KR20210098470A - 세포독성 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

세포독성 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20210098470A
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마이클 리어던
리처드 에이. 실바
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이뮤노젠 아이엔씨
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Abstract

본 발명은 시아누릭 클로라이드를 사용하는 염소화에 의해 화학식 (IIA) 또는 (MB)의 화합물을 제조하는 신규한 방법 및 인돌리노벤조디아제핀 이합체 화합물을 제공하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
Figure pct00278
,

Description

세포독성 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법
관련 출원
이 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2018년 11월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/758,814호의 출원일의 혜택을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 세포독성 인돌리노벤조디아제핀 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
하나의 이민 작용기 및 하나의 아민 작용기를 갖는 인돌리노벤조디아제핀 화합물의 세포-결합제 접합체는 둘의 이민 작용기를 갖는 이전에 개시된 벤조디아제핀 유도체에 비해 훨씬 더 높은 생체 내 치료 지수(최소 유효 용량에 대한 최대 허용 용량의 비율)를 나타내는 것으로 나타났다. 예를 들어 WO 2012/128868을 참조하라. 이전에 개시된 하나의 이민 작용기 및 하나의 아민 작용기를 갖는 인돌리노벤조디아제핀 화합물 제조 방법은 둘의 이민 작용기를 갖는 인돌리노벤조디아제핀 화합물의 부분적 환원을 포함한다. 부분적 환원 단계는 일반적으로, 번거로운 정제 단계를 필요로 하는 완전히 환원된 부산물 및 미반응 출발 물질의 형성을 유발한다.
따라서, 인돌리노벤조디아제핀 화합물의 대규모 제조를 위해 더욱 효율적이고 적합한 개선된 방법에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00001
,
이는 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00002
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00003
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00004
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00005
,
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00006
,
화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00007
; 및
3) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00008
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00009
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00010
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00011
,
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00012
;
3) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00013
,
화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00014
; 및
4) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00015
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00016
,
이는 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00017
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00018
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00019
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00020
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00021
,
화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00022
; 및
3) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00023
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00024
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00025
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00026
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00027
,
3) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00028
,
화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00029
, 및
4) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00030
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계.
도 1A-1D는 화합물 (IA)과 시아누릭 클로라이드 사이의 반응의 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 2-19는 본 발명의 예시적 합성 계획을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
이제 본 발명의 특정 실시양태에 대한 언급이 상세하게 이루어질 것이며, 그 예가 첨부된 구조식 및 화학식에 예시된다. 비록 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 설명될 것이지만, 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본 발명에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태는 명시적으로 부인되거나 부적절하지 않는 한 본 발명의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 실시양태의 조합은 다수의 종속 청구항을 통해 청구된 특정 조합으로 제한되지 않는다.
정의
본원에서 사용된 용어 "화합물"은 구조 또는 화학식 또는 이의 임의의 유도체가 본 발명에 개시된 화합물 또는 참조에 의해 포함된 구조 또는 화학식 또는 이의 임의의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 또한 입체이성질체, 기하 이성질체 또는 호변이성질체를 포함한다. 본 출원에서 설명된 본 발명의 특정 양태에서 "입체이성질체", "기하 이성질체", "호변이성질체"의 구체적인 언급은, 용어 "화합물"이 이러한 다른 형태의 언급 없이 사용되는 경우 본 발명의 다른 양태에서 이들 형태의 의도된 생략으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성을 갖지만, 단일 결합에 대한 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간에서의 원자의 상이한 배향을 갖는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 카이랄성 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차에서 분리될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함할 수 있으므로, 여러 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하고, 즉 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물 기재에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 카이랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 지정하기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 오는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상임을 제외하고 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로도 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 두 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호 전환을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알코올 활성화제"는 하이드록실 기의 반응성을 증가시켜 하이드록실 기를 더 우수한 이탈기로 만드는 시약을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "설폰화 시약"은 알코올 기를 설포네이트 에스테르 기로 전환하는 시약을 지칭한다. 바람직하게는, 설폰화 시약은 설포닉 안하이드라이드, 예컨대 메탄설포닉 안하이드라이드(Ms2O), 또는 설포닉 클로라이드, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)이다.
본원에서 사용된 용어 "이민 환원 시약"은 이민 작용기를 아민 작용기로 환원할 수 있는 시약을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이민 환원 시약은 하이드라이드 환원 시약이다. 그러한 이민 환원 시약의 예는 보로하이드라이드 (예를 들어, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 포타슘 보로하이드라이드(KBH4)), 수소 기체, 및 리튬 알루미늄 하이드라이드, 암모늄 포르메이트, 보란, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 및 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 이민 환원 시약은 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드이다.
본원에서 사용된 용어 "시아누릭 클로라이드" 또는 "2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진"은 다음 화학식(CAS Number 108-77-0)의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00031
본원에서 사용된 부피 양은 용매 부피(mL) 대 화합물의 중량 양(g)의 비율을 의미한다. 예를 들어, 40 부피 양은 1 g의 화합물당 40 mL의 용매가 사용됨을 의미한다.
발명의 방법
본 발명은 벤조디아제핀 이합체 화합물의 합성 전구체를 제조하기 위한 선택적 일염소화 방법을 제공한다. 놀랍게도 출발 디올 화합물에 대해 특정 몰당량의 시아누릭 클로라이드를 사용하는 것이 더 높은 수율로 일염소화된 생성물을 제공함이 발견된다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00032
,
이는 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00033
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
제1 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00034
,
이는 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00035
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
제2 실시양태에서, 제1 실시양태의 방법은 화학식 (IIA')의 화합물 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00036
,
화학식 (IIIA')의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00037
,
제2 구체적 실시양태에서, 제1 구체적 실시양태의 방법은 화학식 (IIA)의 화합물 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00038
화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00039
.
제3 실시양태에서, 제2 실시양태의 방법은 화학식 (IIIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00040
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00041
,
제3 구체적 실시양태에서, 제2 구체적 실시양태의 방법은 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00042
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00043
.
제4 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00044
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00045
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00046
,
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00047
,
화학식 (IIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00048
; 및
3) 화학식 (IIIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00049
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계.
제4 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00050
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00051
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00052
,
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00053
,
화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00054
; 및
3) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00055
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계.
제5 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (IVA') 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00056
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00057
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00058
,
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00059
,
화학식 (VA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00060
; 및
3) 화학식 (VA')의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00061
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계.
제5 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00062
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00063
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00064
,
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00065
,
화학식 (VA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00066
; 및
3) 화학식 (VA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00067
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계.
제6 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00068
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00069
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00070
,
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00071
,
화학식 (VA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00072
;
3) 화학식 (VA')의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00073
; 및
4) 화학식 (IIIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00074
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계.
제6 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00075
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00076
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00077
,
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00078
,
화학식 (VA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00079
;
3) 화학식 (VA)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00080
; 및
4) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00081
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계.
제7 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00082
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00083
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00084
;
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00085
;
3) 화학식 (VIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00086
,
화학식 (VA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00087
;
4) 화학식 (VA')의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00088
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제7 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00089
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00090
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00091
;
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00092
;
3) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00093
,
화학식 (VA)의 화합물을 형성하는 단계.
Figure pct00094
;
4) 화학식 (VA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00095
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제8 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00096
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00097
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00098
;
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00099
;
3) 화학식 (VIA')의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00100
,
화학식 (IIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00101
; 및
4) 화학식 (IIIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00102
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제8 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00103
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00104
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00105
;
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00106
;
3) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00107
,
화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00108
; 및
4) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00109
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제9 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00110
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00111
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00112
;
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00113
;
3) 화학식 (VIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00114
,
화학식 (VA')의 화합물을 형성하는 단계.
Figure pct00115
;
4) 화학식 (VA')의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00116
; 및
5) 화학식 (IIIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00117
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제9 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00118
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00119
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00120
;
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00121
;
3) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00122
,
화학식 (VA)의 화합물을 형성하는 단계.
Figure pct00123
;
4) 화학식 (VA)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00124
; 및
5) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00125
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제10 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00126
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00127
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00128
;
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00129
,
화학식 (VIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00130
;
3) 화학식 (VIIA')의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00131
;
4) 화학식 (VIIIA')의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00132
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제10 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00133
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00134
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00135
;
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00136
,
화학식 (VIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00137
;
3) 화학식 (VIIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00138
;
4) 화학식 (VIIIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00139
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제11 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00140
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00141
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00142
;
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00143
,
화학식 (IXA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00144
,
3) 화학식 (IXA')의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (XA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00145
,
4) 화학식 (XA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00146
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제11 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00147
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00148
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00149
;
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00150
,
화학식 (IXA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00151
,
3) 화학식 (IXA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (XA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00152
,
4) 화학식 (XA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00153
,
화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제12 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00154
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA')의 화합물을:
Figure pct00155
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00156
;
2) 화학식 (IIA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00157
,
화학식 (VIIA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00158
;
3) 화학식 (VIIA')의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IXA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00159
,
4) 화학식 (IXA')의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (XA')의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00160
;
5) 화학식 (XA')의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00161
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제12 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVA')의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00162
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IA)의 화합물을:
Figure pct00163
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00164
;
2) 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00165
,
화학식 (VIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00166
;
3) 화학식 (VIIA)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IXA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00167
,
4) 화학식 (IXA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (XA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00168
;
5) 화학식 (XA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00169
,
화학식 (IVA')의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제13 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00170
이는 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00171
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
제14 실시양태에서, 제13 실시양태의 방법은 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00172
,
화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00173
.
제15 실시양태에서, 제14 실시양태의 방법은 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00174
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00175
.
제16 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00176
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00177
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00178
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00179
,
화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00180
; 및
3) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00181
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계.
제17 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00182
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00183
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00184
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00185
,
화학식 (VB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00186
; 및
3) 화학식 (VB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00187
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계.
제18 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공하고:
Figure pct00188
,
이는 다음 단계를 포함한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00189
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00190
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00191
,
화학식 (VB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00192
;
3) 화학식 (VB)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00193
; 및
4) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00194
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계.
제19 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00195
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00196
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00197
,
3) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00198
,
화학식 (VB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00199
,
4) 화학식 (VB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00200
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제20 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00201
,
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00202
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00203
,
3) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00204
,
화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
,
Figure pct00205
,
4) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00206
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제21 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00207
,
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00208
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00209
,
3) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00210
,
화학식 (VB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00211
,
4) 화학식 (VB)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00212
,
5) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00213
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제22 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00214
,
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00215
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00216
,
3) 화학식 (VIIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00217
,
4) 화학식 (VIIIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제23 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00218
,
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00219
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IXB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00220
,
3) 화학식 (IXB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (XB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00221
,
4) 화학식 (XB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00222
,
화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제24 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 화학식 (IVB)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
1) 화학식 (IB)의 화합물을:
Figure pct00223
,
시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00224
,
2) 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00225
,
3) 화학식 (VIIB)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IXB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00226
,
4) 화학식 (IXB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (XB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00227
, 및
5) 화학식 (XB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계, 여기서 X1은 설포네이트 에스테르이다.
제 25 실시양태에서, (예를 들어, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11 또는 제12 실시양태 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11 또는 제12 구체적 실시양태에서) 본원에 기재된 방법에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응에 대해, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 0.5 내지 0.9 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 구체적 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 0.6 내지 1.0 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 구체적 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 0.6 내지 0.8 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 구체적 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 0.7 내지 0.8 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 0.75 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 0.85 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 구체적인 실시양태에서, 극성 용매는 디메틸포름아미드(DMF)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디클로로메탄(DCM) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디클로로 메탄(DCM) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 5 부피 내지 40 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 10 부피 내지 30 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 약 5 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 약 10 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 약 15 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 약 20 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 약 25 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 약 30 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 5 부피 내지 40 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 5 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 10 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 15 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 20 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 25 부피이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 30 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물의 양에 대해 35 부피이다.
극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 -5 °C 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 5 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 10 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 -5 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 수행된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 2 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 혼합된다. 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 25±3 ℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합되고, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 2 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 혼합되고, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 25±3 ℃의 온도에서 수행된다.
극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 상당한 양의 화학식 (IIA) 또는 (IIA')의 화합물이 각각 형성될 때까지 일정 기간 동안 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 "실질적인 양"은 생성물의 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 또는 60% 초과의 화학식 (IIA) 또는 (IIA')의 화합물의 양이 형성됨을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 10 분 내지 48 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 20 분 내지 5 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 30 분 내지 5 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 1 시간 내지 5 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 1 시간 내지 4 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 2 시간 내지 4 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IA) 또는 (IA')의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 16 시간 내지 24 시간이다.
제26 실시양태에서, (예를 들어, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23 또는 제24 실시양태에서) 본원에 기재된 방법에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응에 대해, 화학식 (IB)의 화합물에 대해 0.6 내지 1.0 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 구체적 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물에 대해 0.7 내지 0.8 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 0.65 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 0.75 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 0.85 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 구체적인 실시양태에서, 극성 용매는 디메틸포름아미드(DMF)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 디클로로 메탄(DCM) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 디클로로메탄(DCM) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 5 부피 내지 40 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 10 부피 내지 30 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 약 5 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 약 10 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 약 15 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 약 20 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 약 25 부피이다. 다른 실시양태에서, 용매의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 약 30 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 5 부피 내지 40 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IIB)의 화합물의 양에 대해 5 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IB)의 화합물의 양에 대해 10 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IIB)의 화합물의 양에 대해 15 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IIB)의 화합물의 양에 대해 20 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IIB)의 화합물의 양에 대해 25 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IIB)의 화합물의 양에 대해 30 부피이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 중의 용액 또는 현탁액으로서 사용되고, 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 수행되고, DMF의 양은 화학식 (IIB)의 화합물의 양에 대해 35 부피이다.
극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 -5 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 5 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 10 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 -5 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 수행된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 2 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 혼합된다. 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 25±3 ℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합되고, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 2 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 혼합되고, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 25±3 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 혼합되고, 극성 용매에서 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 시아누릭 클로라이드 및 극성 용매는 2 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 혼합되고, 극성 용매에서 화학식 (IIB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 25±3 ℃의 온도에서 수행된다.
극성 용매에서 화합물 (IB)와 시아누릭 클로라이드 간의 반응은 상당한 양의 화합물 (IIB)가 형성될 때까지 일정 기간 동안 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 "실질적인 양"은 생성물의 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 또는 60% 초과의 화학식 (IIB)의 화합물의 양이 형성됨을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 10 분 내지 48 시간이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 20 분 내지 5 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 30 분 내지 5 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 1 시간 내지 5 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 1 시간 내지 4 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 2 시간 내지 4 시간이다. 일부 실시양태에서, 극성 용매에서 화학식 (IB)의 화합물과 시아누릭 클로라이드 간의 반응 시간은 16 시간 내지 24 시간이다.
제27 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제25 실시양태 또는 제2, 제3 또는 제4 구체적 실시양태에서) 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어 제5, 제6 또는 제25 실시양태 또는 제5 또는 제6 구체적 실시양태에서) 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어 제14, 제15, 제16 또는 제26 실시양태에서) 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응, 또는 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제17, 제18 또는 제26 실시양태에서) 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 알코올 활성화제 및 아조디카르복실레이트의 존재에서 수행된다. 일 실시양태에서, 알코올 활성화제는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 또는 트리헤테로 아릴포스핀이다. 구체적인 실시양태에서, 알코올 활성화제는 트리메틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리(2-피리딜)포스핀, 트리(3-피리딜)포스핀, 트리(4-피리딜)포스핀, 또는 [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-헵타데카플루오로데실)페닐] 디페닐포스핀이다. 다른 구체적인 실시양태에서, 알코올 활성화제는 포스핀-유사 시약, 예컨대 (트리-n-부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란(CMBP), 또는 (시아노메틸렌)트리메틸포스포란(CMMP)일 수 있다. 보다 구체적인 실시양태에서, 알코올 활성화제는 트리페닐포스핀이다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 알코올 활성화제는 트리-n-부틸포스핀이다. 일부 실시양태에서, 알코올 활성화제는 고분자 결합된 또는 고분자 지지된 트리알킬 포스핀, 트리아릴포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀), 또는 트리헤테로아릴포스핀과 같이 고분자 결합되거나 고분자 지지될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제27 실시양태에 기재된 방법에 대해, 아조디카르복실레이트는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP), 디터트부틸 아조디카르복실레이트(DTAD), 1,6-디메틸-1,5,7-헥사하이드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온(DHTD), 디-(4-클로로벤질)아조디카르복실레이트(DCAD), 아조디카르복실릭 디모르폴리드, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드(TMAD), N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복스아미드(TIPA), 4,4'-아조피리딘, 비스 (2,2,2-트리클로로에틸) 아조디카르복실레이트, o-(tert-부틸디메틸실릴)-N-토실하이드록실아민, 디-(4-클로로벤질)아조디카르복실레이트, 사이클릭 1,6-디메틸-1,5,7-헥사하이드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온(DHTD), 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(DMAD), 디-2-메톡시에틸 아조디카르복실레이트, 디-(4-클로로벤질)아조디카르복실레이트 및 비스(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-트리데카플루오로노닐) 아조디카르복실레이트로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 아조디카르복실레이트는 DIAD이다. 일 실시양태에서, 아조디카르복실레이트는 고분자 지지된 알킬아조디카르복실레이트(예를 들어 고분자 결합된 DEAD, DIAD, DTAD 또는 ADDP)와 같이 고분자 결합되거나 고분자 지지된다.
일부 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응, 또는 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 트리-n-부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트의 존재에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 아조디카르복실레이트는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP), 및 디터트부틸 아조디카르복실레이트(DTAD)로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 아조디카르복실레이트는 DIAD이다.
일부 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다.
다른 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 트리-n-부틸포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다. 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 트리-n-부틸포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 트리-n-부틸포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 제27 실시양태에서 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 트리-n-부틸포스핀 및 DIAD의 존재에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제27 실시양태에 기재된 방법에 대해, 알코올 활성화제 및 아조디카르복실레이트는 함께 혼합되어 알코올 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물은 화학식 (a)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물은 화학식 (b)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 화합물은 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (b)의 화합물은 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 화학식 (a)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물은 화학식 (b)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (b)의 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물과 접촉하기 전에 먼저 활성화제-아조디카르복실레이트 복합체와 혼합된다. 특정 실시양태에서, 제27 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 용매(들)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제27 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 용매(들)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제27 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 용매(들)에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제27 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 용매(들)에서 수행된다. 본원에 기재된 임의의 적절한 용매(들)가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 디클로로 메탄(CH2Cl2), 아세토니트릴(MeCN), 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, N-메틸모르폴린(NMM), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 용매는 THF이다.
특정 실시양태에서, 제27 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃, 0 ℃ 내지 40 ℃, 5 ℃ 내지 30 ℃, 10 ℃ 내지 30 ℃ 또는 15 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 초기에 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 수행된 다음, 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제21 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃, 0 ℃ 내지 40 ℃, 5 ℃ 내지 30 ℃, 10 ℃ 내지 30 ℃ 또는 15 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 초기에 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 수행된 다음, 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제21 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃, 0 ℃ 내지 40 ℃, 5 ℃ 내지 30 ℃, 10 ℃ 내지 30 ℃ 또는 15 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 초기에 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 수행된 다음, 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제27 실시양태 또는 여기에 기재된 임의의 구체적인 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃, 0 ℃ 내지 40 ℃, 5 ℃ 내지 30 ℃, 10 ℃ 내지 30 ℃ 또는 15 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 초기에 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 수행된 다음, 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다.
제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제3, 제4, 제6, 제8, 제9, 제25 또는 제27 실시양태 또는 제3, 제4, 제6, 제8 또는 제9 구체적 실시양태에서) 화학식 (IIIA') 또는 (IIIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제5, 제7, 제25 또는 제27 실시양태 또는 제5 또는 제7 구체적 실시양태에서) 화학식 (VA') 또는 (VA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제10, 제12 또는 제25 실시양태 또는 제10 또는 제12 구체적 실시양태에서) 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제11 또는 제25 실시양태 또는 제11 구체적 실시양태에서) 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제15, 제16, 제18, 제20, 제21, 제26 또는 제27 실시양태에서) 화학식 (IIIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, (예를 들어, 제17, 제19, 제26 또는 제27 실시양태에서) 본원에 기재된 화학식 (VB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제22, 제24 또는 제26 실시양태에서) 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응이 염기의 존재에서 수행된다. 제28 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제23 또는 제26 실시양태에서) 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 또는 포타슘 하이드라이드이다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 염기는 포타슘 카보네이트이다.
특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIIA') 또는 (IIIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (VA') 또는 (VA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (VB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IIIA') 또는 (IIIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (VA') 또는 (VA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (IIIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 화학식 (VB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIIA') 또는 (IIIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (VA') 또는 (VA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIA') 또는 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (VB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 제28 실시양태에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 포타슘 카보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재에서 수행된다.
임의의 적절한 용매가 제28 실시양태의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 예시적인 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM 또는 CH2Cl2), 디클로로에탄(DCE), 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸아세트아미드(DMA 또는 DMAc) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구체적인 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드이다.
제29 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제6, 제9, 제12, 제18, 제21, 제24, 제25, 제26, 제27 또는 제28 실시양태 또는 제6, 제9 또는 제12 구체적 실시양태에서) 화학식 (VA') 또는 (VA)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응에 대해, 또는 화학식 (VIIA') 또는 (VIIA)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응에 대해, 또는 화학식 (VB)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응에 대해, 또는 화학식 (VIIB)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응에 대해, 이민 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 수소 기체, 암모늄 포르메이트, 보란, 디보란, 보란-테트라하이드로푸란 복합체 보란 -THF), 보란-디메틸 설파이드 복합체(BMS), 보란-1,4-옥사타인 복합체, 9-보라바이시클로[3.3.1]노난(9-BBN), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 포타슘 보로하이드라이드(KBH4), 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al)로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서, 이민 환원 시약은 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(NaBH(OAc)3)이다.
특정 실시양태에서, 제29 실시양태의 방법에 대해, 화학식 (VA') 또는 (VA)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응, 또는 화학식 (VIIA') 또는 (VIIA)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응, 또는 화학식 (VB)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응, 또는 화학식 (VIIB)의 화합물과 이민 환원제 간의 반응은 알코올, 에테르, 할로겐화 용매로부터 선택된 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 일부 구체적인 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, THF 또는 DCM으로부터 선택된다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 용매는 디클로로 메탄이다.
제30 실시양태에서, 화학식 (VIA'), (VIA), (VIIIA'), (VIIIA), (XA'), (XA), (VIB), (VIIIB), 또는 (XB)의 화합물에 대해, X1은 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 또는 트리플레이트이다. 일부 구체적인 실시양태에서, X1은 메실레이트이다.
일부 실시양태에서, 설폰화제는 설포닉 안하이드라이드, 예컨대 메탄설포닉 안하이드라이드, 또는 설포닉 클로라이드, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 설폰화제는 메탄 설포닉 안하이드라이드이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 설폰화제는 메탄 설포닐 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28 또는 제29 실시양태에서) 화학식 (IIA'), (IIA), (VIIA'), (VIIA), (IXA'), (IXA), (IIB), (VIIB), 또는 (IXB)의 화합물과 설폰화제 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 염기는 비친핵성 염기이다. 예시적인 비친핵성 염기는 트리에틸아민, 이미다졸, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸포름아미드, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 또는 테트라메틸피페리딘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체적인 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
임의의 적절한 용매가 화학식 (IIA'), (IIA), (VIIA'), (VIIA), (IXA'), (IXA), (IIB), (VIIB), 또는 (IXB)의 화합물과 설폰화제 간의 반응에 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다.
제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제7, 제9, 제26, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태 또는 제7 또는 제9 구체적인 실시양태에서) 화학식 (VIA') 또는 (VIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어 제8, 제25, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태 또는 제8 구체적인 실시양태에서) 화학식 (VIA') 또는 (VIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제10, 제25, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태 또는 제10 구체적 실시양태에서에서) 화학식 (VIIIA') 또는 (VIIIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제11, 제12, 제25, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태 또는 제11 또는 제12 구체적 실시양태에서) 화학식 (XA') 또는 (XA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제19, 제21, 제26, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태에서) 화학식 (VIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어 제20, 제26, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태에서) 화학식 (VIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제22, 제26, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태에서) 화학식 (VIIIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 제31 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 (예를 들어, 제23, 제24, 제26, 제27, 제28, 제29 또는 제30 실시양태에서) 화학식 (XB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 염기의 예는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 또는 포타슘 하이드라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 염기는 포타슘 카보네이트이다.
임의의 적절한 용매가 제31 실시양태의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 예시적인 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM 또는 CH2Cl2), 디클로로에탄(DCE), 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸아세트아미드(DMA 또는 DMAc) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구체적인 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 대해, 화학식 (IVB)의 화합물은 환원제와 반응하여 화학식 (VIIB)의 화합물을 형성한다:
Figure pct00228
.
디설파이드 기를 티올 기로 환원시킬 수 있는 임의의 적절한 환원제가 반응에서 사용될 수 있다. 예시적인 환원제는 디티오트레이톨(DTT), 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), 또는 2-메르캅토에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체적인 실시양태에서, 환원제는 TCEP이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 대해, 화학식 (VIIB)의 화합물은 소듐 비설파이트, 소듐 하이드로 설파이트 또는 소듐 메타비설파이트와 반응하여 화학식 (VIIIB)의 화합물을 형성한다:
Figure pct00229
.
일부 실시양태에서, 화학식 (VIIB)의 화합물은 소듐 비설파이트와 반응하여 화학식 (VIIIB)의 화합물을 형성한다. 임의의 적절한 용매가 환원에 사용될 수 있다. 예시적인 용매는 물, DMA, 아세톤, DMF 등 또는 이들의 혼합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 반응은 물 및 DMA의 혼합물에서 수행된다.
실시예
실시예 1. 메틸 6-(((S)-1-(((S)-1-((3-(클로로메틸)-5-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥사노에이트(화합물 2)의 합성
Figure pct00230
교반 막대 및 열전대를 구비한 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 불활성 질소 하에 DMF (5.0mL, 5 vol)를 채웠다. 시아누릭 클로라이드 (0.274 g, 0.65당량, 1.49 mmol)를 10 분에 걸쳐 일부분씩 첨가했다. 용액을 60±10 분 동안 교반한 다음 빙조에서 반응을 냉각시키며 메틸 6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-비스(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥사노에이트 (화합물 1, 1.0 g, 2.29 mmol, 1.0 당량)의 DMF 용액 (5.0 mL, 5 vol)을 적가했다. 반응 혼합물을 16 내지 24 시간 동안 교반하고 반응 혼합물의 샘플을 HPLC에 의해 분석했다 (도 1A, 출발 물질 1에 해당하는 ~ 1.0 분에서의 피크; 일염소화 생성물 2에 해당하는 ~1.3 분에서의 피크; 및 이염소화 부산물 2a에 해당하는 ~1.5 분에서의 피크 참조). 반응 혼합물을 2 내지 5 ℃까지 냉각하고 0.1M NaOH (5.0 mL, 5 vol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 30±5 분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50.0 mL, 50.0 vol)로 추출했다. 유기층을 분리하고 물 (2 x 10.0mL, 2 x 10 vol)로 세척했다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트(50.0 mL, 50.0 vol)로 추출했다. 유기상을 조합하고 농축시켰다. 미정제 물질을 0-30%의 구배로 (여기서 용매 시스템은 (i) 디클로로메탄 중의 20% 메탄올 및 (ii) 디클로로 메탄으로 이루어짐) 25 분에 걸쳐 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 분획을 포함하는 생성물을 조합하고 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다.
0.316g (0.75당량, 1.71 mmol) 또는 0.358g (0.85당량, 1.94 mmol) 시아누릭 클로라이드를 사용하여 실험을 반복했고 반응 혼합물 HPLC 분석이 도 1B 또는 도 1C에 각각 나타난다. 유사한 실험을 또한 0.427 g (1.0 당량, 2.29 mmol)의 시아누릭 클로라이드 및 1.0 g (1.0 당량, 2.20 mmol) 메틸 6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-비스(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥사노에이트 (1.0 g, 2.29 mmol, 1.0 당량)으로 수행했다. 도 1D는 반응 혼합물의 HPLC 추적을 보여준다. 도 1A-1D에 나타나는 바와 같이, 0.85 몰당량 (또는 당량)의 시아누릭 클로라이드의 사용이 일염소화 생성물, 화합물 2에 대해 가장 최적인 수율을 제공했다.
실시예 2. (3-(클로로메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)페닐)메탄올(화합물 4)의 합성
Figure pct00231
(5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)-1,3-페닐렌)디메탄올(화합물 3, 5.0911 g, 11.74 mmol, 1.0 당량)을 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크 안의 DMF(30mL, 3.0vol)에 용해시키고 생성된 용액을 질소로 채워진 건조 500 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 DMF (2x20.0 mL, 2x2.0vol)로 헹구고 용액을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 화합물 3의 조합된 DMF 용액을 2 시간 동안 25±2℃에서 교반하여 균일 용액을 얻었다. 시아누릭 클로라이드(1.6557 g, 0.75당량, 8.805 mmol)를 질소 하에 별도의 건조 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 DMF(30.0mL, 3.0vol)를 플라스크에 첨가했다. 생성된 혼합물을 30±10 분 동안 3±2℃에서 교반하여 황갈색 현탁액을 얻었고, 이후 이를 첨가 깔대기로 옮기고 온도를 25 ± 3 ℃에서 유지시키면서 화합물 3의 DMF 용액에 1 mL/분으로 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고 반응을 HPLC UV 분석에 의해 모니터링했다. 반응은 50 ± 5 분 후 완료된 것으로 간주되었다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 0.5 M NaOH(25.0 mL, 2.5 vol)에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 30 ± 5 분 동안 교반한 다음 분별 깔대기로 옮겼다. 또 다른 부분의 에틸 아세테이트(400 mL, 40 vol)를 분별 깔대기에 첨가하고 이어서 탈이온수(100 mL, 10 vol)를 첨가했다. 유기상과 수성상을 분리하고 수성상이 pH < 4를 가질 경우, 유기상을 0.5 M NaOH로 다시 세척했다. 유기상을 물 (2x100 mL, 2x10 vol)로 세척한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 40 분에 걸쳐 5-55% 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 5 분 내에 100% 에틸 아세테이트까지 증가하는 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물인 화합물 4를 47% 내지 53% 에틸 아세테이트로 용리했다. 분획을 포함하는 생성물을 조합하고 농축시켜 원하는 생성물 (2.96 g, 56%)을 얻었다.
유사한 실험을 0.65 당량, 0.85 당량 또는 1 당량의 시아누릭 클로라이드로 수행했다. 원하는 생성물의 반응 수율이 아래에 나열된다:
Figure pct00232
실시예 3. 화합물 5의 합성
Figure pct00233
교반 막대 및 열전대가 구비된 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 질소 하에 테트라하이드로푸란 (10.0 mL, 20 vol)을 첨가하고 이어서 5±3℃로 냉각했다. 트리-n-부틸포스핀 (0.332mL, 1.32mmol)을 첨가하고 이어서 첨가 깔대기를 통해 10 ± 2 분에 걸쳐 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.261mL, 1.32mmol)를 적가했다. 생성된 혼합물을 5±3℃에서 2 시간 동안 교반했다. 별도의 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-9-하이드록시-8-메톡시-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-6-온(0.328 g, 1.10 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고 이어서 테트라하이드로푸란(10.0 mL, 20 vol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 20℃ ± 5℃에서 질소 하에 교반하여 약간 탁한 용액을 얻었다. 용액에 (3-(클로로메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)페닐)메타노 (0.5g, 1.10mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃ ± 5℃에서 교반하여 약간 탁한 용액을 얻었고, 이를 5±3℃로 냉각하고 첨가 깔대기를 통해 온도를 5±3℃에서 유지시키며 10±2 분에 걸쳐 트리-n-부틸포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 혼합물을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 16 내지 24 시간 동안 20℃ ± 5℃로 천천히 가온하며 밤새 교반했다. 반응을 HPLC 분석에 의해 모니터링했고 ≥ 60%의 출발 물질이 생성물로 전환되었을 때 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 반응이 완료되면, 포타슘 카보네이트 담지 실리카겔(1.0 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30 ±5 분 동안 교반하고 여과하여 고체를 제거했다. 여과액을 건조 농축시키고 디클로로메탄 (3.0mL, 6 vol)에 재용해시켰다.
미정제 생성물을 40 분에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 건조 농축시켜 원하는 생성물 5 (0.140g, 17.3% 수율)을 얻었다. 반응 수율은 DMF를 포함하기 때문에 부정확한 출발 물질 4의 중량으로 인한 것이다.
실시예 4. 화합물 8의 합성
Figure pct00234
단계 1.
교반 막대 및 열전대가 구비된 건조 250mL 둥근 바닥 플라스크(RBF)를 질소로 천천히 채웠다. 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 10.12 g (22.26 mmol)의 (5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)-1,3-페닐렌)디메탄올 (화합물 3)을 DMF (40 mL, 4.0 vol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 500 mL RBF로 옮겼다. 화합물 3을 포함하는 50 mL RBF를 DMF (30.0mL, 3.0 vol)로 헹구고 용액을 500 mL RBF에 첨가했다. 500 mL RBF 안의 용액을 600 rpm에서 1 시간 이상 동안 25±2 ℃에서 교반하여 균일 현탁액을 얻었다. 별도의 건조 100 mL RBF에서 3.14 g (16.70 mmol)의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(TCT)을 첨가했다. RBF를 질소로 채우고 20.0 mL (2.0 vol)의 DMF를 첨가했다. 생성된 혼합물을 30±5 분 동안 3±2℃에서 교반하여 용액을 형성했고, 이를 추가 깔대기로 옮기고 온도를 25±3℃에서 유지하면서 20±3 분에 걸쳐 500 mL RBF에 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 50±5 분 동안 교반했다. 반응이 완료되면, 에틸 아세테이트 (100.0mL, 10vol)를 첨가 깔대기를 통해 반응에 첨가하여 반응을 퀀칭하고 이어서 반응 온도를 30 ℃ 아래로 유지시키며 0.5M NaOH (50.0 mL, 5vol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 30±5 분 동안 교반하고 분별 깔대기로 옮겼다. 추가 800 mL(80 vol)의 에틸 아세테이트에 이어서 100 mL(10 vol)의 탈이온수를 분별 깔대기에 첨가했다. 유기상을 분리하고 물 (2x200.0mL, 2x20 vol)로 세척했다. 조합된 유기상을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 40 분에 걸쳐 0-55% 에틸 아세테이트/헥산 이후 5 분에 걸쳐 100% 에틸 아세테이트까지 증가하는 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 생성물 (3-(클로로메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)페닐)메탄올 (화합물 4) (4.9429g, 10.72 mmol, 48.1 % 수율)을 얻었다.
단계 2
화합물 4 (4.0788 g, 8.81 mmol)를 디클로로메탄 (20.0 mL, 5vol)에 용해시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 -10 ℃로 냉각하고 메탄설포닉 안하이드라이드 (4.90 g, 27.3 mmol)를 첨가했다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (9.23 mL, 52.9 mmol)을 디클로로메탄 (20.0mL, 5vol)에 용해시키고 반응 온도를 -10 ℃에서 유지시키면서 생성된 용액을 화합물 4 및 메탄설포닉 안하이드라이드의 혼합물에 천천히 첨가했다. 15 분 후, 얼음물 및 메탄올의 1:1 혼합물(20.0 mL, 5 vol)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 1000 rpm에서 5 분 동안 -10 ℃에서 교반했다. 이후 혼합물을 예냉된 (5 ℃) 물 (36.0 mL, 9.0 vol)에 첨가하고 -10 ℃에서 교반하고 이어서 수성 메탄 설폰산 (5% soln., 10.0 mL, 2.5 vol)을 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, DCM (16.0 mL, 40.0 vol)을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 반응 반응기로 되돌리고 예냉된 (5 ℃) 물 (36.0 mL, 9.0 vol) 및 수성 메탄 설폰산 (5% soln., 13.2 mL, 3.3 vol)을 반응기에 첨가했다. 혼합물을 8 분 동안 교반하고 유기층을 분리하고 얼음/물 (2 x 42.7 mL, 2 x 10.5 vol)로 세척했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 용매를 진공 오븐에서 제거하여 원하는 생성물 3-(클로로메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)벤질메탄 설포네이트 (화합물 5) (4.8740 g, 8.81 mmol, 100 % 수율)를 얻었다.
단계 3
(S)-9-하이드록시-8-메톡시-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-6-온(화합물 5)(0.124 g, 0.418 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL, 4 vol)를 교반 막대 및 열전대가 구비된 100mL RBF에 첨가하고 용액을 초음파 처리했다. 포타슘 카보네이트(0.114 g, 0.828 mmol)를 용액에 첨가했다. 20 mL 유리 바이알에서, 화합물 5 (0.2263g, 0.414 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 mL, 6 vol)에 용해시키고 생성된 용액을 100 mL RBF 반응 용기에 한 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 반응 온도를 20℃ ± 3℃에서 유지하면서 반응 혼합물을 800 rpm에서 11 시간 동안 교반했다. 물(3mL, 10 vol)을 천천히 첨가하고 15± 5 분 동안 교반하여 반응을 퀀칭했다. 이후 에틸 아세테이트 (9mL, 30vol)를 반응 혼합물에 첨가하고 15± 5 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고 유기상을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 12 mL, 3 x 40 vol)로 세척했다. 조합된 유기층을 반포화 염수 용액 (1 x 9 mL, 1 x 30 vol)으로 세척하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 35 분에 걸쳐 0-70% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (S)-9-((3-(클로로메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)벤질)옥시)-8-메톡시-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-6-온 (화합물 6) (0.1549g, 0.212 mmol, 51.2 % 수율)을 얻었다.
단계 4
교반 막대, 열전대 및 히팅 맨틀이 구비된 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크(RBF)에서 (S)-9-((3-(클로로메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)벤질)옥시)-8-메톡시-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-6-온 (0.150 g, 0.195 mmol)를 채웠다. N,N-디메틸아세트아미드(3.0 mL, 6 vol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃ ± 5℃에서 교반하여 투명한 밝은 갈색 용액을 얻었다. 밝은 갈색 용액에 포타슘 아이오다이드 (0.032 g, 0.195 mmol)에 이어서 포타슘 카보네이트 (0.054 g, 0.390 mmol)를 첨가했다. 20 mL 유리 바이알에서, (S)-9-하이드록시-8-메톡시-12a,13-디하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-6-온 (0.071 g, 0.234 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL, 4 vol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 RBF의 반응 혼합물에 천천히 첨가했고 반응 용액이 갈색을 띠는 황색으로 변했다. 반응 혼합물을 30℃ ± 3℃에서 가열하며 24 시간 동안 교반한 다음 20℃ ± 5℃까지 냉각했다. 탈이온수 (6 mL, 20 vol)를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 퀀칭하고 생성물을 석출시켰다. 생성물을 여과하고, 탈이온수 (2X3mL, 10 vol)로 세척하고 디클로로 메탄 (12 mL, 40 vol)에 재용해시켰다.
디클로로 메탄 용액을 탈이온수 (6 mL, 20 vol)와 혼합하고 유기상을 분리하고, 반포화 염수 (2 x 6 mL, 2 x 20 vol) 및 물 (2 x 6 mL, 2 x 20 vol)로 세척했다. 유기상을 무수 소듐 설페이트에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 약 0.45 mL (1.5 vol)로 농축시켰다. 미정제 생성물을 50 분에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 이후 5 분 내에 100% 에틸 아세테이트로 증가시키는 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물 (S)-8-메톡시-9-((3-((((S)-8-메톡시-6-옥소-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)-5-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)(2-메틸-2-(메틸디설파닐)프로필)아미노)벤질)옥시)-12a,13-디하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-6-온 (0.1033 g, 0.105 mmol, 53.6 % 수율)을 얻었다.
단계 5
TCEP (3.1 g)를 몇 방울의 물로 적셨다. pH 6.5에 도달할 때까지 포화 NaHCO3(85 mL)를 첨가했다. 0.1 M 포스페이트 버퍼(34 mL)를 새로 준비하고 pH 6.5로 조정한 다음 TCEP 용액에 첨가했다. 화합물 7 (10.1 g)을 아세토니트릴 (588 mL) 및 MeOH (257 mL)에 용해시키고 TCEP 용액과 혼합했다. 2 시간 후, 추가 TCEP(310 mg)를 첨가하고 (NaHCO3-용액에 용해되고 pH를 6.5로 조정) 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반했다. DCM (1.3 L) 및 물 (600 mL)을 첨가했다. 분리 후, 수성상을 DCM (250 mL)으로 추출했다.조합된 유기상을 물 (2 x 250 mL)로 세척하고 건조 증발시켜 9.6 g의 환원된 화합물을 얻었다.
환원된 화합물 (9.5 g)을 실온에서 아르곤 하에 2-프로판올 (522 mL) 및 물 (261 mL)에 현탁시켰다. 소듐-비설파이트 (6.78 g)를 고체로서 상기 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하면 투명한 용액이 수득된다. 황색을 띠는 용액을 여과했다. 이후 생성된 용액을 물 (500 mL)로 희석하고 각각 593 g의 동일한 두 부분으로 나누었다. 이들을 3 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 드라이아이스 배스에서 동결시키고 건조 분말이 수득될 때까지 동결건조시켰다 (플라스크는 동결건조 동안 주위 온도에서 유지되었다). 분획은 각각 7.2g 및 7.4 g의 화합물 8을 회백색 동결건조 분말로서 산출했다.

Claims (36)

  1. 화학식 (IIA)의 화합물 제조 방법에 있어서:
    Figure pct00235
    ,
    화학식 (IA)의 화합물을:
    Figure pct00236

    시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 (IA)에 대해 0.6 내지 1.0 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 0.7 내지 0.8 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 0.75 몰당량 또는 0.85 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 DMF에서 수행되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00237
    ,
    화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00238
    .
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00239
    ,
    화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00240
    .
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 (IIA)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 알코올 활성화제 및 아조디카르복실레이트의 존재에서 수행되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 알코올 활성화제는 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀이고 아조디카르복실레이트는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP), 및 디터트부틸 아조디카르복실레이트(DTAD)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 알코올 활성화제는 트리페닐포스핀이고 아조디카르복실레이트는 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트는 먼저 함께 혼합되어 트리페닐포시포스핀-아조디카르복실레이트 복합체를 형성한 후 복합체를 화학식 (IIA)의 화합물 및 화학식 (a)의 화합물과 혼합하는 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 염기의 존재에서 화학식 (b)의 화합물과 반응하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 또는 포타슘 하이드라이드인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염기는 포타슘 카보네이트인 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIA)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드의 존재에서 수행되는 방법.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
    i) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00241

    ii) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00242
    ,
    화학식 (VA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00243
    ;
    iii) 화학식 (VA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00244
    ,
    화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00245
    ,
    여기서 X1은 설포네이트 에스테르임.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
    i) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00246
    ;
    ii) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00247
    ,
    화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00248
    ; 및
    ii) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00249
    ,
    화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00250
    ,
    여기서 X1은 설포네이트 에스테르임.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
    i) 화학식 (IIA)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00251
    ;
    ii) 화학식 (VIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00252
    ,
    화학식 (VA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00253
    ;
    iii) 화학식 (VA)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00254
    ; 및
    iv) 화학식 (IIIA)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00255
    ,
    화학식 (IVA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00256
    ,
    여기서 X1은 설포네이트 에스테르임.
  19. 화학식 (IIB)의 화합물 제조 방법에 있어서:
    Figure pct00257
    ,
    화학식 (IB)의 화합물을:
    Figure pct00258

    시아누릭 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IIB)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화합물 (IB)에 대해 0.6 내지 1.0 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 0.7 내지 0.8 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 0.75 몰당량의 시아누릭 클로라이드가 사용되는 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 DMF에서 수행되는 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00259
    ,
    화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00260
    .
  25. 제24항에 있어서, 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00261
    ,
    화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00262
    .
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 화학식 (IIB)의 화합물과 화학식 (a)의 화합물 간의 반응은 알코올 활성화제 및 아조디카르복실레이트의 존재에서 수행되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 알코올 활성화제는 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀이고 아조디카르복실레이트는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP), 및 디터트부틸 아조디카르복실레이트(DTAD)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 알코올 활성화제는 트리페닐포스핀이고 아조디카르복실레이트는 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트는 먼저 함께 혼합되어 트리페닐포시포스핀-아조디카르복실레이트 복합체를 형성한 후 복합체를 화학식 (IIB)의 화합물 및 화학식 (a)의 화합물과 혼합하는 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIB)의 화합물은 염기의 존재에서 화학식 (b)의 화합물과 반응하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 또는 포타슘 하이드라이드인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 염기는 포타슘 카보네이트인 방법.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIB)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물 간의 반응은 포타슘 아이오다이드 또는 세슘 아이오다이드의 존재에서 수행되는 방법.
  34. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
    i) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00263
    ,
    ii) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00264
    ,
    화학식 (VB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00265
    , 및
    iii) 화학식 (VB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00266
    ,
    화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00267
    .
  35. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
    i) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00268
    ,
    ii) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (a)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00269
    ,
    화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00270

    iii) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00271
    ,
    화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00272
    ,
    여기서 X1은 설포네이트 에스테르임.
  36. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 방법:
    i) 화학식 (IIB)의 화합물을 설폰화제와 반응시켜 화학식 (VIB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00273
    ,
    ii) 화학식 (VIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00274
    ,
    화학식 (VB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00275
    ,
    iii) 화학식 (VB)의 화합물을 이민 환원제와 반응시켜 화학식 (IIIB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00276
    ,
    iv) 화학식 (IIIB)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00277
    ,
    화학식 (IVB)의 화합물을 형성하는 단계.
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