JP2024056819A - 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents
細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024056819A JP2024056819A JP2024018294A JP2024018294A JP2024056819A JP 2024056819 A JP2024056819 A JP 2024056819A JP 2024018294 A JP2024018294 A JP 2024018294A JP 2024018294 A JP2024018294 A JP 2024018294A JP 2024056819 A JP2024056819 A JP 2024056819A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reacting
- forming
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 166
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title abstract description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 818
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 162
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 87
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 39
- -1 sulfonate ester Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 30
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 17
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical group CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XMAWMRNILPLCMA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)N=NC(O)=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)N=NC(O)=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMAWMRNILPLCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 369
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- UHPMCIAYHJHCON-UHFFFAOYSA-N COCCOCCOCCN(CC(C)(C)SSC)C1=CC(CCl)=CC(CO)=C1 Chemical compound COCCOCCOCCN(CC(C)(C)SSC)C1=CC(CCl)=CC(CO)=C1 UHPMCIAYHJHCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)N=NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACGVZAPYSDAYGF-PMERELPUSA-N COCCOCCOCCN(CC(C)(C)SSC)c1cc(CCl)cc(COc2cc3NC[C@@H]4Cc5ccccc5N4C(=O)c3cc2OC)c1 Chemical compound COCCOCCOCCN(CC(C)(C)SSC)c1cc(CCl)cc(COc2cc3NC[C@@H]4Cc5ccccc5N4C(=O)c3cc2OC)c1 ACGVZAPYSDAYGF-PMERELPUSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OBYVSQNTHFQXAY-NSHDSACASA-N (12as)-9-hydroxy-8-methoxy-11,12,12a,13-tetrahydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C[C@@H]2CC3=CC=CC=C3N2C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 OBYVSQNTHFQXAY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JNEIAVFYEBYNTL-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl-[2-methyl-2-(methyldisulfanyl)propyl]amino]phenyl]methanol Chemical compound COCCOCCOCCN(CC(C)(C)SSC)C1=CC(CO)=CC(CO)=C1 JNEIAVFYEBYNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVBYDCETXMZLN-NSHDSACASA-N (12as)-9-hydroxy-8-methoxy-12a,13-dihydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=C[C@@H]2CC3=CC=CC=C3N2C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 ROVBYDCETXMZLN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 2,2,2-trichloroethyl (ne)-n-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)\N=N\C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFJIEHJCVSAKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CP(C)(C)=CC#N KJFJIEHJCVSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPPJKHPJMGHKW-QJGAVIKSSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononyl (ne)-n-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCCOC(=O)\N=N\C(=O)OCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F DYPPJKHPJMGHKW-QJGAVIKSSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZTMOSXRCKHWSAS-KBPBESRZSA-N COC(=O)CCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)Nc1cc(CO)cc(CCl)c1 Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)Nc1cc(CO)cc(CCl)c1 ZTMOSXRCKHWSAS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- SBJJKEMOEDKEMT-KBPBESRZSA-N COC(=O)CCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)Nc1cc(CO)cc(CO)c1 Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)Nc1cc(CO)cc(CO)c1 SBJJKEMOEDKEMT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N Pentanochlor Chemical compound CCCC(C)C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000350481 Pterogyne nitens Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXCRVHPPXSSDG-UHFFFAOYSA-N [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecyl)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC(CCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UPXCRVHPPXSSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HHPKBHOIUWPRIE-UHFFFAOYSA-N borane 1,4-oxathiane Chemical compound B.C1CSCCO1 HHPKBHOIUWPRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XUPMSLUFFIXCDA-UHFFFAOYSA-N dipyridin-4-yldiazene Chemical compound C1=NC=CC(N=NC=2C=CN=CC=2)=C1 XUPMSLUFFIXCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000013029 homogenous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N indol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=NC2=C1 JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XWGSCRBSSWZLBD-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 XWGSCRBSSWZLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical group NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSMXGPRCFQXSK-UHFFFAOYSA-N tripyridin-2-ylphosphane Chemical compound N1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 LDSMXGPRCFQXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEUOUZZVSHGKX-UHFFFAOYSA-N tripyridin-3-ylphosphane Chemical compound C1=CN=CC(P(C=2C=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HAEUOUZZVSHGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBNXKYQMSBWFD-UHFFFAOYSA-N tripyridin-4-ylphosphane Chemical compound C1=NC=CC(P(C=2C=CN=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 RIBNXKYQMSBWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N tris(3-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(P(C=2C=C(C)C=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LFNXCUNDYSYVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 WXAZIUYTQHYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C321/20—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】細胞傷害性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製する方法を提供する。【解決手段】シアヌル酸塩化物を使用して塩素化することによって式(IIA)または(IVB)の化合物を調製するための新規の方法を提供し、ならびに前記化合物を使用して、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を提供する。TIFF2024056819000277.tif2779TIFF2024056819000278.tif40113【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2018年11月12日に出願された米国仮特許出願第62/758,814号の出願日の利益を主張するものである。上述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2018年11月12日に出願された米国仮特許出願第62/758,814号の出願日の利益を主張するものである。上述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、細胞傷害性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規な方法に関する。
1つのイミン官能基及び1つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン化合物の細胞結合剤コンジュゲートは、2つのイミン官能基を有する以前に開示されたベンゾジアゼピン誘導体と比較して、in vivoではるかに高い治療指標(最大耐量対最小有効用量の比)を示すことが示されている。例えば、WO2012/128868を参照されたい。1つのイミン官能基及び1つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン化合物を作製するための以前に開示された方法は、2つのイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン化合物の部分的還元を伴う。部分的還元ステップは、一般に、完全に還元された副生成物及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これには煩雑な精製ステップが必要である。
したがって、インドリノベンゾジアゼピン化合物の大規模な製造のためより効率的で好適な改善された方法の必要性が存在する。
別の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップと、を含む。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
別の実施形態において、本発明は、式:
の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップと、を含む。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
3)式(VIA)の化合物を式(a)の化合物:
4)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
さらに別の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップと、を含む。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造及び式に例示する。本発明は列挙される実施形態と併せて説明されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図するものではないことが理解されよう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物、及び均等物を網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載のものと同様または同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。
本明細書に記載の実施形態のいずれも、明示的に放棄される、または不適切でない限り、本発明の1つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されよう。実施形態の組み合わせは、多数従属特許請求の範囲により請求されるそれらの特定の組み合わせに限定されるものではない。
定義
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明において構造または式またはその任意の誘導体が開示されている化合物、または参照により組み込まれている構造または式またはその任意の誘導体を含むことが意図される。この用語はまた、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体を含む。本出願に記載の本発明のある特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」の特異的な記述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を記述することなく使用される本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図的な省略と解釈されてはならない。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明において構造または式またはその任意の誘導体が開示されている化合物、または参照により組み込まれている構造または式またはその任意の誘導体を含むことが意図される。この用語はまた、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体を含む。本出願に記載の本発明のある特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」の特異的な記述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を記述することなく使用される本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図的な省略と解釈されてはならない。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造及び結合性を有するが、単結合を中心とした回転によって相互変換され得ない空間内のそれらの原子の異なる配向を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー」という用語は、2つ以上の中心性キラリティを有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
本明細書で使用される場合、「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York、及びEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性型で存在する。限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロピマー、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合
物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性型は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞D及びL、またはR及びSは、そのキラル中心(複数可)に関する分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞d及びlまたは(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の兆候を表すために使用され、(-)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称すことができ、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない2種の鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性型は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞D及びL、またはR及びSは、そのキラル中心(複数可)に関する分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞d及びlまたは(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の兆候を表すために使用され、(-)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称すことができ、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない2種の鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)は、プロトンの移行を介した相互変換、例えば、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化を含む。価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用される場合、「アルコール活性化剤」という用語は、ヒドロキシル基の反応性を増加させ、それによってヒドロキシル基をより良好な脱離基にする試薬を指す。
本明細書で使用される場合、「スルホン化試薬」という用語は、アルコール基をスルホン酸エステル基に変換する試薬を指す。好ましくは、スルホン化試薬は、メタンスルホン酸無水物(Ms2O)などのスルホン酸無水物、またはメタンスルホニルクロリド(MsCl)などのスルホン酸塩化物である。
本明細書で使用される場合、「イミン還元試薬」という用語は、イミン官能基をアミン官能基に還元することができる試薬を指す。ある特定の実施形態において、イミン還元試薬は、水素化物還元試薬である。かかるイミン還元試薬の例としては、水素化ホウ素(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、水素化ホウ素カリウム(KBH4))、水素ガス、及び水素化アルミニウムリチウム、ギ酸アンモニウム、ボラン、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、及びビスナトリウム(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウム(Red-Al)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、イミン還元試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
本明細書で使用される場合、体積量は、溶媒の量(mL)対化合物の重量(g)の比率
を意味する。例えば、40体積量は、化合物1g当たり40mLの溶媒が使用されることを意味する。
を意味する。例えば、40体積量は、化合物1g当たり40mLの溶媒が使用されることを意味する。
本発明の方法
本発明は、ベンゾジアゼピン二量体化合物の合成前駆体を作製するための選択的一塩素化のための方法を提供する。驚くべきことに、出発ジオール化合物と比較してある特定のモル当量のシアヌル酸塩化物を使用することにより、より高い収率で一塩素化生成物をもたらすことが発見される。
本発明は、ベンゾジアゼピン二量体化合物の合成前駆体を作製するための選択的一塩素化のための方法を提供する。驚くべきことに、出発ジオール化合物と比較してある特定のモル当量のシアヌル酸塩化物を使用することにより、より高い収率で一塩素化生成物をもたらすことが発見される。
第4の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
第4の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
第5の実施形態において、本発明は、化合物(IVA’):
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VA’)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VA’)の化合物を式(a)の化合物:
第5の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VA)の化合物を式(a)の化合物:
第6の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VA’)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VA’)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA’)の化合物:
4)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
第6の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VA)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VA)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA)の化合物:
4)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
第7の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VA’)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA’)の化合物:
3)式(VIA’)の化合物を式(b)の化合物:
4)式(VA’)の化合物を式(a)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第7の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
3)式(VIA)の化合物を式(b)の化合物:
4)式(VA)の化合物を式(a)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第8の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA’)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA’)の化合物:
3)式(VIA’)の化合物を式(a)の化合物:
4)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第8の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
3)式(VIA)の化合物を式(a)の化合物:
4)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第9の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VA’)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA’)の化合物:
を形成するステップと、
5)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA’)の化合物:
3)式(VIA’)の化合物を式(b)の化合物:
4)式(VA’)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA’)の化合物:
5)式(IIIA’)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第9の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VA)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA)の化合物:
を形成するステップと、
5)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIA)の化合物:
3)式(VIA)の化合物を式(b)の化合物:
4)式(VA)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIA)の化合物:
5)式(IIIA)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第10の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VIIA’)の化合物を形成するステップと、
3)式(VIIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIIIA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VIIIA’)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VIIA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIIIA’)の化合物:
4)式(VIIIA’)の化合物を式(a)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第10の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VIIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIIIA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VIIIA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するスッテプとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VIIA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIIIA)の化合物:
4)式(VIIIA)の化合物を式(a)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第11の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IXA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IXA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(XA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IXA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA’)の化合物:
4)式(XA’)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第11の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IXA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IXA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(XA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IXA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA)の化合物:
4)式(XA)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第12の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA’)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA’)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VIIA’)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIIA’)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IXA’)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IXA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA’)の化合物:
を形成するステップと、
5)式(XA’)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA’)の化合物:
2)式(IIA’)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VIIA’)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IXA’)の化合物:
4)式(IXA’)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA’)の化合物:
5)式(XA’)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第12の特定の実施形態において、本発明は、式(IVA’)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IA)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIA)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VIIA)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIIA)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IXA)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IXA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA)の化合物:
を形成するステップと、
5)式(XA)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVA’)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IA)の化合物:
2)式(IIA)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VIIA)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IXA)の化合物:
4)式(IXA)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XA)の化合物:
5)式(XA)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第16の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(a)の化合物:
3)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
第17の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VB)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VB)の化合物を式(a)の化合物:
第18の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物:
を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VB)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含む。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物:
3)式(VB)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IIIB)の化合物:
4)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
第19の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VB)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIB)の化合物:
3)式(VIB)の化合物を式(b)の化合物:
4)式(VB)の化合物を式(a)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第20の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIB)の化合物を式(a)の化合物:
と反応させて、式(IIIB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIB)の化合物:
3)式(VIB)の化合物を式(a)の化合物:
4)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第21の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(VB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VB)の化合物をイミン還元剤と反応させて、
式(IIIB)の化合物:
を形成するステップと、
5)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIB)の化合物:
3)式(VIB)の化合物を式(b)の化合物:
4)式(VB)の化合物をイミン還元剤と反応させて、
式(IIIB)の化合物:
5)式(IIIB)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第22の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物と反応させて、式(VIIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIIIB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(VIIIB)の化合物を式(a)の化合物と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物と反応させて、式(VIIB)の化合物:
3)式(VIIB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(VIIIB)の化合物:
4)式(VIIIB)の化合物を式(a)の化合物と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第23の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(a)の化合物と反応させて、式(IXB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(IXB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(XB)の化合物を式(b)の化合物:
と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(a)の化合物と反応させて、式(IXB)の化合物:
3)式(IXB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XB)の化合物:
4)式(XB)の化合物を式(b)の化合物:
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第24の実施形態において、本発明は、式(IVB)の化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
1)式(IB)の化合物:
をシアヌル酸塩化物と反応させて、式(IIB)の化合物:
を形成するステップと、
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物と反応させて、式(VIIB)の化合物:
を形成するステップと、
3)式(VIIB)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IXB)の化合物:
を形成するステップと、
4)式(IXB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XB)の化合物:
を形成するステップと、
5)式(XB)の化合物を式(b)の化合物と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
1)式(IB)の化合物:
2)式(IIB)の化合物を式(b)の化合物と反応させて、式(VIIB)の化合物:
3)式(VIIB)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(IXB)の化合物:
4)式(IXB)の化合物をスルホン化剤と反応させて、式(XB)の化合物:
5)式(XB)の化合物を式(b)の化合物と反応させて、式(IVB)の化合物を形成するステップとを含み、
式中、X1はスルホン酸エステルである。
第25の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11もしくは第12の実施形態、または第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11もしくは第12の特定の実施形態において)式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との反応について、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して0.5~0.9モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して0.6~1.0モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して0.6~0.8モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。特定の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して0.7~0.8モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらにより特定の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して0.75モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらにより特定の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して0.85モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、極性溶媒中で行われる。特定の実施形態において、極性溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物をジクロロメタン(DCM)中の溶液または懸濁液として使用する。いくつかの他の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用される。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化
物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。いくつかの他の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジクロロメタン(DCM)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。
物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。いくつかの他の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジクロロメタン(DCM)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。
いくつかの他の実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。
いくつかの実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して5体積~40体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して10体積~30体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して約5体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して約10体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して約15体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して約20体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して約25体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して約30体積である。いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して5体積~40体積である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して5体積である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して10体積である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して15体積である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して20体積である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して25体積である。
いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して30体積である。いくつかの実施形態において、式(IA)または(IA’)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、DMFの量は、式(IA)または(IA’)の化合物の量に対して35体積である。
極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応を好適な温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、反応は-5℃~50℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は0℃~50℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は5℃~50℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は10℃~40℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は-5℃~5℃の温度で行われる。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は-5℃~10℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は0℃~10℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は2℃~5℃の温度で混合される。他のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、20℃~30℃の温度で行われる。別のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、25±3℃で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は-5℃~10℃の温度で混合され、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、20℃~30℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は2℃~5℃の温度で混合され、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は25±3℃で行われる。
極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、それぞれ、相当量の式(IIA)または(IIA’)の化合物が形成されるまでの期間行われ得る。本明細書で使用される場合、「相当量」は、生成物の40%超、45%超、50%超、55%超、または60%超が形成された式(IIA)または(IIA’)の化合物の量を指す。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は10分~48時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は20分~5時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は30分~5時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は1時間~5時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は1時間~4時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は2時間~4時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IA)または(IA’)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は16時間~24時間である。
第26の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、または第24の実施形態において)式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応について、式(IB)の化合物に対して0.6~1.0モル当量のシアヌル酸塩化物が使用され
る。特定の実施形態において、式(IB)の化合物に対して0.7~0.8モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。より特定の実施形態において、式(IB)の化合物の量に対して0.65モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらに特定の実施形態において、式(IB)の化合物の量に対して0.75モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらに特定の実施形態において、式(IB)の化合物の量に対して0.85モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。
る。特定の実施形態において、式(IB)の化合物に対して0.7~0.8モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。より特定の実施形態において、式(IB)の化合物の量に対して0.65モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらに特定の実施形態において、式(IB)の化合物の量に対して0.75モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。さらに特定の実施形態において、式(IB)の化合物の量に対して0.85モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される。
いくつかの実施形態において、化合物(IB)とシアヌル酸塩化物との間の反応は、極性溶媒中で行われる。特定の実施形態において、極性溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。
いくつかの実施形態において、式(IB)の化合物は、ジクロロメタン(DCM)中の溶液または懸濁液として使用される。いくつかの他の実施形態において、式(IB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用される。
いくつかの実施形態において、式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。いくつかの他の実施形態において、式(IB)の化合物は、ジクロロメタン(DCM)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。
いくつかの他の実施形態において、式(IB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる。
いくつかの実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して5体積~40体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して10体積~30体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して約5体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して約10体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して約15体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して約20体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して約25体積である。他の実施形態において、溶媒の量は、式(IB)の化合物の量に対して約30体積である。いくつかの実施形態において、式(IB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IB)の化合物の量に対して5体積~40体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して5体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して10体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して15体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中
で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して20体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して25体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して30体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して35体積である。
で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して20体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して25体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して30体積である。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、ジメチルホルムアミド(DMF)中の溶液または懸濁液として使用され、式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)中で行われ、及びDMFの量は、式(IIB)の化合物の量に対して35体積である。
極性溶媒中の化合物(IB)とシアヌル酸塩化物との間の反応を、好適な温度で実行することができる。いくつかの実施形態において、反応は、-5℃~50℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、0℃~50℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、5℃~50℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、10℃~40℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、-5℃~5℃の温度で行われる。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、-5℃~10℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、0℃~10℃の温度で混合される。より特定の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、2℃~5℃の温度で混合される。他のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、20℃~30℃の温度で行われる。別のより特定の実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、25±3℃で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は-5℃~10℃の温度で混合され、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、20℃~30℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は2℃~5℃の温度で混合され、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、25±3℃で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、-5℃~10℃の温度で混合され、極性溶媒中の式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、20℃~30℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、シアヌル酸塩化物及び極性溶媒は、2℃~5℃の温度で混合され、及び極性溶媒中の式(IIB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応は、25±3℃で行われる。
極性溶媒中の化合物(IB)とシアヌル酸塩化物との間の反応は、相当量の化合物(IIB)が形成されるまで一定の期間行われることができる。本明細書で使用される場合、「相当量」とは、形成された生成物の40%超、45%超、50%超、55%超、または60%超である式(IIB)の化合物の量を指す。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、反応が行われている間の10分~48時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、20分~5時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、30分~5時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、1時間~5時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、1時間~4時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、2時間~4時間である。いくつかの実施形態において、極性溶媒中の式(IB)の化合物とシアヌル酸塩化物との間の反応時間は、16時間~24時間である。
第27の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第2、第3、第4もしくは第25の実施形態または第2、第3もしくは第4の特定の実施形態において)式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応、本明細書に記載の方法における(例えば、第5、第6もしくは第25の実施形態、または第5もしくは第6の特定の実施形態において)式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応、本明細書に記載の方法における(例えば、第14、第15、第16または第26の実施形態において)式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応、または本明細書に記載の方法における(例えば、第17、第18または第26の実施形態において)式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。一実施形態において、アルコール活性化剤は、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(m-トリル)ホスフィン、トリ(p-トリル)ホスフィン、トリ(2-ピリジル)ホスフィン、トリ(3-ピリジル)ホスフィン、トリ(4-ピリジル)ホスフィン、または[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-ヘプタデカフルオロデシル)フェニル]ジフェニルホスフィンである。他の特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、ホスフィン様試薬、例えば(トリ-n-ブチルホスホラニルリデン)アセトニトリル、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン(CMBP)、または(シアノメチレン)トリメチルホスホラン(CMMP)であり得る。より特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリフェニルホスフィンである。さらに他のより特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリ-n-ブチルホスフィンである。いくつかの実施形態において、アルコール活性化剤は、ポリマー結合型もしくはポリマー支持型であってもよく、例えばポリマー結合もしくはポリマー支持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)、またはトリヘテロアリールホスフィンであり得る。
いくつかの実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)、1,6-ジメチル-1,5,7-ヘキサヒドロ-1,4,6,7-テトラゾシン-2,5-ジオン(DHTD)、ジ-(4-クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、アゾジカルボン酸ジモルホリド、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、N,N,N’,N’-テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、4,4’-アゾピリジン、ビス(2,2,2-トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート、o-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-トシルヒドロキシルアミン、ジ-(4-クロロベンジル)アゾジカルボキシレート、環状1,6-ジメチル-1,5,7-ヘキサヒドロ-1,4,6,7-テトラゾシン-2,5-ジオン(DHTD)、ジメチルアセチレンジカルボキシレート(DMAD)、ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ-4-クロロベンジル)アゾジカルボキシレート、及びビス(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-トリデカフルオロノニル)アゾジカルボキシレートから選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。一実施形態において、アゾジカルボキシレートは、ポリマー結合またはポリマー支持体、例えばポリマー支持アルキルアゾジカルボキシレート(例えば、ポリマー結合DEAD、DIAD、DTADまたはADDP)である。
いくつかの特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)もしくは(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応、式(IIA’)
もしくは(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応、または式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、トリ-n-ブチルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。いくつかの実施形態において、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。
もしくは(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応、または式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、トリ-n-ブチルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。いくつかの実施形態において、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはDIADである。
いくつかのより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、トリフェニルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。
他のより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、トリ-n-ブチルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。他のより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、トリ-n-ブチルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、トリ-n-ブチルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。いくつかのより特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、トリ-n-ブチルホスフィン及びDIADの存在下で行われる。
ある特定の実施形態において、第27の実施形態に記載の方法について、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートは一緒に混合されて、アルコール活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体を形成する。いくつかの実施形態において、式(IIA’)または(IIA)の化合物は、式(a)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの実施形態において、式(IIA’)または(IIA)の化合物は、式(b)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式(a)の化合物は、式(IIA’)または(IIA)の化合物と接触させる前に、活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式(b)の化合物は、式(IIA’)または(IIA)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、式(a)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの実施形態において、式(IIB)の化合物は、式(b)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式(a)の化合物は、式(IIB)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。いくつかの他の実施形態において、式(b)の化合物は、式(IIB)の化合物と接触させる前に、最初に活性化剤-アゾジカルボキシレート複合体と混合される。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法に
ついて、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。本明細書に記載される任意の好適な溶媒(複数可)を使用することができる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、ジクロロメタン(CH2Cl2)、アセトニトリル(MeCN)、テトラヒドロフラン(TH
F)、トルエン、N-メチルモルホリン(NMM)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかのより特定の実施形態において、溶媒はTHFである。
ついて、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、溶媒(複数可)中で行われる。本明細書に記載される任意の好適な溶媒(複数可)を使用することができる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、ジクロロメタン(CH2Cl2)、アセトニトリル(MeCN)、テトラヒドロフラン(TH
F)、トルエン、N-メチルモルホリン(NMM)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかのより特定の実施形態において、溶媒はTHFである。
ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、0℃~50℃、0℃~40℃、5℃~30℃、10℃~30℃、または15℃~25℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、最初は0℃~10℃の温度で行われ、次いで20℃~30℃の温度で行われる。ある特定の実施形態において、第21の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、0℃~50℃、0℃~40℃、5℃~30℃、10℃~30℃、または15℃~25℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、最初は0℃~10℃の温度で行われ、次いで20℃~30℃の温度で行われる。ある特定の実施形態において、第21の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、0℃~50℃、0℃~40℃、5℃~30℃、10℃~30℃、または15℃~25℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、最初は0℃~10℃の温度で行われ、次いで20℃~30℃の温度で行われる。ある特定の実施形態において、第27の実施形態またはその中に記載される任意の特定の実施形態の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、0℃~50℃、0℃~40℃、5℃~30℃、10℃~30℃、または15℃~25℃の温度で行われる。いくつかの特定の実施形態において、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、最初は0℃~10℃の温度で行われ、次いで20℃~30℃の温度で行われる。
第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第3、第4、第6、第8、第9、第25もしくは第27の実施形態、または第3、第4、第6、第8もしくは第9の特定の実施形態において)式(IIIA’)または(IIIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第5、第7、第25もしくは第27の実施形態、または第5もしくは第7の特定の実施形態において)式(VA’)または(VA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第10、第12もしくは第25の実施形態、または第10もしくは第12の特定の実施形態において)式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第11もしくは第25の実施形態、または第11の特定の実施形態において)式(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書
に記載の方法における(例えば、第15、第16、第18、第20、第21、第26または第27の実施形態において)式(IIIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の(例えば、第17、第19、第26または第27の実施形態において)式(VB)の化合物との式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応(例えば、第22、第24または第26の実施形態において)は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応(例えば、第23または第26の実施形態)は、塩基の存在下で行われる。ある特定の実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
に記載の方法における(例えば、第15、第16、第18、第20、第21、第26または第27の実施形態において)式(IIIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の(例えば、第17、第19、第26または第27の実施形態において)式(VB)の化合物との式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応(例えば、第22、第24または第26の実施形態において)は、塩基の存在下で行われる。第28の実施形態において、本明細書に記載の方法における式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応(例えば、第23または第26の実施形態)は、塩基の存在下で行われる。ある特定の実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIIA’)または(IIIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(VA’)または(VA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIIB)の化合物と式(b)の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(VB)の化合物と式(a)の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。
ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との反応は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムをさらに含む。いくつかの特定の実施形態において、式(IIIA’)または(IIIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。いくつかの特定の実施形態において、式(VA’)または(VA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。いくつかの特定の実施形態において、式(IIIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。いくつかの特定の実施形態において、式(VB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムを含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。
ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIIA’)または(IIIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に
記載の方法について、式(VA’)または(VA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(VB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。
記載の方法について、式(VA’)または(VA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIA’)または(IIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(VB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、第28の実施形態に記載の方法について、式(IIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。
任意の好適な溶媒を、第28の実施形態の方法に使用することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は極性非プロトン溶媒である。例示的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCMまたはCH2Cl2)、ジクロロエタン(DCE)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルアセトアミド(DMAまたはDMAc)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。
第29の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第6、第9、第12、第18、第21、第24、第25、第26、第27もしくは第28の実施形態、または第6、第9もしくは第12の特定の実施形態において)式(VA’)もしくは(VA)の化合物とイミン還元剤との間の反応について、または式(VIIA’)もしくは(VIIA)の化合物とイミン還元剤との間の反応について、または式(VB)の化合物とイミン還元剤との間の反応について、または式(VIIB)の化合物とイミン還元剤との間の反応について、イミン還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン複合体(ボラン-THF)、ボラン-ジメチルスルフィド複合体(BMS)、ボラン-1,4-オキサチアン複合体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAE)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、または水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red-Al)から選択される。特定の実施形態において、イミン還元試薬は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である。
ある特定の実施形態において、第29の実施形態の方法について、式(VA’)もしくは(VA)の化合物とイミン還元剤との間の反応、または式(VIIA’)もしくは(VIIA)の化合物とイミン還元剤との間の反応、または式(VB)の化合物とイミン還元剤との間の反応、または式(VIIB)の化合物とイミン還元剤との間の反応は、アルコール、エーテル、ハロゲン化溶媒から選択される好適な溶媒中で行われ得る。いくつかの特定の実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール、THFまたはDCMから選択される。いくつかのより特定の実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。
第30の実施形態において、式(VIA’)、(VIA)、(VIIIA’)、(VIIIA)、(XA’)、(XA)、(VIB)、(VIIIB)、または(XB)の化合物について、X1は、メシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートであ
る。いくつかの特定の実施形態において、X1はメシレートである。
る。いくつかの特定の実施形態において、X1はメシレートである。
いくつかの実施形態において、スルホン化剤は、メタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物、またはメタンスルホニルクロリド(MsCl)などのスルホン酸塩化物である。いくつかの特定の実施形態において、スルホン化剤はメタンスルホン酸無水物である。いくつかの特定の実施形態において、スルホン化剤はメタンスルホニルクロリドである。
いくつかの実施形態において(例えば、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、または第29の実施形態において)、式(IIA’)、(IIA)、(VIIA’)、(VIIA)、(IXA’)、(IXA)、(IIB)、(VIIB)、または(IXB)の化合物と、本明細書に記載の方法におけるスルホン化剤との反応は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基は非求核塩基である。例示的な非求核塩基には、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの特定の実施形態において、塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかのより特定の実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
任意の好適な溶媒は、式(IIA’)、(IIA)、(VIIA’)、(VIIA)、(IXA’)、(IXA)、(IIB)、(VIIB)、または(IXB)の化合物とスルホン化剤との反応に使用されることができる。一実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。
第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第7、第9、第26、第27、第28、第29もしくは第30の実施形態、または第7もしくは第9の特定の実施形態において)式(VIA’)または(VIA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第8、第25、第27、第28、第29もしくは第30の実施形態、または第8の特定の実施形態において)式(VIA’)または(VIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第10、第25、第27、第28、第29もしくは第30の実施形態、または第10の特定の実施形態において)式(VIIIA’)または(VIIIA)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第11、第12、第25、第27、第28、第29もしくは第30の実施形態、または第11もしくは第12の特定の実施形態において)式(XA’)または(XA)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第19、第21、第26、第27、第28、第29または第30の実施形態において)式(VIB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第20、第26、第27、第28、第29または第30の実施形態)式(VIB)化合物と式(a)化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第22、第26、第27、第28、第29または第30の実施形態において)式(VIIIB)の化合物と式(a)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。第31の実施形態において、本明細書に記載の方法における(例えば、第23、第24、第26、第27、第28、第29または第
30の実施形態において)式(XB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
30の実施形態において)式(XB)の化合物と式(b)の化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
任意の好適な溶媒を第31の実施形態の方法に使用することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は極性非プロトン溶媒である。例示的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCMまたはCH2Cl2)、ジクロロエタン(DCE)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルアセトアミド(DMAまたはDMAc)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。
ジスルフィド基をチオール基に還元することができる任意の好適な還元剤を反応に使用することができる。例示的な還元剤としては、ジチオスレイトール(DTT)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、または2-メルカプトエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの特定の実施形態において、還元剤はTCEPである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法について、式(VIIB)の化合物を亜硫酸水素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、またはピロ亜硫酸ナトリウムと反応させて式(VIIIB)の化合物:
を形成する。
いくつかの実施形態において、式(VIIB)の化合物を亜硫酸水素ナトリウムと反応させて式(VIIIB)の化合物を形成する。任意の好適な溶媒を反応に使用することができる。例示的な溶媒としては、水、DMA、アセトン、DMFなど、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、反応は水とDMAの混合物中で行われる。
実施例1メチル6-(((S)-1-(((S)-1-((3-(クロロメチル)-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-6-オキソヘキサノエート(化合物2)の合成
不活性窒素下で撹拌子及び熱電対を備えた、乾燥した100mL丸底フラスコに、DMF(5.0mL、5体積)を充填した。シアヌル酸塩化物(0.274g、0.65当量、1.49mmol)を10分間にわたって少量ずつ添加した。溶液を60±10分間撹拌し、次いで氷浴中で反応物を冷却しながら、DMF溶液(5.0mL、5体積)のメチル6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-6-オキソヘキサノエート(化合物1、1.0g、2.29mmol、1.0当量)を滴下した。反応混合物を16~24時間撹拌し、反応混合物の試料をHPLCによって分析した(図IAを参照されたい。約1.0分でのピークは出発物質1に対応し、約1.3分でのピークは一塩素化生成物2に対応し、約1.5分でのピークは二塩素化副生成物2aに対応する)。反応混合物を2~5℃まで冷却し、0.1MのNaOH(5.0mL、5体積)をゆっくりと反応混合物に添加した。得られた混合物を30±5分間撹拌し、次いで酢酸エチル(50.0mL、50.0体積)で抽出した。有機層を分離し、水(2×10.0mL、2×10体積)で洗浄した。混合した水層を酢酸エチル(50.0mL、50.0体積)で抽出した。有機相を混合し、濃縮した。粗物質を、0~30%の勾配(溶媒系は、(i)ジクロロメタン中の20%メタノール)及び(ii)ジクロロメタンで構成されている)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25分間にわたって精製した。生成物含有画分を混合し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
実験を0.316g(0.75当量、1.71mmol)または0.358g(0.85当量、1.94mmol)のシアヌル酸塩化物で繰り返し、その反応混合物のHPLC分析をそれぞれ図1Bまたは図1Cに示す。同様の実験を、0.427g(1.0当量、2.29mmol)のシアヌル酸塩化物及び1.0g(1.0当量、2.20mmol)のメチル6-((((S)-1-(((S)-1-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-6-オキソヘキサノエート(1.0g、2.29mmol、1.0当量)でも行った。図IDは、反応混合物のHPLCトレースを示す。図1A~1Dに示すように、0.85モル当量(または当量)のシアヌル酸塩化物の使用により、一塩素化生成物、化合物2に対して最適な収率をもたらした。
実施例2.(3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)フェニル)メタノール(化合物4)の合成
(5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)-1,3-フェニレン)ジメタノール(化合物3、5.0911g、11.74mmol、1.0当量)を、乾燥した50mLの丸底フラスコ中のDMF(30mL、3.0体積)に溶解し、得られた溶液を、窒素を充填した乾燥した500mLの丸底フラスコに移した。50mLの丸底フラスコをDMF(2×20.0mL、2×2.0体積)ですすぎ、溶液を500mLの丸底フラスコに加えた。化合物3の混合DMF溶液を25±2℃で2時間撹拌して均質な溶液を得た。シアヌル酸塩化物(1.6557g、0.75当量、8.805mmol)を窒素下で別個の乾燥丸底フラスコに添加し、DMF(30.0mL、3.0体積)をフラスコに添加した。得られた混合物を3±2℃で30±10分間撹拌して黄褐色の懸濁液を得、次いでこれを添加漏斗に移し、25±3℃で温度を維持しながら、化合物3のDMF溶液に1mL/分で滴下した。得られた反応混合物を20分間撹拌し、HPLC-UV分析法によって反応をモニターした。50±5分後に反応が完了したと見なされた。反応混合物に酢酸エチルを加え、続いて0.5MのNaOH(25.0mL、2.5体積)を徐々に加えた。得られた混合物を30±5分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。酢酸エチルの別の部分(400mL、40体積)を分液漏斗に加え、続いて脱イオン水(100mL、10体積)を加えた。有機相及び水相を分離し、水相がpH<4を有する場合は、有機相を再び0.5MのNaOHで洗浄した。有機相を水(2×100mL、2×10体積)で洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を、40分間にわたって5~55%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて5分間で100%酢酸エチルに増加させた。所望の生成物、化合物4は、47%~53%の酢酸エチルで溶出された。生成物含有画分を混合し、濃縮して、所望の生成物(2.96g、56%)を得た。
実施例3.化合物5の合成
撹拌子及び熱電対を備えた乾燥した100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10.0mL、20体積)を窒素下で添加し、続いて5±3℃まで冷却した。トリ-n-ブチルホスフィン(0.332mL、1.32mmol)を添加し、続いて、添加漏斗を介してジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.261mL、1.32mmol)を10±2分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を5±3℃で2時間撹拌した。別の乾燥した100mL丸底フラスコに、(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.328g、1.10mmol、1.00当量)を添加し、続いてテトラヒドロフラン(10.0mL、20体積)を添加した。得られた混合物を窒素下、20℃±5℃で撹拌して、わずかに濁った溶液を得た。この溶液に(3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)フェニル)メタノ(0.5g、1.10mmol)を添加し、得られた混合物を20℃±5℃で撹拌してわずかに濁った溶液を得、これを5±3℃まで冷却し、トリ-n-ブチルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの混合物を含有する丸底フラスコに5±3℃で温度を維持しながら、添加漏斗を介して10±2分間滴下した。得られた反応混合物を16~24時間、20℃±5℃にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。HPLC分析によって反応をモニターし、出発物質の≧60%が生成物に変換したときに、反応が完了したと見なされた。反応の完了時に、炭酸カリウム支持シリカゲル(1.0g)を反応混合物に添加し、30±5分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮乾燥させ、ジクロロメタン(3.0mL、6体積)に再溶解した。粗生成物を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して40分間にわたって精製した。純粋生成物含有画分を混合し、濃縮して乾燥させて、所望の生成物5(0.140g、収率17.3%)を得た。この反応収率は、DMFを含有していたため、出発物質4の不正確な重量に起因する。
実施例4.化合物8の合成
ステップ1.
撹拌子及び熱電対を備えた乾燥した250mL丸底フラスコ(RBF)に、窒素をゆっくりと充填した。乾燥した50mL丸底フラスコで、(5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)-1,3-フェニレン)ジメタノール(化合物3)10.12g(22.26mmol)をDMF(40mL、4.0体積)に溶解した。得られた溶液を500mL RBFに移した。化合物3を含有する50mRBFをDMF(30.0mL、3.0体積)ですすぎ、この溶液を500mL RBFに添加した。500mL RBF中の溶液を25±2℃で、600rpmで1時間以上撹拌して均質な懸濁液を得た。別の乾燥した100mL RBFに、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(TCT)3.14g(16.70mmol)を添加した。RBFに窒素を充填し、次いで20.0mL(2.0体積)のDMFを添加した。得られた混合物を3±2℃で30±5分間撹拌して溶液を形成し、これを別の漏斗に移し、25±3℃で温度を維持しながら20±3分間にわたって500mL RBFに滴下した。得られた反応混合物を50±5分間撹拌した。反応の完了時、別の漏斗を介して酢酸エチル(100.0mL、10体積)を反応物に添加して反応をクエンチし、続いて、反応温度を30℃未満に維持しながら0.5MのNaOH(50.0mL、5体積)を添加した。得られた混合物を30±5分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。追加の800mL(80体積)の酢酸エチル、続いて100mL(10体積)の脱イオン水を分液漏斗に添加した。有機相を分離し、水(2×200.0mL、2×20体積)で洗浄した。混合した有機相を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。粗生成物を、0~55%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して40分間にわたって精製し、次いで5分間にわたって100%酢酸エチルに増加させて、所望の生成物(3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)フェニル)メタノール(化合物4)(4.9429g、10.72mmol、収率48.1%)を得た。
撹拌子及び熱電対を備えた乾燥した250mL丸底フラスコ(RBF)に、窒素をゆっくりと充填した。乾燥した50mL丸底フラスコで、(5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)-1,3-フェニレン)ジメタノール(化合物3)10.12g(22.26mmol)をDMF(40mL、4.0体積)に溶解した。得られた溶液を500mL RBFに移した。化合物3を含有する50mRBFをDMF(30.0mL、3.0体積)ですすぎ、この溶液を500mL RBFに添加した。500mL RBF中の溶液を25±2℃で、600rpmで1時間以上撹拌して均質な懸濁液を得た。別の乾燥した100mL RBFに、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(TCT)3.14g(16.70mmol)を添加した。RBFに窒素を充填し、次いで20.0mL(2.0体積)のDMFを添加した。得られた混合物を3±2℃で30±5分間撹拌して溶液を形成し、これを別の漏斗に移し、25±3℃で温度を維持しながら20±3分間にわたって500mL RBFに滴下した。得られた反応混合物を50±5分間撹拌した。反応の完了時、別の漏斗を介して酢酸エチル(100.0mL、10体積)を反応物に添加して反応をクエンチし、続いて、反応温度を30℃未満に維持しながら0.5MのNaOH(50.0mL、5体積)を添加した。得られた混合物を30±5分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。追加の800mL(80体積)の酢酸エチル、続いて100mL(10体積)の脱イオン水を分液漏斗に添加した。有機相を分離し、水(2×200.0mL、2×20体積)で洗浄した。混合した有機相を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。粗生成物を、0~55%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して40分間にわたって精製し、次いで5分間にわたって100%酢酸エチルに増加させて、所望の生成物(3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)フェニル)メタノール(化合物4)(4.9429g、10.72mmol、収率48.1%)を得た。
ステップ2
化合物4(4.0788g、8.81mmol)をジクロロメタン(20.0mL、5体積)に溶解した。得られた透明な黄色溶液を-10℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物(4.90g、27.3mmol)を添加した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.23mL、52.9mmol)をジクロロメタン(20.0mL、5体積)に溶解し、得られた溶液を、反応温度を-10℃に維持しながら、化合物4及び無水メタンスルホン酸の混合物にゆっくりと添加した。15分後、氷水とメタノール(20.0mL、5体積)の1:1混合物を添加することによって反応をクエンチし、-10℃で、5分間1000rpmで撹拌した。次いで、混合物を予め冷却した(5℃)水(36.0mL、9.0体積)に添加し、-10℃で撹拌し、続いてメタンスルホン酸水溶液(5%溶液、10.0mL、2.5体積)を添加した。得られた溶液を0℃で5分間撹拌し、DCM(16.0mL、40.0体積)を添加し、この混合物を1分間撹拌した。有機層を分離して、反応リアクターに戻し、予め冷却した(5℃)水(36.0mL、9.0体積)及びメタンスルホン酸水溶液(5%溶媒、13.2mL、3.3体積)をリアクターに加えた。混合物を8分間撹拌し、有機層を分離し、氷/水(2x42.7mL、2x10.5体積)で洗浄した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空オーブン中で除去して、所望の生成物3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジルメタンスルホン酸塩(化合物5)(4.8740g、8.81mmol、収率100%)を得た。
化合物4(4.0788g、8.81mmol)をジクロロメタン(20.0mL、5体積)に溶解した。得られた透明な黄色溶液を-10℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物(4.90g、27.3mmol)を添加した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.23mL、52.9mmol)をジクロロメタン(20.0mL、5体積)に溶解し、得られた溶液を、反応温度を-10℃に維持しながら、化合物4及び無水メタンスルホン酸の混合物にゆっくりと添加した。15分後、氷水とメタノール(20.0mL、5体積)の1:1混合物を添加することによって反応をクエンチし、-10℃で、5分間1000rpmで撹拌した。次いで、混合物を予め冷却した(5℃)水(36.0mL、9.0体積)に添加し、-10℃で撹拌し、続いてメタンスルホン酸水溶液(5%溶液、10.0mL、2.5体積)を添加した。得られた溶液を0℃で5分間撹拌し、DCM(16.0mL、40.0体積)を添加し、この混合物を1分間撹拌した。有機層を分離して、反応リアクターに戻し、予め冷却した(5℃)水(36.0mL、9.0体積)及びメタンスルホン酸水溶液(5%溶媒、13.2mL、3.3体積)をリアクターに加えた。混合物を8分間撹拌し、有機層を分離し、氷/水(2x42.7mL、2x10.5体積)で洗浄した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空オーブン中で除去して、所望の生成物3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジルメタンスルホン酸塩(化合物5)(4.8740g、8.81mmol、収率100%)を得た。
ステップ3
(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(化合物5)(0.124g、0.418mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL、4体積)を、撹拌子及び熱電対を備えた100mLのRBFに添加し、この溶液を超音波処理した。炭酸カリウム(0.114g、0.828mmol)を溶液に添加した。20mLガラスバイアル中で、化合物5(0.2263g、0.414mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.5mL、6体積)に溶解し、得られた溶液を1時間にわたって100mLのRBF反応容器にゆっくりと添加した。反応混合物を、反応温度を20℃±3℃に維持しながら、800rpmで11時間撹拌した。水(3mL、10体積)をゆっくりと添加し、15±5分間撹拌して反応をクエンチした。次いで酢酸エチル(9mL、30体積)を反応混合物に添加し、15±5分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機相を単離した。水層を酢酸エチル(3×12mL、3×40体積)で洗浄した。混合した有機層を半飽和ブライン溶液(1×9mL、1×30体積)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、0~70%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより35分間にわたって精製して、所望の生成物(S)-9-((3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジル)オキシ)-8-メトキシ-11,12,12a、13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(化合物6)(0.1549g、0.212mmol、収率51.2%)を得た。
(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(化合物5)(0.124g、0.418mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL、4体積)を、撹拌子及び熱電対を備えた100mLのRBFに添加し、この溶液を超音波処理した。炭酸カリウム(0.114g、0.828mmol)を溶液に添加した。20mLガラスバイアル中で、化合物5(0.2263g、0.414mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.5mL、6体積)に溶解し、得られた溶液を1時間にわたって100mLのRBF反応容器にゆっくりと添加した。反応混合物を、反応温度を20℃±3℃に維持しながら、800rpmで11時間撹拌した。水(3mL、10体積)をゆっくりと添加し、15±5分間撹拌して反応をクエンチした。次いで酢酸エチル(9mL、30体積)を反応混合物に添加し、15±5分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機相を単離した。水層を酢酸エチル(3×12mL、3×40体積)で洗浄した。混合した有機層を半飽和ブライン溶液(1×9mL、1×30体積)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、0~70%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより35分間にわたって精製して、所望の生成物(S)-9-((3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジル)オキシ)-8-メトキシ-11,12,12a、13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(化合物6)(0.1549g、0.212mmol、収率51.2%)を得た。
ステップ4
撹拌子、熱電対及び加熱マンテルを備えた乾燥した50mL丸底フラスコ(RBF)中で、(S)-9-((3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジル)オキシ)-8-メトキシ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.150g、0.195mmol)を充填した。N,N-ジメチルアセトアミド(3.0mL
、6体積)を添加し、得られた混合物を20℃±5℃で撹拌して、透明な淡褐色溶液を得た。淡褐色溶液にヨウ化カリウム(0.032g、0.195mmol)、続いて炭酸カリウム(0.054g、0.390mmol)を添加した。20mLガラスバイアル中で、(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.071g、0.234mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2.0mL、4体積)に溶解した。得られた溶液をRBF中の反応混合物にゆっくりと添加すると、反応溶液が黄褐色に変わった。反応混合物を30℃±3℃で加熱しながら24時間撹拌し、次いで20℃±5℃まで冷却した。脱イオン水(6mL、20体積)を反応混合物に添加して反応をクエンチし、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、脱イオン水(2×3mL、10体積)で洗浄し、ジクロロメタン(12mL、40体積)に再溶解した。ジクロロメタン溶液を脱イオン水(6mL、20体積)と混合し、有機相を分離し、半飽和ブライン(2×6mL、2×20体積)及び水(2×6mL、2×20体積)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で約0.45mL(1.5体積)まで濃縮した。粗生成物を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより50分間にわたって精製し、次いで5分間で100%酢酸エチルに増加して、所望の生成物(S)-8-メトキシ-9-((3-(((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジル)オキシ)-12a、13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.1033g、0.105mmol、収率53.6%)を得る。
撹拌子、熱電対及び加熱マンテルを備えた乾燥した50mL丸底フラスコ(RBF)中で、(S)-9-((3-(クロロメチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジル)オキシ)-8-メトキシ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.150g、0.195mmol)を充填した。N,N-ジメチルアセトアミド(3.0mL
、6体積)を添加し、得られた混合物を20℃±5℃で撹拌して、透明な淡褐色溶液を得た。淡褐色溶液にヨウ化カリウム(0.032g、0.195mmol)、続いて炭酸カリウム(0.054g、0.390mmol)を添加した。20mLガラスバイアル中で、(S)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.071g、0.234mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2.0mL、4体積)に溶解した。得られた溶液をRBF中の反応混合物にゆっくりと添加すると、反応溶液が黄褐色に変わった。反応混合物を30℃±3℃で加熱しながら24時間撹拌し、次いで20℃±5℃まで冷却した。脱イオン水(6mL、20体積)を反応混合物に添加して反応をクエンチし、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、脱イオン水(2×3mL、10体積)で洗浄し、ジクロロメタン(12mL、40体積)に再溶解した。ジクロロメタン溶液を脱イオン水(6mL、20体積)と混合し、有機相を分離し、半飽和ブライン(2×6mL、2×20体積)及び水(2×6mL、2×20体積)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で約0.45mL(1.5体積)まで濃縮した。粗生成物を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより50分間にわたって精製し、次いで5分間で100%酢酸エチルに増加して、所望の生成物(S)-8-メトキシ-9-((3-(((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)-5-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)(2-メチル-2-(メチルジスルファニル)プロピル)アミノ)ベンジル)オキシ)-12a、13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-6-オン(0.1033g、0.105mmol、収率53.6%)を得る。
ステップ5
TCEP(3.1g)を数滴の水で湿らせた。飽和NaHCO3(85mL)を、pH6.5に達するまで添加した。0.1Mリン酸緩衝液(34mL)を新たに調製し、pH6.5に調整した後、TCEP溶液に添加した。化合物7(10.1g)をアセトニトリル(588mL)及びMeOH(257mL)に溶解し、TCEP溶液と混合した。2時間後、追加のTCEP(310mg)を添加し(NaHCO3溶液に溶解し、pHを6.5に調整した)、この混合物をさらに2時間撹拌した。DCM(1.3L)及び水(600mL)を添加した。分離後、水相をDCM(250mL)で抽出した。混合した有機相を水(2×250mL)で洗浄し、蒸発乾燥させて、9.6gの還元化合物を得た。
TCEP(3.1g)を数滴の水で湿らせた。飽和NaHCO3(85mL)を、pH6.5に達するまで添加した。0.1Mリン酸緩衝液(34mL)を新たに調製し、pH6.5に調整した後、TCEP溶液に添加した。化合物7(10.1g)をアセトニトリル(588mL)及びMeOH(257mL)に溶解し、TCEP溶液と混合した。2時間後、追加のTCEP(310mg)を添加し(NaHCO3溶液に溶解し、pHを6.5に調整した)、この混合物をさらに2時間撹拌した。DCM(1.3L)及び水(600mL)を添加した。分離後、水相をDCM(250mL)で抽出した。混合した有機相を水(2×250mL)で洗浄し、蒸発乾燥させて、9.6gの還元化合物を得た。
還元化合物(9.5g)をアルゴン下で、2-プロパノール(522mL)及び水(261mL)に室温で懸濁した。上記懸濁液に固体として亜硫酸水素ナトリウム(6.78g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、透明な溶液を得た。黄色の溶液を濾過した。次いで、得られた溶液を水(500mL)で希釈し、それぞれ593gの2つの等しい部分に分割した。これらを3L丸底フラスコに移し、ドライアイス浴中で冷凍し、乾燥粉末が得られるまで凍結乾燥させた(凍結乾燥中フラスコを周囲温度で維持した)。画分は、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、化合物8をそれぞれ7.2g及び7.4g得た。
Claims (36)
- 化合物(IA)に対して0.6~1.0モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される、請求項1に記載の方法。
- 0.7~0.8モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される、請求項2に記載の方法。
- 0.75モル当量または0.85モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される、請求項2に記載の方法。
- 前記反応がDMF中で行われる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(IIA)の化合物と前記式(a)の化合物との間の前記反応が、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる、請求項6または7に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリフェニルホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)である、請求項8に記載の方法。
- 前記トリフェニルホスフィン及び前記ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが、前記式(IIA)の化合物と前記式(a)の化合物との複合体を混合する前に、最初に一緒に混合されて、トリフェニルホシホスフィン-アゾジカルボキシレート複合体を形成する、請求項10に記載の方法。
- 前記式(IIIA)の化合物が、塩基の存在下で前記式(b)の化合物と反応させられる、請求項7~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項12に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項13に記載の方法。
- 前記式(IIIA)の化合物と前記式(b)の化合物との間の前記反応が、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムの存在下で行われる、請求項7~14のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(IB)に対して0.6~1.0モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される、請求項19に記載の方法。
- 0.7~0.8モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される、請求項19に記載の方法。
- 0.75モル当量のシアヌル酸塩化物が使用される、請求項19に記載の方法。
- 前記反応がDMF中で行われる、請求項19~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(IIB)の化合物と前記式(a)の化合物との間の前記反応が、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートの存在下で行われる、請求項24または25に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリフェニルホスフィンであり、前記アゾジカルボキシレートが、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)である、請求項27に記載の方法。
- 前記トリフェニルホスフィン及び前記ジイソプロピルアゾジカルボキシレートは、前記式(IIB)の化合物と前記式(a)の化合物との複合体を混合する前に、最初に混ぜ合わせられて、トリフェニルホシホスフィン-アゾジカルボキシレート複合体を形成する、請求項28に記載の方法。
- 前記式(IIIB)の化合物は、塩基の存在下で前記式(b)の化合物と反応する、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項30に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項31に記載の方法。
- 前記式(IIIB)の化合物と前記式(b)の化合物との間の前記反応が、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムの存在下で行われる、請求項25~32のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862758814P | 2018-11-12 | 2018-11-12 | |
US62/758,814 | 2018-11-12 | ||
PCT/US2019/060677 WO2020102051A1 (en) | 2018-11-12 | 2019-11-11 | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP2021524303A JP7437395B2 (ja) | 2018-11-12 | 2019-11-11 | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021524303A Division JP7437395B2 (ja) | 2018-11-12 | 2019-11-11 | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024056819A true JP2024056819A (ja) | 2024-04-23 |
Family
ID=68835289
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021524303A Active JP7437395B2 (ja) | 2018-11-12 | 2019-11-11 | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP2024018294A Withdrawn JP2024056819A (ja) | 2018-11-12 | 2024-02-09 | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021524303A Active JP7437395B2 (ja) | 2018-11-12 | 2019-11-11 | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10851117B2 (ja) |
EP (2) | EP3880681B1 (ja) |
JP (2) | JP7437395B2 (ja) |
KR (1) | KR20210098470A (ja) |
CN (2) | CN118324848A (ja) |
AU (1) | AU2019379104A1 (ja) |
CA (1) | CA3119358A1 (ja) |
IL (1) | IL283045A (ja) |
MA (1) | MA54228A (ja) |
SG (1) | SG11202104360YA (ja) |
TW (1) | TW202033530A (ja) |
WO (1) | WO2020102051A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7170663B2 (ja) * | 2017-04-20 | 2022-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | インドリノベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
CN118324848A (zh) | 2018-11-12 | 2024-07-12 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
US5015738A (en) * | 1989-08-07 | 1991-05-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzo(b)pyrrolobenzodiazepines |
CN102050824A (zh) * | 2009-11-04 | 2011-05-11 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 哌嗪并三唑衍生物 |
EP2675479B1 (en) | 2011-02-15 | 2016-01-13 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
RU2539658C1 (ru) | 2013-12-10 | 2015-01-20 | Федеральное государственное казенное учреждение "33 Центральный научно-исследовательский испытательный институт Министерства обороны Российской Федерации" | Способ получения бензилхлорида |
ES2887273T3 (es) | 2015-06-29 | 2021-12-22 | Immunogen Inc | Anticuerpos anti-CD123 y conjugados y derivados de los mismos |
CN107708810B (zh) | 2015-06-29 | 2021-10-22 | 伊缪诺金公司 | 半胱氨酸工程化抗体的结合物 |
WO2017015502A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Immunogen, Inc | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP4335851A3 (en) | 2015-11-25 | 2024-06-05 | ImmunoGen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
CN110225904B (zh) | 2017-01-25 | 2023-10-27 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法 |
TW202413360A (zh) | 2017-12-28 | 2024-04-01 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物 |
CN118324848A (zh) | 2018-11-12 | 2024-07-12 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法 |
-
2019
- 2019-11-11 CN CN202410421643.7A patent/CN118324848A/zh active Pending
- 2019-11-11 CA CA3119358A patent/CA3119358A1/en active Pending
- 2019-11-11 KR KR1020217017972A patent/KR20210098470A/ko unknown
- 2019-11-11 TW TW108140769A patent/TW202033530A/zh unknown
- 2019-11-11 WO PCT/US2019/060677 patent/WO2020102051A1/en unknown
- 2019-11-11 EP EP19817455.9A patent/EP3880681B1/en active Active
- 2019-11-11 SG SG11202104360YA patent/SG11202104360YA/en unknown
- 2019-11-11 MA MA054228A patent/MA54228A/fr unknown
- 2019-11-11 AU AU2019379104A patent/AU2019379104A1/en active Pending
- 2019-11-11 CN CN201980074241.1A patent/CN112996792B/zh active Active
- 2019-11-11 US US16/679,563 patent/US10851117B2/en active Active
- 2019-11-11 EP EP24163044.1A patent/EP4361128A3/en active Pending
- 2019-11-11 JP JP2021524303A patent/JP7437395B2/ja active Active
-
2020
- 2020-10-01 US US17/060,611 patent/US11396519B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-09 IL IL283045A patent/IL283045A/en unknown
-
2022
- 2022-06-15 US US17/841,046 patent/US11981688B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-09 JP JP2024018294A patent/JP2024056819A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210122768A1 (en) | 2021-04-29 |
WO2020102051A8 (en) | 2020-06-18 |
US11981688B2 (en) | 2024-05-14 |
EP4361128A3 (en) | 2024-07-17 |
CN118324848A (zh) | 2024-07-12 |
EP3880681B1 (en) | 2024-03-13 |
TW202033530A (zh) | 2020-09-16 |
JP7437395B2 (ja) | 2024-02-22 |
US11396519B2 (en) | 2022-07-26 |
SG11202104360YA (en) | 2021-05-28 |
US10851117B2 (en) | 2020-12-01 |
JP2022512935A (ja) | 2022-02-07 |
EP4361128A2 (en) | 2024-05-01 |
CA3119358A1 (en) | 2020-05-22 |
MA54228A (fr) | 2021-09-22 |
US20230045079A1 (en) | 2023-02-09 |
KR20210098470A (ko) | 2021-08-10 |
WO2020102051A1 (en) | 2020-05-22 |
IL283045A (en) | 2021-06-30 |
EP3880681A1 (en) | 2021-09-22 |
AU2019379104A1 (en) | 2021-06-03 |
US20200172555A1 (en) | 2020-06-04 |
CN112996792B (zh) | 2024-04-26 |
CN112996792A (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024056819A (ja) | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 | |
JP6705904B2 (ja) | 抗体−リファマイシン複合体の製造プロセス | |
JP7400005B2 (ja) | 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 | |
JP2018522018A (ja) | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 | |
JP2019510740A5 (ja) | ||
CN111278809B (zh) | 二环砜类和亚砜类、以及其使用方法 | |
RU2813137C2 (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
CN103965198A (zh) | 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法 | |
CA3168355A1 (en) | Macrocyclic indole derivatives as inhibitors of mcl-1 | |
CN117279923A (zh) | 六元杂芳并脲环的衍生物及其应用 | |
TW202311255A (zh) | 製造血紅素調節劑之方法 | |
CN117836288A (zh) | 调节ikzf2的芳基化合物和医药组合物 | |
NZ747420A (en) | [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240308 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20240829 |