KR20210096132A - 세포내-작용 독소, 세포내 바이러스 및 박테리아에 대한 보호 활성을 나타내는 새로운 디하이드로퀴나졸리논 - Google Patents

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줄리안 바베어
다니엘 질레
알랭 프루보스트
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리비아 텝시
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꼼미사리아 아 레네르지 아토미끄 에뜨 옥스 에너지스 앨터네이티브즈
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Abstract

본 발명은 새로운 2,3-디하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 화합물 패밀리, 및 세포를 중독시키기 위해 역방향 수송 (retrograde transport)를 사용하는 세포내-작용 독소(intracellular-acting toxin), 예를 들어 리신(ricin), 시가 독소(Shiga toxins) 및 콜레라 독소(cholera toxin)의 독성 효과의 저해제로서, 또는 세포를 감염시키기 위해 역방향 및/또는 신탁신(syntaxin) 5-의존적 수송을 사용하는 바이러스 또는 박테리아, 특히 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 세포에 침투하는 바이러스 또는 박테리아에 대한 저해제로서, 또는 세포내 기생체의 저해제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

세포내-작용 독소, 세포내 바이러스 및 박테리아에 대한 보호 활성을 나타내는 새로운 디하이드로퀴나졸리논
본 발명은 새로운 2,3-디하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 화합물 패밀리, 및 세포를 중독시키기 위해 역방향 수송 (retrograde transport)를 사용하는 세포내-작용 독소(intracellular-acting toxin), 예를 들어 리신(ricin), 시가 독소(Shiga toxins) 및 콜레라 독소(cholera toxin)의 독성 효과의 저해제로서, 또는 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 세포에 침투하는 바이러스 또는 박테리아를 포함한, 세포를 감염시키기 위해 역방향 및/또는 신탁신(syntaxin) 5-의존적 수송을 사용하는 바이러스 또는 박테리아에 대한 저해제로서, 또는 세포내 기생체의 저해제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
역방향 수송을 사용하는 세포내-작용 독소는 공중 보건의 주요 위험을 나타내며, 그 중 일부는 매년 전세계적으로 백만 명 이상의 사망과 연관되어 있다. 이러한 독소는 특히 리신 (식물 피마자(Ricinus communis)의 종자에서 생성됨), 시가 독소(Shiga toxins), 시겔라 디센테리에(Shigella dysenteriae)(Stx) 및 E. coli (Stx1 및 Stx2)에 의해 생성된 시가-유사 독소 (Stxs), 콜레라 독소(콜레라를 유발하는 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 유래의 Ctx), 백일해 독소 (보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 백일해 제제), 서브틸라제 세포독소(subtilase cytotoxin) 및 이열성 장독소(heat-labile enterotoxin)(E. coli)를 포함한다.
리신은 이황화 다리로 연결된 두 개의 폴리펩타이드 사슬로 구성된 66kDa 당단백질이다 (도 1A). B-사슬 (RTB, 262 잔기 렉틴)은 독소가 세포막의 당지질 및 당단백질에 결합하여 세포 내로 침투할 수 있도록 한다 (도 1A). A-사슬 (RTA, 267개 아미노산)은 리신의 N-글리코시다제 효소 기능을 보장하고, 표적 세포의 28S RNA에서 4324 아데닌의 제거를 촉매하고 단백질 합성을 중단시킨다.
시가 독소는 시겔라 디센테리에(Shigella dysenteriae)에 의해 생성된 시가 독소 (Stx)와 대장균(E. coli)의 장출혈성 균주에 의해 생성된 시가-유사 독소 1 (Stx1) 및 2 (Stx2)로 구성된다. Stx 및 Stx1 독소는 99% 동일하지만 Stx1 및 Stx2는 아미노산 서열의 56% 동일성만 공유한다. 독소의 A 서브유닛 (StxA)은 리신과 동일한 효소 활성을 지니며 동일한 방식으로 28S RNA를 표적으로 한다 (도 1B). 5량체인 B 서브유닛 (StxB)은 글로보-트리아오실세라마이드(globo-triaosylceramide) Gb3와의 상호 작용을 통해 독소가 세포에 결합할 수 있게 하여 내재화(internalisation) 및 세포내 경로를 보장한다.
리신은 막 수용체에 결합한 후 여러 엔도사이토시스 경로를 통해 이들 세포에서 내재화되어 트랜스-골지산염(trans-golgiate) 네트워크에 도달하여 역방향 수송에 의해 소포체 (ER)로 전달된다 (Johannes, L. et al., Cell 2008, 135, 1175-87). 시가 독소는 독특한 엔도사이토시스 경로에 의해 내재화되고 역시 골지체에 도달한 다음 소포체에 도달한다(앞의 인용문헌 참조).
그런 다음 독소가 부분적으로 언폴딩되고 사슬/서브유닛 A가 세포질로 이동한다 (Lord, J.M. et al., Biochemical Society Transactions 2003, 31, 1260). 따라서 이러한 독소의 작용의 마지막 단계는 세포의 세포질에서 일어나고, 독소는 리보솜에 매우 효율적으로 결합하고 리보솜의 서브유닛 60S의 28S RNA의 아데닌 4324를 절단한다. 28S RNA의 탈퓨린화(depurination)는 단백질 합성을 중단시키고 세포 사멸을 초래한다.
이러한 독소로 인한 위협에 대응하기 위해, 여러 유형의 항독소(antitoxin)가 개발되었다: 중화 항체, 효소 활성 저해제 (소분자, 기질 유사체), 용해성 수용체 모방체, 및 독소가 표적으로 삼는 세포에 작용하는 화합물들.
최근 몇 년 동안, 세포내-작용 독소의 세포내 경로를 차단하는 새로운 분자에 대한 연구가 가속화되었다. 이러한 분자의 주요 장점은 광범위한 스펙트럼 활성인데, 이는 이들 분자가 역방향 경로를 사용하는 다양한 독소로부터 세포를 효과적으로 보호할 수 있기 때문이다.
역방향 수송을 차단하는 화합물에 대한 연구, 특히 위에서 언급한 연구보다 더 유리한 화합물에 대한 연구의 맥락에서, 본 출원인은, 2,3-디하이드로퀴나졸린-4(1H)-온에서 파생된 새로운 화합물 패밀리를 확인하였으며, 이들은 오르토 또는 메타 위치에 특이적으로 치환된 페닐을 포함함으로써, 예기치 않게도 종래 알려진 분자들 중 가장 활성이 높은 Retro-2.1보다 우수한 생물학적 활성을 나타내므로, 포유류 진핵세포를 감염시키기 위해 역방향 수송을 사용하는 하나 이상의 세포내-작용 독소에 대한 중독의 예방 및/또는 치료, 또는 세포를 감염시키기 위해 역방향 및/또는 신택스 5-의존적 수송을 사용하는 바이러스 또는 박테리아, 특히 엔도사이토시스에 의해 세포내로 침투하는 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염의 예방 및/또는 치료, 또는 세포내 기생체에 대한 예방 및/또는 치료에 주목할만 하다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서:
- p는 1, 2 또는 3이고;
- R1은 각각의 경우에 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼, 특히 메톡시 기, -NO2 또는 -NH2 이고;
-R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, -OH, -OR4, -NH2, -NHR5, -SO2-NH2, -SO2-NH-R6 에서 선택된 기이되, R2 및 R3 중 적어도 하나가 H가 아니고;
- R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 식 (II)-L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z 의 기를 나타내되:
- i 및 j는 서로 독립적으로 0 또는 1 이고;
- L은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)k-C(=O)- 이고, k는 1, 2 또는 3, 특히 2이고;
- X 및 Y는 서로 독립적으로 폴리(락트산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)이고;
- PEG는 폴리(에틸렌 글리콜)이고;
- Z는 H, C1 내지 C3 알킬, -OH, O-C1 내지 C3 알킬, 또는 -L-Re로부터 선택된 기를 나타내되, L은 상기와 같이 정의되고, Re 는 R2 또는 R3 기를 통해 상기 정의된 -L-(X)i-(PEG)-(Y)j- 기에 연결된 식 (I)의 잔기이고, R2 또는 R3 기는 -OH, -NH2 또는 -SO2-NH2 이다.
본 발명은 또한 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I)
상기 식에서:
- p는 1, 2 또는 3이고;
- R1은 각각의 경우에 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼, 특히 메톡시 기이고;
-R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, -OH, -NH2, -SO2-NH2 에서 선택된 기이되, R2 및 R3 중 적어도 하나가 H가 아니다.
일 구체예에 따르면, R2는 -OH, -NH2, -SO2-NH2에서 선택된 기이고, R3은 H, -OH, -NH2, -SO2-NH2에서 선택된 기이다.
일 구체예에 따르면, R3은 수소 원자이다. 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00003
.
일 구체예에 따르면, R2는 수소 원자이다. 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00004
.
일 구체예에 따르면, R2 및 R3은 서로 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2-NH2 에서 선택된 기이고, R2 및 R3 는 특히 -OH 이다.
일 구체예에 따르면, p는 1이다.
일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00005
,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 특히 서로 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2-NH2 에서 선택된 기이고, R2 및 R3 는 예를 들어 -OH 이다.
특정 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00006
.
특정 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
.
일 구체예에 따르면, R1은 할로겐 원자, 특히 불소 원자이다.
특정 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 하기 식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00008
(Ia).
일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 하기 식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00009
(Ib).
일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00010
4
Figure pct00011
1
Figure pct00012
2
Figure pct00013
5
Figure pct00014
3
Figure pct00015
7 .
일 구체예에 따르면, 본 발명은 R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, -OH, -OR4, -NH2, -NHR5, -SO2-NH2, -SO2-NH-R6 에서 선택되는 기이되, R2 및 R3 중 적어도 하나, 특히 R2 가 -OR4, -NHR5 및 -SO2-NH-R6 에서 선택되는 기이고, R4, R5 및 R6 이 전술한 바와 같이 정의된다.
식 (II)의 기 -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z 와 관련하여, R2 또는 R3이 -NHR5 또는 -SO2-NH-R6 일 때 L은 특히 -C(=O)- 이고, R2 또는 R3이 -OR4일 때 L 은 특히 -C(=O)-(CH2)k-C(=O)-이다.
일 구체예에 따르면, 식 (II)의 기 -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z 는 -L-PEG, -L-PEG-PLA 및 -L-PLGA-PEG-PLGA 로부터 선택되되, R2 또는 R3이 -NHR5 또는 -SO2-NH-R6 일 때 L은 특히 -C(=O)- 이고, R2 또는 R3이 -OR4일 때 L 은 특히 -C(=O)-(CH2)k-C(=O)- 이다.
일 구체예에 따르면, 식 (II)의 기 -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z 는 -C(=O)-(CH2-CH2-O)m-CH3로부터 선택되되, 특히 R2 또는 R3이 -NHR5 또는 -SO2-NH-R6 일 때 -C(=O)-(CH2)k-C(=O)-(O-CH2-CH2)m-OCH3이고, 특히 R2 또는 R3이 -OR4일 때 m은 1 내지 500, 예를 들어 4 내지 500, 특히 30 내지 60, 더욱 특히 45로 구성된다.
일 구체예에 따르면, 일반식 (I)의 화합물은 하기 식 (III)을 갖는다:
Figure pct00016
(III),
식 (III)에 언급된 기는 상기 정의된 바와 같다.
일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
및 (화합물 2)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-(화합물 2) 또는 (화합물 2)-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-(화합물 2), 특히 다음 식:
Figure pct00020
.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 약제에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물 또는 약제는 특히 흡입(aerial), 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의한 투여에 적합하다.
일반식 (I)의 화합물의 상기 언급된 모든 구체예는 또한 본원에서 단독으로 또는 조합하여 적용된다는 점에 유의해야 한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 역방향 수송을 사용하는 세포내-작용 독소에 의해 유도되거나, 세포를 감염시키기 위해 역방향 및/또는 신탁신 5-의존적 수송을 사용하는 바이러스 또 박테리아, 특히 엔도사이토시스에 의해 세포에 침투하는 바이러스 또는 박테리아에 의해 유도되거나, 또는 세포내 기생체에 의해 유도된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물의 상기 언급된 모든 구체예는 또한 본원에서 단독으로 또는 조합하여 적용된다는 점에 유의해야 한다.
일 구체예에 따르면, 본 발명은 역방향 수송을 사용하는 세포내-작용 독소에 의해 유도된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특정 구체예에 따르면, 역방향 수송을 사용하는 상기 세포내-작용 독소는 리신(ricin), 시가 독소(Shiga toxins), 및 시겔라 디센테리에 (Stx) 및 대장균 (Stx1 및 Stx2, Stx, Stx1a, Stx2a, Stx2c, Stx2d, Stx2e, 예를 들어 Melton-Celsa, Microbiol Spectr. 2014; 2(2))에 의해 기술됨)에 의해 생성된 시가-유사 독소 (Stxs), 콜레라 독소(콜레라를 유발하는 비브리오 콜레라 유래의 Ctx), 백일해 독소 (보르데텔라 페르투시스 백일해 제제), 서브틸라제 세포독소(subtilase cytotoxin) 및 이열성 장독소(heat-labile enterotoxin)(E. coli)로부터 선택된다.
일 구체예에 따르면, 본 발명은 세포를 감염시키기 위해 역방향 수송 및/또는 신택스 5-의존성 수송을 사용하는 바이러스 또는 박테리아, 특히 엔도사이토시스에 의해 세포에 침투하는 바이러스 또는 박테리아에 의해 유도되거나, 또는 세포내 기생체에 의해 유도된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특정 구체예에 따르면, 상기 바이러스는 수두 바이러스(pox viruses), 특히 천연두 바이러스(smallpox virus) 및 백시니아 바이러스(Vaccinia virus), 사이토메갈로바이러스(cytomegaloviruses), 아데노바이러스, 특히 아데노-연관 바이러스(adeno-associated viruses), 특히 혈청형 2의 아데노-연관 바이러스, 폴리오마바이러스(polyomaviruss), 특히 JC 폴리오마바이러스 및 BK 폴리오마바이러스, 파필로마바이러스(papillomaviruses), 필로바이러스(filoviruses), 특히 에볼라 바이러스(Ebola viruses) 및 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 엔테로바이러스(enteroviruses), 특히 엔테로바이러스 71, 헤르페스 바이러스(herpes viruses), 특히 타입 2의 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 아레나바이러스(Arenavirus) 속 바이러스, 특히 림프구성 맥락수막염(lymphocytic choriomeningitis)의 바이러스, 인플루엔자 바이러스(influenza viruses), 특히 인플루엔자 바이러스 A(influenzaviruses A)이다.
특정 구체예에 따르면, 바이러스는 바이러스가 수두 바이러스(pox viruses), 특히 천연두 바이러스(smallpox virus), 원숭이두창 바이러스(monkeypox virus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus), 및 레포리폭스바이러스(leporipoxviruses), 특히 토끼점액종 바이러스(myxomatosis virus), 사이토메갈로바이러스(cytomegaloviruses), 아데노-연관 바이러스(adeno-associated viruses), 특히 혈청형 2의 아데노-연관 바이러스, 폴리오마바이러스(polyomaviruss), 특히 JC 폴리오마바이러스 및 BK 폴리오마바이러스, 파필로마바이러스(papillomaviruses), 필로바이러스(filoviruses), 특히 에볼라 바이러스(Ebola viruses) 및 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 엔테로바이러스(enteroviruses), 특히 엔테로바이러스 71, 헤르페스 바이러스(herpes viruses), 특히 타입 2의 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 아레나바이러스(Arenavirus) 속 바이러스, 특히 림프구성 맥락수막염 바이러스(lymphocytic choriomeningitis virus), 인플루엔자 바이러스(influenza viruses), 특히 인플루엔자 바이러스 A(influenzaviruses A), 특히 뉴모바이러스(pneumoviruses), 특히 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus)이다.
특정 구체예에 따르면, 박테리아는 클라미디알레스(Chlamydiales) 목의 박테리아, 특히 클라미디아(Chlamydia) 속, 예를 들어 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae), 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psyttaci), 또는 심카니아(Symkania), 예를 들어 심카니아 네게벤시스(Symkania negevensis) 이다.
특정 구체예에 따르면, 세포내 기생체에 의해 유도된 질환은 특히 리슈만편모충증(leishmaniasis), 특히 리슈마니아(Leishmania) 속의 트리파노소마(trypanosome), 특히 리슈마니아 인판텀 ( Leishmania infantum), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani) 또는 리슈마니아 인판텀/도노바니 잡종(hybrid)에 의해 유도된 리슈만편모충증이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물의 유효량의 투여를 포함하고, 역방향 수송을 사용하는 세포내-작용 독소에 의해 유도된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물과 관련하여 상기 언급된 모든 구체예는 또한 본원에서 단독으로 또는 조합하여 적용된다는 점에 유의해야한다.
합성
본 발명의 화합물은, 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는, 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 표준 기술을 적용하여 이러한 방법을 변형함으로써 제조될 수 있다. 적합한 수정 및 대체는 공지되어 있고, 쉽게 명백해지거나, 당업자에게 과학 문헌으로부터 쉽게 이용 가능할 것이다. 특히 이러한 방법은 R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999 에 기재되어 있다.
본 발명의 맥락에서 개시된 모든 공정은, 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적 산업 규모를 포함하는 임의의 규모로 실행되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있고, 광학활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있음을 유의해야 한다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체, 이성질체 형태의 구조가 고려된다. 이러한 광학활성 형태를 제조하고 분리하는 것은 공지되어 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은, 라세미 형태의 분해, 통상적인 크로마토그래피, 역상 및 키랄, 우선적 염 형성, 재결정화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 표준 기술에 의해 분리되거나, 또는 키랄 원료로부터 키랄 합성에 의해 분리되거나, 또는 표적 키랄 센터의 의도적인 합성에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
아래에 설명된 반응에서, 이차적이고 원치않는 반응에 참여하는 것을 피하기 위해, 최종 생성물에 존재하는 하이드록시, 아미노 또는 티오 기와 같은 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 통상적인 관행에 따라 사용될 수 있고, 예를 들어 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973 를 참조한다.
반응성 및 출발 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 공지된 기술에 의해 쉽게 합성된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물은 다음 반응에 따라 수득될 수 있다:
Figure pct00021
.
이 반응은 특히 유기 용매에서 수행될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 3개의 출발 화합물은 유기 용매, 특히 아세트산에서 혼합된다.
일 구체예에 따르면, 유기 용매는, 특히 환류 또는 마이크로파 조사하에, 예를 들어 100℃ 내지 180℃, 특히 110℃ 내지 140℃, 더욱 특히 120℃ 내지 130℃의 온도로 가열된다.
가열 시간은 10분 내지 6시간, 예를 들어 30분 내지 5시간, 특히 1시간 내지 4시간, 더욱 특히 2 내지 3시간이다.
R1 및 p는 위에 정의된 바와 같다.
R2' 및 R3' 는 각각 R2 및 R3 기 또는 임시(ad hoc) 보호기에 해당한다.
일 구체예에 따르면, R2' 및 R3' 는 서로 독립적으로 H, -OH, -NO2, -SO2-NH2, 중에서 선택된 기를 나타내고, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다.
특정 구체예에 따르면, R2' 및/또는 R3'가 -NO2일 때, R2' 및/또는 R3'는 특히 당업자에게 공지된 기술 중 하나에 의해, 예를 들어 아세트산과 접촉하는 아연의 작용에 의해 R2 및/또는 R3 = -NH2로 전환된다.
정의
본원의 설명에서 사용된 용어 "약"은 특정 값의 ±10% 범위의 값을 의미한다. 예를 들어, 용어 "약 120 mg"은 120 mg ± 10%의 값, 즉 108 mg 내지 132 mg의 값을 포함한다.
본원의 설명에서 사용된 바와 같이, 백분율(%)은 달리 명시되지 않는 한 제형의 총 중량에 대한 중량 백분율을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "x-y"또는 "x 내지 y"또는 "x와 y 사이" 의 형태의 값 범위는 한계치인 x 및 y뿐만 아니라 이러한 한계치 사이의 정수를 포함한다. 예를 들어, "1-5" 또는 "1 내지 5" 또는 "1과 5 사이"는 정수 1, 2, 3, 4 및 5를 나타낸다. 바람직한 구체예는 값의 범위 내의 각각의 개별 정수뿐만 아니라 이들 정수의 임의의 하위 조합을 포함한다. 예를 들어, "1-5"에 대한 바람직한 값은 정수 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 유익성/위험성 비에 상응하는 기타 문제되는 합병증없이, 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적합한 염을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산수소, 아세테이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 벤젠 설포네이트 및 파라톨루엔 설포네이트를 의미한다
할로겐 원자는 원소 주기율표의 VII족 화학 원소, 특히 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
1 내지 3 개 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 용어 알킬 라디칼은 선형 또는 분지형인 탄화수소 라디칼을 나타내고; 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tertio 부틸을 포함한다.
"PEG"또는 "폴리(에틸렌 글리콜)" 또는 "폴리에틸렌 글리콜"은 특히-(CH2-CH2-O)m- 기를 의미하며, 선택적으로 H, C1 내지 C3 알킬, 또는 -(-O-CH2-CH2)m- 기에 의해 종결되고, 선택적으로 H, -OH 및 O-C1 내지 C3 알킬로부터 선택된 기로 종결되며, m은 1 내지 500, 특히 4 내지 500 또는 30 내지 60에서 선택된다.
PEG의 평균 몰 질량은, 특히 이름 뒤에 "PEG"라는 용어 뒤에 표시 될 수 있으며, 예를 들어 PEG-1450 (1,450 g.mol-1)이다.
"PLA"또는 "폴리(락트산)"또는 "폴리락트산"은 특히 -(C(=O)-CH(CH3)-O)p- 기를 의미하며, 선택적으로 H, C1 내지 C3 알킬, 또는 -(O-CH(CH3)-C(=O))p- 기에 의해 종결되고, 선택적으로 -OH 및 O-C1 내지 C3 알킬에서 선택된 기에 의해 종결되며, 여기서 p는 1 내지 2,000, 특히 5 내지 500, 특히 10 내지 50에서 선택된다.
PLA의 평균 몰 질량은 특히 이름 뒤에 "PLA"라는 용어 뒤에 표시될 수 있으며, 예를 들어 PLA-1036 (1,036 g.mol-1)이다.
"PLGA"또는 "PLG"는 폴리(락트산-코-글리콜산)을 의미하고, 특히 -((C(=O)-CH(CH3)-O)p-(C(=O)-CH2-O)q)r- 기, 선택적으로 H, C1 내지 C3 알킬, 또는 -((O-CH2-C(=O))q-(O-CH(CH3)-C(=O))p)r- 기에 의해 종결되고, 선택적으로 -OH 및 O-C1 내지 C3 알킬로부터 선택된 기에 의해 종결되며, p, q 및 r은 PLGA 중합체가 스태티스티컬(statistical) 또는 블록, 특히 스태티스티컬이거나, 특히, 예를 들어 이름 뒤에 "PLGA"라는 용어 뒤에 표시된 PLGA의 평균 몰 질량이 200 내지 4,000, 특히 800 내지 1,200g. mol-1이 되도록 한다. p, q 및 r은 특히 PLGA에서 락트산의 몰 백분율이 약 20%가 되도록한다. 특히 p, q 및 r은 PLGA가 12 개의 락트산 단위와 3 개의 글리콜산 단위로 구성되도록 한다.
도 1은 리신 (A, 결정학적 구조 데이터베이스에서 이름이 pdb 2AAI임)과 Stx2 (B, pdb 1R4P)의 결정학적 구조를 보여준다.
도 2는 실험예에서 구현된 세포 분석의 개략도이다.
도 3은 실시예의 파트 II에서 수행된 IC50 계산 방법을 보여준다; 독성 곡선은 저해제 가 없을 때(대조군)와 다른 농도의 저해제가 존재할 때 수행된다.
실시예
I. 본 발명에 따른 화합물의 합성
합성에 사용된 모든 화학물질과 용매는 반응성 등급이며 추가 정제없이 사용되었다. CH2Cl2는 사용 전에 칼슘 하이드라이드 상에서 증류하였다. 유리제품을 진공 하에 화염 건조시키고 질소하에 실온으로 냉각시켰다. 모든 반응은 건조 질소 하에서 수행하였으며 TLC로 모니터링하였다.
특히 UV-vis 검출기와 RediSep 컬럼을 갖춘 CombiFlash에서 정제를 수행하였다. 샘플을 셀라이트 또는 실리카에 흡착시키고 고체-충전 카트리지에 적재하였다. 특히, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 또는 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하였다. 분획은 특히 254 nm에서의 검출에 기초하여 수집하였다.
HPLC-MS에 의한 분석 및 정제는 용매 구배를 위한 이진 시스템(binary system)을 갖춘 Waters 시스템 (이진 구배 모듈 2525, 인-라인 탈기 장치, 샘플 관리자 2767, 포토다이오드 어레이 검출기 2996)을 사용하여 수행하였다. 특히, 용리액은 (99.9% 물/0.1% HCOOH) 및 (99.9% MeCN/0.1% HCOOH) 또는 (99.9% 물/0.1% HCOOH) 및 (99.9% MeOH/0.1% HCOOH)의 구배였다. 각 화합물은 H2O/MeCN 또는 H2O/MeOH 95:5로 평형화된 100-4.6mm (5mm) Zorbax SB-C18 컬럼에 증착하였다.
이 시스템은 예를 들어 ZQ2000 사중극자 분석기(quadrupole analyser)를 갖춘 Waters Micromass ZQ 시스템에 연결하였다. 이온화는 전기 분무에 의해 수행하였고 다른 매개 변수는 다음과 같다: 소스 온도 120℃, 콘 전압 20V, 분당 0.3mL의 유속으로 연속 샘플 주입. 질량 스펙트럼은 m/z 100-2000 범위에서 양이온 및 음이온 모드로 기록되고 Mass Lynx 4.0 소프트웨어로 처리되었다.
적외선 스펙트럼은 특히 UATR Two (Perkin Elmer), Diamond/ZnSe (1 반사)가 장착된 Spectrum Two에서 기록되었다.
NMR 분석은 특히 Bruker Avance 400 Ultrashield 분광기에서 수행하였다. 1H-NMR 및 13C 스펙트럼은 실온에서 각각 400MHz 및 100MHz로 기록되었고, 샘플은 약 5mM 농도의 DMSO-d6 또는 CDCl3에 용해되었다. DMSO 단일 신호는 2.50 ppm으로 설정되었다. 화학적 이동은 ppm으로, 커플링 상수는 Hz로 표시된다. 스펙트럼 데이터는 관련 구조와 일치한다.
화합물 1 의 제조
니트로 전구체 1' 의 합성.
Figure pct00022
Figure pct00023
혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화 용액 (3회), 염수 (2회) 및 물 (1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc: 9/1 -> 1/1 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피 (고체 침착)로 정제하였다 (수율: 62%).
화합물 1 의 합성
Figure pct00024
Figure pct00025
혼합물을 빛으로부터 보호하고 실온에서 밤새 교반하였다.
수득된 잔류물을 크로마토그래피 (고체 침착)로 정제하고, 사이클로헥산/EtOAc: 95/5 -> 0/1의 혼합물로 용출한 다음 최소 EtOAc에 용해시키고 펜탄을 첨가하여 재침전시켰다 (수율: 63%). .
1H NMR (CDCl3): 2.69 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 4 (s broad, 2H); 5.76 (s, 1H); 6.54 (dd, 1H, J: 4, J: 8.9); 6.60 (td, 1H, J: 1.3, J: 7.8); 6.66 (d, 1H, J: 3.7); 6.75 (dd, 1H, J: 1.2, J: 8); 6.84 (dd, 1H, J: 1.4, J: 7.9); 7-7.1 (m, 3H); 7.1 (dd, 1H, J: 3.1, J: 8.7); 7.72 (dd, 1H, J: 3, J: 8.6).
13C NMR (CDCl3): 19.1; 36; 76.2; 111.9; 114.4 (d, J: 7.1), 115.5 (d, J: 24); 116.7; 118.8 (d, J: 7.4); 118.9; 121.3 (d, J: 23.1); 122.7; 125.2; 128.3; 129.2; 129.5; 137.8; 138.6; 142; 143.1; 148.7; 156.6 (d, J: 239); 161; 166.4.
LC/MS: 체류시간: 3.23 분.
M+H.: 451.4.
화합물 2 의 제조
Figure pct00026
Figure pct00027
혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화 용액 (3회), 염수 (2회) 및 물 (1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (고체 침착)로 정제하고, 사이클로헥산/EtOAc: 95/5 -> 1/1 의 혼합물로 용출시킨 다음 최소 EtOAc에 용해시키고 펜탄을 첨가하여 재침전시켰다 (수율: 25%).
1H NMR (DMSO-d6): 2.62 (s, 3H); 2.9 (s, 3H); 6.16 (s, 1H); 6.75 (td, 1H, J: 1.3, J: 7.7); 6.79 (dd, 1H, J: 4, J: 9); 6.93-7. 01 (m, 3H); 7.15 (td, 1H, J: 1.7, J: 7.5); 7.28 (d, 1H, J: 3.6); 7.35 (td, 1H, J: 3.2, J: 8.8); 7.58 (dd, 1H, J: 3.1, J: 8.8); 7.71 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): 18.5; 35.5; 75.3; 112.7; 113.7 (d, J: 23.6); 115 (d, J: 7); 116.7; 117.8 (d, J: 7); 118.8; 121. 1 (d, J: 23.1); 122.6; 126.2; 128.3; 128.7; 129.9; 137.6; 139; 143.3; 147.8; 152.6; 155.3 (d, J: 235); 159.5; 165.9
IR: 1646; 1496; 1450; 1163; 806; 740
LC/MS: 체류시간: 3.24 분.
M+H.: 452.4.
화합물 3 의 제조
Figure pct00028
Figure pct00029
혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 및 증류수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 소량의 뜨거운 EtOAc로 세척하여 황색 분말 (17%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 2.62 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 6.43 (s, 1H); 6.7- 6.78 (m, 3H); 6.81 (dd, 1H, J: 4.2, J: 9); 6.97 (d, 1H, J: 3. 7); 7.20 (t, 1H, J: 8); 7.33 (d, 1H, J: 3.6); 7.36 (dd, 1H, J: 3, J: 8.8); 7.61 (dd, 1H, J: 3, J: 8.8); 7.71 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): 18.5; 35.4; 76; 112.8; 113.7; 113.7 (d, J: 23); 114; 115.4 (d, J: 7); 116.8; 118 (d, J: 7); 121.3 (d, J: 23); 122.9; 128.2; 129.5; 137.7; 138.7; 140.8; 143.2; 147.7; 155.5 (d, J: 235); 157.6; 159.8; 166.
IR: 3161 (broad); 1612; 1499; 1452; 1187; 1156; 795; 766; 730.
LC/MS: 체류시간 = 3.16 분.
M+H.: 452.3.
하기 화학식의 화합물 7은 화합물 2 또는 3과 유사하게 제조된다.
Figure pct00030
7.
화합물 4 의 제조
니트로 전구체 4' 의 합성
Figure pct00031
Figure pct00032
혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화 용액 (3회), 염수 (2회) 및 물 (1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc: 9/1 -> 1/1 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피 (고체 침착)로 정제하였다(수율: 49%).
화합물 4 의 합성
Figure pct00033
Figure pct00034
혼합물을 빛으로부터 보호하고 실온에서 밤새 교반하였다.
수득된 잔류물을 크로마토그래피 (고체 침착)로 정제하고, 사이클로헥산/EtOAc: 95/5 -> 0/1의 혼합물로 용출한 다음 최소 EtOAc에 용해시키고 펜탄을 첨가하여 재침전시켰다 (수율: 81%).
1H NMR (DMSO-d6): 2.62 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 5.04 (s, 2H); 5.97 (s, 1H); 6.48 (td, 1H, J: 1.2, J: 7.3); 6.68 (dd, 1H, J: 1.2, J: 7.7); 6.77 (d, 1H, J: 8.2); 6; 6. 87 (dd, 1H, J: 1, J: 8); 6.9-6.96 (m, 2H); 7.03 (td, 1H, J: 1.3, J: 8.4); 7.3 (d, 1H, J: 3.6); 7.48 (td, 1H, J: 1.5, J: 8.6); 7.72 (s, 1H); 7.88 (dd, 1H, J: 1.5, J: 7.7).
13C NMR (DMSO-d6): 18.5; 34.9; 74.5; 112.7; 113; 115.9; 116.1; 117; 118.3; 122.6; 124.2; 128.1; 128.4; 128.7; 129.4; 134.2; 137.6; 138.7; 143.8; 143.8; 146.7; 147.8; 160.9; 165.9
LC/MS: 체류시간 = 3.18 분.
M+H.: 433.4.
화합물 5의 제조
Figure pct00035
Figure pct00036
혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액 (3회), 염수 (2회) 및 물 (1회)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (고체 침착)로 정제하고, 사이클로헥산/EtOAc: 9/1 -> 0/1의 혼합물로 용출한 다음 디클로로메탄에서 재결정하였다 (수율: 13%).
1H NMR (DMSO-d6): 2.63 (s, 3H); 2.85 (s, 3H); 6.18 (s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J: 4.2, J: 9.1)]; 6.89 (dd, 1H, J: 1.3, J: 7.4); 6.91 (d, 1H, J: 3. 6); 7.32 (d, 1H, J: 7.6); 7.39 (td, 1H, J: 3.2, J: 8.7); 7.47 (s, 2H); 7.57-7.59 (m, 3H); 7.78 (s, 1H); 8.02 (dd, 1H, J: 1.9, J: 7.5).
13C NMR (DMSO-d6): 18.5; 35.24; 76.7; 113.09; 113.7 (J: 23.6) 114.9 (J: 7); 116.6 (J: 7); 121.6 (J: 22.9); 122.6; 128.3; 128.84; 129.4; 132.1; 132.5; 136.1; 137.6; 138; 141.2; 143.3; 147.7; 155.1 (J: 235); 160.4; 166.
IR: 3175; 1653; 1496; 1474; 1450; 1357; 1342; 1160; 821; 810; 710.
LC/MS: 체류시간 = 3.20 분.
M+H.: 515.4.
화합물 6의 제조 (본 발명 외)
Figure pct00037
Figure pct00038
혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 유기 상을 NaHCO3 포화 용액 및 증류수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 소량의 뜨거운 EtOAc로 세척하여 황색 분말 (73%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 2.60 (s, 3H); 2.89 (s, 3H); 6.32 (s, 1H); 6.74-6.77 (m, 3H); 6.92 (wide s, 1H); 7.06 (d, 2H, J: 8.1); 7.3-7.35 (m, 2H); 7.57 (d, 1H, J: 6.6); 7.72 (s, 1H); 9.59 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): 18.5; 35.3; 76.4; 112.8; 113.7 (J: 24); 115.2 (J: 7); 115.4; 117.9 (J: 7); 121.2 (J: 23); 122.8; 128; 128.4; 131; 137.7; 138.5; 143.3; 147.7; 155.5 (J: 235); 156.3; 159.9; 166.
IR: 3216 (broad); 1630; 1513; 1498; 1267; 1163; 888; 811; 737; 711.
LC/MS: 체류시간 = 3.33 분.
M+H.: 452.4.
II. 시가 독소에 대한 본 발명 화합물의 보호 활성을 평가하기 위한 측정
IC 50 의 프로토콜 및 계산
화합물들을 A549 세포 (인간 폐 상피 세포) 또는 HeLa 세포 (인간 자궁암 세포)에서 시가 독소 (Stx-1 및/또는 Stx-2)에 대해 테스트하였다. 인간 세포는 100U/mL의 페니실린과 100μg/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium)의 150cm2 배양 플라스크 상에서 5% CO2가 포함된 대기에서 37℃에서 성장시켰다. 세포는 96 Cytostar-T 고체 섬광 바닥 웰 플레이트에 웰당 50,000 개 세포의 밀도로 시드하였다 (도 2). 세포 (완전한 DMEM에서 100 μL: DMEM + 10% 우태아 혈청, SVF)는 저해제와 함께 사전 배양되거나 그렇지 않았다 (50 μL; 다른 농도, 3시간 사전-배양). 다음으로 독소 (50 μL, 가변 농도 범위)가 보충된 완전한 배지를 각 웰에 추가하였다. 20시간 배양 후, 배지 (200μL)를 제거하고 10% SVF와 0.5μCi/mL의 14C-류신 (GE)을 포함하는 류신이 없는 DMEM 배지 (Eurobio)로 교체하였다. 37℃에서 7시간 배양 한 후, Wallac 1450 Microbeta trilux 섬광 계수기 (PE)로 플레이트를 판독하여 세포에 의한 방사능 통합을 결정하였다.
이러한 독소가 단백질 합성을 차단하기 때문에, 영향을 받은 세포는 더 이상 방사성 표지된 류신을 통합할 수 없다. 대조적으로, 저해제로 처리된 세포는 여전히 단백질을 합성하므로 방사성 표지된 아미노산을 통합한다. 세포가 웰의 바닥에 충분히 가깝게 방사성 원소를 농축시키면, 이것은 플레이트에 포함된 섬광체의 여기를 일으키고 섬광 계수기에 의해 검출된 광자 방출로 이어진다 (분당 카운트, cpm으로 측정). 그후 이 데이터는 세포에 의한 단백질 합성의 백분율(%)로 표현된다. 따라서 세포 독성 곡선은 저해제 없이(흰색 원) 또는 저해제의 존재에서(검은색 원) 플롯팅할 수 있다 (도 2). 비-선형 회귀 분석을 통해 데이터를 분석하면 EC50, 즉, 살아있는 세포의 50%에 해당하는, 방사성 류신의 50% 흡수가 관찰되는 유효 농도를 추정할 수 있다. EC50 값이 높을수록 동일한 세포 독성을 생성하기 위해 더 높은 농도의 독소가 필요하므로 세포 보호가 더 커진다. 따라서 EC50의 비율 R을 계산하여 저해제의 효과를 결정할 수 있다 (도 2). 이 값이 높을수록 (> 1) 세포 보호 수준이 높아진다.
6 개의 세포 독성 곡선이 저해제의 부재 및 저해제의 농도 증가 하에 얻어진다. 저해제의 각 농도 (C)에 대해, 보호 비율(%)은 시리즈에서 R의 최대값에 해당하는 Rmax 를 사용하여 Prism 소프트웨어에 의해 계산된 R 값에서 결정된다.
Figure pct00039
IC50은 Prism 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀 분석을 통해 각 화합물 농도에 대해 해당하는 세포 보호 비율이 플롯된 그래프에서 계산된다 (도 3 참조).
IC50은 억제능의 50%를 제공하는 화합물의 농도에 해당한다. 이 농도가 낮을수록 더 강력한 저해제이다.
결과
Figure pct00040
Retro-2.1 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00041
결론
이러한 결과는 시험된 화합물들이 화합물 Retro-2.1 (디하이드로퀴나졸리논이 비치환된 페닐을 가지는, 발명 외 대조군) 및 화합물 6 (발명 외(본 발명의 범위를 벗어남), 디히드로퀴나졸리논이 하이드록실 기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐을 가짐)보다 시가 독소의 세포 효과에 대한 더 강력한 저해제임을 보여준다.
III. 리신에 대한 본 발명의 화합물의 보호 활성을 평가하기 위한 측정
본 발명의 화합물의 IC50의 프로토콜 및 계산은, 리신을 독소로 취하는 단락 II에 제시된 것과 유사하다.
IV. 역방향 수송 및/또는 신탁신-5 의존성 수송을 사용하는 바이러스, 특히 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 세포에 침투하는 바이러스에 대한 본 발명의 화합물의 보호 활성을 평가하기위한 측정.
아래 기재된 바와 같이 세포를 10% 우태아혈청이 보충된 MEM 배지에서 96 웰의 플레이트에 50% 밀도로 접종하고 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포를 밤새 방치하였다. 시험 화합물을 DMSO에 각각 20mM로 용해시켰다. 다음날, 각 화합물을 혈청을 사용하여 MEM에서 100배 희석하고, 연속 희석 (5 가지 농도)하고, 각 웰의 세포 배지에 동일한 부피로 첨가하였다. 1시간의 사전-인큐베이션 후, 바이러스를 아래에 기재된 바와 같이 MOI (multiplicity of infection)에 첨가하였다. 사용된 바이러스는 특히 녹색 형광 단백질을 암호화하는 재조합 바이러스를 포함한다 (Towner et al. 2005. Virology 332:20-7; 또는 NEOVIRTECH 에서 공급한 ANCHOR 바이러스). 이 바이러스는 복제가 가능하며 동물에서 정상적인 병인을 나타낸다. 그 후 세포를 아래 기재된 시간 동안 10% 포르말린으로 고정시켰다. 세포 핵은 표준 방법을 사용하여 DAPI로 염색하였다. 그런 다음 에피 형광 현미경을 사용하여 각 웰을 촬영함으로써 감염을 분석하였다. 총 세포와 감염된 세포는 각각 Cell Profiler 소프트웨어를 사용하여 DAPI 염색 세포와 녹색 형광 세포를 계수하여 계수하였다. 감염된 세포의 분율(fraction)은 녹색 형광 세포의 수를 총 세포 수로 나누어 계산하였다. IC50의 평가는 Combenefit 소프트웨어를 사용하여 세포 수의 함수로 수행되었다 (Di Veroli et al. Bioinformatics 2016, 32 (18), 2866-8).
감염 및 고정 조건:
- hCMV-ANCHOR, MOI 1을 갖는 MRC5 세포; 6 일에 고정;
- VACV-ANCHOR, MOI 0.1을 갖는 HeLa 세포; 48시간에 고정;
- 점액종바이러스(Myxomavirus) T1-ANCHOR, MOI 0.05를 갖는 RK13 세포; 6 일에 고정;
- RSV를 갖는 Hep2 세포; MOI 0.2; 72시간에 고정.
독성
100 μM에서 0.2 μM까지의 본 발명의 화합물 농도를 테스트하였다 (2회). 상기 기재된 바와 같은 세포들을 본 발명의 화합물을 첨가한지 72시간 후에 고정하였다. 웰당 계수된 세포 수는 DMSO로만 처리된 해당 웰에서 계수된 세포 수로 정규화된다. CC50의 평가는 전술한 Combenefit 소프트웨어를 사용하여 세포 수의 함수로 수행되었다.
결과
얻은 결과를 다음 표에 나타내었다:
Figure pct00042
V. 역방향 수송 및/또는 신택스 5-의존성 수송을 사용하는 박테리아, 특히 엔도사이토시스에 의해 세포에 침투하는 박테리아에 대한 본 발명의 화합물의 보호 활성을 평가하기 위한 측정
HeLa229 세포를, 박테리아가 세포에 추가될 때까지, 30분 동안 25.50 및 75 μM의 농도에서 평가될 본 발명의 화합물로 전처리하였다.
1차 감염을 보이는 세포는 감염 24시간 후(hpi) 에 용해된다.
상기 화합물로 처리된 세포는 또한 감염 후 48시간에 용해되고, 생성된 용해물은 새로운 HeLa229 세포를 감염시키는 데 사용되며, 이는 감염 24시간 후 용해되고 면역블롯에 의해 1차 감염 샘플로 분석된다. 박테리아의 성장은 ad hoc 항체를 사용하여 감지되며 액틴은 대조군으로 사용된다.
VI. 본 발명에 따른 프로드럭의 합성
본 발명에 따른 프로드럭은 다음과 같이 합성하였다:
Figure pct00043
이렇게 수득된 화합물은 물에 대한 우수한 용해도 (>700 mg/mL, 미니 펌프, 주입, i.v.주사로 투여 가능)를 갖는다. 혈장 아미다아제 및/또는 에스테라아제에 의한 이들의 절단은 신속하다 (예컨대, 37℃ 마우스 혈장에서 t1/2이 2.6시간).
온도 민감성 졸-젤 전이(thermogelling) 폴리머 형태인 다른 프로드럭은 다음과 같이 수득하였다:
Figure pct00044
또는 다음과 같이 수득하였다:
(화합물 2)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-(화합물 2) (Mn = 4,393 g/mol) 또는
(화합물 2)-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-(화합물 2), 특히 다음 식:
Figure pct00045
,
수용해성이고 열 겔화 특성이 있다.
PLGA1036-PEG1450-PLGA1036은 예를 들어 다음과 같이 수득된다:
Figure pct00046
폴리(에틸렌글리콜) 1450 (3.00g - 2.07mmol)을 슐렌크에 넣고 오일 배스에서 100℃로 가열하였다. 슐렌크를 교반하면서 2시간 동안 진공하에 두었다. 글리콜라이드 (0.6g - 5.13mmol) 및 D,L-락티드 (2.64g-18.3mmol)를 슐렌크에 첨가하고 고체가 완전히 녹을 때까지 혼합물을 130℃로 가열하였다. Sn(Oct)2 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 교반하면서 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 만들고 20mL의 아세톤에 용해시켰다. 용액을 교반하면서 4℃에서 증류수에 한 방울씩 첨가하였다. 중합체가 완전히 용해 될 때까지 혼합물을 4℃에서 교반한 다음 혼합물을 80℃로 가열하였다. 폴리머는 디캔테이션(decantation)에 의해 회수하였다. 이 순서를 반복한 다음 고체를 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 반투명 검을 수득하고 이를 진공하에 40℃에서 15시간 동안 건조시켰다.
정제산물: 3.8g (49%).
몰 질량 (PLA) = 1,707 g/mol; 몰 질량 (PGA)=365 g/mol, 화합물 PLGA1036-PEG1450-PLGA1036 (Mn=3,522g/mol; LA/GA=3.8)에 해당함.

Claims (11)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00047
    (I)
    상기 식에서:
    - p는 1, 2 또는 3이고;
    - R1은 각각의 경우에 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼, 특히 메톡시 기, -NO2 또는 -NH2 이고;
    -R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, -OH, -OR4, -NH2, -NHR5, -SO2-NH2, -SO2-NH-R6, 에서 선택된 기이되, R2 및 R3 중 적어도 하나가 H가 아니고;
    - R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 식 (II) -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z 의 기를 나타내되:
    - i 및 j는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
    - L은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)k-C(=O)-를 나타내고, k는 1, 2 또는 3, 특히 2이고;
    - X 및 Y는 서로 독립적으로 폴리(락트산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)이고;
    - PEG는 폴리(에틸렌 글리콜)이고;
    - Z는 H, C1 내지 C3 알킬, -OH, O-C1 내지 C3 알킬, 또는 -L-Re로부터 선택된 기를 나타내되, L은 상기와 같이 정의되고, Re 는 R2 또는 R3 기를 통해 상기 정의된 -L-(X)i-(PEG)-(Y)j- 기에 연결된 식 (I)의 잔기이고, R2 또는 R3 기는 -OH, -NH2 or -SO2-NH2 임.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 수소 원자인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 수소 원자인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 1인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자, 특히 불소 원자인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00048
    (Ia).
  7. 제1항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057
    및
    Figure pct00058
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    역방향 수송을 사용하는 세포내-작용 독소에 의해 유도되거나, 세포를 감염시키기 위해 역방향 수송 및/또는 신탁신 5-의존적 수송을 사용하는 바이러스 또 박테리아, 특히 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 세포에 침투하는 바이러스 또는 박테리아에 의해 유도되거나, 또는 세포내 기생체에 의해 유도된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 세포내-작용 독소가 리신(ricin), 시가 독소(Shiga toxins), 시겔라 디센테리에 (Stx) 및 대장균 (Stx1 및 Stx2)에 의해 생성된 시가-유사 독소 (Stxs), 콜레라 독소(콜레라를 유발하는 비브리오 콜레라 유래의 Ctx), 백일해 독소 (보르데텔라 페르투시스 백일해 제제), 서브틸라제 세포독소(subtilase cytotoxin) 및 이열성 장독소(heat-labile enterotoxin)(E. coli)에서 선택되는 것인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 바이러스가 수두 바이러스(pox viruses), 특히 천연두 바이러스(smallpox virus), 원숭이두창 바이러스(monkeypox virus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus), 및 레포리폭스바이러스(leporipoxviruses), 특히 토끼점액종 바이러스(myxomatosis virus), 사이토메갈로바이러스(cytomegaloviruses), 아데노-연관 바이러스(adeno-associated viruses), 특히 혈청형 2의 아데노-연관 바이러스, 폴리오마바이러스(polyomaviruss), 특히 폴리오마바이러스 JC 및 폴리오마바이러스 BK, 파필로마바이러스(papillomaviruses), 필로바이러스(filoviruses), 특히 에볼라 바이러스(Ebola viruses) 및 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 엔테로바이러스(enteroviruses), 특히 엔테로바이러스 71, 헤르페스 바이러스(herpes viruses), 특히 타입 2의 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 아레나바이러스(Arenavirus) 속 바이러스, 특히 림프구성 맥락수막염 바이러스(lymphocytic choriomeningitis virus), 인플루엔자 바이러스(influenza viruses), 특히 인플루엔자 바이러스 A(influenzaviruses A), 특히 뉴모바이러스(pneumoviruses), 특히 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus)인, 화합물.
  11. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 약제로서,
    상기 약학적 조성물 또는 약제가 특히 흡입(aerial), 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의한 투여를 위해 조정된 것인, 약학적 조성물 또는 약제.
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