throughphotoreactor cell)。
紫外光源容易从商业来源获得,并且用于实施本发明的光差向异构化方法。使用哪种特定类型或品牌的紫外光源并不重要。
根据本发明的方法,光差向异构化的速率被认为与溶液反应混合物中(2S)-对映异构体或(2R)-对映异构体的浓度成反比。
反应混合物中(2S)-对映异构体或(2R)-对映异构体的浓度通常大于1克对映异构体每升溶液(“g/L”),优选地,大于10g/L,更优选地,大于20g/L,特别优选地,大于30g/L,尽管它可能更低。
本发明的化合物:羧酸
本发明中使用的化合物涉及取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。优选地,该化合物由下式I表示:
[化学式5]
其中R1是独立地选自卤素、C1-C6-烷基或氘-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或氘-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或氘-C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基或氘-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个。R1的数量优选为1、2、3或4,更优选地,R1的数量为1或2,特别优选地,R1的数量为1。
作为例如烷氧基或羟烷基的基团或基团的一部分,术语“烷基”是指所有呈异构形式的直链或支链烷基。
术语“C1-C6烷基”是指作为式I中化合物的取代R1的烷基(alkyl group),含有至少1个,至多6个碳原子。这种烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C2-C6烯基”是指作为式I中化合物的取代R1的烯基(alkenyl group),含有至少2个,至多6个碳原子。这种烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“C2-C6炔基”是指作为式I中化合物的取代R1的炔基(alkynyl group),含有至少2个,至多6个碳原子。这种炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“C1-C6烷氧基”是指含有至少1个、至多6个碳原子的烷氧基(alkoxy group)。这种烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2,3-二甲基丙基(2,3-dimethylpropyl group)、1-乙基丙基、1-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、1,1,2-三甲基丙氧基等。
术语“卤素(halogen)”是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I),术语“卤代(halo)”是指卤素:氟代(-F)、氯代(-C1)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
例如,本发明优选的化合物如下:6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-5,7-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、8-乙基-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸或6-溴-8-(甲基-D3)-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
例如,本发明更优选的化合物是:(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、(R)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、(S)-6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、(R)-6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、(S)-6-溴-8-(甲基-D3)-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸或(R)-6-溴-8-(甲基-D3)-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
例如,由式(I)表示的化合物描述于美国专利第6,034,256号(也描述于EP0977748、JP4577534、CN1196692或KR10-0538258)等中。可通过已知方法或本身已知的方法容易地制备式(I)的化合物或其盐。
同位素标记的化合物
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物,其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素例如2H和3H,碳的同位素例如11C、13C和14C,氯的同位素例如38Cl,氟的同位素例如18F,碘的同位素例如123I和125I,氮的同位素例如13N和15N,氧的同位素例如15O、17O和18O,磷的同位素例如32P,硫的同位素例如35S。
本发明的某些同位素标记的化合物,例如那些掺入放射性同位素的化合物,可用于与癌症治疗相关的药物和/或基质组织分布研究,包括诊断、症状缓解、QOL改善和预防。放射性同位素氚,即3H和碳-14,即14C,鉴于它们易于掺入和易于检测,特别适用于此目的。
用更重的同位素(例如氘,即2H)取代,可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势,例如体内半衰期增加或剂量要求降低,因此在某些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素,例如11C、18F、15O和13N进行替代,对用于检测底物受体占有率的正电子发射断层成像(PET)(Positron Emission Topography)研究可能是有用的。
本发明中使用的手性胺(即拆分剂)
本发明的另一个方面是上述通过对映选择性分步结晶分离取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的对映异构体的方法,其中该方法包括使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触以形成盐。例如,这种手性胺如以下表1至3所述。
[表1]
此外,更优选的手性胺如下表2所述,例如,
[表2]
此外,特别优选的手性胺如下表3所述,例如,
[表3]
本发明允许通过选择相应胺的手性,从外消旋物中获得光学纯的(S)-或(R)-型的羧酸。
本发明中使用的溶剂
这里使用的溶剂可以选自C5-C10脂族烃类(例如己烷、庚烷、辛烷、环己烷、环庚烷等)、芳香烃类(例如,苯、甲苯、二甲苯等)、C1-C6醇类(例如,甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、己醇等)、C2-C8醚类(例如,乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷等)、C3-C8酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、C2-C8酯类(例如,乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、C1-C6卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、腈类(例如乙腈等)、酰胺类(例如,N,N-二甲基甲酰胺等)、内酰胺(例如,N-甲基吡咯烷酮等)、亚砜(例如二甲基亚砜等)、水及它们中的两种或多种的混合物。
特别优选的溶剂的实例是己烷、庚烷、甲苯、乙醇、2-丙醇、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、水以及它们中的两种或多种的混合物。
用于成盐的合适的手性胺和/或溶剂可以通过使用筛选方法来鉴定。在初级筛选中,手性胺和溶剂的可变和独特组合在单独的容器中与给定的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸混合。在进行差向异构化反应的给定时间和温度下,经过孵育期后,可以通过目测来确定作为沉淀物的盐的存在。然后可以通过手性HPLC评估沉淀的盐,以确定对映体过量。从初级筛选中最有希望的候选组合中,随后可以进行更大规模的二级筛选,以确定沉淀物的回收率、转化程度和纯度。对于本领域技术人员来说是容易的。
化合物、手性胺和溶剂的优选组合
化合物和溶剂的特别优选的组合的实例是:
6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和乙腈、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和叔丁基甲基醚、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和2-丙醇、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和庚烷,或6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和约1:1(v/v)的乙醇和水的混合物。
化合物和手性胺的特别优选的组合的例子是:6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(S)-(-)-或(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和L-或D-苯丙氨醇、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(1R,2R)-(-)-或(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(S)-(-)-或(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(R)-(+)-或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(R)-(-)-或(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和L-或D-苯丙氨酸酰胺、6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(+)-或(-)-辛可宁,或6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(-)-或(+)-辛可尼定。
化合物、手性胺和溶剂的特别优选的组合的实例是:6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,(S)-(-)-或(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和乙腈;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,(S)-(-)-或(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和叔丁基甲基醚;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,(S)-(-)-或(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和庚烷;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,L-或D-苯丙氨酸和乙腈;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,L-或D-苯丙氨酸和叔丁基甲基醚;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,L-或D-苯丙氨酸和庚烷;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,L-或D-苯丙氨酸酰胺和2-丙醇;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,(S)-(-)-或(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺以及乙醇和水的1:1(v/v)混合物;6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,(1R,2R)-(-)-或(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇和乙腈;或6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸,(R)-(+)-或(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺和乙腈。
可以监控转化进度,以确定过程是否足够完整。当检测到对映体比率满足实验者设定的标准时,判断该过程完成。在一个优选的实施方案中,当混合物转化为热力学平衡混合物时,满足这些标准。HPLC分析的一种优选方法是使用手性柱(chiral column)来分离对映异构体。
计算对映体过量的公式(%e.e.)通常如下:
[数学式1]
本发明的用途
通常,已知本发明的化合物可用作环加氧酶-2(COX-2)抑制剂(美国专利第6,034,256号)。因此,本化合物对于由环加氧酶-2介导的疾病的治疗是有效的,例如炎症、疼痛、癌症、发热、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松症、哮喘、狼疮和银屑病、痛经、早产、痛风、强直性脊柱炎、滑囊炎、热烧伤、扭伤和挫伤(Inflamm Res 2000,49,367-92)。
特别地,本发明的(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸化合物在以下方面是有用的:(1)强有力的非麻醉性止痛特性,(2)优异的即时效果和可持续性,和(3)有望新适应神经性疼痛,以及(4)没有观察到现有药物所存在的胃肠装置、肾脏和心血管系统的安全问题。
施用
本化合物可以口服或非肠道施用。施用方式的实例包括口服施用、眼部局部施用、静脉内施用和透皮施用,并且通过根据需要适当选择和使用药学上可接受的添加剂,可以将本化合物配制成适合这些施用方式的制剂。
剂型的实例包括,在口服制剂的情况下,片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂,在肠胃外制剂的情况下,注射剂、滴眼剂、眼膏、插入物(insert)和眼内植入物(intraocularimplant)。
可以根据剂型、患者症状、年龄、体重等适当地选择本化合物的剂量。例如,在口服施用的情况下,可以以每天约0.01mg至约5000mg,优选约0.1mg至约2500mg,特别优选约0.5mg至约1000mg的量以单剂量或多次分剂量施用。在注射剂的情况下,可以以每天约0.00001mg至约2000mg,优选约0.0001mg至约1500mg,特别优选约0.001mg至约500mg的量以单剂量或多次分剂量施用。
药物组合物
本发明的化合物以用于治疗炎症或疼痛等的药物组合物的形式方便地施用。这种组合物可以方便地以常规方式与一种或多种药学上可接受的载体(carrier)或赋形剂混合使用。
虽然本发明的化合物可以作为原料化学品施用,但优选以药物制剂形式的药物组合物形式存在。该制剂包含这些化合物以及一种或多种可接受的载体或稀释剂,以及任选的其它治疗成分。在与制剂的其他成分相容,并且对其接受者无害的意义上,载体必须是“可接受的”。
配制药物组合物以满足所需的施用途径。施用途径是,例如肠胃外(例如,静脉内、皮肤内、皮下)施用、口服(例如,摄入(ingestion)或吸入(inhalation))施用、经皮(局部)施用、粘膜施用、直肠施用和局部(包括经皮、口服和舌下)施用。以溶液或悬浮液形式配制的药物组合物可以通过例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版,Gennaro编辑,Mack出版公司,伊斯顿,PA,(1990))中描述的方法或根据本领域的普通技术知识制备。
实施例
下面描述本发明方法的代表性实施例。实施例1至实施例15的对映体过量(例如,手性纯度)是通过下面在手性HPLC分析中描述的对映选择性高压液相色谱(HPLC)方法来测定的。下面报告的绝对立体化学通过对对映选择性HPLC保留时间与精确参考标准的保留时间进行比较来确定的。
分析设备和条件
NMR:
仪器:Agilent MercuryPlus 300
磁铁(Magnet):牛津仪器生产的7.05特斯拉磁铁,S/N:175057 B0597 DLN2273405
探针:4核自动切换1H/19F/13C/31P,H/19F/{15N-31P},零件编号01-904083-05,S/N:P007331
控制台:Mercury plus控制台,S/N:5012240
温度:无低温装置的温度控制器
硬件/软件:安装有VNMRJ 4.2a软件的HP z420电脑
手性HPLC方法:30123PDR
仪器:配备紫外检测器和旋光仪的Agilent 1100系列
柱:Chiralpak IA(4.6x250mm,5mm)
泵流速:0.7mL/分钟
UV检测:242nm和286nm
进样量:1微升
运行时间:12分钟
流动相:庚烷/乙醇/三氟乙酸(90/10/0.2)
样品制备:在HPLC级乙醇(约1mL)中吸收约1mg盐,通过Si-SCX-2离子交换剂(Silicycle,产品编号:SPE-R51230B-01C)释放,并进行分析。
保留时间:(R)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸:6.177分钟(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸:7.008分钟
HPLC方法:30123TFA LCMS-5 C8
仪器:配备UV检测器和HP 6130 MSD质量检测器的Agilent1290系列
柱:Zorbax RRHD SB C8(2.1x50mm,1.8mm)
流动相A:三氟乙酸(水溶液;0.05%)
流动相B:乙腈
泵流速:0.6mL/分钟
UV检测:215nm和254nm
进样量:0.2微升
运行时间:3.0分钟
泵程序:梯度(Gradient):
柱温:35℃
质量检测:API-ES阳性和阴性(positive and negative)
样品制备:在HPLC级甲醇(约1mL)中吸收约1mg物质,并相对于空白对照进行分析。
保留时间:(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇:0.350分钟(R)-或(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸:1.563分钟
实施例1至实施例12的实验程序
根据以下方法制备下文公开的化合物:
在通风橱中的反应器中,向(+/-)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸(1.0当量)在单一溶剂或溶剂混合物中的磁力搅拌悬浮液中加入手性胺(1.0当量)作为拆分剂,灯关闭。将混合物加热,得到澄清的溶液。冷却后,对悬浮液取样,用手性HPLC分析固体和滤液。
将反应器置于包含八个LED(370nm,总功率约120瓦)的盒子中,并在20℃(实施例1-6和8-12)或0℃(实施例7)下辐照该盒子中的悬浮液。继续辐照,直到滤液基本上是外消旋的(racemic)。过滤收集固体,必要时将滤饼从单一溶剂或溶剂混合物中重结晶或用单一溶剂或溶剂混合物进行洗涤。真空干燥固体以提供盐。
实施例1
[表4]
从乙醇和水的混合物(1∶1(体积比))(8.0mL)中将条目1b的固体重结晶以得到1c。
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。c无法确定。
实施例2
[表5]
从乙腈(16mL)中将条目2d的固体重结晶以得到2e。
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。c无法确定。
实施例3
[表6]
从乙腈(14mL)中将条目3d的固体重结晶以得到3e。
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。c无法确定。
实施例4
[表7]
从乙腈(7.0mL)中将条目4b的固体重结晶以得到4c。
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。c无法确定。
实施例5
[表8]
a计算值。
实施例6
[表9]
从异丙醇(3.0mL)中将条目6b的固体重结晶以得到6c。
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。c无法确定。
实施例7
[表10]
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。
实施例8
[表11]
用乙腈(10mL)将条目8e的固体洗涤并干燥以得到8f。
d过滤分离后,用2V(10mL)乙腈洗涤并干燥。
实施例9
[表12]
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。
实施例10
[表13]
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。
实施例11
[表14]
a计算值。b通过过滤和干燥(不洗涤)分离。未经取样校正。
实施例12
[表15]
a计算值。g过滤分离后。用7.5V(5.0mL)庚烷冲洗试管并干燥。
实施例13
6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的不对称转化,手性胺的缓慢添加
在通风橱中的反应器中,将(+/-)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸(5.00g,14.9mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液进行磁力搅拌,灯关闭。用(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(904mg,0.4当量,5.98mmol)处理并加热混合物,得到澄清的溶液。冷却后,对悬浮液取样,用手性HPLC(13a)分析固体和滤液。
将反应器放置在含有八个LED(370nm,总功率约120瓦)的盒子中,并在20℃下辐照该盒子中的悬浮液。30分钟后,对悬浮液取样,通过手性HPLC(13b)分析固体和滤液,并在进行辐照的10小时期间将(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.36g,0.6当量,8.96mmol)在乙腈(200mL)中的溶液缓慢加入混合物中(加入速率:约333μL/分钟)。对悬浮液取样两次(缓慢加入开始后2小时30分钟(13c)和5小时40分钟(13d)),用手性HPLC分析固体和滤液。
12小时30分钟(13e)后,停止辐照,过滤收集固体并用乙腈(10mL)洗涤。真空干燥固体以提供盐(5.88g,81%产率,99.0%对映体过量)。
[表16]
a计算值。d过滤分离后,用2V(10mL)乙腈洗涤并干燥。
e反应器中乙腈的总体积。f完全添加后,反应再辐照进行2小时。
实施例14
6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的不对称转化
在通风橱中的350mL恒温(20℃)玻璃夹套反应器(jacketed reactor)中,对(+/-)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸(5.00g,14.9mmol)在乙腈(150mL,Fischer Scientific,代码:A/0627/17,CAS:75-05-8)中的悬浮液进行磁力搅拌,灯关闭。向混合物中加入(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.26g,1.0当量,14.9mmol,Combi-blocks公司,代码:OR-1076,CAS:3182-95-4)。得到的混合物变成了澄清的溶液。5分钟后,观察到浓稠的白色悬浮液,其在长时间搅拌下变得更稀薄。搅拌过夜后,对悬浮液取样。过滤样品,用手性HPLC(方法:30123 PDR)分析固体和滤液。将反应器放置在含有八个LED(370nm,总功率约120瓦,无支架)的盒子中,并辐照该盒子中的悬浮液。及时跟踪不对称转化的进展,直至滤液基本上是外消旋的:
[表17]
辐照时间 | 固体对映体过量(%e.e.) | 滤液对映体过量(%e.e.) |
开始 | (S)4.9 | (R)38.1 |
5小时10分钟 | (S)28.5 | (R)30.0 |
9小时5分钟 | (S)58.9 | (R)23.4 |
12小时30分钟 | (S)92.3 | (R)41.0 |
18小时15分钟 | (S)97.7 | (S)2.9 |
18小时15分钟后,停止辐照,使悬浮液在20℃下搅拌过夜。过滤收集固体并用乙腈(10mL,Fischer Scientific公司,代码:A/0627/17)洗涤。固体在旋转蒸发器(10毫巴,45℃)上真空干燥约30分钟以提供白色固体形式的盐(6.19g,85%产率)。
通过HPLC-MS(方法:30123 TFA LCMS-5C8)分析的固体中杂质的总量为:0.00%(215nm),0.22%(238nm)。通过HPLC-MS(方法:30123 TFA LCMS-5 C8)分析的滤液中杂质的总量为:35.17%(215nm),9.87%(238nm)。固体的光学纯度为98.9%对映体过量(S)(方法:30123 PDR)。1H-NMR没有显示残留溶剂:1H-NMR(甲醇-d4):图5;19F-NMR(甲醇-d4):图6。
实施例15
通过盐的分解制备(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸
将(S)-6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的固体盐(3.00g,6.17mmol)溶解于乙酸乙酯(100mL)中,并用1N盐酸(50mL)和盐水(brine)(2×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相,并真空浓缩,得到标题化合物,为白色固体(2.00g,97%):熔点175.0-176.0℃;1H-NMR(丙酮-d6)δ7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.12(s,1H),5.83(q,1H,J=7.1Hz),1.48(s,9H),没有观察到COOH的峰。确定该化合物具有99%对映体过量的光学纯度。
工业适用性
本发明提供了一种在能够影响差向异构化的UV光辐照下,通过利用外消旋羧酸与光学活性胺的非对映体盐的溶解度差异,以高产率和高光学纯度由其外消旋物制备光学活性羧酸而不需要光学拆分的方法。进一步地,本方法的特征在于可以以80%以上的高产率由外消旋物获得单一光学活性物质。这与产率上限为50%以下的已知常规光学拆分形成鲜明对比。该方法的其他优点在于手性胺助剂本身不反应,并且可以在分离出所需的光学活性羧酸后回收这一事实。进一步地,只要两种形式的手性胺都可用,则在其它相同的反应条件下,根据所用的手性胺((+)或(-)),可以获得任一种羧酸异构体。
Claims (9)
1.一种富集取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的不对称转化方法,其特征在于包括:
(a)在溶剂或溶剂混合物中,使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触以形成盐,其中选择所述手性胺,使得不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度,
(b)用紫外光辐照转化混合物,其中所述辐照使所述转化混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加,
(c)使所述辐照持续一段时间,以有效增加所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸异构体的手性胺盐的量;
(d)从混合物中分离所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐;和
(e)通过用酸处理,从所述手性胺盐中释放出所需的手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的游离形式,其中所述手性胺选自由以下组成的组:(S)-N-苄基-α-甲基苄胺、(1R,2R)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(R)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和L-苯丙氨酸酰胺,
其中所述溶剂选自由以下组成的组:C5-C10脂族烃类、芳香烃类、C1-C6醇类、C2-C8醚类、C2-C8酯类、C3-C8酮类、腈类、水及它们中的两种或多种的混合物,并且
其中所述取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸选自由以下化合物组成的组:
6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、
6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、
6-氯-5,7-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、
6,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、
6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和
8-乙基-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述手性胺和所述溶剂选自由以下组成的组:
(i)(S)-N-苄基-α-甲基苄胺和乙醇与水的混合物;
(ii)(1R,2R)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇和乙腈;
(iii)(R)-1-(1-萘基)乙胺和乙腈;
(ⅳ)L-苯丙氨酸酰胺和异丙醇;
(v)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和乙腈;以及
(ⅵ)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和乙腈与有机溶剂的混合物,所述有机溶剂选自由以下组成的组:C5-C10脂族烃类、芳香烃类、C1-C6醇类、C2-C8醚类、C2-C8酯类、C3-C8酮类、腈类、水及它们中的两种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述手性胺和所述溶剂选自由以下组成的组:
(a)(S)-N-苄基-α-甲基苄胺,和乙醇与水的混合物;
(b)(1R,2R)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇和乙腈;
(c)(R)-1-(1-萘基)乙胺和乙腈;
(d)L-苯丙氨酸酰胺和异丙醇;
(e)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和乙腈;
(f)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇,和乙腈与叔丁基甲基醚的混合物;以及
(g)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇,和乙腈与水的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸选自以下化合物组成的组:6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸和6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸是6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述转化混合物的温度在-30℃至160℃的范围内。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述紫外光辐照通过具有210nm至450nm波长的紫外光进行。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述紫外光辐照通过具有330nm至390nm波长的紫外光进行。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中不需要的对映异构体的盐的溶解度是所需的对映异构体的盐的溶解度的1.2倍以上。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962795156P | 2019-01-22 | 2019-01-22 | |
US62/795,156 | 2019-01-22 | ||
PCT/JP2020/001630 WO2020153279A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-01-20 | Process for the differential solubility-driven asymmetric transformation of substituted 2h-chromene-3-carboxylic acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113330004A CN113330004A (zh) | 2021-08-31 |
CN113330004B true CN113330004B (zh) | 2023-11-17 |
Family
ID=69411490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080010543.5A Active CN113330004B (zh) | 2019-01-22 | 2020-01-20 | 取代的2h-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11555023B2 (zh) |
EP (1) | EP3906232B1 (zh) |
JP (1) | JP7062258B2 (zh) |
KR (1) | KR102533957B1 (zh) |
CN (1) | CN113330004B (zh) |
BR (1) | BR112021013520B1 (zh) |
CA (1) | CA3126687C (zh) |
ES (1) | ES2947910T3 (zh) |
MX (1) | MX2021008612A (zh) |
WO (1) | WO2020153279A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1329607A (zh) * | 1998-10-20 | 2002-01-02 | G·D·西尔公司 | 用于治疗炎症的取代的苯并吡喃类似物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1071344A (ja) | 1996-06-27 | 1998-03-17 | Earth Chem Corp Ltd | 噴霧用ノズル構造体 |
US6034256A (en) | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
BRPI0513746A (pt) | 2004-07-23 | 2008-05-13 | Warner Lambert Co | fotorracemização de derivados de ácido 2-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxìlico |
CA2574363A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Enantioselective method for separating sustituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives |
CN103012350B (zh) | 2012-12-07 | 2015-02-04 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 |
-
2020
- 2020-01-20 JP JP2021541156A patent/JP7062258B2/ja active Active
- 2020-01-20 US US17/423,280 patent/US11555023B2/en active Active
- 2020-01-20 BR BR112021013520-0A patent/BR112021013520B1/pt active IP Right Grant
- 2020-01-20 CN CN202080010543.5A patent/CN113330004B/zh active Active
- 2020-01-20 ES ES20703096T patent/ES2947910T3/es active Active
- 2020-01-20 EP EP20703096.6A patent/EP3906232B1/en active Active
- 2020-01-20 MX MX2021008612A patent/MX2021008612A/es unknown
- 2020-01-20 KR KR1020217026299A patent/KR102533957B1/ko active IP Right Grant
- 2020-01-20 CA CA3126687A patent/CA3126687C/en active Active
- 2020-01-20 WO PCT/JP2020/001630 patent/WO2020153279A1/en active Search and Examination
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1329607A (zh) * | 1998-10-20 | 2002-01-02 | G·D·西尔公司 | 用于治疗炎症的取代的苯并吡喃类似物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020153279A1 (en) | 2020-07-30 |
CN113330004A (zh) | 2021-08-31 |
JP7062258B2 (ja) | 2022-05-06 |
KR102533957B1 (ko) | 2023-05-17 |
MX2021008612A (es) | 2021-08-19 |
KR20210117313A (ko) | 2021-09-28 |
US20220144792A1 (en) | 2022-05-12 |
EP3906232A1 (en) | 2021-11-10 |
CA3126687C (en) | 2023-10-17 |
CA3126687A1 (en) | 2020-07-30 |
JP2022508493A (ja) | 2022-01-19 |
BR112021013520B1 (pt) | 2023-11-14 |
US11555023B2 (en) | 2023-01-17 |
EP3906232B1 (en) | 2023-05-10 |
BR112021013520A2 (pt) | 2021-09-14 |
ES2947910T3 (es) | 2023-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2995997A1 (en) | Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk | |
US20110207928A1 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
KR20240109981A (ko) | 거울상이성질체의 분리 방법(methods for separation of enantiomers) | |
CN113330004B (zh) | 取代的2h-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法 | |
RU2792894C2 (ru) | Способ обусловленной дифференциальной растворимостью асимметрической трансформации замещенных 2h-хромен-3-карбоновых кислот | |
EP3625237B1 (en) | A method for separating optically active hydroxy cineole derivatives | |
US20130225832A1 (en) | Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer | |
US7388098B2 (en) | Dynamic resolution of isomers and resolved isomers | |
CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
EP2655320A1 (en) | Process simplification for precursor compound | |
JP2004224764A (ja) | 光学活性トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
Palacios et al. | Enantiomeric resolution of albuterol sulfate by preferential crystallization | |
CN103168019B (zh) | 双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的制备 | |
CN1017705B (zh) | 制备光学活性棉酚的方法 | |
CN105294591B (zh) | 一种高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物、制备方法及其应用 | |
US20090018336A1 (en) | Racemization process of R-zopiclone | |
JP3400105B2 (ja) | 光学活性スルホン酸誘導体およびその製法 | |
JP2010260832A (ja) | アミノ酸−n−カルボキシ無水物の製造方法 | |
US20040073057A1 (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters | |
Shiraiwa et al. | Optical resolution by preferential crystallization of (2RS, 3SR)‐2‐amino‐3‐chlorobutanoic acid hydrochloride | |
EP3022178A1 (en) | Enantiomeric separation and purification of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-4-carboxylic acid amide derivatives | |
WO2012084831A1 (en) | Purification of precursor compound by crystallisation | |
JPH08245460A (ja) | 光学活性ビス−β−ナフトール類及び光学活性第四級アンモニウム塩類の製造方法 | |
Palaciosa et al. | Enantiomeric resolution of albuterol sulfate by preferential crystallization | |
JPH07215922A (ja) | 1−アミノ−2−インダノール類の光学分割法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |