KR20210107170A - Bcl-2 억제제로서의 n-(페닐설포닐)벤즈아미드 및 관련 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 화학식 I-A를 갖는 화합물:
Figure pat00203
I-A
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공하고, 식 중, A, X1, X2, X3 R1a, R1b , E, 및
Figure pat00204
는 본 명세서에 기재된 바와 같이 정의한다. 본 개시내용은 또한 암과 같은 Bcl-2 단백질 억제에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I-A의 화합물을 제공한다.

Description

BCL-2 억제제로서의 N-(페닐설포닐)벤즈아미드 및 관련 화합물{N-(PHENYLSULFONYL)BENZAMIDES AND RELATED COMPOUNDS AS BCL-2 INHIBITORS}
본 개시내용은 Bcl-2 단백질 억제제 및 Bcl-2 단백질의 억제가 이점을 제공하는 질병, 장애 또는 병태를 치료하는 치료 방법을 제공한다.
프로그램된 세포 사의 과정인 세포자멸사는 조직 항상성에 필수적인 생물학적 과정이다. 포유동물에서 이것은 초기 배아의 발생을 조절하는 것으로 나타났다. 그 후 생물체에서 세포자멸사는 잠재적으로 위험한 세포, 예를 들어 암성 결함을 갖는 세포가 제거되는 디폴트 기전이다. 몇몇의 세포자멸적 경로가 공지되어 있다. 가장 중요한 세포자멸적 경로 중 하나는 세포자멸사의 미토콘드리아 (또한 소위 "고유한") 경로의 주요 조절물질인 단백질의 Bcl-2 계열을 포함한다. 문헌 [Danial and Korsmeyer, Cell 116:205-219 (2004)] 참조. 구조적 상동성 도메인 BH1, BH2, BH3 및 BH4는 Bcl-2 계열 단백질의 특징이다. 단백질의 Bcl-2 계열은 각 단백질이 함유하는 상동성 도메인의 수와 그것의 생물학적 활성, 즉 프로- 또는 항-세포자멸적 기능을 갖는지에 여부에 따라 세 가지 아과로 추가로 분류될 수 있다.
Bcl-2 단백질의 제1 하위 그룹은 4개의 상동성 도메인, 즉 BH1, BH2, BH3 및 BH4 모두를 갖는 단백질로 구성된다. 그것의 일반적인 효과는 항-세포자멸적으로, 세포가 세포 사 과정을 시작하지 못하는 것이다. Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 및 Bfl-1/A1과 같은 단백질은 이 제1 하위 그룹의 구성원이다. Bcl-2 단백질의 제2 하위 그룹에 속하는 단백질은 3개의 상동성 도메인인 BH1, BH2 및 BH3을 함유하고 세포자멸유도 효과를 갖는다. 이 제2 하위 그룹의 두 가지 주요한 대표적인 단백질은 Bax와 Bak이다. Bcl-2 단백질의 제3 하위 그룹은 BH3 도메인만을 함유하는 단백질로 구성되며, 이 하위 그룹의 구성원은 일반적으로 "BH3-단독 단백질"로 지칭한다. 세포에 대한 그것의 생물학적 효과는 세포자멸유도이다. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf 및 Puma는 단백질의 이 제3 아과의 예이다. Bcl-2 계열 단백질이 세포 사를 조절하는 정확한 기전은 완전히 공지되어 있지는 않다. Bcl-2 계열 단백질에 의한 세포 사의 조절에 대한 하나의 가설에서, BH3-단독 단백질은 추가로 Bim 및 Bid와 같은 "활성제" 또는 그것의 조절 기능에 좌우되는 단백질인 Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, 및 Puma와 같은 "감작제"로 분류된다.
조직 항상성에 대한 핵심 중 하나는 세포에서 Bcl-2 단백질의 3가지 하위 그룹 간의 상호 작용에서 균형을 달성하는 것이다. 연구에 따르면 Bcl-2 계열 단백질의 세포자멸유도 및 항-세포자멸적 하위 그룹이 상호 작용하여 세포가 프로그래밍된 세포 사를 겪도록 하는 기전이 설명되었다. 세포에서 세포-내 또는 세포-외 신호를 받은 후, BH3-단독 단백질의 후 번역 또는 전사 활성화가 발생한다. BH3-단독 단백질은 세포에서 미토콘드리아 막에 세포자멸유도 단백질인 Bax와 Bak의 활성화를 하나의 단계로 포함하는 세포자멸적 케스케이드의 1차 유발제이다. 미토콘드리아 막에 이미 고정되어 있거나 이 막으로 이동하는 Bax 및/또는 Bak의 활성화에 의해, Bax 및/또는 Bak가 올리고머화하여 미토콘드리아 외막 투과화 (MOMP), 사이토크롬 C의 방출 및 효과기 카스파제의 다운스트림 활성화를 초래하고 궁극적으로 세포자멸사를 초래한다. 일부 연구자들은 Puma, Bim, Bid와 같은 특정 BH3-단독 단백질은 이들 단백질이 세포자멸유도 단백질인 Bax 및 Bak와 직접적으로 결합하여 MOMP를 개시한다는 점에서 "활성화제"인 반면 다른 BH3-단독 단백질, 예를 들어 Bad, Bik 및 Noxa는 "감작제"이고, 항-세포자멸적 단백질, 예를 들어, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1를 결합하고 "활성제" BH3-단독 단백질을 대체하여 "개방함"에 의해 간접적으로 Bax 및 Bak 올리고머화를 유도하여, 후속적으로 세포자멸유도 단백질, 예를 들어, Bax, Bak에 결합하고 활성화시켜 세포 사를 유도한다는 것을 가정한다. 다른 연구는 항-세포자멸적 단백질이 Bax와 Bak를 직접적으로 결합하고 격리시키고 모든 BH3-단독 단백질은 Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1과 같은 항-세포자멸적 단백질에 결합함에 의해 이 상호작용을 조절하여, Bax와 Bak 방출을 초래한다는 것을 시사한다. 문헌 [Adams and Cory, Oncogene 26: 1324-1337 (2007)] 및 [Willis et al., Science 315: 856-859 (2007)] 참조. 항-세포자멸 및 세포자멸유도 Bcl-2 계열 단백질이 세포자멸사를 조절하는 정확한 상호작용이 조사 중이지만, 항-세포자멸적 Bcl-2 계열 단백질에 BH3-단독 단백질의 결합을 억제하는 화합물이 세포에서 세포자멸사를 촉진한다는 것을 나타내는 많은 과학적 입증이 있다.
이상조절된 세포자멸적 경로는 많은 중요한 질환 예컨대 신경퇴행성 병태 (상향조절된 세포자멸사), 예컨대 예를 들어, 알츠하이머병; 및 증식성 질환 (하향조절된 세포자멸사) 예컨대 예를 들어, 암, 자가면역 질환 및 프로-혈전성 병태에 관련되어 왔다.
하향조절된 세포자멸사 (그리고 더 상세하게는 Bcl-2 계열의 단백질)는 암성 악성종양의 발병과 관련될 수 있다. 연구에 따르면, 예를 들어 항-세포자멸적 단백질인, Bcl-2와 Bcl-xL은 많은 암 세포 유형에서 과발현된다. 문헌 [Zhang, Nature Reviews Drug Discovery 1:101 (2002)]; [Kirkin　et　al., Biochimica et Biophysica Acta 1644:229-249 (2004)]; 및 [Amundson et　al., Cancer Research 60: 6101-6110 (2000)] 참조. 이 조절상실의 효과는 그렇지 않으면 정상적인 조건에서 세포자멸사를 겪은 변화된 세포의 생존이다. 조절되지 않은 증식과 관련된 이러한 결함의 반복은 암성 진화의 개시점인 것으로 생각된다. 또한 BH3-단독 단백질은 질병이 있는 동물에서 발현될 때 종양 억제 인자로 작용할 수 있다는 연구가 있다.
이들 발견은 암을 표적으로 하는 약물 발견에서 가능한 신규한 전략을 만들었다. BH3-단독 단백질의 효과를 모방할 수 있는 소분자가 세포에 들어가서 항-세포자멸적 단백질 과발현을 극복할 수 있다면, 세포자멸적 과정을 재설정하는 것이 가능할 수 있다. 이 전략은 일반적으로 세포자멸적 조절상실 (비정상 생존)의 결과인 약물 내성의 문제를 경감시킬 수 있다는 이점이 있을 수 있다. 세포자멸사에 대한 암세포 감수성을 회복시키고 암세포의 내성을 극복하기 위해 암에서의 Bcl-2 및 Bcl-XL을 표적화하는 치료 전략이 검토되었다. 문헌 [Adams et al., Science 281:1322 (1998)] 및 [Reed, Adv . Pharmacol . 41:501 (1997)]; [Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)] 참조.
혈소판은 또한 필요한 세포자멸적 기계장치, 예를 들어, Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, 사이토크롬 c, 카스파제-9, 카스파제-3 및 APAF-1을 함유하여 고유 세포자멸적 경로를 통해 프로그래밍된 세포사를 실행한다. 순환 혈소판 생성은 정상적인 생리적 과정이지만, 혈소판의 과다 또는 바람직하지 않은 활성화에 의해 수많은 질병이 유발되거나 악화된다. 이것은 혈소판에서 항-세포자멸적 단백질을 억제하고 포유동물에서 혈소판의 수를 감소시킬 수 있는 치료제가 혈소판의 과다 또는 바람직하지 않은 활성화를 특징으로 하는 프로-혈전성 병태 및 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
ABT-737 및 ABT-263과 같은 소분자 BH3-단독 단백질 모방체는 Bcl-2, Bcl-w 및 Bcl-xL을 포함하여 항-세포자멸적 Bcl-2 단백질의 서브셋에 강하게 결합하고, Mcl-1 및 A1에는 약하게 결합한다. 이들 소분자는 동물 연구에서 시험되었으며, 특정 이종이식 모델에서 단일 제제로서의 세포독성 활성을 입증할 뿐만 아니라 다른 이종이식 모델에 여러 가지 화학치료제가 병용되었을 때 효과를 증진시켰다. 문헌 [Tse, C. al., Cancer Res 68: 3421-3428 (2008)] 및 [van Delft, M. F. al., Cancer Cell 10:389-399 (2006)] 참조. 이들 생체 내 연구는 이상조절된 세포자멸적 경로를 포함하는 질병의 치료를 위해 항-세포자멸적 Bcl-2 계열 단백질의 억제제의 잠재적인 유용성을 시사한다. ABT-199 (Venetoclax)는 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위해 미국 식품 의약품국에 의해 승인을 받은 강력한 Bcl-2 억제제이다. 문헌 [Cang al., Journal of Hematology & Oncology 8:129 (2015)] 및 [Souers al., Nature Medicine 19:202-208 (2013)] 참조.
항-세포자멸적 Bcl-2 계열 단백질 구성원의 자연 발현 수준은 상이한 세포 유형에서 다양하다. 예를 들어, 젊은 혈소판에서 Bcl-xL 단백질은 고도로 발현되며 혈소판의 세포 사 (수명)를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 또한, 특정 암세포 유형에서 암세포의 생존은 하나 이상의 항-세포자멸적 Bcl-2 단백질 계열 일원의 과발현으로 야기된 세포자멸적 경로의 조절장애에 기인한다. 암성 세포와 정상, 즉 비-암성 세포 둘 모두에서 세포자멸사를 조절하는데 있어서 Bcl-2 계열의 단백질에 대한 중요한 역할과 Bcl-2 계열 단백질 발현의 인식된 세포 간 유형 가변성을 고려할 때, 항-세포자멸적 Bcl-2 단백질(들)의 일 유형 또는 서브셋, 예를 들어, 특정 암 유형에서 과발현되는 항-세포자멸적 Bcl-2 계열 일원에 선택적으로 표적화되고 바람직하게는 여기에 결합하는 소분자 억제제를 갖는 것이 유리하다. 이러한 선택적 화합물은 또한 예를 들어, 투약 요법을 선택하는 유연성, 정상 세포에서의 감소된 표적에 대한 독성 효과를 제공함으로써 임상 환경에서 특정한 이점을 제공할 수 있으며, 그 중에서도, 예를 들어 림프구 감소증이 Bcl-2 결핍 마우스에서 관측되었다. 문헌 [Nakayama, K. al., PNAS 91:3700-3704 (1994)] 참조.
암과 같은 과증식성 질환의 치료를 위해 Bcl-2 단백질의 일 유형 또는 서브셋의 활성을 선택적으로 저해하는 소분자에 대한 필요성이 지속되고 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I-A 또는 I-VIII 중 어느 하나로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물을 제공하며, 본 명세서에서 "본 개시내용의 화합물"로 총칭된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체, 예를 들어, 인간에게, 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Bcl-2 단백질, 예를 들어, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 및 Bfl-1/A1 또는 이들의 임의 조합을 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, Bcl-2　단백질, 예를 들어, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 억제에 반응성인 상기 대상체에서 질환, 장애, 또는 병태, 예를 들어, 과증식성 질환, 예를 들어,　암, 예를 들어, 소세포 폐암, 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프양 (또는 림프구성) 백혈병 (CLL), 또는 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 Bcl-2 단백질, 예를 들어, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 억제제로서의 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 Bcl-2의 억제제로서의 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 Bcl-xL의 억제제로서의 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 Bcl-2 단백질, 예를 들어, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 억제에 반응성인 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 선택적으로 혼합된 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체, 예를 들어, 인간에서 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 암과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체, 예를 들어, 인간에서 질병, 장애 또는 병태, 예를 들어 암과 같은 과증식 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물과 목적하는 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용한 제2 치료제 및 그 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용상의 주의사항을 함유하는 포장 삽입물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 본 개시내용의 화합물; (b) 제2의 치료적 활성제; 및 (c) 선택적으로 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 구현예 및 이점은 부분적으로는 다음의 설명에 제시될 것이고, 그리고 그 설명으로부터 나올 것이며, 또는 본 개시내용의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 본 개시내용의 구현예 및 이점은 첨부된 청구항에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 요약 및 하기의 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 본 개시내용의 화합물 및 ABT-199를 투여한 마우스로부터 수득된 RS4;11 이종이식 종양 조직에서 PARP, 절단된 카스파제-3 및 Bcl-2의 발현을 나타낸 실례 (웨스턴 블랏팅 분석)이다.
도 2는 본 개시내용의 화합물 투여 후 마우스로부터 수득된 RS4;11 이종이식 종양 조직에서의 PARP 및 카스파제-3의 발현을 나타내는 실례 (웨스턴 블랏팅 분석)이다.
도 3은 RS4;11 백혈병 이종이식 모델에서 화합물 번호 6의 항종양 활성을 나타내는 선 그래프다.
도 4는 RS4;11 백혈병 이종이식 모델에서 화합물 번호 6의 투여에 따른 마우스 중량을 나타내는 선 그래프이다.
본 개시내용의 화합물은 Bcl-2 단백질, 예를 들어, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 억제한다. 이 특성에 비추어, 본 개시내용의 화합물은 대상체에서 Bcl-2 단백질의 억제에 반응성인 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 과증식성 질환, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. Bcl-2 단백질의 억제에 반응성인 암은 비제한적으로, 소세포 폐암, NHL, AML, CLL, 및 ALL을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 I-A:
Figure pat00001
I-A,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 갖는 화합물이고, 여기서:
A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pat00002
E는 탄소 원자이고,
Figure pat00003
는 이중 결합이거나; 또는
E는 -C(H)-이고,
Figure pat00004
는 단일 결합이거나; 또는
E는 질소 원자이고,
Figure pat00005
는 단일 결합이고;
X1, X2 및 X3 각각은 -CR8= 및 -N=으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1a 및 R1b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 또는 5-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
R1a 및 R1b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4-, 또는 5-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클로, 헤테로알킬, (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로사이클로, 헤테로알킬, (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구성된 군으로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 헤테로알킬, (사이클로알킬)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6b 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로사이클로, 헤테로알킬, (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R8은 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I-A를 갖는 화합물이며, 여기서:
A는 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8 및 A-9로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로사이클로, 헤테로알킬, (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로사이클로, 헤테로알킬, (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물:
Figure pat00006
I
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서:
E는 탄소 원자이고,
Figure pat00007
는 이중 결합이거나; 또는
E는 -C(H)-이고,
Figure pat00008
는 단일 결합이거나; 또는
E는 질소 원자이고,
Figure pat00009
는 단일 결합이고;
R1a 및 R1b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 또는 5-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
R1a 및 R1b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4-, 또는 5-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로사이클로, (사이클로알킬)알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물:
Figure pat00010
II,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 -CH2- 및 -O-, 및 R2 및 R4a로 구성된 군으로부터 선택된 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III을 갖는 화합물:
Figure pat00011
III,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 -CH2- 및 -O-, 및 R2 및 R4a로 구성된 군으로부터 선택된 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물:
Figure pat00012
IV
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 -CH2- 및 -O-, 및 R2 및 R4a로 구성된 군으로부터 선택된 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V를 갖는 화합물:
Figure pat00013
V,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 -CH2- 및 -O-, 및 A, X1, X2, X3으로 구성된 군으로부터 선택된 Y는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VI을 갖는 화합물:
Figure pat00014
VI,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 -CH2- 및 -O-, 및 A로 구성된 군으로부터 선택된 Y는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-1인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-2인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-3인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-4인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-5인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-6인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-7인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-8인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-9인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, A가 A-10인 화학식 I-A, V 또는 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII을 갖는 화합물:
Figure pat00015
Ⅶ,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 -CH2- 및 -O-, 및 X1, X2, X3, R2, 및 R4a로 구성된 군으로부터 선택된 Y는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1, X2 및 X3이 각각 -CH=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1이 -CF=이고, 그리고 X2 및 X3은 각각 -CH=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1 및 X3은 각각 -CH=이고, 그리고 X2는 -CF=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1 및 X2는 각각 -CH=이고, 그리고 X3는 -CF=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1는 -N=이고, 그리고 X2 및 X3은 각각 -CH=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1 및 X3은 각각 -CH=이고, 그리고 X2는 -N=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 X1 및 X2는 각각 -CH=이고, 그리고 X3은 -N=인 화학식 I-A, V, 또는 VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Y가 -O-인 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Y가 -CH2-인 화학식 I-A 또는 I-VII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 R2가 -NO2인 화학식 I-A 또는 I-VII 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I-IV 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로, 여기서 R4a 는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00016
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I-A 또는 V-VII 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로, 여기서 R4a, R5, R6a 및 R7은 각각 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pat00017
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VIII을 갖는 화합물:
Figure pat00018
VIII,
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로, 여기서 R2a는 수소 또는 플루오로이고, R4a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서 R4a는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00019
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1의 하나 이상의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1-A의 하나 이상의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00035
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1-C의 하나 이상의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pat00039
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pat00040
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은:
Figure pat00041
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
정의
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 -Cl,-F,-Br 또는 -I를 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 즉, C1-12 알킬, 또는 지정된 수의 탄소 원자 예를 들어 C1　알킬 예컨대 메틸, C2 알킬 예컨대 에틸, C3 알킬 예컨대 프로필 또는 이소프로필, C1-3　알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 등을 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 구현예에 있어서, 알킬기는 직쇄 C1-6 알킬기이다. 다른 구현예에서, 상기 알킬기는 분지쇄 C3-6 알킬기이다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 직쇄 C1-4 알킬기이다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 분지쇄 C3-4 알킬기이다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 C3-4 알킬기이다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 부분적으로 또는 완전히 중수소화되고, 즉 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된다. 비제한적인 예시적인 C1-12 알킬기는 메틸, -CD3, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다. 비제한적인 예시적인 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다. 비제한적인 예시적인 C1-4 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸을 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서 선택적으로 치환된 알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 하나의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 비치환된다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 알킬기는 -CH2Ph, -CH2CH2NO2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 및 -CH2CH2F를 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자, 즉, C3-12 사이클로알킬, 또는 지정된 탄소의 수를 갖는 1 내지 3 개의 고리를 함유하는 비치환된 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된, 예를 들어, 1 또는 2개 이중 결합을 함유하는, 환형 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬기는 2개의 고리를 갖는다. 일 구현예에서, 사이클로알킬기는 하나의 고리를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬기는 C3-8 사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬기는 C3-6 사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬 기는 C3-5 사이클로알킬이다. 용어 "사이클로알킬"은, 고리 -CH2가 -C(=O)-로 치환되는 기를 포함하는 것으로 의미된다. 비제한적인 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜탄온, 스피로[3.3]헵탄, 및 바이사이클로[3.3.1]노난을 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 및 헤테로사이클로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 치환된 사이클로알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 하나의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 비치환된이다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬기는 1, 2 또는 3개의 불소 및/또는 염소 원자로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 할로알킬기는 C1-4 할로알킬기이다. 비제한적인 예시적인 할로알킬기는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에 있어서, 알콕시기는 말단 산소 원자에 부착된 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 알콕시기는 말단 산소 원자에 부착된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 6 내지 14개 탄소 원자를 갖는 비치환된 단환형 또는 이환형 방향족 고리계, 즉 C6-14 아릴을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 아릴기는 페닐 (약칭 "Ph"), 나프틸, 펜안트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 바이페닐레닐, 및 플루오레닐기를 포함한다. 일 구현예에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 개시내용에서, 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 및 헤테로사이클로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 아릴을 지칭한다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 하나의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 비치환된다. 비제한적인 예시적인 치환된 아릴기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐 및 4-클로로페닐을 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로 사이클로"는 3 내지 14개 고리 멤버를 갖는 1, 2 또는 3개 고리를 함유하는, 비치환된 포화되고 부분적으로 불포화된, 예를 들어 1 또는 2개의 이중결합을 함유하는 환형기, 즉, 3- 내지 14-원 헤테로사이클로를 지칭하는 것으로, 여기서 고리 중 하나의 적어도 1개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 치환된다. 용어 "헤테로사이클로"는 환형 우레이도 기 예컨대 이미다졸리디닐-2-온, 환형 아미드 기 예컨대 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐 및 ε-락탐, 및 환형 카바메이트 기 예컨대 옥사졸리디닐-2-온을 포함하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로기는 하나의 고리 및 하나 또는 두 개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7-또는 8-원의 환형 기이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로기는 하나의 고리 및 하나 또는 두 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 환형 기이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로기는 2개의 고리 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원의 환형 기이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로기는 하나의 고리 및 하나의 산소 원자를 함유하는 4- 또는 5-원의 환형 기이다. 헤테로사이클로는 선택적으로 탄소 또는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 연결될 수 있다. 비제한적인 예시적인 헤테로사이클로 기는 1,4-디옥산, 2-옥소피롤리딘-3-일, 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (노르트로판), 6-아자스피로[2.5]옥탄, 6-아자스피로[3.4]옥탄, 인돌리닐, 인돌리닐-2-온, 및 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클로"는 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 및 헤테로사이클로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 기는 하기를 포함한다:
Figure pat00042
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 -NHR10을 지칭하고, 여기서 R10은 C1-6 알킬기이다. 일 구현예에서, R10은 C1-4 알킬기이다. 비제한적인 예시적인 알킬아미노 기는 -N(H)CH3 및 -N(H)CH2CH3를 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노"는 -NR11aR11b를 지칭하며, 여기서 R11a 및 R11b 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이다. 일 구현예에서 R11a 및 R11b 각각은 독립적으로 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 디알킬아미노 기는 -N(CH3-)-2 및 -N(CH3)CH2CH(CH3)2를 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 하나의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, (사이클로알킬)알킬은 하나의 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 일 구현예에서 선택적으로 치환된 사이클로알킬기는 헤테로사이클로 기로 치환된다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)알킬기는 하기를 포함한다:
Figure pat00043
.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 하나의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, (헤테로사이클로)알킬은 하나의 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로 기로 치환된 C1-4 알킬이다. 헤테로사이클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 알킬기에 결합될 수 있다. 비제한적인 예시적인 (헤테로사이클로)알킬 기는 하기를 포함한다:
Figure pat00044
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 6 내지 12 사슬 원자, 즉, 6- 내지 12-원 헤테로알킬, 또는 지정된 사슬 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 지칭하고, 여기서 적어도 2종의 -CH2- 기는 독립적으로-O-, -N(H)- 또는 -S-로 치환된다. -O-, -N(H)-, 또는 -S-는 각각의 -O-, N(H)-, 또는 -S- 기가 적어도 2종의 -CH2- 기에 의해 분리되는 한 지방족 탄화수소 사슬의 임의의 내측 위치에 독립적으로 배치될 수 있다. 일 구현예에서, 2개의 -CH2- 기는 2개의 -O- 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 3개의 -CH2- 기는 3개의 -O- 기로 치환된다. 비제한적인 예시적인 헤테로알킬 기는 -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2N(H)CH3, 및 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3를 포함한다.
본 개시내용은 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환됨으로써 동위원소-표지된 (즉, 방사성 표지된) 임의의 본 개시내용의 화합물을 포괄한다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (또는 중수소 (D)), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 각각, 예를 들어, 3H, 11C, 및 14C를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 내의 위치에서 실질적으로 모든 원자가 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 조성물이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 내의 위치에서 원자의 일부가 치환된, 즉, 본 개시내용의 화합물이 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 일 위치에서 강화된 조성물이 제공된다. 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 및 분해된 형태 및 이들의 혼합물을 포함하여 모든 그와 같은 가능한 형태의 용도를 포괄하는 것으로 의도된다. 개별 입체 이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체는 본 개시내용을 고려하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭성 중심을 함유하고, 달리 구체화되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체가 또한 본 개시내용에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"또는 "입체이성질체 형태"는 공간에서 그들의 원자의 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 그것은 거울상 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 1 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 및 "거울상이성질체의"는 그것의 거울상 상에 겹쳐질 수 없는 분자를 지칭하고, 따라서 거울상이성질체는 편광의 평면을 한 방향으로 회전시키고 그것의 거울상 화합물은 반대 방향으로 편광의 평면을을 회전시키는 광학 활성이다.
용어 "라세미"는 거울상이성질체의 동등한 부분의 혼합물을 지칭하고, 이 혼합물은 광학적으로 불활성이다.
용어 "절대 배열"은 키랄 분자 실체 (또는 그룹)과 그것의 입체화학적 설명, 예를 들면, R 또는 S의 원자의 공간적 배열을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 용어 및 규약은, 달리 나타내지 않는 한, 문헌 [Pure & Appl . Chem 68: 2193 (1996)]에 기재되어 있는 것과 일치하는 것으로 의미된다.
용어 "거울상이성질체 과잉" 또는 "ee"는 하나의 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체와 비교하여 얼마나 많이 존재하는지에 대한 척도를 지칭한다. R 및 S 거울상이성질체의 혼합물의 경우, 거울상이성질체 과잉 퍼센트는 |R-S| * 100으로 정의되며, 여기서 R 및 S는 R + S = 1인 혼합물 중의 거울상이성질체의 각각의 몰 또는 중량 분율이다. 키랄 물질의 광학 회전에 대한 지식으로, 거울상이성질체 과잉의 퍼센트는 ([α]obs/[α]max)*100으로 정의되며, 여기서 [α]obs는 거울상이성질체의 혼합물의 광학 회전이고 [α]max는 순수한 거울상이성질체의 광학 회전이다. 거울상이성질체 과잉의 결정은 NMR 분광법, 키랄 칼럼 크로마토그래피 또는 광학 편광 측정법을 포함한 다양한 분석 기술을 사용하여 가능하다.
용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "거울상으로 순수한"은 그의 모든 분자가 (검출 한계 내에서) 동일한 키랄성 감각을 갖는 키랄 물질의 샘플을 지칭한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 개시내용의 화합물은 거울상으로 순수하다.
용어 "거울상이성질체적으로 강화된" 또는 "거울상으로 강화된"은 거울상이성질체 과잉이 50%보다 큰, 예를 들어 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상인 키랄 물질의 샘플을 지칭한다. 거울상이성질체적으로 강화된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 개시내용의 화합물은 거울상으로 강화된다.
용어 "a" 및 "an"은 하나 이상을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 언급된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서 "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본 개시내용은 무독성 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본 개시내용의 화합물의 염의 제조 및 용도를 포괄한다. 약제학적으로 허용가능한 부가 염의 예는 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비제한적으로, 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 및 기타 동종의 것; 알칼리토 금속 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 및 기타 동종의 것; 유기 아민 염 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 기타 동종의 것; 무기 산성 염 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 및 기타 동종의 것; 유기 산성 염 예컨대 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 및 기타 동종의 것; 설포네이트 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 기타 동종의 것; 및 아미노 산성 염 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 및 기타 동종의 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 표적 환자 (예를 들어, 포유류, 예를 들어, 인간)에서 생리학적으로 허용가능한 본 개시내용의 화합물의 산 또는 염기와 반응에 의해 수득된 임의의 염을 지칭한다.
산 부가 염은 본 개시내용의 특정한 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 무독성 산 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산, 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 개시내용의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 콜린 수산화물, 탄산나트륨 및 기타 동종의 것의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 용매화물의 제조 및 용도를 포괄한다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리 활성 또는 독성을 크게 변화시키지 않으면서 약리적 등가물로서 작용할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 예를 들면, 이용매화물, 일용매화물 또는 반용매화물과 같은 용매 분자와 본 개시내용의 화합물의 조합, 물리적 결합 및/또는 용매화이고, 여기서 용매 분자 대 본 개시내용의 화합물의 비는 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온결합 및 공유결합을 포함한다. 특정 예에서, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내로 혼입되는 경우와 같이 용매화물은 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액 상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포괄한다. 본 개시내용의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 본 개시내용의 용매화된 형태 및 불용매화된 형태의 화합물 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
일 구현예에서, 용매화물은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 하위 그룹과 관련된다. 용매화물은 전형적으로 약리적 등가물로서 작용할 수 있다. 용매화물의 제조는 당해 기술에 공지되어있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트 및 물과 플루코나졸의 용매화물을 제조하는 방법을 기재하는, 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceut . Sci ., 93(3):601-611 (2004)]을 참조한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조가 문헌 [EC van Tonder et al., AAPS Pharm . Sci. Tech., 5 (1): Article 12 (2004)] 및 [AL Bingham et al., Chem . Commun . 16(10): 1648-1656, 2001]에 기재되어 있다. 용매화물을 제조하는 전형적인 비제한적 방법은 20℃ 내지 25℃ 이상의 온도에서 원하는 용매 (유기, 물 또는 이들의 혼합물) 중에 본 개시내용의 화합물을 용해시키는 단계, 그런 다음 상기 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시키는 단계 및 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 결정을 단리시키는 단계를 포함한다. 적외선 분광법과 같은 분석 기술을 사용하여 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 확인할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL과 같은 Bcl-2 단백질의 억제제이며, 따라서 Bcl-2 단백질에 의해 매개되는 수많은 질병, 병태 또는 장애가 대상체에 이들 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 본 개시내용은 따라서 일반적으로 Bcl-2 단백질, 예컨대 Bcl-2, 및/또는 Bcl-XL의 억제에 반응성인 질환, 병태 또는 장애를, 상기 질병, 병태 또는 장애로부터 고통을 받고 있거나 또는 고통을 받을 위험이 있는 동물에서 이를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 대한 것으로 상기 방법은 동물에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 이를 필요로 하는 동물, 예를 들어 인간에서 Bcl-2 단백질을 억제하는 방법에 대한 것으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 적어도 하나를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 인간에서 Bcl-2를 억제하는 방법에 대한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 적어도 하나를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 인간에서 Bcl-XL을 억제하는 방법에 대한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 적어도 하나를 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환 또는 병태 및/또는 그와 관련된 증상을 제거, 감소 또는 완화하는 것을 지칭한다. 배제되지는 않지만, 질병 또는 병태를 치료하는 것은 질병, 병태 또는 그것과 관련된 증상이 완전히 제거될 것을 요구하지 않는다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 그러한 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 고려한다. 치료는 예를 들어 증상을 억제하기 위해 증상에 따라 조정될 수 있다. 이것은 단기간에 효과를 나타낼 수 있고, 중기에 걸쳐 조정될 수 있으며, 또는 예를 들어 유지 요법의 맥락에서 장기간 치료일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질병 또는 병태 및/또는 그것의 수반되는 증상의 개시를 예방하거나 대상체가 질환을 획득하는 것을 방지하는 방법을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이에 수반되는 증상의 개시를 지연시키고 질환을 획득하는 대상체의 위험을 감소시키는 것을 포함한다. "예방하다", "예방하는"및 "예방"이란 용어는 "예방적 치료"를 포함할 수 있고, 이것은 질환이나 병태를 가지고 있지는 않지만, 이것이 재발하거나, 질환이나 병태의 재현의 위험이 있거나 이에 민감한 대상체에서, 질환이나 병태가 재발하는 가능성, 또는 이전에 제어된 질환이나 병태의 재현 가능성을 줄이는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량" 또는 "효과적인 용량"은 본 개시내용의 방법에 의해 투여될 때, 그것이 필요한 개체에게 관심의 대상인 병태 또는 질환의 치료를 위해 활성 성분(들)을 유효하게 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우, 제제의 치료적 유효량은 바람직하지 않은 세포 증식을 감소시킬 수 있고 (즉, 어느 정도로 지연시키고 바람직하게는 중지시킴); 암세포의 수를 줄일 수 있고; 종양 크기를 줄일 수 있고; 암세포가 주변 기관에 침투하는 것을 억제할 수 있고 (즉, 어느 정도로 지연시키고 바람직하게는 중지시킴); 종양 전이를 억제할 수 있고 (즉, 어느 정도로 지연시키고 바람직하게는 중지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있고; 표적 세포에서 단백질 메틸화를 조절할 수 있고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 성장을 방지하고 및/또는 현존하는 암세포를 사멸시키는 한, 이것은 세포 증식 억제성 및/또는 세포 독성일 수 있다.
용어 "용기"는 의약품을 저장, 선적, 분배 및/또는 취급하기에 적합한 임의의 저장소 및 클로저를 의미한다.
용어 "삽입물"은 의사, 약사 및 환자가 제품 사용에 관한 정보에 근거한 결정을 내리는 데 필요한 안전성 및 유효성 데이터와 함께 제품 투여 방법에 대한 설명을 제공하는 의약품과 함께 제공되는 정보를 의미한다. 포장 삽입물은 일반적으로 의약품의 "표지"로 간주된다.
본 개시내용에서, 용어 "Bcl-2 단백질" 또는 "Bcl-2 단백질 계열"은 하기 단백질: Bax, Bak, Bid, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bfl-1/A1, Bim, Puma, Bad, Bik/Blk, Noxa, Bmf, Hrk/DP5 및 Beclin-1 중 임의의 하나 이상을 지칭한다. 문헌 [Cold Spring Harb Perspect Biol 2013; 5: a008714] 참조.
용어 "질환" 또는 "변태" 또는 "장애"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 간주되고 특정 징후, 증상 및/또는 기능이상의 형태로 나타날 수 있는 장애 및/또는 이상을 나타낸다. 본 개시내용의 화합물은 Bcl-2 단백질, 예컨대 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 억제하고, 그리고 Bcl-2 단백질으 억제가 이익을 제공하는 질환, 병태, 또는 장애 예컨대 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
용어 "과증식성 질환"은 동물에서 증식하는 세포의 국소화된 개체군이 정상적인 성장의 통상적인 제한에 의해 규율되지 않는 임의의 상태를 지칭한다. 일 구현예에서, 과증식성 질환은 암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 "Bcl-2 단백질 매개 장애", 예를 들어, Bcl-2-매개 장애 및/또는 Bcl-xL-매개 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. Bcl-2 단백질 매개 장애는 Bcl-2 단백질이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 병리학적 상태이다. 일 구현예에서, Bcl-2 매개 장애는 과증식성 질환이다. 일 구현예에서, Bcl-2 매개 장애는 암이다.
일 구현 예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 10 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 5 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 1 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.5 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.1 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.05 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.025 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.010 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.005 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.0025 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.001 μM 미만의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL IC50을 갖는다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체, 예를 들어, 인간에서 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 기전에 국한되지는 않지만, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 Bcl-2 단백질, 예를 들어 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 억제함으로써 암을 치료 또는 예방할 수 있다. 치료가능한 암의 예는 표 2의 임의의 하나 이상의 암을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
또 다른 구현예에서, 상기 암은 유방, 자궁경부, 결장, 신장, 간, 두경부, 피부, 췌장, 난소, 식도, 또는 전립선암이다.
또 다른 구현예에서, 상기 암은 혈액성 악성종양 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), B-　및 T-급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 외투 세포 림프종 (MCL)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 암은 식도 편평상피 세포 암종 (ESCC), 방광 암종, 또는 자궁경부 암종이다.
또 다른 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 예를 들어 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합 계통 백혈병 (MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 NUT-정중선 암종이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC)이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 신경교세포종이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 자궁경부암이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 식도암이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 난소암이다. 또 다른 구현예에서 상기 암은 결장직장암이다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 유방암이다.
또 다른 구현예에서, 상기 암은 부신피질 암종, 방광 요상피 암종, 유방 침습성 암종, 결장직장 선암종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 두경부 편평상피 세포 암종, 간세포 암종, 폐 선암종, 폐 편평상피 세포 암종, 난소 장액 낭샘암종, 췌장 선암종, 전립선 선암종, 신장 투명 세포 암종, 피부 흑색종, 위 선암종, 자궁 암육종, 또는 자궁 체부 자궁내막암종이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 그러한 요법이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써, 암, 예를 들어 상기 언급된 암에서 생체 내에서 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포자멸사를 조절하는 치료방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다른 성분이 존재하지 않는 원료 화학물질의 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 일부로서 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클 중 임의의 것을 포괄한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 그것의 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.
본 개시내용의 범위 내의 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합되는 모든 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 그것의 의도된 치료 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 조성물 중에 존재한다. 개별적인 요구가 변할 수 있지만, 각 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 기술분야의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, 본 개시내용의 화합물은 특정한 장애를 치료하기 위해 1일 당, 포유동물, 예를 들어 인간에게 포유동물의 체중 ㎏ 당 약 0.0025 내지 약 1500mg의 용량, 또는 이들의 동등한 양의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여될 수 있다. 포유동물에게 투여되는 본 개시내용의 화합물의 유용한 경구용량은 포유동물의 체중 1kg 당 약 0.0025 내지 약 50mg, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 동등량이다. 근육내 주사의 경우, 용량은 전형적으로 경구 용량의 약 1/2이다.
단위 경구용량은 약 0.01mg 내지 약 1g의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 약 0.01mg 내지 약 500mg, 약 0.01mg 내지 약 250mg, 약 0.01mg 내지 약 100mg, 0.01mg 내지 약 100mg, 약 0.01mg 내지 약 50mg, 예를 들어, 약 0.1mg 내지 약 10mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 매일 1회 이상, 예를 들어 각각이 약 0.01mg 내지 약 1g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 동등량을 함유하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 그러한 환자 또는 대상체 중 가장 중요한 것은 포유동물, 예를 들어, 인간 및 반려 동물이지만, 본 개시내용은 그러한 것으로 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 그 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구, 비경구, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 경피, 비강 내, 점막하, 직장 내, 질 내 또는 볼 경로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 투약량 및 투여 경로는 특정한 대상체의 상황에 의존하고, 환자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 치료될 병태 또는 장애, 동시 치료의 종류, 있다면, 치료의 빈도, 그리고 원하는 효과의 성질과 같은 인자를 고려하여 다양할 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 정제, 당의정, 캡슐 또는 경구 액상 제제로 제형화된다. 일 구현예에서, 경구 제형은 본 개시내용의 화합물을 포함하는 압출된 복합 입자를 포함한다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 직장으로 투여될 수 있고, 좌약에 제형화된다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경피로 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입에 의해 또는 비강내 투여나 경점막 투여에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 질내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약 0.01 내지 99 중량 퍼센트, 예를 들어 약 0.25 내지 75 중량 퍼센트의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 중량으로 약 1 %, 약 5 %, 약 10 % 약 15 %, 약 20 %, 약 25 %, 약 30 %, 약 35 %, 약 40 %, 약 45 %, 약 50 %, 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 % 또는 75 %의 본 개시내용의 화합물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 화, 용해, 압출 또는 동결 건조 방법에 의해 그 자체가 본 개시내용의 관점에서 공지된 방식으로 제조된다. 따라서, 경구용 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 선택적으로 수득한 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 또는 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공처리하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 충전제 예컨대 당류 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제제, 인산칼슘 (예를 들어, 인산삼칼슘 또는 칼슘 수소 포스페이트), 뿐만 아니라 결합제 예컨대 전분 페이스트 (예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분을 사용함), 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 원한다면, 상기-언급된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그것의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 하나 이상의 붕해제가 첨가될 수 있다.
보조제는 전형적으로 유동-조절 제제 및 윤활제 예컨대, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그것의 염 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트), 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 위액에 저항성인 적합한 코팅제가 제공된다. 이러한 목적을 위해, 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성인 코팅제를 제조하기 위해, 적합한 셀룰로스 제제 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용될 수 있다. 예를 들어, 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특징짓기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제의 예는 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐 또는 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입형 캡슐은 과립의 형태로 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합될 수 있고 또는 압출된 복합 입자의 형태로 될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 지방성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정제를 첨가할 수 있다.
직장 투여를 위한 가능한 약제학적 제제는 예를 들어, 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 기제의 조합으로 이루어진 좌약을 포함한다. 적합한 좌약 기제는 그 중에서도 천연 및 합성 트리글리세라이드 및 파라핀 탄화수소를 포함한다. 활성 화합물과, 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소와 같은 기제의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 또한 사용할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 예를 들어 수용성 염, 알칼리성 용액 또는 산성 용액과 같은 수용성 형태에서의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물의 현탁액을 유성 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 현탁액과 같은 비히클은 지방 오일 (예를 들어, 참께 오일), 합성 지방산 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트), 트리글리세라이드, 또는 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-400 (PEG-400)을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하여 현탁액의 점도를 증가시키기 위해 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 선택적으로 안정화제를 함유할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 그 용도를 용이하게 하는 방식으로 포장된, 본 개시내용의 화합물 (또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 기술하는 용기에 부착되거나 또는 키트에 포함된 라벨을 갖는, 밀폐된 병 또는 통과 같은 용기에 포장된, 본 개시내용의 화합물 (또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투약 형태로 포장된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 제2 치료제와 함께 대상체에게 투여된다. 제2 치료제는 본 개시내용의 화합물과 상이하다. 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여하여 원하는 효과를 달성할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물 또는 2가지 별도의 조성물로부터 투여될 수 있다.
제2 치료제는 그것의 원하는 치료적 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 효과적인 투약 범위는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 제2 치료제는 그러한 확립된 범위 내에서 제2 치료제를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제는 함께 단일-단위 용량으로 함께 또는 다중-단위 용량으로서 별도로 투여될 수 있고, 여기서 본 개시내용의 화합물은 제2 치료제보다 먼저 투여되거나 그 반대로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 용량 및/또는 제2 치료제의 하나 이상의 용량을 투여할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 제2 치료제, 예를 들어 비제한적으로 항암제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 후성유전적 약물이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "후성유전적 약물"은 후성유전적 조절자를 표적으로 하는 치료제를 지칭한다. 후성유전적 조절자의 예는 히스톤 라이신 메틸 전달효소, 히스톤 아르기닌 메틸 전달효소, 히스톤 탈메틸효소, 히스톤 탈아세틸화효소, 히스톤 아세틸화효소, 및 DNA 메틸 전달효소를 포함한다. 히스톤 탈아세틸화효소 억제제는, 비제한적으로, 보리노스타트를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 화학치료제 또는 다른 항-증식성 제제가 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 치료제 및 항암제의 예는 수술, 방사선요법 (예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법, 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 (TNF), 이상고열 및 한랭요법, 임의의 역효과를 약화시키는 제제 (예를 들어, 항구토제), 및 임의의 다른 승인된 화학치료 약물을 포함한다.
항증식성 화합물의 예는 비제한적으로, 방향화효소 억제제; 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 효능제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 레티노이드, 카론테노이드 또는 토코페롤; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항대사물질; 백금 화합물; 메티오닌 아미노 펩티다아제 억제제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 동형체의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3 억제제; Hsp90 억제제; 키네신 스핀들 단백질 억제제; MEK 억제제; 항종양 항생제; 니트로소우레아; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적/감소시키는 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적/감소시키는 화합물, 또는 임의의 추가의 항-혈관신생 화합물을 포함한다.
비제한적으로 예시적인 방향화효소 억제제, 비제한적으로, 스테로이드, 예컨대 아타메스탄, 엑세메스탄, 및 포르메스탄, 및 비-스테로이드, 예컨대 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함한다.
비제한적 항-에스트로겐은, 비제한적으로 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 항-안드로겐은, 비제한적으로 바이칼루타미드를 포함한다. 고나도렐린 효능제는, 비제한적으로 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다.
예시적인 토포이소머라제 I 억제제는, 비제한적으로, 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그것의 유사체, 9-니트로캄프토테신, 및 거대분자 캄프토테신 콘주게이트 PNU-166148을 포함한다. 토포이소머라제 II 억제제는, 비제한적으로, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 네모루비신; 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로소크산트론; 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다.
미세소관 활성제는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물 및 제한되지는 않지만 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산을 포함하는 마이크로튜불린 중합 억제제; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 빈블라스틴 황산, 빈크리스틴 및 빈크리스틴 황산, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 코키신 및 에포틸론과 이것의 유도체를 포함한다.
예시적인 비제한적 알킬화제는 사이클로포스파미드, 이포스파마이드, 멜팔란 및 니트로소우레아, 예컨대 카르민스틴 및 로뮤스틴을 포함한다.
예시적인 비제한적인 사이클로옥시게나제 억제제는 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴 아미노페닐 아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 발데콕십, 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예컨대 루미라콕십을 포함한다.
예시적인 비제한적인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 ("MMP 억제제")는 콜라겐 펩타이드모사체 및 비 펩타이드모사체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 바티마스테이트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, 및 AAJ996을 포함한다.
예시적인 비제한적 mTOR 억제제는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물 예컨대 시롤리무스, 에버롤리무스, CCI-779, 및 ABT578을 포함한다.
예시적인 비제한적 항대사물질은 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 데다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함한다.
예시적인 비제한적인 백금 화합물은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티넘 및 옥살리플라틴을 포함한다.
예시적인 비제한적 메티오닌 아미노펩티다제 억제제는 벤가미드 또는 이의 유도체 및 PPI-2458을 포함한다.
예시적인 비제한적인 비스포스포네이트는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 팔미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 및 졸레드론산을 포함한다.
예시적인 비제한적 항증식성 항체는 트라스투주맙, 트라스투주맙-DM1, 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맵, PR064553 및 2C4를 포함한다. 용어 "항체"는 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 적어도 2종의 온전한 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 손상되지 않은 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체를 포함하는 것을 의미한다.
예시적인 비제한적 헤파라나제 억제제는 PI-88 및 OGT2115와 같은 헤파린 황산 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "Ras 종양발생 동형체의 억제제", 예컨대 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양발생 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, 파르네실 전달효소 억제제, 예컨대 L-744832, DK8G557, 티피파르닙, 및 로나파르닙을 지칭한다.
예시적인 비제한적 텔로머라제 억제제는 텔로메스타틴과 같은 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물과 같은 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
예시적인 비제한적 프로테아솜 억제제는 비제한적으로 보르테조미드를 포함하는 프로테아솜의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 어구 "혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)); 인터페론, I-β-D-아라비노푸라닐시토신 (ara-c), 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제를 포함한다.
예시적인 비제한적 Flt-3 억제제는 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 포함한다.
예시적인 비제한적 HSP90 억제제는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 또는 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통한 HSP90 클라이언트 단백질의 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 17-알릴아미노, 17-데메톡시젤다나마이신 (17AAG), 젤다나마이신 유도체; 다른 젤다나마이신 관련된 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제와 같은, HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 어구 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적/감소시키는 화합물; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성; 또는 임의의 추가의 항-혈관 신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예컨대 a) 혈소판- 유래된 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티닙, SUlOl, SU6668, 및 GFB-111과 같은 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; d) Trk 수용체 티로신 키나제 계열의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) Axl 수용체 티로신 키나제 계열의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; g) 이마티닙과 같은, Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; h) 이마티닙과 같은 c-Kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; i) N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티닙 또는 닐로티닙; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙과 같은, c-Abl 계열의 구성원, 그것의 유전자-융합 생성물 (예를 들어 Bcr-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; j)　단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 계열의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, 및 Ras/MAPK 계열 일원의 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 계열 (CDK)의 구성원, 예컨대 미국 특허 번호　5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예컨대 미도스타우린의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물로; 추가 화합물은 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; 파르네실 전달효소 억제제; PD184352 또는 QAN697, 또는 AT7519을 포함함; k) 단백질-티로신 키나제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 또는 타이르포스틴, 예컨대 타이르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 타이르포스틴 AG 213; 타이르포스틴 AG 1748; 타이르포스틴 AG 490; 타이르포스틴 B44; 타이르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 타이르포스틴 AG 555; AG 494; 타이르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 계열 (호모- 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그것의 돌연변이체, 예컨대 CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; 및 m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 예시적인 화합물은 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예컨대 오카다인산 또는 그것의 유도체를 포함한다.
추가의 항-혈관신생 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 그것의 활성을 위한 또 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들어, 탈리도마이드 및 TNP-470을 포함한다.
그것의 하나 이상이 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는, 추가의 비제한적이고, 예시적인 화학요법적 화합물은 하기를 포함한다: 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티늄, PKC412, 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 플루다라빈 포스페이트, 옥트레오타이드, SOM230, FTY720, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 2-하이드록시-lH-이소인돌-l,3-디온 유도체, l-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맙, rhuMAb, rhuFab, 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 베바시주맙, 포르피머 나트륨, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-a-에피하이드로코티솔, 코텍스 올론, 17a-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 식물성 알칼로이드, 호르몬 화합물 및/또는 길항제, 생물학적 반응 조절제, 예컨대 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체, shRNA, 및 siRNA.
본 개시내용의 화합물의 하나 이상이 또한 조합될 수 있는 제2 치료제의 다른 예는 비제한적으로: 알츠하이머병에 대한 치료, 예컨대 도네페질 및 리바스티그민; 파킨슨병에 대한 치료, 예컨대 L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 제제 예컨대 베타 인터페론 (예를 들어, AVONEX® 및 REBIF®), 갈라티라머 아세테이트, 및 미톡산트론; 천식에 대한 치료, 예컨대 알부테롤 및 몬텔루카스트; 정신분열증을 치료하기 위한 제제, 예컨대 자이프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항-염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 및 설파살라진; 면역억제제를 포함한 면역조절 제제, 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경친화성 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 통로 차단제, 릴루졸, 또는 항-파킨슨 제제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스제; 혈액 장애을 치료하기 위한 제제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항-백혈병성 제제, 또는 성장 인자; 또는 면역결핍 장애을 치료하기 위한 제제, 예컨대 감마 글로불린을 포함한다.
그것의 하나 이상이 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 전술한 제2 치료적 활성제는 당해 기술분야에서 기술된 바와 같이 제조되고 투여된다.
화합물의 일반적인 합성
본 개시내용의 관점에서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 또는 하기 일반 반응식에 도시된 예시적인 방법으로 본 개시내용의 화합물을 제조한다. 일반 반응식에서, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고, Y는 화학식 II와 관련하여 정의된 바와 같다.
일반 반응식 1
Figure pat00048
일반 반응식 1에서 화합물 A는 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재에서 R4aNH2와 반응시켜 화합물 B를 얻는다.
일반 반응식 2
Figure pat00049
일반 반응식 2에서, 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트를 화합물 C와 반응시켜 화합물 D를 수득하고, 화합물 D의 에스테르를 가수분해시켜 화합물 E를 수득한다. 화합물 E를 일반 반응식 1의 화합물 B와 커플링시켜 화합물 F를 수득한다.
일반 반응식 3
Figure pat00050
일반 반응식 3에서, 화합물 G는 화합물 H로 전환된다.
일반 반응식 4
Figure pat00051
일반 반응식 4에서, 일반 반응식 3으로부터의 화합물 H를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘과 반응시켜 화합물 I을 수득한다. 화합물 I을 일반 반응식 2로부터의 화합물 F와 커플링시켜 식 IV를 갖는 화합물을 수득한다.
일반 반응식 5
Figure pat00052
일반적 반응식 5에서, 일반 반응식 3으로부터의 화합물 H를 Boc-보호된 피페리딘과 반응시켜 화합물 J를 수득하고, Boc 기를 제거하여 화합물 K를 수득한다. 화합물 K를 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-플루오로벤조에이트와 반응시켜 화합물 L을 수득하고, 화합물 L의 에스테르를 가수분해시켜 화합물 M을 수득한다. 화합물 M을 일반 반응식 1로부터의 화합물 B와 커플링시켜 식 II를 갖는 화합물을 수득한다.
실시예
실시예 1
합성 중간체
중간체 1: 1-사이클로부틸리덴프로판-2-온의 합성
Figure pat00053
톨루엔 (200ml) 내 사이클로부타논 (5.0g, 71.4mmol)의 용액에 1-(트리페닐포스포란일리덴)-2-프로파논 (22.7g, 71.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1/10-1/5)로 정제하여 1-사이클로부틸리덴프로판-2-온 (5.0g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.95-5.93 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H).
중간체 2 :스피로[3.5]노난-6,8-디온의 합성.
Figure pat00054
메탄올 (150ml) 내 1-사이클로부틸리덴프로판-2-온 (23.1g, 0.21mol) 및 메틸말로네이트 (30.3g, 0.23mol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (41.4g, 메탄올 내 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 N2 하에서 가열 환류하고 농축했다. 얻어진 잔류물을 4시간 동안 70℃에서 2N 수산화칼륨 (200㎖)에서 가수분해하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추출하고 그 다음 1N 염산으로 pH 3-5로 적정하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 70℃로 가열시키고, 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 스피로[3.5]노난-6,8-디온 (19.8g, 62.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 4H).
중간체 3: 8-이소부톡시스피로[3.5]논-7-엔-6-온.
Figure pat00055
톨루엔 (150mL) 내 스피로[3.5]노난-6,8-디온 (19.8g, 0.13mol)의 용액에 4-톨루엔술폰산 (248㎎, 0.0013mol) 및 이소-부틸 알코올 (14.5g, 0.2mol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 물을 공비 증류로 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10-1/3)로 정제하여 8-이소부톡시스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (25.0g, 92.7%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 3.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 4: 스피로[3.5]논-7-엔-6-온의 합성.
Figure pat00056
톨루엔 (100ml) 내 8-이소부톡시스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (25.0g, 0.12mol)의 용액에 Red-Al® (40ml, 톨루엔 내 70%, 0.18mol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열하고, 그 다음 1N 염산으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10)로 정제하여 스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (9.0g, 55%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 5: 스피로[3.5]노난-6-1의 합성.
Figure pat00057
스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (9.0g)을 5.5시간 동안 메탄올 (80ml) 내 10% Pd/C (1.0g)에 의해 촉매접촉된 H2 1기압 하에서 수소화시켰다. Pd/C를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 스피로[3.5]노난-6-온 (8.8g, 96.4%)을 무색의 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 10H).
중간체 6: 메틸 6-옥소스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성.
Figure pat00058
테트라하이드로젼 푸란 (150ml) 내 수소화나트륨 (5.1g, 0.13mol)의 현탁액에 실온에서 메틸 카보네이트 (28.7g, 0.32mol)를 첨가하고 이어서 테트라하이드로젼 푸란 (30ml) 내 스피로[3.5]노난-6-온을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 포화된 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로 메틸 6-옥소스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (4.0g, 32%)를 수득하였다.
중간체 7: 메틸 6-((((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트의 합성.
Figure pat00059
테트라하이드로젼 푸란 (25ml) 내 메틸 6-옥소스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (4.0g, 0.02mol)의 용액에 탄산칼륨 (5.6g, 0.04mol) 및 N, N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린 (7.9g, 0.022mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/50-1/10)로 정제하여 메틸 6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)스피로[3.5]논-6-엔-7-(5.0g, 76%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 8: 메틸 6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트의 합성.
Figure pat00060
1,2-디메톡시-에탄 (30ml) 및 메탄올 (15ml) 내 메틸 6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (5.0g, 0.015mol), 4-클로로페닐 붕산 (2.58g, 0.017mol), CsF (4.63g, 0.03mol) 및 Pd(PPh3)4 (173mg, 0.15mol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 70℃로 가열시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10)로 정제하여 메틸 6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (4.0g, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.3(2.3 또는 6.3?) Hz, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 6H), 1.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
중간체 9: (6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메탄올의 합성.
Figure pat00061
테트라하이드로젼 푸란 (20ml) 내 메틸 6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (4.0g, 0.014mol) 용액에 테트라하이드로젼 푸란 (10ml) 내 LiBH4 (910mg, 0.042mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N 염산 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10-1/3)로 정제하여 (6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메탄올 (3.0g, 81.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 8H), 1.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
중간체 10: 7-(클로로 메틸)-6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔의 합성.
Figure pat00062
디클로로메탄 (20ml) 내 (6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메탄올 (3.5g, 0.013mol) 및 트리메틸아민 (2.7g, 0.026mol)의 용액에 메틸설포닐 염화물 (3.0g, 0.026mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 7-(클로로메틸)-6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔 (2.75g, 75.5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 6H), 1.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
중간체 11: 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-플루오로벤조에이트의 합성.
Figure pat00063
디글라임 (20mL) 내 1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (2.2g), 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트 (1.96g), 및 K3PO4 (2.14g)의 혼합물을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석시키고, 물, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토 그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1/3)로 정제하여 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-플루오로벤조에이트 (1.9g)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 - 10.08 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.8, 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 12: 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조에이트의 합성.
Figure pat00064
디글라임 (20mL) 내 1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (1.91g), 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (1.70g), 및 K3PO4 (1.86g)의 혼합물을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토 그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1/3)로 정제하여 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조에이트 (1.8g)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40-6.96 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
중간체 13: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조산의 합성.
Figure pat00065
디옥산 (10mL) 내 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조에이트 (300mg, 0.867mmol)의 용액에 1N NaOH (2.2mL, 2.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 미정제의 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조산을 무색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 14: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐) 벤즈아미드의 합성.
Figure pat00066
DCM (10mL) 내 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조산 (100mg, 0.3mmol)의 용액에 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드 (95mg, 0.3mmol), DMAP (55mg, 0.45mmol) 및 EDCI (115mg, 0.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)로 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐) 설포닐)벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (80mg). MS m/z 630[M + H]+.
중간체 15: (S)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤즈아미드의 합성.
Figure pat00067
표제 화합물을 중간체 14에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/메탄올 95/5)에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 3.83 - 3.37 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.01 (m, 3H).
중간체 16: (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤즈아미드의 합성.
Figure pat00068
표제 화합물을 중간체 14에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/메탄올 95/5)에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 3.83 - 3.37 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.01 (m, 3H).
중간체 17: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((3-니트로-4-(((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성.
Figure pat00069
표제 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. MS m/z 685[M + H]+.
중간체 18: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((4-(((4-모폴리노사이클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성.
Figure pat00070
표제 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. MS m/z 713[M + H]+.
중간체 19: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((3-니트로-4-(((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성.
Figure pat00071
표제 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. MS m/z 713[M + H]+.
중간체 20: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)페닐)설포닐) 벤즈아미드의 합성.
Figure pat00072
표제 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. MS m/z 630[M + H]+.
중간체 21: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모-N-((4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐) 벤즈아미드의 합성.
Figure pat00073
표제 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. MS m/z 643[M + H]+.
중간체 23: tert-부틸-4-(3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(에톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성.
Figure pat00074
디메틸 설폭사이드 내 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-플루오로벤조에이트 (2.1g, 7mmol), N-Boc-피페라진 (2.61g, 0.014mol) 및 인산수소 2칼륨 (2.44g, 0.014mol)의 혼합물을 135℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50ml × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)(에톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (2.4g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 24: 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트의 합성.
Figure pat00075
트리플루오로아세트산 (6ml)을 디클로로메탄 (10ml) 내 tert-부틸 4-(3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(에톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (2.1g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 미정제 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (2.5g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 25: 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트의 합성.
Figure pat00076
N,N-디메틸 포름아미드 (10ml) 내 7-(클로로메틸)-6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔 (851mg, 3mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.26g, 9mmol), 요오드화칼륨 (100mg, 0.6mmol) 및 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (1.53g, 3.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트 (50 ml × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/5-1/1)로 정제하여 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]옥시)-4-(4-((6-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (1.3g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 8H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 26: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산의 합성.
Figure pat00077
디옥산 (15ml) 내 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (1.3g, 2.1mmol) 및 2N 수산화칼륨 (12 l, 0.042mol)의 용액을 60℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 1N 염산 수용액으로 pH 7로 중화시키고 에틸 아세테이트 (50ml × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (1.1g, 88.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 6H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
중간체 27: 1-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-온의 합성
Figure pat00078
DCM (300mL) 내 옥세탄-3-온 (20.6g, 0.28mol)의 용액에 1-(트리페닐포스포라닐리덴)프로판-2-온 (98.6g, 0.31mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체가 침전될 때까지 DCM을 감압하에 제거하였다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1/5 ~ 1/3)로 정제하여 1-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-온 (23.3g, 74.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 28: 2-옥사스피로[3.5]노난-6,8-디온의 합성.
Figure pat00079
메탄올 (150mL) 내 1-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-온 (23.3g, 0.21mol) 및 메틸말로네이트 (30.2g, 0.23mol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (41.3g, 30% MeOH 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 N2 하에서 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하여 메틸 6-하이드록시-8-옥소-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-5-카복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. KOH 수용액 (2mol/L, 200ml)에 메틸 6-하이드록시-8-옥소-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-5-카복실레이트를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수용액을 에틸 아세테이트 (150ml × 3)로 추출하였다. 수성층을 1N 염산으로 pH 3-5로 조정하고 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 2-옥사스피로[3.5]노난-6,8-디온 (2.5g, 77.0%)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 29: 8-이소부톡시-2-옥사스피로[3.5]논-7-엔-6-온의 합성.
Figure pat00080
톨루엔 (150ml) 내 2-옥사스피로[3.5]노난-6,8-디온 (25g, 0.16mol)의 용액에 TsOH (238mg, 0.0016mol) 및 이소부틸 알코올 (18g, 0.24mol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응을 완료하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/5 내지 1/3)로 정제하여 8-이소부톡시-2-옥사스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (6g, 43%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60(d, J=6.8Hz 2H), 2.80(s, 2H), 2.68(s, 2H), 2.09-2.01(m, 1H), 0.98(d, J=6.8Hz, 6H).
중간체 30: 2-옥사스피로[3.5]논-7-엔-6-온의 합성.
Figure pat00081
톨루엔 (100ml) 내 8-이소부톡시-2-옥사스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (14.7g, 0.07mol)의 용액에 Red-Al® (40.4 g, 톨루엔 내 70%)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열하고, 1N HCl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10 ~ 1/5)로 정제하여 2-옥사스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (8.8g, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 31: 2-옥사스피로[3.5]노난-6-온의 합성.
Figure pat00082
테트라하이드로젼 푸란 (80ml) 내 2-옥사스피로[3.5]논-7-엔-6-온 (8.8g)의 용액에 Pd/C (1g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 1기압의 H2 하에서 수소화하였다. 반응이 완료된 후, 여과에 의해 Pd/C를 제거하고, 용액을 농축하여 2-옥사스피로[3.5]노난-6-온 (8.0g, 89.6%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 32: 메틸 6-옥소-2-옥사스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성.
Figure pat00083
N2 하에서 테트라하이드로젼 푸란 (150ml) 내 수소화나트륨 (4.6g, 0.11mol)의 현탁액에 메틸 카보네이트 (25.7g, 0.28mol)을 적가하였다. 적하 완료 후, 혼합물을 가열 환류시켰다. 이어서, 테트라하이드로젼 푸란 (30ml) 내 2-옥사스피로[3.5]노난-6-온 (11.2g, 0.057mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 포화된 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 메틸 6-옥소-2-옥사스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (4.5g, 69%)를 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중급 33: 메틸 6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트의 합성.
Figure pat00084
DMF (30ml) 내 메틸 6-옥소-2-옥사스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (4.5g, 0.02mol) 및 탄산칼륨 (6.3g, 0.046mol)의 현탁액에 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린 (8.9g, 0.025mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10 ~ 1/3)로 정제하여 메틸 6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (6.6g, 86%)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 34: 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트의 합성.
Figure pat00085
1,2-디메톡시-에탄 (30ml) 및 메탄올 (10mL) 내 6-((((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (6.6g, 0.02mol)의 용액에 4-클로로-페닐 붕산 (3.13g, 0.02mol), CsF (6.08g, 0.04mol) 및 Pd(PPh3)4 (231mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 N2 하에서 70℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/5-1/3)로 정제하여 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (5.1g, 87.3%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.74-2.70(m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.04 (t, J=6.4Hz, 2H).
중간체 35: (6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메탄올의 합성.
Figure pat00086
테트라하이드로젼 푸란 (20ml) 내 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-카복실레이트 (2.1g, 0.0072mol)의 용액에 테트라하이드로젼 푸란 (10ml) 내 LiBH4 (475 mg, 0.022 mol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml × 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/5-1/1)로 정제하여 (6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메탄올 (1.5g, 78.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.54 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.46 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.93 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.03 (t, 2H, J = 6.4 Hz).
중간체 36: 7-(클로로메틸)-6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔의 합성.
Figure pat00087
디클로로 메탄 (15ml) 내 (6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메탄올 (1.5g, 5.7mmol) 및 트리에틸아민 (836mg, 8.6mmol)의 용액에 메틸술포닐 염화물 (980mg, 8.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(클로로메틸)-6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔 (1.4g, 87.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.53 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.45 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.86 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.03 (t, 2H, J=6.4Hz).
중간체 37: 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트의 합성.
Figure pat00088
DMF (10ml) 내 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (382mg, 0.82mmol)의 용액에 7-(클로로메틸)-6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔 (200mg, 0.75mmol), 탄산칼륨 (310mg, 2.25mmol), DIPEA (290mg, 2.25mmol) 및 요오드화칼륨 (24.9mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트 (50ml × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1/5-1/1)로 정제하여 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (370mg, 80.6%) 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 613[M + H]+.
중간체 38: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산의 합성.
Figure pat00089
디옥산 (10ml) 내 에틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (370mg, 0.6mmol)의 용액에 2N 수산화칼륨 (6ml, 12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용액을 1N 염산으로 pH 7로 중화시키고 에틸 아세테이트 (100ml × 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (1.1g, 88.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 585 [M + H]+.
중간체 55: 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]메틸)피페리딘-4-일)벤조 에이트를 수득하였다.
Figure pat00090
N,N-디메틸 포름아미드 (10ml) 내 7-(클로로메틸)-6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔 (850mg, 3.04mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.26g, 2.2mmol), 요오드화칼륨 (100mg, 0.61mmol), 및 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(피페리딘-4-일)벤조에이트 (1.0g, 3.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트 (1.0g, 55.2%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.51 (m, 9H).
실시예 2
(R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드의 합성
Figure pat00091
1,2-디메톡시-에탄 (10ml) 및 물 (1ml) 내 (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤즈아미드의 용액에 1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, Pd(dppf)Cl2, 및 K2CO3을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 분취 HPLC로 정제하여 (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 3.95-3.40 (m, 14H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.30 - 2.20(m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 8H)
실시예 3
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00092
표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.33 (m, 7H), 3.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.63-2.25 (m, 4H), 2.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H).
실시예 4
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00093
표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 3.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.36 (m, 7H), 3.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.67-2.40 (m, 4H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 9H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).
실시예 5
(R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드의 합성
Figure pat00094
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.4 Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.40 (m, 14H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 6
(R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pat00095
디클로로메탄 (15ml) 내 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (290mg, 0.5mmol), (R)-4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드 (236mg, 0.75mmol), EDCI (191mg, 1mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (591mg, 0.75mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (150mg, 34.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93-3.35 (m, 19H),2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 7
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00096
디클로로메탄 (10 ml) 내 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (250 mg, 0.43mmol), 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드 (202mg, 0.64mmol), EDCI (164mg, 0.86mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (78mg, 0.64mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)-2-옥사스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸) 피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐) 설포닐) 벤즈아미드 (150mg, 39.6%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.55 - 3.27 (m, 12H), 2.69 (s, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).
실시예 8
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00097
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (1.75g, 3mmol), 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드 (1.43g, 4.5mmol), EDCI (1.15g, 6mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (550mg, 4.5mmol)과 디클로로메탄 (40ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 반응시킨 후 물을 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드 (1.7g, 64.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H).
실시예 9
(R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pat00098
표제 화합물을 실시예 8에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (dq, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 6H).
실시예 10
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00099
표제 화합물을 실시예 8에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 4H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 8H).
실시예 11
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(메틸아미노)-3-니트로페닐) 설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00100
표제 화합물을 실시예 8에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50-3.12 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H),1.97-1.73 (m, 8H).
실시예 12
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(디메틸아미노)-3-니트로페닐) 설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00101
표제 화합물을 실시예 8에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.52-3.20 (m, 8H), 2.98 (s, 6H), 2.38 (s, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 8H).
실시예 13
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pat00102
디클로로메탄 (15ml) 내 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 (200mg, 0.34mmol), 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드 (162mg, 0.52mmol), EDCI (130mg, 0.68mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (63.4mg, 0.52mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(1-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드 (170mg, 57.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H),3.35-2.90 (m, 10H), 2.32-2.10 (m, 5H), 1.95-1.15 (m, 17H).
실시예 14
실시예 1-13에 기재된 방법을 사용하여 하기 본 개시내용의 화합물을 제조하였다:
Cpd. No. 40: (S)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00103
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49-8.46 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 3.83-2.70 (m, 19H), 2.42 (s, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 8H).
Cpd. No. 44: (S)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00104
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.90-2.70 (m, 19H), 2.41 (s, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 8H).
Cpd. No. 45: (S)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-2-플루오로-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pat00105
MS m/z = 900 [M+H].
Cpd. No. 46: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-메틸-7-니트로-2H-인다졸-5-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00106
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.3.67-2.70 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.02-1.75 (m, 8H).
Cpd. No. 47: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((7-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00107
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.72-2.72 (m, 8H), 2.40 (s, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 8H).
Cpd. No. 48: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((7-니트로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2H-인다졸-5-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00108
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.3 Hz, 1H).4.20-4.14 (m, 2H), 3.75-2.70 (m, 13H), 2.41 (s, 2H), 2.32-1.76 (m, 14H).
Cpd. No. 49: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((1-메틸-7-니트로-1H-인다졸-5-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00109
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.75-2.70 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 8H).
Cpd. No. 50: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((7-니트로-2H-인다졸-5-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00110
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.70-2.70 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.02-1.77 (m, 8H).
Cpd. No. 51: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-니트로-2H-인다졸-6-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00111
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.71-2.70 (m, 8H), 3.69 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 8H).
Cpd. No. 52: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((1-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00112
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70-2.70 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 8H).
Cpd. No. 53: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((7-니트로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00113
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.70-2.70 (m, 10H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.02-1.40 (m, 12H).
Cpd. No. 54: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-4-니트로-2H-인다졸-6-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00114
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=3.4Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.0, 2H), 4.09 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.64-2.70 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 8H).
Cpd. No. 55: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-인다졸-6-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00115
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.70-2.70 (m, 8H), 3.67 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 8H).
Cpd. No. 25: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-니트로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-파이롤-3-일)설포닐)벤즈아미드
Figure pat00116
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.85-2.70 (m, 12H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 9H), 1.48-1.26 (m, 4H).
Cpd. No. 56: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(나프탈렌-2-일설포닐)벤즈아미드
Figure pat00117
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4+CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.92-7.70 (m, 4H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 ((d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.56-2.71 (m, 8H), 2.36 (s, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 8H).
실시예 15
Bcl-2 및 Bcl-xL 억제: 각각 Flu-BIM, Flu-BAK 및 Flu-BID로 명명된 플루오레세인으로 표지된 BIM (81-106), BAK (72-87) 및 BID (79-99)펩타이드를 Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1에 대한 FP 분석에서 형광 프로브로 각각 사용하였다. 완전 포화까지 증가하는 농도를 갖는 단백질과 고정된 농도에서 형광 프로브로 구성된 혼합물의 총 형광 분극화 값을 모니터링함에 의해, Flu-BIM 대 Bcl-2, Flu-BAK 대 Bcl-xL 및 Flu-BID 대 Mcl-1의 K d 값은 각각 0.55 ± 0.15, 4.4 ± 0.8 및 6.9 ± 0.9 nM인 것으로 결정되었다. 형광 분극화 값은 흑색의 라운드-최하부 플레이트인 Microfluor 1 96-웰 (Thermo Scientific)에서 Infinite M-1000 플레이트 판독기 (Tecan US, 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재)를 사용하여 측정했다. 각 웰에 1nM의 Flu-BIM, 또는 2nM의 Flu-BAK 또는 2nM의 Flu-BID 및 증가하는 농도의 Bcl-2 또는 Bcl-xL 또는 Mcl-1을 검정 완충액 (0.01% 트리톤 X-100 및 4% DMSO를 갖는 100mM 인산칼륨, pH 7.5, 100㎍/ml 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, Invitrogen 사)에 125㎕의 최종 용적으로 첨가하였다. 플레이트를 혼합하고 완만하게 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 평형을 확보하였다. 밀리 분극화 단위 (mP)로의 분극화 값은 485nm의 여기 파장 및 530nm의 방출 파장에서 측정되었다. Graphpad Prism 5.0 소프트웨어 (Graphpad Software, 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 에스자형 용량-의존적 FP 증가를 단백질 농도의 함수로 맞추어서 평형 해리 상수 (K d )를 계산했다.
Bcl-2, Bcl-xL, 및 Mcl-1에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 K i 값은 억제제 연속 희석이 각각의 웰 내에 형광 프로브 및 단백질의 고정된 농도를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가되는 경쟁적 결합 실험으로부터 결정되었다. DMSO에서 시험된 억제제 5㎕와 검정 완충액 내 사전-배양된 단백질/프로브 복합체 120㎕의 혼합물을 검정 플레이트에 첨가하고 부드럽게 진탕하면서 2시간 동안 실온에서 배양했다. 단백질과 프로브의 최종 농도는 각각 Bcl-2 검정의 경우 1.5 nM과 1 nM, Bcl-xL 검정의 경우 10 nM과 2 nM, Mcl-1 검정의 경우 20 nM과 2 nM이다. 단백질/프로브 복합체만을 함유하는 음성 대조군 (0% 억제율에 상당함) 및 유리 프로브만을 함유하는 양성 대조군 (100% 억제율에 상당함)을 각각의 검정 플레이트에 포함시켰다. 상기한 바와 같이 FP 값을 측정하였다. IC50 값은 경쟁 곡선의 비선형 회귀 적합화에 의해 결정되었다. 경쟁적 억제제의 K i 값은 문헌 [Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry 332: 261-73 (2004)]에 기재된 방정식을 사용하여 측정된 IC50 값, 프로브 대 단백질의 K d 값, 및 경쟁적 검정에서 단백질과 프로브의 농도에 기반하여 계산되었다. K i 값은 또한 문헌 [Huang, Journal of Biomolecular Screening 8:34-38 (2003)]의 방정식을 사용하여 계산되었다.
Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 억제 활성이 표 4에 제공되어 있다.
Figure pat00118
실시예 16
RS4;11 억제
RS4;11 세포는 미국 종균 협회 (ATCC)로부터 수득하였다. 이것은 신선한 유리병을 해동한 지 3개월 이내에 사용되었다. 세포를 37℃에서 10% FBS를 갖는 권장된 배양배지 및 5% CO2 분위기하에 유지하였다.
세포 생존력에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 효과는 제조자의 지시에 따라 Cell Counting Kit-8 (CCK-8) 검정 (Dojindo, 메릴랜드주 록빌 소재)을 사용하여 측정하였다. 배양배지 내 RS4;11 세포 현탁액 (10000 세포/웰) 200μL를 96-웰 플레이트에 접종하고 밤새 배양하였다. 각각의 시험 화합물을 배양 배지에서 연속 희석하고, 화합물 희석액 20㎕를 상응하는 웰의 세포 평판에 첨가하였다. 시험 화합물을 첨가한 후, 세포를 4일 동안 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 4일의 종료 시, 10μL의 CCK-8 용액을 플레이트의 각 웰에 첨가하고 1-4시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 마이크로플레이트 분광광도계 (Epoch2, BioTek) 상에서 450nm에서 판독하였다. 판독 값을 비히클 세포에 대해 정규화하고, GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 IC50을 계산하였다.
RS4;11 세포주에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 억제 활성은 표 5에 제공되어 있다.
Figure pat00119
실시예 17
Molm13 억제
Molm13 세포는 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)로부터 수득하였다. 이것은 신선한 유리병을 해동한 지 3개월 이내에 사용되었다. 세포를 37℃에서 10% FBS를 갖는 권장 배양 배지 및 5% CO2 분위기하에 유지하였다.
세포 생존력에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 효과는 제조자의 지시에 따라 Cell Counting Kit-8 (CCK-8) 검정 (Dojindo, 메릴랜드주 록빌 소재)을 사용하여 측정하였다. 배양배지 내 Molm13 세포 현탁액 (10000 세포/웰) 200μL를 96-웰 플레이트에 접종하고 밤새 배양하였다. 각각의 시험 화합물을 배양 배지에서 연속 희석하고, 화합물 희석액 20㎕를 상응하는 웰의 세포 평판에 첨가하였다. 시험 화합물을 첨가한 후, 세포를 4일 동안 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 4일의 종료 시, 10μL의 CCK-8 용액을 플레이트의 각 웰에 첨가하고 1-4시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 마이크로플레이트 분광광도계 (Epoch2, BioTek) 상에서 450nm에서 판독하였다. 판독 값을 비히클 세포에 대해 정규화하고, GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 IC50을 계산하였다.
Molm13 세포주에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 억제 활성은 표 6에 제공되어 있다.
Figure pat00120
실시예 18
RS4;11 이종이식 모델
25 mg/kg po로 본 개시내용의 화합물 또는 ABT-199로 처리한 마우스로부터 얻은 RS4;11 이종이식 종양 조직을 웨스턴 블랏팅 분석에 의해 PARP (Cell Signaling Technology (CST), #9523) 카스파제-3 (CST, #9661) 및 Bcl-2 (CST, #4223)의 발현에 대해 검사하였다. GAPDH는 로딩 대조군으로 사용되었다. 그 결과는 도 1 및 도 2에 도시되어 있다.
Cpd. No. 6 (화합물 6)의 항종양 활성이 또한 RS4;11 백혈병 이종이식 모델에서 연구되었다. 인간 RS4;11 종양 세포를 누드 마우스에 주사하고 종양 크기가 약 100mm3에 도달하는 11일째에 치료를 시작하였다. Cpd. No. 6은 경구 위관영양법을 통해 지시된 용량 및 일정으로 투여하였다. Cpd. No. 6은 종양 성장을 억제하고 (도 3) 그리고 마우스에서 체중 감소를 일으키지 않는다 (도 4).
실시예 19
약동학
ABT-199 및 본 개시내용의 대표적인 화합물의 약동학을 랫트에서 2 mg/kg의 IV 용량 및 20 mg/kg의 경구 용량으로 평가하였다. 그 결과는 표 3에 나타나 있다.
Figure pat00121
실시예 20
MV4;11 억제
MV4;11 세포주에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 억제 활성이 표 7에 제공되어 있다.
Figure pat00122
이제 본 발명을 완전하게 설명하였으므로, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위 또는 그것의 임의의 구현예에 영향을 미치지 않으면서 조건, 제형 및 다른 파라미터의 넓은 범위 및 등가 범위 내에서 본 발명이 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 명세서 및 본 명세서에 개시된 발명의 실시를 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구범위에 의해 표시되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 II, III, 또는 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pat00123
    화학식 II
    Figure pat00124
    화학식 III
    Figure pat00125
    화학식 IV
    (상기 식에서,
    Y는―CH2― 및 ―O―로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 ―NO2, ―SO2CH3, 및 ―SO2CF3로 이루어진 군에서 선택되며,
    R4a는 치환 또는 비-치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비-치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, (시클로알킬)알킬, 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기에서 헤테로 원자는 O 또는 N이다).
  2. 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pat00126
    화학식 V
    (상기 식에서,
    Y는―CH2― 및 ―O―로 이루어진 군에서 선택되고,
    A는
    Figure pat00127

    Figure pat00128

    로 이루어진 군에서 선택되며,
    X1, X2, 및 X3는 각각 독립적으로 ―CR8 및 ―N로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 ―NO2, ―SO2CH3, 및 ―SO2CF3로 이루어진 군에서 선택되며,
    R3는 수소, ―CN, ―C≡CH 및 ―N(R4a)(R4b)로 이루어진 군에서 선택되고,
    R4a는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되며,
    R4a는 치환 또는 비-치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비-치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, (시클로알킬)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되며,
    R5는 치환 또는 비-치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, (시클로알킬)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비-치환된 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, (시클로알킬)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6b 및 R6d 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7는 치환 또는 비-치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, (시클로알킬)알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기에서 헤테로 원자는 O 또는 N이다).
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 VII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pat00129
    화학식 VII
  4. 제2항에 있어서, R2가 ―NO2인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R4a가 하기 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00130

    Figure pat00131
  6. 제2항에 있어서, R4a가
    Figure pat00132

    인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R5가 하기 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00133

    Figure pat00134
  8. 제2항에 있어서,R6a가 하기 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00135

    Figure pat00136
  9. 제2항에 있어서, R7이 하기 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00137

    Figure pat00138

    Figure pat00139

    Figure pat00140
  10. 하기 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pat00141

    Figure pat00142

    Figure pat00143

    Figure pat00144

    Figure pat00145

    Figure pat00146

    Figure pat00147

    Figure pat00148

    Figure pat00149

    Figure pat00150

    Figure pat00151

    Figure pat00152

    Figure pat00153

    Figure pat00154

    Figure pat00155

    Figure pat00156

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    Figure pat00158

    Figure pat00159

    Figure pat00160

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    Figure pat00162

    Figure pat00163

    Figure pat00164

    Figure pat00165

    Figure pat00166

    Figure pat00167

    Figure pat00168

    Figure pat00169

    Figure pat00170

    Figure pat00171

    Figure pat00172

    Figure pat00173

    Figure pat00174

    Figure pat00175

    Figure pat00176

    Figure pat00177

    Figure pat00178

    Figure pat00179

    Figure pat00180

    Figure pat00181

    Figure pat00182

    Figure pat00183

    Figure pat00184

    Figure pat00185

    Figure pat00186

    Figure pat00187

    Figure pat00188

    Figure pat00189

    Figure pat00190

    Figure pat00191

    Figure pat00192

    Figure pat00193
  11. 하기 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pat00194

    Figure pat00195

    Figure pat00196

    Figure pat00197

    Figure pat00198

    Figure pat00199

    Figure pat00200

    Figure pat00201

    Figure pat00202
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