JP7437395B2 - 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents

細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7437395B2
JP7437395B2 JP2021524303A JP2021524303A JP7437395B2 JP 7437395 B2 JP7437395 B2 JP 7437395B2 JP 2021524303 A JP2021524303 A JP 2021524303A JP 2021524303 A JP2021524303 A JP 2021524303A JP 7437395 B2 JP7437395 B2 JP 7437395B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
iia
reaction
reacting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021524303A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022512935A (ja
JPWO2020102051A5 (ja
Inventor
リアドン，マイケル
シルバ，リチャード・エイ
Original Assignee
イミュノジェン・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イミュノジェン・インコーポレーテッド filed Critical イミュノジェン・インコーポレーテッド
Publication of JP2022512935A publication Critical patent/JP2022512935A/ja
Publication of JPWO2020102051A5 publication Critical patent/JPWO2020102051A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7437395B2 publication Critical patent/JP7437395B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/20—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／７５８，８１４号の出願日の利益を主張するものである。上述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、細胞傷害性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規な方法に関する。
１つのイミン官能基及び１つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン化合物の細胞結合剤コンジュゲートは、２つのイミン官能基を有する以前に開示されたベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏではるかに高い治療指標（最大耐量対最小有効用量の比）を示すことが示されている。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照されたい。１つのイミン官能基及び１つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン化合物を作製するための以前に開示された方法は、２つのイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン化合物の部分的還元を伴う。部分的還元ステップは、一般に、完全に還元された副生成物及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これには煩雑な精製ステップが必要である。
したがって、インドリノベンゾジアゼピン化合物の大規模な製造のためより効率的で好適な改善された方法の必要性が存在する。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000001
 を調製する方法を提供し、前記方法は、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000002
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成することを含む。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000003
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000004
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000005
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000006
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000007
 を形成するステップと、
３）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000008
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップと、を含む。
別の実施形態において、本発明は、式：
Figure 0007437395000009
 の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000010
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000011
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000012
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000013
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000014
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000015
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップと、を含む。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000016
 を調製する方法を提供し、前記方法は、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000017
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物を形成することを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000018
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000019
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000020
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000021
 と反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000022
 を形成するステップと、
３）式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000023
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップと、を含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000024
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000025
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000026
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000027
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000028
 と反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000029
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000030
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップと、を含む。
化合物（ＩＡ）とシアヌル酸塩化物との間の反応のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 化合物（ＩＡ）とシアヌル酸塩化物との間の反応のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 化合物（ＩＡ）とシアヌル酸塩化物との間の反応のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 化合物（ＩＡ）とシアヌル酸塩化物との間の反応のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。 本発明の例示的な合成スキームを示す。
ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造及び式に例示する。本発明は列挙される実施形態と併せて説明されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図するものではないことが理解されよう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物、及び均等物を網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載のものと同様または同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。
本明細書に記載の実施形態のいずれも、明示的に放棄される、または不適切でない限り、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されよう。実施形態の組み合わせは、多数従属特許請求の範囲により請求されるそれらの特定の組み合わせに限定されるものではない。
定義
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明において構造または式またはその任意の誘導体が開示されている化合物、または参照により組み込まれている構造または式またはその任意の誘導体を含むことが意図される。この用語はまた、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体を含む。本出願に記載の本発明のある特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」の特異的な記述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を記述することなく使用される本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図的な省略と解釈されてはならない。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造及び結合性を有するが、単結合を中心とした回転によって相互変換され得ない空間内のそれらの原子の異なる配向を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の中心性キラリティを有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
本明細書で使用される場合、「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性型で存在する。限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロピマー、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性型は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を表すために使用され、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称すことができ、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２種の鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、プロトンの移行を介した相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化を含む。価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用される場合、「アルコール活性化剤」という用語は、ヒドロキシル基の反応性を増加させ、それによってヒドロキシル基をより良好な脱離基にする試薬を指す。
本明細書で使用される場合、「スルホン化試薬」という用語は、アルコール基をスルホン酸エステル基に変換する試薬を指す。好ましくは、スルホン化試薬は、メタンスルホン酸無水物（Ｍｓ２Ｏ）などのスルホン酸無水物、またはメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）などのスルホン酸塩化物である。
本明細書で使用される場合、「イミン還元試薬」という用語は、イミン官能基をアミン官能基に還元することができる試薬を指す。ある特定の実施形態において、イミン還元試薬は、水素化物還元試薬である。かかるイミン還元試薬の例としては、水素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４））、水素ガス、及び水素化アルミニウムリチウム、ギ酸アンモニウム、ボラン、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、及びビスナトリウム（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、イミン還元試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
本明細書で使用される場合、「シアヌル酸塩化物」または「２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン」という用語は、以下の式（ＣＡＳ番号１０８－７７－０）：
Figure 0007437395000031
 の化合物を指す。
本明細書で使用される場合、体積量は、溶媒の量（ｍＬ）対化合物の重量（ｇ）の比率を意味する。例えば、４０体積量は、化合物１ｇ当たり４０ｍＬの溶媒が使用されることを意味する。
本発明の方法
本発明は、ベンゾジアゼピン二量体化合物の合成前駆体を作製するための選択的一塩素化のための方法を提供する。驚くべきことに、出発ジオール化合物と比較してある特定のモル当量のシアヌル酸塩化物を使用することにより、より高い収率で一塩素化生成物をもたらすことが発見される。
第１の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000032
 を調製する方法を提供し、前記方法は、式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000033
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物を形成することを含む。
第１の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000034
 を調製する方法を提供し、前記方法は、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000035
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成することを含む。
第２の実施形態において、第１の実施形態の方法は、式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000036
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000037
 を形成することをさらに含む。
第２の特定の実施形態において、第１の特定の実施形態の方法は、式（ＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000038
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000039
 を形成することをさらに含む。
第３の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（ＩＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000040
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000041
 を形成することをさらに含む。
第３の特定の実施形態において、第２の特定の実施形態の方法は、式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000042
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000043
 を形成することをさらに含む。
第４の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000044
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000045
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000046
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000047
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000048
 を形成するステップと、
３）式（ＩＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000049
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含む。
第４の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000050
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000051
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000052
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000053
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000054
 を形成するステップと、
３）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000055
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含む。
第５の実施形態において、本発明は、化合物（ＩＶＡ’）：
Figure 0007437395000056
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000057
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000058
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000059
 と反応させて、式（ＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000060
 を形成するステップと、
３）式（ＶＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000061
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含む。
第５の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000062
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000063
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000064
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000065
 と反応させて、式（ＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000066
 を形成するステップと、
３）式（ＶＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000067
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含む。
第６の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000068
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000069
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000070
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000071
 と反応させて、式（ＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000072
 を形成するステップと、
３）式（ＶＡ’）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000073
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000074
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含む。
第６の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000075
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000076
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000077
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000078
 と反応させて、式（ＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000079
 を形成するステップと、
３）式（ＶＡ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000080
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000081
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含む。
第７の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000082
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000083
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000084
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000085
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000086
 と反応させて、式（ＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000087
 を形成するステップと、
４）式（ＶＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000088
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第７の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000089
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000090
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000091
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000092
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000093
 と反応させて、式（ＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000094
 を形成するステップと、
４）式（ＶＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000095
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第８の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000096
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000097
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000098
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000099
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000100
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000101
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000102
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第８の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000103
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000104
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000105
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000106
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000107
 と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000108
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000109
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第９の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000110
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000111
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000112
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000113
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000114
 と反応させて、式（ＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000115
 を形成するステップと、
４）式（ＶＡ’）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000116
 を形成するステップと、
５）式（ＩＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000117
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第９の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000118
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000119
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000120
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000121
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000122
 と反応させて、式（ＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000123
 を形成するステップと、
４）式（ＶＡ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000124
 を形成するステップと、
５）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000125
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１０の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000126
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000127
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000128
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000129
 と反応させて、式（ＶＩＩＡ’）の化合物を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＡ’）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000130
 を形成するステップと、
４）式（ＶＩＩＩＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000131
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１０の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000132
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000133
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000134
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000135
 と反応させて、式（ＶＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000136
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000137
 を形成するステップと、
４）式（ＶＩＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000138
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するスッテプとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１１の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000139
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000140
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000141
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000142
 と反応させて、式（ＩＸＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000143
 を形成するステップと、
３）式（ＩＸＡ’）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＸＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000144
 を形成するステップと、
４）式（ＸＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000145
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１１の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 0007437395000146
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000147
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000148
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000149
 と反応させて、式（ＩＸＡ）の化合物：
Figure 0007437395000150
 を形成するステップと、
３）式（ＩＸＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＸＡ）の化合物：
Figure 0007437395000151
 を形成するステップと、
４）式（ＸＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000152
 と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１２の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000153
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000154
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000155
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000156
 と反応させて、式（ＶＩＩＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000157
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＡ’）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＸＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000158
 を形成するステップと、
４）式（ＩＸＡ’）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＸＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000159
 を形成するステップと、
５）式（ＸＡ’）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000160
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１２の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ’）の化合物：
Figure 0007437395000161
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000162
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000163
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000164
 と反応させて、式（ＶＩＩＡ）の化合物：
Figure 0007437395000165
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＡ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＸＡ）の化合物：
Figure 0007437395000166
 を形成するステップと、
４）式（ＩＸＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＸＡ）の化合物：
Figure 0007437395000167
 を形成するステップと、
５）式（ＸＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000168
 と反応させて、式（ＩＶＡ’）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第１３の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000169
 を調製する方法を提供し、前記方法は、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000170
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物を形成することを含む。
第１４の実施形態において、第１３の実施形態の方法は、式（ＩＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000171
 と反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000172
 を形成することをさらに含む。
第１５の実施形態において、第１４の実施形態の方法は、式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000173
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000174
 を形成することをさらに含む。
第１６の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000175
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000176
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000177
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000178
 と反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000179
 を形成するステップと、
３）式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000180
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含む。
第１７の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000181
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000182
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000183
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000184
 と反応させて、式（ＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000185
 を形成するステップと、
３）式（ＶＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000186
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含む。
第１８の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000187
 を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000188
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000189
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000190
 と反応させて、式（ＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000191
 を形成するステップと、
３）式（ＶＢ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000192
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000193
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含む。
第１９の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000194
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000195
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000196
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000197
 と反応させて、式（ＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000198
 を形成するステップと、
４）式（ＶＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000199
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第２０の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000200
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000201
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000202
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物：
Figure 0007437395000203
 と反応させて、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000204
 を形成するステップと、
４）式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000205
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第２１の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000206
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000207
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000208
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000209
 と反応させて、式（ＶＢ）の化合物：
Figure 0007437395000210
 を形成するステップと、
４）式（ＶＢ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、
式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000211
 を形成するステップと、
５）式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000212
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第２２の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000213
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000214
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000215
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000216
 を形成するステップと、
４）式（ＶＩＩＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第２３の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000217
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000218
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＸＢ）の化合物：
Figure 0007437395000219
 を形成するステップと、
３）式（ＩＸＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＸＢ）の化合物：
Figure 0007437395000220
 を形成するステップと、
４）式（ＸＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物：
Figure 0007437395000221
 と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第２４の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
１）式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000222
 をシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000223
 を形成するステップと、
２）式（ＩＩＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000224
 を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＢ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＸＢ）の化合物：
Figure 0007437395000225
 を形成するステップと、
４）式（ＩＸＢ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＸＢ）の化合物：
Figure 0007437395000226
 を形成するステップと、
５）式（ＸＢ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＩＶＢ）の化合物を形成するステップとを含み、
式中、Ｘ１はスルホン酸エステルである。
第２５の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１もしくは第１２の実施形態、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１もしくは第１２の特定の実施形態において）式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との反応について、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して０．５～０．９モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して０．６～０．８モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して０．７～０．８モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらにより特定の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して０．７５モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらにより特定の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して０．８５モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、極性溶媒中で行われる。特定の実施形態において、極性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液または懸濁液として使用する。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。
いくつかの他の実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。
いくつかの実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して５体積～４０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して１０体積～３０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して約５体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して約１０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して約１５体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して約２０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して約２５体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して約３０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して５体積～４０体積である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して５体積である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して１０体積である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して１５体積である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して２０体積である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して２５体積である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して３０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、ＤＭＦの量は、式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物の量に対して３５体積である。
極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応を好適な温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、反応は－５℃～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は０℃～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は５℃～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は１０℃～４０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は－５℃～５℃の温度で行われる。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は－５℃～１０℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は０℃～１０℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は２℃～５℃の温度で混合される。他のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２０℃～３０℃の温度で行われる。別のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２５±３℃で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は－５℃～１０℃の温度で混合され、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２０℃～３０℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は２℃～５℃の温度で混合され、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は２５±３℃で行われる。
極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、それぞれ、相当量の式（ＩＩＡ）または（ＩＩＡ’）の化合物が形成されるまでの期間行われ得る。本明細書で使用される場合、「相当量」は、生成物の４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超が形成された式（ＩＩＡ）または（ＩＩＡ’）の化合物の量を指す。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は１０分～４８時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は２０分～５時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は３０分～５時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は１時間～５時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は１時間～４時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は２時間～４時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＡ）または（ＩＡ’）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は１６時間～２４時間である。
第２６の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、または第２４の実施形態において）式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応について、式（ＩＢ）の化合物に対して０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物に対して０．７～０．８モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。より特定の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物の量に対して０．６５モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらに特定の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物の量に対して０．７５モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらに特定の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物の量に対して０．８５モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＢ）とシアヌル酸塩化物との間の反応は、極性溶媒中で行われる。特定の実施形態において、極性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液または懸濁液として使用される。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。
いくつかの他の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。
いくつかの実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して５体積～４０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して１０体積～３０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して約５体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して約１０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して約１５体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して約２０体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して約２５体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して約３０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＢ）の化合物の量に対して５体積～４０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して５体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して１０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して１５体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して２０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して２５体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して３０体積である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液または懸濁液として使用され、式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われ、及びＤＭＦの量は、式（ＩＩＢ）の化合物の量に対して３５体積である。
極性溶媒中の化合物（ＩＢ）とシアヌル酸塩化物との間の反応を、好適な温度で実行することができる。いくつかの実施形態において、反応は、－５℃～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、０℃～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、５℃～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、１０℃～４０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、－５℃～５℃の温度で行われる。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、－５℃～１０℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、０℃～１０℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、２℃～５℃の温度で混合される。他のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２０℃～３０℃の温度で行われる。別のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２５±３℃で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は－５℃～１０℃の温度で混合され、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２０℃～３０℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は２℃～５℃の温度で混合され、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２５±３℃で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、－５℃～１０℃の温度で混合され、極性溶媒中の式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２０℃～３０℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、２℃～５℃の温度で混合され、及び極性溶媒中の式（ＩＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、２５±３℃で行われる。
極性溶媒中の化合物（ＩＢ）とシアヌル酸塩化物との間の反応は、相当量の化合物（ＩＩＢ）が形成されるまで一定の期間行われることができる。本明細書で使用される場合、「相当量」とは、形成された生成物の４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である式（ＩＩＢ）の化合物の量を指す。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、反応が行われている間の１０分～４８時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、２０分～５時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、３０分～５時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、１時間～５時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、１時間～４時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、２時間～４時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式（ＩＢ）の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、１６時間～２４時間である。
第２７の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第２、第３、第４もしくは第２５の実施形態または第２、第３もしくは第４の特定の実施形態において）式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応、本明細書に記載の方法における（例えば、第５、第６もしくは第２５の実施形態、または第５もしくは第６の特定の実施形態において）式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応、本明細書に記載の方法における（例えば、第１４、第１５、第１６または第２６の実施形態において）式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応、または本明細書に記載の方法における（例えば、第１７、第１８または第２６の実施形態において）式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。一実施形態において、アルコール活性化剤は、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（ｍ－トリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（２－ピリジル）ホスフィン、トリ（３－ピリジル）ホスフィン、トリ（４－ピリジル）ホスフィン、または［４－（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０－ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。他の特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、ホスフィン様試薬、例えば（トリ－ｎ－ブチルホスホラニルリデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）であり得る。より特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリフェニルホスフィンである。さらに他のより特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリ－ｎ－ブチルホスフィンである。いくつかの実施形態において、アルコール活性化剤は、ポリマー結合型もしくはポリマー支持型であってもよく、例えばポリマー結合もしくはポリマー支持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンであり得る。
いくつかの実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’－アゾピリジン、ビス（２，２，２－トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－トシルヒドロキシルアミン、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ－２－メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ－４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９－トリデカフルオロノニル）アゾジカルボキシレートから選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態において、アゾジカルボキシレートは、ポリマー結合またはポリマー支持体、例えばポリマー支持アルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
いくつかの特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）もしくは（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応、式（ＩＩＡ’）もしくは（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応、または式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、トリ－ｎ－ブチルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。いくつかの実施形態において、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
いくつかのより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。
他のより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、トリ－ｎ－ブチルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。他のより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、トリ－ｎ－ブチルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、トリ－ｎ－ブチルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、トリ－ｎ－ブチルホスフィン及びＤＩＡＤの存在下で行われる。
ある特定の実施形態において、第２７の実施形態に記載の方法について、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートは一緒に混合されて、アルコール活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体を形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物は、式（ａ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物は、式（ｂ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式（ａ）の化合物は、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と接触させる前に、活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式（ｂ）の化合物は、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、式（ａ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物は、式（ｂ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式（ａ）の化合物は、式（ＩＩＢ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式（ｂ）の化合物は、式（ＩＩＢ）の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤－アゾジカルボキシレート複合体と混合される。ある特定の実施形態において、第２７の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、溶媒（複数可）中で行われる。ある特定の実施形態において、第２７の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、溶媒（複数可）中で行われる。ある特定の実施形態において、第２７の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、溶媒（複数可）中で行われる。ある特定の実施形態において、第２７の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、溶媒（複数可）中で行われる。本明細書に記載される任意の好適な溶媒（複数可）を使用することができる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃl２）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかのより特定の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。
ある特定の実施形態において、第２７の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、０℃～５０℃、０℃～４０℃、５℃～３０℃、１０℃～３０℃、または１５℃～２５℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、最初は０℃～１０℃の温度で行われ、次いで２０℃～３０℃の温度で行われる。ある特定の実施形態において、第２１の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、０℃～５０℃、０℃～４０℃、５℃～３０℃、１０℃～３０℃、または１５℃～２５℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、最初は０℃～１０℃の温度で行われ、次いで２０℃～３０℃の温度で行われる。ある特定の実施形態において、第２１の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、０℃～５０℃、０℃～４０℃、５℃～３０℃、１０℃～３０℃、または１５℃～２５℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、最初は０℃～１０℃の温度で行われ、次いで２０℃～３０℃の温度で行われる。ある特定の実施形態において、第２７の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、０℃～５０℃、０℃～４０℃、５℃～３０℃、１０℃～３０℃、または１５℃～２５℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、最初は０℃～１０℃の温度で行われ、次いで２０℃～３０℃の温度で行われる。
第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第３、第４、第６、第８、第９、第２５もしくは第２７の実施形態、または第３、第４、第６、第８もしくは第９の特定の実施形態において）式（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第５、第７、第２５もしくは第２７の実施形態、または第５もしくは第７の特定の実施形態において）式（ＶＡ’）または（ＶＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１０、第１２もしくは第２５の実施形態、または第１０もしくは第１２の特定の実施形態において）式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１１もしくは第２５の実施形態、または第１１の特定の実施形態において）式（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１５、第１６、第１８、第２０、第２１、第２６または第２７の実施形態において）式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の（例えば、第１７、第１９、第２６または第２７の実施形態において）式（ＶＢ）の化合物との式（ａ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応（例えば、第２２、第２４または第２６の実施形態において）は、塩基の存在下で行われる。第２８の実施形態において、本明細書に記載の方法における式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応（例えば、第２３または第２６の実施形態）は、塩基の存在下で行われる。ある特定の実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＶＡ’）または（ＶＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＶＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。
ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。いくつかの特定の実施形態において、式（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。いくつかの特定の実施形態において、式（ＶＡ’）または（ＶＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。いくつかの特定の実施形態において、式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。いくつかの特定の実施形態において、式（ＶＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。
ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩＡ’）または（ＩＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＶＡ’）または（ＶＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＡ’）または（ＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＶＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第２８の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。
任意の好適な溶媒を、第２８の実施形態の方法に使用することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は極性非プロトン溶媒である。例示的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡまたはＤＭＡｃ）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。
第２９の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第６、第９、第１２、第１８、第２１、第２４、第２５、第２６、第２７もしくは第２８の実施形態、または第６、第９もしくは第１２の特定の実施形態において）式（ＶＡ’）もしくは（ＶＡ）の化合物とイミン還元剤との間の反応について、または式（ＶＩＩＡ’）もしくは（ＶＩＩＡ）の化合物とイミン還元剤との間の反応について、または式（ＶＢ）の化合物とイミン還元剤との間の反応について、または式（ＶＩＩＢ）の化合物とイミン還元剤との間の反応について、イミン還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン複合体（ボラン－ＴＨＦ）、ボラン－ジメチルスルフィド複合体（ＢＭＳ）、ボラン－１，４－オキサチアン複合体、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＥ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ４）、または水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）から選択される。特定の実施形態において、イミン還元試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
ある特定の実施形態において、第２９の実施形態の方法について、式（ＶＡ’）もしくは（ＶＡ）の化合物とイミン還元剤との間の反応、または式（ＶＩＩＡ’）もしくは（ＶＩＩＡ）の化合物とイミン還元剤との間の反応、または式（ＶＢ）の化合物とイミン還元剤との間の反応、または式（ＶＩＩＢ）の化合物とイミン還元剤との間の反応は、アルコール、エーテル、ハロゲン化溶媒から選択される好適な溶媒中で行われ得る。いくつかの特定の実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはＤＣＭから選択される。いくつかのより特定の実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。
第３０の実施形態において、式（ＶＩＡ’）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ’）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＸＡ’）、（ＸＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＩＢ）、または（ＸＢ）の化合物について、Ｘ１は、メシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。いくつかの特定の実施形態において、Ｘ１はメシレートである。
いくつかの実施形態において、スルホン化剤は、メタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物、またはメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）などのスルホン酸塩化物である。いくつかの特定の実施形態において、スルホン化剤はメタンスルホン酸無水物である。いくつかの特定の実施形態において、スルホン化剤はメタンスルホニルクロリドである。
いくつかの実施形態において（例えば、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、または第２９の実施形態において）、式（ＩＩＡ’）、（ＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ’）、（ＶＩＩＡ）、（ＩＸＡ’）、（ＩＸＡ）、（ＩＩＢ）、（ＶＩＩＢ）、または（ＩＸＢ）の化合物と、本明細書に記載の方法におけるスルホン化剤との反応は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基は非求核塩基である。例示的な非求核塩基には、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの特定の実施形態において、塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
任意の好適な溶媒は、式（ＩＩＡ’）、（ＩＩＡ）、（ＶＩＩＡ’）、（ＶＩＩＡ）、（ＩＸＡ’）、（ＩＸＡ）、（ＩＩＢ）、（ＶＩＩＢ）、または（ＩＸＢ）の化合物とスルホン化剤との反応に使用されることができる。一実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。
第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第７、第９、第２６、第２７、第２８、第２９もしくは第３０の実施形態、または第７もしくは第９の特定の実施形態において）式（ＶＩＡ’）または（ＶＩＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第８、第２５、第２７、第２８、第２９もしくは第３０の実施形態、または第８の特定の実施形態において）式（ＶＩＡ’）または（ＶＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１０、第２５、第２７、第２８、第２９もしくは第３０の実施形態、または第１０の特定の実施形態において）式（ＶＩＩＩＡ’）または（ＶＩＩＩＡ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１１、第１２、第２５、第２７、第２８、第２９もしくは第３０の実施形態、または第１１もしくは第１２の特定の実施形態において）式（ＸＡ’）または（ＸＡ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第１９、第２１、第２６、第２７、第２８、第２９または第３０の実施形態において）式（ＶＩＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第２０、第２６、第２７、第２８、第２９または第３０の実施形態）式（ＶＩＢ）化合物と式（ａ）化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第２２、第２６、第２７、第２８、第２９または第３０の実施形態において）式（ＶＩＩＩＢ）の化合物と式（ａ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第３１の実施形態において、本明細書に記載の方法における（例えば、第２３、第２４、第２６、第２７、第２８、第２９または第３０の実施形態において）式（ＸＢ）の化合物と式（ｂ）の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
任意の好適な溶媒を第３１の実施形態の方法に使用することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は極性非プロトン溶媒である。例示的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡまたはＤＭＡｃ）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法について、式（ＩＶＢ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000227
 を形成する。
ジスルフィド基をチオール基に還元することができる任意の好適な還元剤を反応に使用することができる。例示的な還元剤としては、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、または２－メルカプトエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの特定の実施形態において、還元剤はＴＣＥＰである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法について、式（ＶＩＩＢ）の化合物を亜硫酸水素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、またはピロ亜硫酸ナトリウムと反応させて式（ＶＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 0007437395000228
 を形成する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＢ）の化合物を亜硫酸水素ナトリウムと反応させて式（ＶＩＩＩＢ）の化合物を形成する。任意の好適な溶媒を反応に使用することができる。例示的な溶媒としては、水、ＤＭＡ、アセトン、ＤＭＦなど、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、反応は水とＤＭＡの混合物中で行われる。
実施例１メチル６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（クロロメチル）－５－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノエート（化合物２）の合成
Figure 0007437395000229
 不活性窒素下で撹拌子及び熱電対を備えた、乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ、５体積）を充填した。シアヌル酸塩化物（０．２７４ｇ、０．６５当量、１．４９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少量ずつ添加した。溶液を６０±１０分間撹拌し、次いで氷浴中で反応物を冷却しながら、ＤＭＦ溶液（５．０ｍＬ、５体積）のメチル６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３，５－ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノエート（化合物１、１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を１６～２４時間撹拌し、反応混合物の試料をＨＰＬＣによって分析した（図ＩＡを参照されたい。約１．０分でのピークは出発物質１に対応し、約１．３分でのピークは一塩素化生成物２に対応し、約１．５分でのピークは二塩素化副生成物２ａに対応する）。反応混合物を２～５℃まで冷却し、０．１ＭのＮａＯＨ（５．０ｍＬ、５体積）をゆっくりと反応混合物に添加した。得られた混合物を３０±５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０．０ｍＬ、５０．０体積）で抽出した。有機層を分離し、水（２×１０．０ｍＬ、２×１０体積）で洗浄した。混合した水層を酢酸エチル（５０．０ｍＬ、５０．０体積）で抽出した。有機相を混合し、濃縮した。粗物質を、０～３０％の勾配（溶媒系は、（ｉ）ジクロロメタン中の２０％メタノール）及び（ｉｉ）ジクロロメタンで構成されている）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２５分間にわたって精製した。生成物含有画分を混合し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
実験を０．３１６ｇ（０．７５当量、１．７１ｍｍｏｌ）または０．３５８ｇ（０．８５当量、１．９４ｍｍｏｌ）のシアヌル酸塩化物で繰り返し、その反応混合物のＨＰＬＣ分析をそれぞれ図１Ｂまたは図１Ｃに示す。同様の実験を、０．４２７ｇ（１．０当量、２．２９ｍｍｏｌ）のシアヌル酸塩化物及び１．０ｇ（１．０当量、２．２０ｍｍｏｌ）のメチル６－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３，５－ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノエート（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）でも行った。図ＩＤは、反応混合物のＨＰＬＣトレースを示す。図１Ａ～１Ｄに示すように、０．８５モル当量（または当量）のシアヌル酸塩化物の使用により、一塩素化生成物、化合物２に対して最適な収率をもたらした。
実施例２．（３－（クロロメチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）フェニル）メタノール（化合物４）の合成
Figure 0007437395000230
 （５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）－１，３－フェニレン）ジメタノール（化合物３、５．０９１１ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中のＤＭＦ（３０ｍＬ、３．０体積）に溶解し、得られた溶液を、窒素を充填した乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに移した。５０ｍＬの丸底フラスコをＤＭＦ（２×２０．０ｍＬ、２×２．０体積）ですすぎ、溶液を５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。化合物３の混合ＤＭＦ溶液を２５±２℃で２時間撹拌して均質な溶液を得た。シアヌル酸塩化物（１．６５５７ｇ、０．７５当量、８．８０５ｍｍｏｌ）を窒素下で別個の乾燥丸底フラスコに添加し、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ、３．０体積）をフラスコに添加した。得られた混合物を３±２℃で３０±１０分間撹拌して黄褐色の懸濁液を得、次いでこれを添加漏斗に移し、２５±３℃で温度を維持しながら、化合物３のＤＭＦ溶液に１ｍＬ／分で滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌し、ＨＰＬＣ－ＵＶ分析法によって反応をモニターした。５０±５分後に反応が完了したと見なされた。反応混合物に酢酸エチルを加え、続いて０．５ＭのＮａＯＨ（２５．０ｍＬ、２．５体積）を徐々に加えた。得られた混合物を３０±５分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。酢酸エチルの別の部分（４００ｍＬ、４０体積）を分液漏斗に加え、続いて脱イオン水（１００ｍＬ、１０体積）を加えた。有機相及び水相を分離し、水相がｐＨ＜４を有する場合は、有機相を再び０．５ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機相を水（２×１００ｍＬ、２×１０体積）で洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を、４０分間にわたって５～５５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて５分間で１００％酢酸エチルに増加させた。所望の生成物、化合物４は、４７％～５３％の酢酸エチルで溶出された。生成物含有画分を混合し、濃縮して、所望の生成物（２．９６ｇ、５６％）を得た。
同様の実験を、０．６５当量、０．８５当量、または１当量のシアヌル酸塩化物で行った。所望の生成物の反応収率を以下に記載する：
Figure 0007437395000231
実施例３．化合物５の合成
Figure 0007437395000232
 撹拌子及び熱電対を備えた乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ、２０体積）を窒素下で添加し、続いて５±３℃まで冷却した。トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、添加漏斗を介してジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２６１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を１０±２分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を５±３℃で２時間撹拌した。別の乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（０．３２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ、２０体積）を添加した。得られた混合物を窒素下、２０℃±５℃で撹拌して、わずかに濁った溶液を得た。この溶液に（３－（クロロメチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）フェニル）メタノ（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃±５℃で撹拌してわずかに濁った溶液を得、これを５±３℃まで冷却し、トリ－ｎ－ブチルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの混合物を含有する丸底フラスコに５±３℃で温度を維持しながら、添加漏斗を介して１０±２分間滴下した。得られた反応混合物を１６～２４時間、２０℃±５℃にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析によって反応をモニターし、出発物質の≧６０％が生成物に変換したときに、反応が完了したと見なされた。反応の完了時に、炭酸カリウム支持シリカゲル（１．０ｇ）を反応混合物に添加し、３０±５分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮乾燥させ、ジクロロメタン（３．０ｍＬ、６体積）に再溶解した。粗生成物を、０～１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して４０分間にわたって精製した。純粋生成物含有画分を混合し、濃縮して乾燥させて、所望の生成物５（０．１４０ｇ、収率１７．３％）を得た。この反応収率は、ＤＭＦを含有していたため、出発物質４の不正確な重量に起因する。
実施例４．化合物８の合成
Figure 0007437395000233
 ステップ１．
撹拌子及び熱電対を備えた乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、窒素をゆっくりと充填した。乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコで、（５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）－１，３－フェニレン）ジメタノール（化合物３）１０．１２ｇ（２２．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ、４．０体積）に溶解した。得られた溶液を５００ｍＬ ＲＢＦに移した。化合物３を含有する５０ｍＲＢＦをＤＭＦ（３０．０ｍＬ、３．０体積）ですすぎ、この溶液を５００ｍＬ ＲＢＦに添加した。５００ｍＬ ＲＢＦ中の溶液を２５±２℃で、６００ｒｐｍで１時間以上撹拌して均質な懸濁液を得た。別の乾燥した１００ｍＬ ＲＢＦに、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）３．１４ｇ（１６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＢＦに窒素を充填し、次いで２０．０ｍＬ（２．０体積）のＤＭＦを添加した。得られた混合物を３±２℃で３０±５分間撹拌して溶液を形成し、これを別の漏斗に移し、２５±３℃で温度を維持しながら２０±３分間にわたって５００ｍＬ ＲＢＦに滴下した。得られた反応混合物を５０±５分間撹拌した。反応の完了時、別の漏斗を介して酢酸エチル（１００．０ｍＬ、１０体積）を反応物に添加して反応をクエンチし、続いて、反応温度を３０℃未満に維持しながら０．５ＭのＮａＯＨ（５０．０ｍＬ、５体積）を添加した。得られた混合物を３０±５分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。追加の８００ｍＬ（８０体積）の酢酸エチル、続いて１００ｍＬ（１０体積）の脱イオン水を分液漏斗に添加した。有機相を分離し、水（２×２００．０ｍＬ、２×２０体積）で洗浄した。混合した有機相を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。粗生成物を、０～５５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して４０分間にわたって精製し、次いで５分間にわたって１００％酢酸エチルに増加させて、所望の生成物（３－（クロロメチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）フェニル）メタノール（化合物４）（４．９４２９ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を得た。
ステップ２
化合物４（４．０７８８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ、５体積）に溶解した。得られた透明な黄色溶液を－１０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（４．９０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９．２３ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ、５体積）に溶解し、得られた溶液を、反応温度を－１０℃に維持しながら、化合物４及び無水メタンスルホン酸の混合物にゆっくりと添加した。１５分後、氷水とメタノール（２０．０ｍＬ、５体積）の１：１混合物を添加することによって反応をクエンチし、－１０℃で、５分間１０００ｒｐｍで撹拌した。次いで、混合物を予め冷却した（５℃）水（３６．０ｍＬ、９．０体積）に添加し、－１０℃で撹拌し、続いてメタンスルホン酸水溶液（５％溶液、１０．０ｍＬ、２．５体積）を添加した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ（１６．０ｍＬ、４０．０体積）を添加し、この混合物を１分間撹拌した。有機層を分離して、反応リアクターに戻し、予め冷却した（５℃）水（３６．０ｍＬ、９．０体積）及びメタンスルホン酸水溶液（５％溶媒、１３．２ｍＬ、３．３体積）をリアクターに加えた。混合物を８分間撹拌し、有機層を分離し、氷／水（２ｘ４２．７ｍＬ、２ｘ１０．５体積）で洗浄した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空オーブン中で除去して、所望の生成物３－（クロロメチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）ベンジルメタンスルホン酸塩（化合物５）（４．８７４０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ステップ３
（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（化合物５）（０．１２４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ、４体積）を、撹拌子及び熱電対を備えた１００ｍＬのＲＢＦに添加し、この溶液を超音波処理した。炭酸カリウム（０．１１４ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。２０ｍＬガラスバイアル中で、化合物５（０．２２６３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ、６体積）に溶解し、得られた溶液を１時間にわたって１００ｍＬのＲＢＦ反応容器にゆっくりと添加した。反応混合物を、反応温度を２０℃±３℃に維持しながら、８００ｒｐｍで１１時間撹拌した。水（３ｍＬ、１０体積）をゆっくりと添加し、１５±５分間撹拌して反応をクエンチした。次いで酢酸エチル（９ｍＬ、３０体積）を反応混合物に添加し、１５±５分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機相を単離した。水層を酢酸エチル（３×１２ｍＬ、３×４０体積）で洗浄した。混合した有機層を半飽和ブライン溶液（１×９ｍＬ、１×３０体積）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、０～７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより３５分間にわたって精製して、所望の生成物（Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）ベンジル）オキシ）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ、１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（化合物６）（０．１５４９ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た。
ステップ４
撹拌子、熱電対及び加熱マンテルを備えた乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコ（ＲＢＦ）中で、（Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）ベンジル）オキシ）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（０．１５０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ、６体積）を添加し、得られた混合物を２０℃±５℃で撹拌して、透明な淡褐色溶液を得た。淡褐色溶液にヨウ化カリウム（０．０３２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．０５４ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。２０ｍＬガラスバイアル中で、（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（０．０７１ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ、４体積）に溶解した。得られた溶液をＲＢＦ中の反応混合物にゆっくりと添加すると、反応溶液が黄褐色に変わった。反応混合物を３０℃±３℃で加熱しながら２４時間撹拌し、次いで２０℃±５℃まで冷却した。脱イオン水（６ｍＬ、２０体積）を反応混合物に添加して反応をクエンチし、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、脱イオン水（２×３ｍＬ、１０体積）で洗浄し、ジクロロメタン（１２ｍＬ、４０体積）に再溶解した。ジクロロメタン溶液を脱イオン水（６ｍＬ、２０体積）と混合し、有機相を分離し、半飽和ブライン（２×６ｍＬ、２×２０体積）及び水（２×６ｍＬ、２×２０体積）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で約０．４５ｍＬ（１．５体積）まで濃縮した。粗生成物を、０～１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより５０分間にわたって精製し、次いで５分間で１００％酢酸エチルに増加して、所望の生成物（Ｓ）－８－メトキシ－９－（（３－（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）－５－（（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）（２－メチル－２－（メチルジスルファニル）プロピル）アミノ）ベンジル）オキシ）－１２ａ、１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（０．１０３３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を得る。
ステップ５
ＴＣＥＰ（３．１ｇ）を数滴の水で湿らせた。飽和ＮａＨＣＯ３（８５ｍＬ）を、ｐＨ６．５に達するまで添加した。０．１Ｍリン酸緩衝液（３４ｍＬ）を新たに調製し、ｐＨ６．５に調整した後、ＴＣＥＰ溶液に添加した。化合物７（１０．１ｇ）をアセトニトリル（５８８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５７ｍＬ）に溶解し、ＴＣＥＰ溶液と混合した。２時間後、追加のＴＣＥＰ（３１０ｍｇ）を添加し（ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、ｐＨを６．５に調整した）、この混合物をさらに２時間撹拌した。ＤＣＭ（１．３Ｌ）及び水（６００ｍＬ）を添加した。分離後、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾燥させて、９．６ｇの還元化合物を得た。
還元化合物（９．５ｇ）をアルゴン下で、２－プロパノール（５２２ｍＬ）及び水（２６１ｍＬ）に室温で懸濁した。上記懸濁液に固体として亜硫酸水素ナトリウム（６．７８ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、透明な溶液を得た。黄色の溶液を濾過した。次いで、得られた溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、それぞれ５９３ｇの２つの等しい部分に分割した。これらを３Ｌ丸底フラスコに移し、ドライアイス浴中で冷凍し、乾燥粉末が得られるまで凍結乾燥させた（凍結乾燥中フラスコを周囲温度で維持した）。画分は、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、化合物８をそれぞれ７．２ｇ及び７．４ｇ得た。

Claims (18)

  1. 式（ＩＩＡ）の化合物：
    を調製する方法であって、
    式（ＩＡ）の化合物：
    を０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させて、前記式（ＩＩＡ）の化合物を形成することを含む、前記方法。
  2. 式（ＩＩＩＡ）の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）式（ＩＡ）の化合物を、０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成する工程、
    および、
    ii)式（ＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩＡ）を形成する工程、
    を含む、前記方法。
  3. 式（ＩＶＡ）の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）式（ＩＡ）の化合物を、０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成する工程、
    ii)式（ＩＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩＡ）を形成する工程、
    および、
    iii）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＩＶＡ）を形成する工程、
    を含む、前記方法。
  4. 前記式（ＩＩＩＡ）の化合物が、塩基の存在下で前記式（ｂ）の化合物と反応させられる、請求項３記載の方法。
  5. 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項４記載の方法。
  6. 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項４記載の方法。
  7. 前記式（ＩＩＩＡ）の化合物と前記式（ｂ）の化合物との間の前記反応が、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムの存在下で行われる、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記式（ＩＩＡ）の化合物と前記式（ａ）の化合物との間の前記反応が、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる、請求項２～７の何れか一項に記載の方法。
  9. 前記アルコール活性化剤が、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記アルコール活性化剤が、トリフェニルホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である、請求項８に記載の方法。
  11. 前記トリフェニルホスフィン及び前記ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが混合されて複合体が形成され、その後に前記式（ＩＩＡ）の化合物および前記式（ａ）の化合物と前記複合体が混合される、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（ＩＶＡ）の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）式（ＩＡ）の化合物を、０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成する工程、
    ii)式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）を形成する工程、
    iii）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＶＡ）を形成する工程、
    および、
    iv）式（ＶＡ）の化合物を式（ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＶＡ）を形成する工程、
    式中、Ｘ １ はスルホン酸エステルである、
    を含む、前記方法。
  13. 式（ＩＶＡ）の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）式（ＩＡ）の化合物を、０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成する工程、
    ii)式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）を形成する工程、
    iii）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩＡ）を形成する工程、
    および、
    iv）式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＩＶＡ）を形成する工程、
    式中、Ｘ １ はスルホン酸エステルである、
    を含む、前記方法。
  14. 式（ＩＶＡ）の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）式（ＩＡ）の化合物を、０．６～１．０モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を形成する工程、
    ii)式（ＩＩＡ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＶＩＡ）を形成する工程、
    iii）式（ＶＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＶＡ）を形成する工程、
    iv）式（ＶＡ）の化合物をイミン還元剤と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物を形成する工程、
    および、
    ｖ）前記式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物：
    を形成する工程であって、
    式中、Ｘ １ はスルホン酸エステルである、
    を含む、前記方法。
  15. ０．７～０．８モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ０．８５モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. ０．７５モル当量のシアヌル酸塩化物と反応させる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  18. 反応がＤＭＦ中で行われる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
JP2021524303A 2018-11-12 2019-11-11 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 Active JP7437395B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862758814P 2018-11-12 2018-11-12
US62/758,814 2018-11-12
PCT/US2019/060677 WO2020102051A1 (en) 2018-11-12 2019-11-11 Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024018294A Division JP2024056819A (ja) 2018-11-12 2024-02-09 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022512935A JP2022512935A (ja) 2022-02-07
JPWO2020102051A5 JPWO2020102051A5 (ja) 2022-11-17
JP7437395B2 true JP7437395B2 (ja) 2024-02-22

Family

ID=68835289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021524303A Active JP7437395B2 (ja) 2018-11-12 2019-11-11 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法

Country Status (11)

Country Link
US (3) US10851117B2 (ja)
EP (2) EP4361128A2 (ja)
JP (1) JP7437395B2 (ja)
KR (1) KR20210098470A (ja)
AU (1) AU2019379104A1 (ja)
CA (1) CA3119358A1 (ja)
IL (1) IL283045A (ja)
MA (1) MA54228A (ja)
SG (1) SG11202104360YA (ja)
TW (1) TW202033530A (ja)
WO (1) WO2020102051A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019379104A1 (en) 2018-11-12 2021-06-03 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017004025A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Immunogen, Inc. Conjugates of cysteine engineered antibodies
WO2017004026A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Immunogen, Inc. Anti-cd 123 antibodies and conjugates and derivatives thereof
WO2017015496A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2017091745A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
WO2018140435A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2019133652A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX346635B (es) 2011-02-15 2017-03-27 Immunogen Inc Derivados citotoxicos de la benzodiazepina.
AU2019379104A1 (en) 2018-11-12 2021-06-03 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017004025A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Immunogen, Inc. Conjugates of cysteine engineered antibodies
WO2017004026A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Immunogen, Inc. Anti-cd 123 antibodies and conjugates and derivatives thereof
WO2017015496A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2017091745A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
WO2018140435A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2019133652A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20210122768A1 (en) 2021-04-29
EP3880681A1 (en) 2021-09-22
US11396519B2 (en) 2022-07-26
TW202033530A (zh) 2020-09-16
US20200172555A1 (en) 2020-06-04
EP4361128A2 (en) 2024-05-01
CA3119358A1 (en) 2020-05-22
EP3880681B1 (en) 2024-03-13
WO2020102051A8 (en) 2020-06-18
JP2022512935A (ja) 2022-02-07
US10851117B2 (en) 2020-12-01
MA54228A (fr) 2021-09-22
SG11202104360YA (en) 2021-05-28
AU2019379104A1 (en) 2021-06-03
KR20210098470A (ko) 2021-08-10
WO2020102051A1 (en) 2020-05-22
IL283045A (en) 2021-06-30
US20230045079A1 (en) 2023-02-09
CN112996792A (zh) 2021-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10392407B2 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP7400005B2 (ja) 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
EP3704097B1 (en) Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof
JP7437395B2 (ja) 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
JP2024056819A (ja) 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
RU2813137C2 (ru) Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина
CN112996792B (zh) 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法
Hollá Synthesis of polycyclic lactones and lactams
CN103965198A (zh) 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221109

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230911

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231211

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240111

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240209

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7437395

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150