KR20210117194A - Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물은 우수한 GLP-1 효능제 활성 및 우수한 DMPK 프로파일을 통해 비만 또는 당뇨병, 고지혈증과 같은 다양한 대사성 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 신규 화합물, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

GLP-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법{GLP-1 RECEPTOR AGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 GLP-1 수용체 효능제 활성을 나타내는 신규 화합물, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 식후에 장 L-세포에 의해 분비되는 폴리펩타이드 호르몬으로서 췌장섬 β 세포로부터의 인슐린 분비를 자극할 수 있고, 이에 따라 식후 혈당 수준을 안정화시킨다. 이러한 GLP-1은 GLP-1 수용체 (GLP-1R)에 결합한다. GLP-1 수용체는 중요한 생리학적 및 병리생리학적 공정을 조절하는 G 단백질 결합형 수용체(GPCR)의 Class B 수용체 하위 등급에 속하는 단백질로서, 단백질 3차 구조가 규명되어 있지 않으며, 수용체 N-말단이 리간드와 결합하여 친화력을 결정하는 독특한 결합방식을 가지므로 저분자 합성리간드 개발이 매우 어려운 약물타겟으로 인식되고 있다.
GLP-1의 외인성 투여는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 정상화시킨다. GLP-1이 혈당 수준을 낮추는데 미치는 영향은 글루코스 농도에 따라 달라지므로, 혈당 수준을 조절하면서 저혈당의 위험을 크게 줄인다. 또한, 바이에타(Byetta ®) 및 바이듀테온 비사이즈(Bydureon BCise ®)(엑세나타이드), 오젬픽(Ozempic ®)(세마글루타이드), 빅토자(Victoza ®)(리라글루타이드), 애들릭신(Adlyxin ®) (릭시세나타이드); 탄제움(Tanzeum ®)(알비글루타이드), 및 트룰리시티(Trulicity ®)(둘라글루타이드)와 같은 GLP-1에 기초한 약물은 GLP-1 수용체 효능제로서, 최근 수년간 성공적으로 판매되었으며, 예를 들어 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 혈당 조절을 제공하고, 그 외 에도 체중 감소효과, 베타-세포 기능 보존 및 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 　
그런데, 상기 언급한 GLP-1 및 GLP-1 수용체 효능제들은 펩티드 기반의 경구용 약물로서 고려해야 하는 충분한 경구 생체 이용률이 부족할 수도 있기 때문에, 경구 생체 이용률을 가진 GLP-1 수용체의 소분자 효능제에 대한 요구가 존재한다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로서, 본 발명은 GLP-1 효능제로서의 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 또는 퇴행성 신경 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 각 기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 명시하지 않는 한, 각 기는 하기의 정의를 갖는다.
본 명세서 중, "할로"의 예는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본 명세서 중, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 포화 탄화수소기를 의미하며, 구체적으로 탄소수 1 내지 6, 즉, C1-6 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 이러한 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸일 수 있다.
본 명세서 중, “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 구체적으로 C1-6 알콕시, C1-4 알콕시, 또는 C1-3 알콕시일 수 있다. 이러한 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 또는 1-메틸프로폭시일 수 있다.
본 명세서 중, “사이클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화 탄화수소기를 말하며, 구체적으로 탄소수에 따라 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬일 수도 있다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등이 있다.
본 명세서 중, "헤테로사이클로알킬”은 고리 구성원자로서 탄소 원자 이외에 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 의미하며 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭일 수 있다. 구체적으로, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 헤테로원자를 포함하는 4원- 내지 10원- 헤테로사이클로알킬, 4원- 내지 7원- 헤테로사이클로알킬, 또는 4원- 내지 6원- 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬의 예로는 옥시타닐, 아지리딘, 피롤리딘, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라히드로퓨라닐 또는 테트라히드로피라닐 등이 있다.
본 명세서 중, "아릴"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족 치환체를 의미하며, 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들)일 수 있다. 구체적으로, 이러한 아릴은 고리에 포함된 탄소수에 따라, C4-10 아릴, 또는 C6-10 아릴일 수 있으며, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸 등이 있다.
본 명세서 중, “헤테로아릴”은 고리 구성원자로서 탄소 원자 이외에 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭일 수 있다. 구체적으로, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게 1종 내지 3종의 헤테로원자를 포함하는 4원- 내지 10원- 헤테로아릴, 4원- 내지 7원- 헤테로아릴, 또는 4원- 내지 6원- 헤테로아릴일 수 있다. 상기 헤테로아릴의 예로는 퓨라닐, 피라닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 트리아질, 트리아졸릴 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 중, "치환기"는 할로, 나이트릴기 및 C1-3의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 -(CH2)m-, -O- 또는 -N(Ra)-이고, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고, Ra는 수소 또는 알킬이고;
R1은 (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, (아릴)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아민 또는 나이트릴기이고;
n은 1 내지 4의 정수이고, 이때, n이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있으며;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF, CCl, CBr, CI 또는 N을 나타내며;
이때, 상기 알킬, 알콕시, 알킬아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 치환된 것이다.
바람직한 양태에서, 상기 A는 -CH2-, -O- 또는 -N(Ra)-일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 Ra는 수소 또는 C1-3 알킬일 수 있다.
바람직한 양태에서, R1은 (C3-8 사이클로알킬)C1-3 알킬, (4원- 내지 10원- 헤테로사이클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)알킬 또는 (4원- 내지 10원- 헤테로아릴)C1-3 알킬일 수 있고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 내지 3종의 헤테로원자를 포함한다.
바람직한 양태에서, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아민 또는 나이트릴기이다.
바람직한 양태에서, n은 1 내지 3의 정수이고, 이때, n이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있다.
바람직한 양태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF 또는 CCl일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 알킬, 알콕시, 알킬아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-3 알킬로 치환된 것일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, 상기 A는 -CH2- 또는 -O-일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, R1은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 옥시탄일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸, 테트라하이드로파이란일메틸, 옥사졸일메틸, 벤질, 비치환되거나 또는 프로필로 치환된 트리아졸릴메틸 또는 비치환되거나 또는 에틸로 치환된 이미다졸릴메틸일 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, 또는 나이트릴기이다.
더욱 바람직한 양태에서, n은 2이고, 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나 단, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
1] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
2] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
3] (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
4] 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
5] 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
6] (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
7] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
8] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
9] 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
10] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
11] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
12] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
13] (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
14] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
15] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
16] (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
17] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
18] (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-카복실산;
19] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
20] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
21] 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
22] 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
23] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
24] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
25] 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
26] 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
27] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
28] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
29] (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
30] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
31] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
32] (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
33] (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
34] (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
35] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
36] (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산; 및
37] (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산.
상술한 화학식 1의 범주에 속하는 화합물들은 우수한 GLP-1 수용체 효능제 활성을 나타낼 수 있고, 이에 따라 혈당강하 작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 나타내어 다양한 대사성 질환을 치료하는데 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고, 비대칭 탄소 중심을 가질 때 각각의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체 또는 라세미체로서 존재할 수 있으며, 이들을 포함하여 모든 형태의 이성질체도 발명의 일 구현예에 따른 화합물의 범주에 포함될 수 있다. 임의의 형태의 이성질체 역시 일 구현예의 화합물 범주에 속할 수 있음은 물론이다. 이하에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 총칭할 수 있고, "광학 이성질체"는 동일한 기하 이성질체를 포함하여 일 구현예의 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 입체 이성질체를 총칭할 수 있다.
일 구현예에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물에서, 각 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 그리고, 상기 일 구현예의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)- 배위의 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 적절하게는 각각의 분리된 형태인 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물은 가능한 임의의 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 예를 들어, 순수한 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 임의의 형태로 존재할 수 있다. 부가하여, 일 구현예의 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 이중 결합에 결합된 각 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 이러한 사이클로알킬의 각 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
한편, 이하에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 일 구현예에 따른 화학식 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고, 약학적, 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예로는 화학식 1의 화합물에 무기 염기 또는 유기 염기가 부가된 염, 혹은 산 부가염을 들 수 있다. 이러한 산 부가염을 형성할 수 있는 유기산의 예로는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 살리실산 등을 들 수 있고, 무기산의 예로는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등을 들 수 있다.
상술한 일 구현예의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 유리 염기 형태의 화합물이나, 이로부터 유도된 임의의 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 추가로, 제1의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 제2의 약학적으로 허용가능한 염이 합성될 수도 있다. 구체적인 예로서, 유리 염기 형태의 화합물과, 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있고, 구체적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴 등의 비-수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약학적으로 허용가능한 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반응에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 GLP-1 수용체(GLP-1R) 작용 활성을 나타내는 바, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 효과적인 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 지니면서 만성 심혈관계 위험인자인 지질대사를 개선시키는 효과를 나타낼 수 있어, GLP-1 수용체의 활성과 관련된 질환, 예를 들어, 대사성 질환 또는 퇴행성 신경질환의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 상기 대사성 질환은 당뇨(바람직하게 제2형 당뇨), 고혈압, 저혈당증, 고지혈증(이상지질혈증), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 심혈관장애(cardiovascular disorder), 혈액응고 이상, 비만, 당뇨합병증, 당뇨병성 망막병증, 간질환, 간담도질환, 지방간, 알콜성 지방간염, 만성신장질환, 인슐린 저항성 및 내당능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다. 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 상기 약학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 또는 비경구의 다양한 제형으로 투여될 수 있고, 적절하게는 경구 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 각 제형에 따라 통상적인 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 약학적으로 허용가능한 희석제나 부형제가 더 포함되어 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등을 들 수 있고, 이러한 고형 제제는 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 유효 성분과 혼합하여 제공될 수 있다. 또한, 부형제 외에도 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 등의 윤활제가 사용될 수도 있다. 그리고, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 이러한 액상 제제는 단순 희석제인 물, 또는 리퀴드 파라핀 외에도 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 부가하여, 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이러한 비경구 제제에는 비수성 용제가 포함될 수 있고, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 또는 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 조성물은 약 0.1 내지 약 1,000mg 투여 범위에서 유효량을 나타낼 수 있다. 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
본 발명은 또한 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 A가 탄소인 경우에는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
1) 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득된 하기 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
상기 단계 1) 및 2)에서 사용되는 염기는 C1-4의 트리알킬아민, 디 이소프로필에틸렌아민(DIPEA, Hunig's base), 피리딘, K2CO3, KOH, NaOH, Na2CO3, NaOAc, Ca(OH)2, NaHCO3, Cs2CO3 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 단계 1) 및 2) 에서 사용되는 리간드는 트리아릴포스파인 화합물(triarylphosphines), 트리알킬포스파인 화합물(trialkylphosphines), 바이아릴(다이알킬)포스파인 화합물 (biaryl(dialkyl)phosphines), 다이포스파인 화합물(diphosphines), N-헤테로사이클릭 카르벤 화합물(N-heterocyclic carbenes), 사이클로펜타다이엔 화합물(cyclopentadienides), 아세틸아세토네이트 화합물(acetylacetonates), 다이아민(diamines), 바이피리딘 화합물(bipyridines), 피리딘 화합물(pyridines), DIOP, DiPAMP, BINAP, chiraphos 등 일수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2)의 가수분해 반응은 NaOH, KOH, LiOH 등을 사용하여 수행될 수 있으며, O℃ 내지 80℃, 10 내지 70℃, 20 내지 60℃, 또는 상온 또는 50℃ 온도에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 반응 시 적절한 시간 동안 교반 등을 통해 반응을 수행할 수 있으며, 이는 적절히 조절할 수 있다.
이는 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure pat00002
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 A가 산소인 경우에는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
1') 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 짝지음 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
2') 상기 단계 1')에서 수득된 하기 화학식 9의 화합물 및 하기 화학식 10의 화합물을 사용하여 염기 하에서 치환반응시킨 후, 가수분해 반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
상기 제조방법에서 사용되는 염기, 리간드, 가수분해 반응의 조건 등은 모두 상기 A가 탄소인 경우의 제조방법에서 설명된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
이는 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2에서 사용되는 화학식 10의 화합물은
a) 하기 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시킨 후 벤질할라이드와의 치환반응을 통해 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 상기 단계 a)에서 수득된 하기 화학식 11의 화합물을 산화반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 단계 a)의 고리화 반응은 적절한 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 커플링제의 예로는 1,1'-티오카보닐디이미다졸(thiocarbonyldiimidazole, TCDI), 1,1'-카보닐디이미다졸(carbonyldiimidzole, CDI) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 단계 a)에서 사용되는 염기는 상기 A가 탄소인 경우의 제조방법에서 설명된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
또한 상기 단계 b)의 산화반응은 적절한 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 산화제의 예로는 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 과산화수소, 칼륨퍼옥시모노설페이트, 나트륨 퍼요오데이트, 나트륨 퍼카보네이트, 과망간산칼륨, 산화루테늄 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 산화제는 1종 이상의 첨가제, 예를 들면 KF, KHCO3, NEt3, AcONa 등의 존재 하에 사용될 수도 있다. 당업자는 사용되는 산화제 및 반응 조건에 따라 첨가제가 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
이는 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00004
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 A가 질소인 경우에는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
1”) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 12의 화합물을 짝지음 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계; 및
2”) 상기 단계 1')에서 수득된 하기 화학식 13의 화합물 및 하기 화학식 14의 화합물을 사용하여 산 촉매 하에서 치환반응시킨 후, 가수분해 반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
이는 하기 반응식 4로 나타낼 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00005
상기 제조방법에서 사용되는 염기, 리간드, 가수분해 반응의 조건 등은 모두 상기 A가 탄소인 경우의 제조방법에서 설명된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
또한 상기 단계 2”)에서 사용되는 산 촉매로는 초산, 황산, 파라톨루엔설폰산, 염산, 인산 및 질산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응식 1 내지 4에서, m, n, Ra, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R5는 알킬이고;
X는 할로, 바람직하게는, Cl, Br 또는 I이다.
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 1의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 우수한 GLP-1 효능제 활성 및 우수한 DMPK 프로파일을 통해 비만 또는 당뇨병, 고지혈증과 같은 다양한 대사성 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서, 다음의 약어는 아래 물질을 나타내는 것으로 정의한다.
DMF 다이메틸 폼아마이드
THF 테트라하이드로퓨란
TEA 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
MgSO4 황산 마그네슘
MPLC 고속자동분리정제시스템
Pd/C 팔라듐/탄소
AcOH 아세트산
HCl 염산
CS2 이황화 탄소
NaH 수소화나트륨
DCM 다이클로로메탄
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
NaHCO3 탄화수소 나트륨
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
Cs2CO3 세슘 카보네이트
K2CO3 탄산 칼륨
BINAP (2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐
Fe 철
NH4Cl 암모늄 클로라이드
CDI 카보다이이미다졸
DCE 1,2-다이클로로에탄
POCl3 염화 포스포릴
NaOH 수산화나트륨
H2O 물
MeOH 메탄올
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
EDC 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
Dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Na2SO4 황산 나트륨
NMR 핵자기공명
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
[제조예 1: 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘의 제조]
Figure pat00006
2-chloro-6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridine
(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (1236 mg, 7 mmol)을 10 mL의 DMF에 녹이고 O oC에서 NaH (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 420 mg, 10.5 mmol)를 첨가한다. 10분간 같은 온도에서 교반한 후, 2,6-다이클로로피리딘 (1036 mg, 7 mmol)을 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 끝나고 물을 첨가한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (1.06 g, 4.21 mmol, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); LC-MS(ESI): 272.14 [M+H]+
[제조예 2: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산의 제조]
Figure pat00007
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetic acid
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (520 mg, 2.06 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (163 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 (1879 mg, 5.77 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (707 mg, 2.43 mmol)를 20 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 5시간 동안 교반한다. 반응이 종결되고 물을 첨가하고, EtOAc를 이용해 추출한다.
유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하고 농축하여 중간체 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 8 mL의 MeOH에 녹이고 8 mL의 1N NaOH를 첨가한다. 반응물을 50 oC에서 22 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH 4를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (358 mg, 0.962 mmol, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); LC-MS(ESI): 372.28 [M+H]+
[제조예 3: 메틸 4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00008
methyl 4-nitro-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1 g, 5.02 mmol)를 DMF에 녹인 후, (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (660 mg, 6.53 mmol)과 K2CO3 (693 mg, 5.02 mmol)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 50 oC로 4시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, DCM으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.38 g, 4.92 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.12 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
[제조예 4: 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00009
methyl 4-amino-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 3에서 얻은 메틸 4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.38 g, 4.92 mmol)를 50 mL (MeOH/DCM=1/1)에 녹인 후 10% Pd/C (138 mg)을 첨가하여 상온에서 수소 하에서 17.5 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.23 g, 4.92 mmol, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 7H), 3.26 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); LC-MS(ESI): 251.28 [M+H]+
[제조예 5: 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00010
methyl 2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 4에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (121 mg, 0.48 mmol)와 제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (150 mg, 0.40 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (155 mg, 0.81 mmol), HOBt (108.9 mg, 0.81 mmol)를 첨가하여 상온에서 15.5 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 20 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (135 mg, 0.23 mmol, 48%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 36.6, 15.9 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 14.2, 2.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H); LC-MS(ESI): 586.32 [M+H]+
[제조예 6: 메틸 ( S )-4-나이트로-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00011
methyl (S)-4-nitro-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoate
(S)-옥세탄-2-일메틸아민 (539 mg, 6.19 mmol)을 DMF (7 mL)와 THF (~10 mL)에 녹인 후 TEA (2.59 mL, 18.56 mmol)와 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1.23 g, 6.19 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 16시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-나이트로-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (813 mg, 3.05 mmol, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.59-2.75 (m, 1H); LC-MS(ESI): 267.26 [M+H]+
[제조예 7: 메틸 ( S )-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00012
methyl (S)-4-amino-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoate
제조예 6에서 얻은 메틸 (S)-4-나이트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (813 mg, 3.05 mmol)를 THF (13 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (325 mg)를 첨가하여 상온에서 수소 하에 4시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한 후 감압 농축하여 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (720 mg, 3.05 mmol, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.53 (br s, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H); LC-MS(ESI): 237.27 [M+H]+
[제조예 8: 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴의 제조]
Figure pat00013
4-(((6-chloropyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-fluorobenzonitrile
2,6-다이클로로피리딘 (1.18 g, 7.94 mmol)을 1,4-다이옥산 (20 mL)에 녹인 후 (2-플루오로-4-아이소사이아노페닐)메탄올 (600 mg, 3.97 mmol)과 Cs2CO3 (2.59 g, 7.94 mmol)를 첨가한 후 질소 치환을 충분히 한다. BINAP (124 mg, 0.198 mmol)과 Pd2(dba)3 (109 mg, 0.119 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 90 ℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하여 감압 농축한다. MPLC로 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴 (678 mg, 2.58 mmol, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H).
[제조예 9: 에틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure pat00014
ethyl 2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetate
제조예 8에서 얻은 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴 (160 mg, 0.609 mmol)을 1.4-다이옥산/물 (2 mL/2 mL)에 녹인 후 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (194 mg, 0.670 mmol)와 Na2CO3 (129 mg, 1.218 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 충분히 한다. Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.030 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 90 ℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하여 감압 농축한다. MPLC로 에틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (132 mg, 0.338 mmol, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 391.34 [M+H]+
[제조예 10: 메틸 3-(((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트의 제조]
Figure pat00015
methyl 3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)-4-nitrobenzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (700 mg, 3.52 mmol)를 THF (12 mL)에 녹인 후 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (696 mg, 3.52 mmol)와 TEA (1.47 mL, 10.55 mmol)를 첨가하여 질소 하에 80 ℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트 (442 mg, 1.452 mmol, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 5H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 305.1 [M+H]+
[제조예 11: 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00016
methyl 4-amino-3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 10에서 얻은 메틸 3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트 (440 mg, 1.446 mmol)를 MeOH/H2O (6 mL/2 mL)에 녹인 후 Fe (242 mg, 4.34 mmol)과 NH4Cl (1.55 g, 28.9 mmol)을 첨가하여 질소 하에 80 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (254 mg, 0.925 mmol, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 275.1 [M+H]+
[제조예 12: 메틸 3-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-카복실레이트의 제조]
Figure pat00017
methyl 3-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxylate
제조예 11에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (80 mg, 0.292 mmol)를 THF (1 mL)에 녹인 후 CDI (118 mg, 0.729 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 3-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트 (53 mg, 0.176 mmol, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[제조예 13: 메틸 2-클로로-1-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00018
methyl 2-chloro-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 12에서 얻은 메틸 3-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트 (62 mg, 0.206 mmol)를 DCE (1 mL)에 녹인 후 TEA (2 mL, 14.35 mmol)과 POCl3 (1.35 mL, 14.45 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 반응 용매를 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-클로로-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (30 mg, 0.094 mmol, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 5H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[제조예 14: 3-플루오로-4-(((6-(4-하이드록시페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴의 제조]
Figure pat00019
3-fluoro-4-(((6-(4-hydroxyphenyl)pyridin-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile
제조예 8에서 얻은 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴 (150 mg, 0.571 mmol)을 1.4-다이옥산/물 (1 mL/1 mL)에 녹인 후 (4-하이드록시페닐)보론산 (95 mg, 0.685 mmol)과 K2CO3 (95 mg, 0.685 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 충분히 한다. Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 90 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하여 감압 농축한다. MPLC로 3-플루오로-4-(((6-(4-하이드록시페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 (65 mg, 0.203 mmol, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H); LC-MS(ESI): 321.28 [M+H]+
[제조예 15: 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00020
methyl 2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 14에서 얻은 3-플루오로-4-(((6-(4-하이드록시페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 (20 mg, 0.062 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹인 후 TEA (0.522 mL, 3.75 mmol)와 제조예 13에서 얻은 메틸 2-클로로-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (20 mg, 0.062 mmol)를 첨가하여 40 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 반응 용매를 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90-7.66 (m, 8H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[제조예 16: 메틸 ( S )-2-메르캅토-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00021
methyl (S)-2-mercapto-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 7에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (300 mg, 1.270 mmol)를 THF (5 mL)에 녹인 후 TEA (0.354 mL, 2.54 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 0 ℃에서 CS2 (0.115 mL, 1.905 mmol)를 천천히 적가한 후 90 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-메르캅토-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (235 mg, 0.844 mmol, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 3H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 2H); LC-MS(ESI): 279.24 [M+H]+
[제조예 17: 메틸 ( S )-2-벤질싸이오-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00022
methyl (S)-2-(benzylthio)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 16에서 얻은 메틸 (S)-2-메르캅토-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (235 mg, 0.844 mmol)을 THF (5 mL)에 녹인 후 NaH (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 68 mg, 1.689 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. BnBr (0.131 mL, 1.098 mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 4시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-벤질싸이오-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (248 mg, 0.673 mmol, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H); LC-MS(ESI): 369.32 [M+H]+
[제조예 18: 메틸 ( S )-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00023
methyl (S)-2-(benzylsulfonyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
mCPBA (348 mg, 2.019 mmol)를 DCM (3 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 제조예 17에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질싸이오-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (248 mg, 0.673 mmol)를 DCM (3 mL)에 녹여 천천히 적가하여 상온에서 질소 하에 4시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 NaHCO3로 pH ~7로 중성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (250 mg, 0.624 mmol, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 0.8 Hz 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H); LC-MS(ESI): 401.31 [M+H]+
[제조예 19: 메틸 ( S )-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00024
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 14에서 얻은 3-플루오로-4-(((6-(4-하이드록시페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 (44 mg, 0.137 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 t-BuOK (23 mg, 0.206 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 제조예 18에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (55 mg, 0.137 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (41 mg, 0.073 mmol, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 5H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.50-4.12 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.82-2.81 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H).
[제조예 20: 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀의 제조]
Figure pat00025
4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenol
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로로벤질)옥시)피리딘 (100 mg, 0.368 mmol)을 THF/H2O (3 mL/0.3 mL)에 녹인 후 (4-하이드록시페닐)보론산 (56 mg, 0.404 mmol)과 Cs2CO3 (300 mg, 0.919 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 충분히 한다. Pd(dppf)Cl2-DCM (30 mg, 0.037 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 90 ℃에서 6 시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하여 감압 농축한다. MPLC로4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀 (30 mg, 0.091 mmol, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.83 (s, 1H)
[제조예 21: 메틸 ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00026
methyl (S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 20에서 얻은 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀 (60 mg, 0.182 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 t-BuOK (31 mg, 0.273 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 제조예 18에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (73 mg, 0.182 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (86 mg, 0.150 mmol, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.09 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H)
[제조예 22: 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00027
methyl 4-nitro-3-((oxazol-5-ylmethyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (904 mg, 4.54 mmol)를 THF (15 mL)에 녹인 후, 옥사졸-5-일메탄아민 하이드로클로라이드 (600 mg, 4.33 mmol)와 TEA (1.81 mL, 12.98 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 16시간 교반한다. 반응 종료 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 정제하여 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (682 mg, 2.46 mmol, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.23 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)
[제조예 23: 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00028
methyl 4-amino-3-((oxazol-5-ylmethyl)amino)benzoate
제조예 22에서 얻은 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (682 mg, 2.46 mmol)를 THF (12 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (262 mg)를 첨가하여 상온에서 수소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한 후 감압 농축하여 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (600 mg, 2.43 mmol, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (s,1H); LC-MS(ESI): 248.25 [M+H]+
[제조예 24: 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00029
methyl 2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (40 mg, 0.108 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹인 후 제조예 23에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (30 mg, 0.118 mmol), HATU (82 mg, 0.215 mmol), TEA (0.08 mL, 0.538 mmol)을 첨가한다. 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.5 mL, 26.6 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (49 mg, 0.084 mmol, 63%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 5H).
[제조예 25: 메틸 2-(벤질싸이오)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00030
methyl 2-(benzylthio)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 23에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (300 mg, 1.213 mmol)를 THF (12 mL)에 녹인 후 TCDI (360 mg, 1.820 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-메르캅토-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (350 mg, 1.210 mmol, 100%)를 수득하였다. 추가로 정제하지 않고, THF (7 mL)에 녹인 후 NaH (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 97 mg, 2.420 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. BnBr (0.187 mL, 1.573 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 4시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(벤질싸이오)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (450 mg, 1.186 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
[제조예 26: 메틸 2-(벤질술포닐)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00031
methyl 2-(benzylsulfonyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
mCPBA (877 mg, 3.56 mmol)을 DCM (5 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 제조예 25에서 얻은 메틸 2-(벤질싸이오)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (450 mg, 1.186 mmol)를 DCM (5 mL)에 녹여 천천히 적가하여 상온에서 질소 하에 4시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 NaHCO3로 pH ~7로 중성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(벤질술포닐)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (285 mg, 0.693 mmol, 58%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); LC-MS(ESI): 412.28 [M+H]+
[제조예 27: 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00032
methyl 2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 14에서 얻은 3-플루오로-4-(((6-(4-하이드록시페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 (70 mg, 0.219 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 t-BuOK (37 mg, 0.328 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 제조예 26에서 얻은 메틸 2-(벤질술포닐)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (90 mg, 0.219 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (64 mg, 0.111 mmol, 51%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.05 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
[제조예 28: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산의 제조]
Figure pat00033
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorophenyl)acetic acid
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (908 mg, 3.34 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (273 mg, 0.334 mmol), Cs2CO3 (2718 mg, 8.34 mmol), (4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-플루오로페닐)보론산 (830 mg, 3.67 mmol)을 13 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 5시간 동안 교반한다. 반응이 종결되고 물을 첨가하고, EtOAc를 이용해 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하고 농축하여 중간체 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세테이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 THF/H2O (1/1)에 녹이고 NaOH (210 mg, 5.24 mmol)를 첨가한다. 반응물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH ~2를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (650 mg, 1.668 mmol, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.74 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.77 (s, 2H); LC-MS(ESI): 390.26 [M+H]+
[제조예 29: 메틸 ( S )-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00034
methyl (S)-4-nitro-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1.39 g, 7.0 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 녹인 후, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.868 mL) 과 K2CO3 (967 mg)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 50 oC로 4시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.69 g, 6.86 mmol, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.12 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.53 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 1H); LC-MS(ESI): 281.28 [M+H]+
[제조예 30: 메틸 ( S )-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00035
methyl (S)-4-amino-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 29에서 얻은 메틸 (S)-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.69 g, 6.86 mmol)를 THF (50 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (169 mg)을 첨가하여 상온에서 수소 하에서 17.5 시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.68 g, 6.72 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.53 (brs, 1H), 3.26 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H); LC-MS(ESI): 251.29 [M+H]+
[제조예 31: 메틸 ( R )-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00036
methyl (R)-4-nitro-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1.39 g, 7.0 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 녹인 후, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.868 mL)과 K2CO3 (967 mg)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 50 oC로 4시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 (R)-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.82 g, 6.47 mmol, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.14 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 4.22 (qd , J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H); LC-MS(ESI): 281.28 [M+H]+
[제조예 32: 메틸 ( R )-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00037
methyl (R)-4-amino-3-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 31에서 얻은 메틸 (R)-4-나이트로-3(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.82 g, 6.47 mmol)를 THF (50 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (182 mg)을 첨가하여 상온에서 수소하에서 12 시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 (R)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.58 g, 6.34 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 5H), 3.56 (brs, 1H), 3.27 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H); LC-MS(ESI): 251.29 [M+H]+
[제조예 33: 메틸 ( R )-2-(4-(6-((4-클로로-2-프로로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00038
methyl (R)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 32에서 얻은 메틸 (R)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (150 mg, 0.6 mmol)와 제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (186 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (135 mg, 1.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 24 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하여 중간체 메틸 (R)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여 메틸 (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-프로로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (144 mg, 0.25 mmol, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 38.1, 15.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H); LC-MS(ESI): 586.33 [M+H]+
[제조예 34: 메틸 4-나이트로-3-(((테트라하이드로-2 H -파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00039
methyl 4-nitro-3-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1.0 g, 5.0 mmol)를 DMF (1.8 mL)에 녹인 후, (테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메탄아민 (0.868 mL)과 K2CO3 (693 mg)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 50 oC로 4시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 4-나이트로-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.37 g, 4.9 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H MR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.15 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 12.7, 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 5H); LC-MS(ESI): 295.31 [M+H]+
[제조예 35: 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로-2 H -파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00040
methyl 4-amino-3-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 34에서 얻은 4-나이트로-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.45 g, 4.94 mmol)를 MeOH (50 mL)와 DCM (30 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (145 mg)을 첨가하여 상온에서 수소 하에서 15 시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.28 g, 4.84 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 5H); LC-MS(ESI): 265.32 [M+H]+
[제조예 36: 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2 H -파이란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00041
methyl 2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 35에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (158 mg, 0.6 mmol)와 제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (186 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (135 mg, 1.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 24 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (156 mg, 0.26 mmol, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.66-1.29 (5H); LC-MS(ESI): 600.36 [M+H]+
[제조예 37: 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페놀의 제조]
Figure pat00042
4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-3-fluorophenol
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (2.00 g, 7.35 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (600 mg, 0.735 mmol), Cs2CO3 (5.99 g, 18.38 mmol), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀 (1.84 g, 7.72 mmol)을 22 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페놀 (2.12 g, 6.10 mmol, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.60 (td, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
[제조예 38: 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세테이트의 제조]
Figure pat00043
methyl 2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-3-fluorophenyl)acetate
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (673 mg, 2.47 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (202 mg, 0.247 mmol), Cs2CO3 (2.01 g, 6.18 mmol), 메틸 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (800 mg, 2.72 mmol)를 8 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세테이트 (720 mg, 1.78 mmol, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 5H).
[제조예 39: 2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀의 제조]
Figure pat00044
2-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenol
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (1.20 g, 4.41 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (360 mg, 0.441 mmol), Cs2CO3 (3.59 g, 11.03 mmol), (3-클로로-4-하이드록시페닐)보론산 (798 mg, 4.63 mmol)을 18 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀 (250 mg, 0.686 mmol, 16%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 1H), 5.54-5.58 (m, 2H).
[제조예 40: 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페놀의 제조]
Figure pat00045
4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorophenol
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (1.00 g, 3.68 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (300 mg, 0.368 mmol), Cs2CO3 (2.99 g, 9.19 mmol), (3-플루오로-4-하이드록시페닐)보론산 (602 mg, 3.86 mmol)을 14 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페놀 (190 mg, 0.546 mmol, 15%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79 (dd, J = 13.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H).
[제조예 41: 메틸 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure pat00046
methyl 2-(4-(6-((2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetate
2-클로로-6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘 (1.78 g, 5.82 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (476 mg, 0.582 mmol), Cs2CO3 (4.74 g, 14.56 mmol), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (1.77 g, 6.41 mmol)를 15 mL의 THF/H2O (9/1)에 녹이고, 질소 치환을 한다. 반응물을 85 oC에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 EtOAc를 이용해 셀라이트 필터하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (1.71 g, 4.07 mmol, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68-5.53 (2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (d, J = 2.7 Hz, 2H).
[제조예 42: 메틸 4-나이트로-3-(((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00047
methyl 4-nitro-3-(((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (934 mg, 4.69 mmol)를 THF (10 mL)/MeOH (6.67 mL)에 녹인 후 (4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (696 mg, 4.69 mmol)와 TEA (3.27 mL, 23.46 mmol)를 첨가하여 질소 하에 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 반응 용매를 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-나이트로-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (918 mg, 2.87 mmol, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[제조예 43: 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00048
methyl 4-amino-3-(((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 42에서 얻은 메틸 4-나이트로-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (918 mg, 2.87 mmol)를 THF (10 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (922 mg)를 첨가하여 상온에서 수소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한 후 감압 농축한다. MPLC로 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (500 mg, 1.73 mmol, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.88 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 3H).
[제조예 44: 메틸 2-메르캅토-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00049
methyl 2-mercapto-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 4에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (322 mg, 1.213 mmol)를 THF (6.4 mL)에 녹인 후 TCDI (344 mg, 1.930 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 4.5시간 교반한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-메르캅토-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (321 mg, 1.098 mmol, 85%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.34 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 1H).
[제조예 45: 메틸 2-(벤질싸이오)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00050
methyl 2-(benzylthio)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 44에서 얻은 메틸 2-메르캅토-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (320 mg, 1.095 mmol)를 THF (6.8 mL)에 녹인 후 0 oC 에서 NaH (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 88 mg, 2.189 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 10분 교반한다. BnBr (0.169 mL, 1.423 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 4시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(벤질싸이오)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (389 mg, 1.023 mmol, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.75 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 18.9, 6.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.67 (m, 1H).
[제조예 46: 메틸 2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00051
methyl 2-(benzylsulfonyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 45에서 얻은 메틸 2-(벤질싸이오)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (410 mg, 1.072 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후 0 ℃에서 m-CPBA (555 mg, 3.22 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 2시간 교반한다. 반응 종료 후 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH 7로 중성화 시킨다. CH2Cl2로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (322 mg, 0.777 mmol, 72.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.35 (m, 5H), 4.87 (dd, J = 19.8, 14.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.38 (m, 2H), 4.06 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 1.97 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 1H).
[제조예 47: 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00052
methyl 2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 20에서 얻은 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀 (66 mg, 0.2 mmol)을 DMF (2.94 mL)에 녹인 후 t-BuOK (33.7 mg, 0.3 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 10분 교반한다. 제조예 46에서 얻은 메틸 2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (82.9 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 정제하여, 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-yl)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (94.4 mg, 0.161 mmol, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.10 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.37 - 4.42 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 19.2, 6.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.81 (m, 1H).
[제조예 48: 메틸 ( S )-2-메르캅토-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00053
methyl (S)-2-mercapto-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 30에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (677 mg, 2.70 mmol)를 THF (6.1 mL)에 녹인 후 TCDI (723 mg, 4.06 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 4시간 교반한다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-메르캅토-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (648 mg, 2.216 mmol, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.96 (m, 3H).
[제조예 49: 메틸 ( S )-2-(벤질싸이오)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00054
methyl (S)-2-(benzylthio)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 48에서 얻은 메틸 (S)-2-메르캅토-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (458 mg, 2.2 mmol)를 THF (10.0 mL)에 녹인 후 0 oC 에서 NaH (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 176 mg, 4.4 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 10분 교반한다. BnBr (0.340 mL, 2.86 mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 12시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-(벤질싸이오)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (590.8 mg, 1.98 mmol, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.23 - 4.28 (m, 1H), 4.13 - 4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 19.3, 6.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.66 (m, 1H).
[제조예 50: 메틸 ( S )-2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00055
methyl (S)-2-(benzylsulfonyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 49에서 얻은 메틸 (S)-2-(벤질싸이오)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (590 mg, 1.98 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후 0 ℃에서 m-CPBA (1023 mg, 5.93 mmol)를 첨가하여 상온에서 질소 하에 5시간 교반한다. 반응 종료 후 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH 7로 중성화 시킨다. CH2Cl2로 추출한 후 Na2SO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (458 mg, 1.386 mmol, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 5H), 4.87 (dd, J = 20.1, 14.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.37 (m, 2H), 4.06 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.50 - 1.59 (m, 1H).
[제조예 51: 메틸 ( R )-4-나이트로-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00056
methyl (R)-4-nitro-3-(((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1315 mg, 6.60 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, (R)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (1000 mg, 7.267 mmol)와 K2CO3 (1004 mg, 7.267 mmol)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 (R)-4-나이트로-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 3.57 mmol, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 5H), 3.79 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.64 - 2.69 (m, 1H), 2.14 - 2.21 (m, 1H), 1.70 - 1.79 (m, 1H).
[제조예 52: 메틸 ( R )-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00057
methyl (R)-4-amino-3-(((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 51에서 얻은 메틸 (R)-4-나이트로-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 3.57 mmol)를 10 mL THF에 녹인 후 10% Pd/C (100 mg)을 첨가하여 상온에서 수소 하에서 15 시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 (R)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (879 mg, 3.51 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 - 3.97 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 3H), 2.69 - 2.75 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 19.4, 6.9 Hz, 1H).
[제조예 53: 메틸 2-(4-브로모-3-클로로페닐)아세테이트의 제조]
Figure pat00058
methyl 2-(4-bromo-3-chlorophenyl)acetate
2-(4-브로보-3-클로로페닐)아세트산 (5 g, 20.04 mmol)을 MeOH (100 mL)에 녹이고, 황산 (1 mL)을 첨가한 후 24 시간 동안 환류하였다. 0 oC에서 NaHCO3(aq)을 첨가하여 pH 7 로 중화한 후 감압 농축하였다. CH2Cl2로 유기물을 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압 농축하고 MPLC로 정제하여, 메틸 2-(4-브로모-3-클로로페닐)아세테이트 (4418 mg, 16.77 mmol, 84%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
[제조예 54: 메틸 2-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure pat00059
methyl 2-(3-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetate
제조예 53에서 얻은 메틸 2-(4-브로모-3-클로로페닐)아세테이트 (2108 mg, 8 mmol)를 DMSO (47 mL)에 녹이고 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (2437 mg, 9.6 mmol)과 KOAc (2198 mg, 22.4 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 3회 진행한다. Pd(dppf)Cl2-DCM (653 mg, 0.8 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 85 ℃에서 21 시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과한다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조 후, 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 메틸 2-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (1630 mg, 5.25 mmol, 65.6%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.35 (brs, 12H).
[제조예 55: 메틸 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트의 제조]
Figure pat00060
methyl 2-(3-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetate
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로로벤질)옥시)피리딘 (1.19 g, 4.376 mmol)을 THF/H2O (38.7 mL/4.3 mL)에 녹인 후 제조예 54에서 얻은 메틸 2-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (1.63 g, 5.25 mmol)와 Cs2CO3 (3.99 g, 12.25 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 3회 진행한다. Pd(dppf)Cl2-DCM (357 mg, 0.4376 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 85 ℃에서 21 시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (1198 mg, 2.85 mmol, 65.2%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.13 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
[제조예 56: 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산의 제조]
Figure pat00061
2-(3-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetic acid
제조예 55에서 얻은 메틸 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (1198 mg, 2.85 mmol)를 10 mL의 MeOH에 녹이고 10 mL의 1N NaOH를 첨가한다. 반응물을 40 oC에서 15 시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH 4를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (1024 mg, 2.52 mmol, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.70 (s, 2H).
[제조예 57: 메틸 ( S )-4-나이트로-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00062
methyl (S)-4-nitro-3-(((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)benzoate
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트 (1 g, 5.02 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후, (S)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (760 mg, 5.522 mmol)과 K2CO3 (762 mg, 5.52 mmol)를 상온에서 첨가한다. 반응물을 상온에서 19시간 동안 교반해준다. 물을 첨가 한 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하고, MPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-나이트로-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1.198 g, 4.27 mmol, 85%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 5H), 3.79 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.73 (m, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 1H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 1.74 (td, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H).
[제조예 58: 메틸 ( S )-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00063
methyl (S)-4-amino-3-(((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)benzoate
제조예 57에서 얻은 메틸 (S)-4-나이트로-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1204 mg, 4.295 mmol)를 42 mL의 THF에 녹인 후 10% Pd/C (120 mg)을 첨가하여 상온에서 수소하에서 17 시간 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트를 통해 Pd/C을 필터하고 감압 농축하여 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (1053 mg, 4.209 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.94 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 - 3.81 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.20 (m, 3H), 2.56 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 1.74 (td, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H).
[제조예 59: 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페놀의 제조]
Figure pat00064
4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,6-difluorophenol
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (680 mg, 2.5 mmol)을 THF/H2O (15.8 mL/9.1 mL)에 녹인 후 (3,5-다이플루오로-4-하이드록시페닐)보론산 (608.7 mg, 3.5 mmol)과 Cs2CO3 (2280 mg, 7 mmol)을 첨가한 후 질소 치환을 3회 진행한다. Pd(dppf)Cl2-DCM (204 mg, 0.25 mmol)을 첨가한 후 한 번 더 질소 치환을 하여 85 ℃에서 21 시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 EtOAc로 여과하고 감압 농축한다. MPLC로 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페놀 (586.3 mg, 1.603 mmol, 64.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
[제조예 60: 메틸 ( S )-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00065
methyl (S)-4-(2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetamido)-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoate
제조예 7에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (97 mg, 0.411 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 후 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (139 mg, 0.374 mmol), EDC (143 mg, 0.748 mmol), HOBt (28.6 mg, 0.187 mmol)을 첨가한다. 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여, EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (100 mg, 0.169 mmol, 45%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 5H), 3.58 (br s, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H).
[제조예 61: 메틸 ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00066
methyl (S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridine-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
제조예 60에서 얻은 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (100 mg, 0.169 mmol)을 AcOH (2 mL, 34.9 mmol)에 녹인 후 120 oC에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (89 mg, 0.156 mmol, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 6.73-6.74 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 3H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H).
[제조예 62: 메틸 ( S )-4-(2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트의 제조]
Figure pat00067
methyl (S)-4-(2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenyl)acetamido)-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoate
제조예 9에서 얻은 에틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (60 mg, 0.154 mmol)를 EtOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후, NaOH (18 mg, 0.461 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 정제 과정 없이 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (55 mg, 100%, 0.154 mmol)을 얻었다.
메틸 (s)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (88 mg, 0.373 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (123 mg, 0.339 mmol), EDC (195 mg, 1.018 mmol), HOBt (26 mg, 0.170 mmol)을 첨가한다. 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (100 mg, 0.172 mmol, 51%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 5H), 7.47-7.38 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 5H), 3.28-3.27 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H).
[제조예 63: 메틸 ( S )-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실레이트의 제조]
Figure pat00068
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridine-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbozylate
제조예 62에서 얻은 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (100 mg, 0.172 mmol)를 AcOH (2 mL, 34.9 mmol)에 녹인 후 120 oC에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (34 mg, 0.060 mmol, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (brs, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5, 1H), 7.92 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 15.5, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H).
[실시예 1: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00069
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 5에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (62.5 mg, 0.l07 mmol)를 0.5 mL MeOH에 녹이고, 0.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (45.4 mg, 0.079 mmol, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 15.5, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H); LC-MS(ESI): 572.30 [M+H]+
[실시예 2: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00070
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethly)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 61에서 얻은 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (89 mg, 0.156 mmol)를 MeOH/H2O (2 mL/1 mL)에 녹인 후 50 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (30 mg, 0.054 mmol), 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 3H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.40 -2.33 (m, 1H); LC-MS(ESI): 558.27 [M+H]+
[실시예 3: ( S )-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00071
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 63에서 얻은 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (34 mg, 0.060 mmol)를 MeOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 50 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-(2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (4 mg, 0.007 mmol, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.17 (br s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 2.66 (m, 1H)
[실시예 4: 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00072
2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 11에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (200 mg, 0.729 mmol)와 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (220 mg, 0.608 mmol)을 3 mL DMF에 녹인 후, EDC (232 mg, 1.215 mmol), HOBt (164 mg, 1.215 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하고 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 20 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하고 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 추가 정제없이 0.5 mL MeOH에 녹이고, 0.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (10 mg, 0.017 mmol, 2.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.09 (brs, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 587.37 [M+H]+
[실시예 5: 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00073
2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 15에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol)를 MeOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 50 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (5 mg, 0.008 mmol, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 4H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[실시예 6: ( S )-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00074
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 19에서 얻은 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (40 mg, 0.071 mmol)를 MeOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (9 mg, 0.213 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (20 mg, 0.036 mmol, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 5.28-5.31 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H).
[실시예 7: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00075
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 21에서 얻은 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (86 mg, 0.150 mmol)를 MeOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (18 mg, 0.449 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (62 mg, 0.111 mmol, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 34.5 Hz, 2H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 4.47-4.57 (m, 3H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H); LC-MS(ESI): 560.26 [M+H]+
[실시예 8: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00076
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 24에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (49 mg, 0.084 mmol)를 MeOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (10 mg, 0.252 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (27 mg, 0.047 mmol, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H); LC-MS(ESI): 569.26 [M+H]+
[실시예 9: 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00077
2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 27에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (64 mg, 0.111 mmol)를 MeOH/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (14 mg, 0.334 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (27 mg, 0.048 mmol, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.46 (s, 2H)
[실시예 10: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00078
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 28에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (150 mg, 0.385 mmol)을 DMF (2.5 mL)에 녹인 후 제조예 7에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (91 mg, 0.385 mmol), HATU (439 mg, 1.154 mmol), TEA (161 ml, 1.154 mmol)를 첨가한다. 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (4.4 mL, 77 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 추가로 정제하지 않고, 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (34 mg, 0.859 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (50 mg, 0.087 mmol, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.36 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49-5.57 (m, 2H), 4.60 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.41-4.50 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.77 (td, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H); LC-MS(ESI): 594.33 [M+H+H2O]+
[실시예 11: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00079
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 28에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (150 mg, 0.385 mmol)을 DMF (2.5 mL)에 녹인 후 제조예 23에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (95 mg, 0.385 mmol), HATU (439 mg, 1.154 mmol), TEA (0.161 ml, 1.154 mmol)를 첨가한다. 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (4.4 mL, 77 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 추가로 정제하지 않고, 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (17 mg, 0.424 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N-HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (48 mg, 0.082 mmol, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.54 (s, 2H); LC-MS(ESI): 587.27 [M+H]+
[실시예 12: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00080
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 30에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (150 mg, 0.6 mmol)와 제조예 2 에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (186 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (135 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 24 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-프로로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트을 얻었다. 중간체를 1.5 mL MeOH에 녹이고, 1.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-yl)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (60.4 mg, 0.105 mmol, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 - 5.36 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 48.5, 15.9 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H); LC-MS(ESI): 572.30 [M+H]+
[실시예 13: ( R )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00081
(R)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 33에서 얻은 메틸 (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-프로로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (144 mg, 0.245 mmol)를 1.3 mL MeOH와 1.3 mL THF에 녹이고, 1.3 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (25.2 mg, 0.044 mmol, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.70 - 4.47 (m, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H); LC-MS(ESI): 572.31 [M+H]+
[실시예 14: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2 H -파이란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00082
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 36에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (156 mg, 0.26 mmol)를 1.3 mL MeOH와 1.3 mL THF에 녹이고, 1.3 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (44.7 mg, 0.076 mmol, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 18.8, 16.0 Hz, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.24 (m, 5H); LC-MS(ESI): 586.33 [M+H]+
[실시예 15: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00083
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-3-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 38에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세테이트 (720 mg, 1.78 mmol)를 8 mL의 THF/H2O (1/1)에 녹인 후 NaOH (214 mg, 5.35 mmol)를 첨가한다. 반응물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH ~2를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (680 mg, 1.75 mmol, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.70 (s, 2H).
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (150 mg, 0.385 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 7에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (91 mg, 0.385 mmol), EDC (148 mg, 0.770 mmol), HOBt (118 mg, 0.770 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (200 mg, 0.329 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (3.77 mL, 65.8 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (150 mg, 0.254 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (30 mg, 0.763 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (70 mg, 0.122 mmol, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 20.8, 7.9 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.19-5.04 (1H), 4.62-4.65 (m, 2H), 4.53-4.56 (m, 3H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.81-2.69 (1H), 2.56-2.39 (1H).
[실시예 16: ( S )-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00084
(S)-2-(4-(6-((2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 41에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세테이트 (1.71 g, 4.07 mmol)를 20 mL의 THF/H2O (1/1)에 녹인 후 NaOH (488 mg, 12.2 mmol)를 첨가한다. 반응물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후 1N HCl을 이용하여 pH ~2를 맞춘 후, EtOAc으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고, MPLC로 정제하여 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (1.53 g, 3.77 mmol, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.71 (s, 2H).
2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (150 mg, 0.370 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 제조예 7에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (87 mg, 0.370 mmol), HATU (422 mg, 1.110 mmol), TEA (0.155 mL, 1.110 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥시탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (230 mg, 0.369 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (4.22 mL, 73.8 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (220 mg, 0.363 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (44 mg, 1.090 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (36 mg, 0.061 mmol, 17%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (q, J = 8.2 Hz, 3H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 29.6, 16.2 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 14.6, 3.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H).
[실시예 17: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00085
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorophenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 40에서 얻은 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페놀 (76 mg, 0.219 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 t-BuOK (45 mg, 0.397 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 제조예 18에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (80 mg, 0.199 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (27 mg, 0.046 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (5.5 mg, 1.137 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (10 mg, 0.017 mmol, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 26.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46-4.51 (m, 3H), 2.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
[실시예 18: ( S )-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ] 이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00086
(S)-2-(2-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 39에서 얻은 2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀 (77 mg, 0.211 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 t-BuOK (32 mg, 0.288 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 제조예 18에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (77 mg, 0.192 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. 중간체 메틸 (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (50 mg, 0.082 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (10 mg, 0.247 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-카복실산 (23 mg, 0.039 mmol, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 5.48-5.60 (m, 2H), 5.34-5.39 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.48-4.61 (m, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H).
[실시예 19: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00087
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,6-difluorophenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 59에서 얻은 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페놀 (200 mg, 0.547 mmol)을 TEA (0.08 mL)에 녹인 후 제조예 18에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (44 mg, 0.109 mmol)를 첨가한 후 120 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축하여 MPLC로 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (22 mg, 0.036 mmol, 33%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 3H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.65-4.71 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 15.4, 3.5 Hz, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H)
중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (22 mg, 0.036 mmol)를 THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (4 mg, 0.108 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (8 mg, 0.013 mmol, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.28-8.30 (m, 1H), 7.88-8.01 (m, 3H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 22.9, 8.2 Hz, 1H), 5.53-5.59 (m, 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H).
[실시예 20: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00088
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-3-fluorophenoxy)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 37에서 얻은 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페놀 (150 mg, 0.431 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 t-BuOK (73 mg, 0.647 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 15분 교반한다. 제조예 18에서 얻은 메틸 (S)-2-벤질술포닐-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (173 mg, 0.431 mmol)를 첨가한 후 상온에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (125 mg, 0.211 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (25 mg, 0.633 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (64 mg, 0.111 mmol, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51-5.55 (m, 2H), 5.27-5.32 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H).
[실시예 21: 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00089
2-(4-(6-((2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (170 mg, 0.419 mmol)을 DMF (2.5 mL)에 녹인 후 제조예 23에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (110 mg, 0.445 mmol), HATU (478 mg, 1.258 mmol), TEA (0.175 mL, 1.258 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (260 mg, 0.410 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (4.69 mL, 82.0 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (248 mg, 0.402 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (48 mg, 1.207 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (60 mg, 0.100 mmol, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 4H), 7.68-7.78 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59-5.70 (m, 4H), 4.56 (s, 2H).
[실시예 22: 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00090
2-(3-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 56에서 얻은 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐) 아세트산 (110 mg, 0.271 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 23에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (67 mg, 0.271 mmol), EDC (104 mg, 0.542 mmol), HOBt (83 mg, 0.542 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (147 mg, 0.231 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (2.65 mL, 46.3 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (112 mg, 0.181 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (22 mg, 0.544 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (20 mg, 0.033 mmol, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.39 (d, J = 40.9 Hz, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H), 6.99 (d, J = 32.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64-5.77 (m, 2H), 5.48 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
[실시예 23: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00091
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-3-fluorobenzyl)-1-(oxazol-5-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (110 mg, 0.282 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 23에서 얻은 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (70 mg, 0.282 mmol), EDC (108 mg, 0.564 mmol), HOBt (86 mg, 0.564 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (98 mg, 0.158 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (1.81 mL, 31.7 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (93 mg, 0.155 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (19 mg, 0.464 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (34 mg, 0.058 mmol, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.93-8.03 (m, 3H), 7.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
[실시예 24: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00092
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (116 mg, 0.311 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 43에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (90 mg, 0.311 mmol), EDC (119 mg, 0.622 mmol), HOBt (95 mg, 0.622 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (158 mg, 0.246 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (2.81 mL, 49.1 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (118 mg, 0.189 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (38 mg, 0.944 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (33 mg, 0.054 mmol, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.38-8.41 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.48-5.60 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[실시예 25: 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00093
2-(4-(6-((2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (126 mg, 0.311 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 43에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (90 mg, 0.311 mmol), EDC (119 mg, 0.622 mmol), HOBt (95 mg, 0.622 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (135 mg, 0.200 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (2.28 mL, 39.9 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (126 mg, 0.191 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (23 mg, 0.574 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (60 mg, 0.093 mmol, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.39-8.42 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.60-5.70 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[실시예 26: 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00094
2-(3-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 56에서 얻은 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐) 아세트산 (110 mg, 0.271 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 43에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (78 mg, 0.271 mmol), EDC (104 mg, 0.542 mmol), HOBt (83 mg, 0.542 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (178 mg, 0.263 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (3.00 mL, 52.5 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (158 mg, 0.240 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (29 mg, 0.719 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (63 mg, 0.098 mmol, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 27: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00095
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-3-fluorobenzyl)-1-((4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (110 mg, 0.282 mmol)을 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 제조예 43에서 얻은 메틸 4-아미노-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (82 mg, 0.282 mmol), EDC (108 mg, 0.564 mmol), HOBt (86 mg, 0.564 mmol)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 질소 하에 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트아미도)-3-(((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (180 mg, 0.272 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, AcOH (3.10 mL, 54.5 mmol)에 녹인 후 120 ℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한다. 물을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축하여 중간체 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (170 mg, 0.264 mmol)를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, THF/H2O (1 mL/1 mL)에 녹인 후 NaOH (32 mg, 0.793 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 1N HCl로 pH ~2로 산성화 시킨다. EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (35 mg, 0.056 mmol, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.89 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 28: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00096
2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 47에서 얻은 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (43.8 mg, 0.074 mmol)를 MeOH/THF (5 mL/5 mL)에 녹이고, 0.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 50 ℃에서 14시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 1N-HCl로 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (2 mg, 0.0034 mmol, 4.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.41 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 1.91 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.83 (m, 1H); LC-MS(ESI): 574.26 [M+H]+
[실시예 29: ( S )-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00097
(S)-2-(4-(6-((2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 30에서 얻은 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (138 mg, 0.55 mmol)와 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시) 피리딘-2-일)페닐)아세트산 (203 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (153 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((2-프롤로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 10 mL THF와 2 mL MeOH에 녹이고, 2.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (138 mg, 0.228 mmol, 45.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (dd , J = 43.3, 15.9 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 3.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.58 (m, 1H); LC-MS(ESI): 606.35 [M+H]+
[실시예 30: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00098
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 30에서 얻은 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (138 mg, 0.55 mmol)와 제조예 28 에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (195 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (153 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸(S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 10 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 10 mL THF와 2 mL MeOH에 녹이고, 2.5 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 oC에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (9.3 mg, 0.015 mmol, 3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 6.74 - 6.76 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 39.7, 16.2 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 2H), 3.88 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.55 - 1.57 - 1.63 (m, 1H); LC-MS(ESI): 590.31 [M+H]+
[실시예 31: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00099
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorophenoxy)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 40에서 얻은 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페놀 (69.5 mg, 0.2 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후 t-BuOK (33.7 mg, 0.3 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 10분 교반한다. 제조예 50에서 얻은 메틸 (S)-2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (82.9 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, MeOH/THF (2 mL/2 mL)에 녹이고, 0.26 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 ℃에서 15시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 1N-HCl로 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하여 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (10.7 mg, 0.018 mmol, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.41 - 4.46 (m, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 3.92 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.83 (m, 1H), 2.14 (dt, J = 19.4, 6.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 1H); LC-MS(ESI): 592.26 [M+H]+
[실시예 32: ( S )-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00100
(S)-2-(2-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)phenoxy)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 39에서 얻은 2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페놀 (72.8 mg, 0.2 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후 t-BuOK (33.7 mg, 0.3 mmol)을 첨가하여 상온에서 질소 하에 10분 교반한다. 제조예 50에서 얻은 메틸 (S)-2-(벤질술포닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 (82.9 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 중간체 메틸 (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, MeOH/THF (2 mL/2 mL)에 녹이고, 0.22 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 ℃에서 15시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고 1N-HCl로 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 감압 농축한다. MPLC로 (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (10 mg, 0.016 mmol, 8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.44 - 4.49 (m, 1H), 4.34 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.87 (m, 1H) ; LC-MS(ESI): 608.24 [M+H]+
[실시예 33: ( R )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00101
(R)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 52에서 얻은 메틸 (R)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (202 mg, 0.807 mmol)와 제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (300 mg, 0.807 mmol)을 5 mL DMF에 녹인 후, EDC (309 mg, 1.614 mmol), HOBt (247 mg, 1.614 mmol) 첨가하여 상온에서 4 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸(R)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 5 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 10 mL THF에 녹이고, 0.9 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 상온에서 24 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (40 mg, 0.070 mmol, 8.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 26.5, 16.0 Hz, 2H), 3.95 - 4.10 (m, 3H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 2.77 - 2.83 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.66 (m, 1H); LC-MS(ESI): 572.29 [M+H]+
[실시예 34: ( S )-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00102
(S)-2-(3-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 30에서 얻은 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (138 mg, 0.55 mmol)와 제조예 56에서 얻은 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (203 mg, 0.5 mmol)을 3 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (153 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 5 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 5 mL THF에 녹이고, 1.0 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 상온에서 15 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (63 mg, 0.104 mmol, 20.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 36.6, 16.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.22 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 1H); LC-MS(ESI): 606.28 [M+H]+
[실시예 35: ( S )-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00103
(S)-2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 58에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (138 mg, 0.55 mmol)와 제조예 2에서 얻은 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (186 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (153 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 5 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 5 mL THF에 녹이고, 1.0 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 oC에서 15 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (49 mg, 0.086 mmol, 17%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.12 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 (q, J = 15.8 Hz, 2H), 4.03 - 4.12 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.88 (m, 1H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.63 (td, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H); LC-MS(ESI): 572.29 [M+H]+
[실시예 36: ( S )-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00104
(S)-2-(4-(6-((2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 58에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (138 mg, 0.55 mmol)와 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (202 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (153 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 5 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 5 mL THF 에 녹이고, 0.7 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 oC에서 15 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (23.2 mg, 0.038 mmol, 7.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 29.6, 15.9 Hz, 2H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 2.73 - 2.91 (m, 1H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 1.61 - 1.66 (m, 1H); LC-MS(ESI): 606.35 [M+H]+
[실시예 37: ( S )-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카복실산의 제조]
Figure pat00105
(S)-2-(3-chloro-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
제조예 58에서 얻은 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (138 mg, 0.55 mmol)와 제조예 56에서 얻은 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (203 mg, 0.5 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 후, EDC (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (153 mg, 1.0 mmol) 첨가하여 상온에서 16 시간 교반한다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-4-(2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 추가로 정제하지 않고, 5 mL의 아세트산에 녹여 120 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압농축하고, MPLC로 정제하여 중간체 메틸 (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 얻었다. 중간체를 5 mL THF에 녹이고, 0.6 mL의 1N NaOH를 반응물에 첨가하여 40 oC에서 15 시간 교반한다. 1N HCl을 첨가하여 pH 4를 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 감압하여 농축하고 MPLC로 정제하여, (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 (35.7 mg, 0.059 mmol, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 30.7, 16.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.14 (m, 2H), 4.03 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 2H), 2.83 - 2.86 (m, 1H), 2.02 - 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.71 (m, 1H); LC-MS(ESI): 606.28 [M+H]+.
[실험예 1: GLP-1R 효능제의 활성측정(Cell-based Luciferase assay)]
CHO-K1/hGLP-1R/CRE-luciferase 세포주를 96-well plate에 15000개로 seeding하였다. 배지는 Ham’s F-12 Nutrient medium을 사용하였다. 37 ℃가 유지되는 5% CO2 인큐베이터에 18시간 배양 후 약물을 처리하였다. 9개 농도로 분주 된 각 약물을 DMEM/F-12 + 1% FBS 배지에 녹여 세포주에 100 ul씩 처리하였다. 4시간 배양 후 Bright-GloTM luficerase assay system키트를 사용하여 각 well 당 30 ul의 assay reagent를 넣어주었다. 플레이트를 15분 실온 보관 후 SpectraMax M5 기기로 luminoscence를 측정하였다. 상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 GLP-1R 활성을 EC50(nM) 단위로 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00106
상기 표 1에서 확인할 수 있는 것과 같이, 본 발명에 따른 화학식 1에 해당하는 화합물들은 탁월한 GLP-1 수용체 효능제로서 탁월한 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 사이토크롬 P(Cytochrome P; CYP) 억제/유도 실험, 대사 안정성(metabolic stability; MS) 실험 등과 같은 약물 대사(drug metabolism) 관련 실험 및 약동학(pharmacokinetics) 관련 실험을 통해 화학식 1에 해당하는 화합물들이 우수한 DMPK 프로파일을 가짐을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00107

    상기 식에서,
    A는 -(CH2)m-, -O- 또는 -N(Ra)-이고, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고, Ra는 수소 또는 알킬이고;
    R1은 (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, (아릴)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬이고;
    R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아민 또는 나이트릴기이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고, 이때, n이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있으며;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF, CCl, CBr, CI 또는 N을 나타내며;
    이때, 상기 알킬, 알콕시, 알킬아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 치환된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A가 -CH2-, -O- 또는 -N(Ra)-이고, 이때, 상기 Ra는 수소 또는 C1-3 알킬인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 (C3-8 사이클로알킬)C1-3 알킬, (4원- 내지 10원- 헤테로사이클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)알킬 또는 (4원- 내지 10원- 헤테로아릴)C1-3 알킬일 수 있고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 내지 3종의 헤테로원자를 포함하는 것이고;
    상기 R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아민 또는 나이트릴기이며, n은 1 내지 3의 정수이고, 이때, n이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R2, R3 또는 R4는 서로 같거나 다를 수 있는 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 각각 독립적으로 CH, CF 또는 CCl인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 옥시탄일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸, 테트라하이드로파이란일메틸, 옥사졸일메틸, 벤질, 비치환되거나 또는 프로필로 치환된 트리아졸릴메틸 또는 비치환되거나 또는 에틸로 치환된 이미다졸릴메틸인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    2] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    3] (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    4] 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    5] 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    6] (S)-2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    7] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    8] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    9] 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    10] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    11] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    12] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    13] (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    14] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    15] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    16] (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    17] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    18] (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-카복실산;
    19] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,6-다이플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    20] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시)-1-(옥시탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    21] 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    22] 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    23] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    24] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    25] 2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    26] 2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    27] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    28] 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    29] (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    30] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    31] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    32] (S)-2-(2-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페녹시)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    33] (R)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    34] (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    35] (S)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산;
    36] (S)-2-(4-(6-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산; 및
    37] (S)-2-(3-클로로-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 대사성 질환 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨, 고혈압, 저혈당증, 고지혈증(이상지질혈증), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 심혈관장애(cardiovascular disorder), 혈액응고 이상, 비만, 당뇨합병증, 당뇨병성 망막병증, 간질환, 간담도질환, 지방간, 알콜성 지방간염, 만성신장질환, 인슐린 저항성 및 내당능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  10. 1) 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 상기 단계 1)에서 수득된 하기 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    3) 상기 단계 2)에서 수득된 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 짝지음 반응 후 축합반응과 가수분해반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계,
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00108

    [화학식 2]
    Figure pat00109

    [화학식 3]
    Figure pat00110

    [화학식 4]
    Figure pat00111

    [화학식 5]
    Figure pat00112

    [화학식 6]
    Figure pat00113

    [화학식 7]
    Figure pat00114

    상기 식에서,
    A는 탄소이고;
    m, n, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R5는 알킬이고;
    X는 할로이다.
  11. 1') 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 짝지음 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
    2') 상기 단계 1')에서 수득된 하기 화학식 9의 화합물 및 하기 화학식 10의 화합물을 사용하여 염기 하에서 치환반응시킨 후, 가수분해 반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계,
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00115

    [화학식 4]
    Figure pat00116

    [화학식 8]
    Figure pat00117

    [화학식 9]
    Figure pat00118

    [화학식 10]
    Figure pat00119

    상기 식에서,
    A는 산소이고;
    n, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    X는 할로이다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 10의 화합물은 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
    a) 하기 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시킨 후 벤질할라이드와의 치환반응을 통해 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 상기 단계 a)에서 수득된 하기 화학식 11의 화합물을 산화반응 시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    [화학식 6]
    Figure pat00120

    [화학식 11]
    Figure pat00121
  13. 1”) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 12의 화합물을 짝지음 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계; 및
    2”) 상기 단계 1')에서 수득된 하기 화학식 13의 화합물 및 하기 화학식 14의 화합물을 사용하여 염기 하에서 치환반응시킨 후, 가수분해 반응을 통해 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계,
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00122

    [화학식 4]
    Figure pat00123

    [화학식 12]
    Figure pat00124

    [화학식 13]
    Figure pat00125

    [화학식 14]
    Figure pat00126

    상기 식에서,
    A는 질소이고;
    n, Ra, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    X는 할로이다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022111624A1 (zh) * 2020-11-27 2022-06-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220012924A (ko) * 2019-06-28 2022-02-04 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 효능제

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011253057B2 (en) * 2010-05-13 2014-11-20 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors
PE20191501A1 (es) * 2016-12-16 2019-10-22 Pfizer Agonistas receptores de glp-1 y sus usos de los mismos
EP3600327A4 (en) * 2017-03-27 2020-10-28 Cardurion Pharmaceuticals, LLC HETEROCYCLIC COMPOUND
CN112566637B (zh) * 2018-06-15 2023-11-14 辉瑞公司 Glp-1受体激动剂及其用途
CA3136375A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof
MX2022004874A (es) * 2019-10-25 2022-05-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulacion de glp-1r.
US20230051318A1 (en) * 2019-12-02 2023-02-16 Hyundai Pharm Co., Ltd. Glp-1 receptor agonist

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220012924A (ko) * 2019-06-28 2022-02-04 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 효능제

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022111624A1 (zh) * 2020-11-27 2022-06-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途

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