BR112021010117A2 - Novas di-hidroquinazolinonas exibindo atividade protetiva contra toxinas de ação intracelular, vírus e bactérias intracelulares - Google Patents

Novas di-hidroquinazolinonas exibindo atividade protetiva contra toxinas de ação intracelular, vírus e bactérias intracelulares Download PDF

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Abstract

NOVAS DI-HIDROQUINAZOLINONAS EXIBINDO ATIVIDADE PROTETIVA CONTRA TOXINAS DE AÇÃO INTRACELULAR, VÍRUS E BACTÉRIAS INTRACELULARES. A invenção se refere a uma nova família de compostos do tipo 2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona e ao uso dos mesmos como inibidores dos efeitos tóxicos de toxinas de ação intracelular, tais como ricina, toxinas Shiga ou a toxina colérica, usando transporte retrógrado para intoxicar as células, ou vírus ou bactérias usando o transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5 para infectar as células, especificamente vírus ou bactérias que entram nas células por meio de endocitose, ou parasitas intracelulares.

Description

“NOVAS DI-HIDROQUINAZOLINONAS EXIBINDO ATIVIDADE PROTETIVA CONTRA TOXINAS DE AÇÃO INTRACELULAR, VÍRUS E BACTÉRIAS INTRACELULARES”
[001]A presente invenção se refere a uma nova família de compostos de 2,3- di-hidroquinazolin-4(1H)-ona e seu uso como inibidores dos efeitos tóxicos das toxinas de ação intracelular, tais como a ricina, as toxinas Shiga e a toxina colérica, usando transporte retrógrado para intoxicar as células, ou vírus ou bactérias usando transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5 para infectar as células, incluindo os vírus ou bactérias que entram nas células por endocitose, ou parasitas intracelulares.
[002]As toxinas de ação intracelular que usam o transporte retrógrado representam um grande risco à saúde pública, algumas das quais são associadas com mais do que um milhão de mortes em todo o mundo a cada ano. Estas toxinas compreendem em particular a ricina (produzida nas sementes da planta Ricinus communis), a toxina Shiga e as toxinas semelhantes à Shiga (Stxs) produzidas por Shigella dysenteriae (Stx) e E. coli (Stx1 e Stx2), a toxina colérica (Ctx da Vibrio cholerae responsável pela cólera), a toxina da coqueluche (Bordetella pertussis, agente da tosse convulsa), a citotoxina subtilase e a enterotoxina termolábil (E. coli).
[003]A ricina é uma glicoproteína de 66 kDa composta de duas cadeias de polipeptídeo conectadas por uma ponte dissulfeto (Figura 1A). A cadeia B (RTB, lectina de 262 resíduos) permite que a toxina se ligue aos glicolipídeos e glicoproteínas das membranas celulares e garante sua entrada na célula (Figura 1A). A cadeia A (RTA, 267 aminoácidos) garante que a função da enzima N-glicosidase da ricina, catalise a remoção da adenina 4324 do RNA 28S das células alvos e faz com que a síntese das proteínas sejam interrompidas.
[004]As toxinas Shiga compreendem a toxina Shiga (Stx) produzida por Shigella dysenteriae e as toxinas semelhantes à Shiga 1 (Stx1) e 2 (Stx2) produzidas por cepas entero-hemorrágicas de E. coli. As toxinas Stx e Stx1 são 99 % idênticas ao passo que a Stx1 e a Stx2 compartilham apenas 56 % de identidade de sua sequência de aminoácidos. A subunidade A da toxina (StxA) carrega a mesma atividade enzimática como a ricina e alveja o RNA 28S em uma maneira idêntica (Figura 1B). A subunidade B (StxB), que é pentamérica, permite a ligação da toxina à célula por intermédio de sua interação com a globotriaosilceramida Gb3, garantindo assim sua internalização e seu roteamento intracelular.
[005]Depois da ligação aos seus receptores de membrana, a ricina é internalizada nestas células através de vias de endocitose múltiplas para atingir a rede trans-golgiate onde ela é liberada ao retículo endoplasmático (ER) por transporte retrógrado (Johannes, L. et al., Cell 2008, 135, 1175-87). As toxinas Shiga são internalizadas por uma via de endocitose única e também atingem o aparelho de Golgi e depois o retículo endoplasmático (ibid.).
[006]As toxinas depois são parcialmente enoveladas e a cadeia/subunidade A é translocada no citosol (Lord, J.M. et al., Biochemical Society Transactions 2003, 31, 1260). A etapa final na ação destas toxinas, portanto, ocorre no citoplasma das células, as toxinas se ligam aos ribossomos com grande eficiência e clivam a adenina 4324 do RNA 28S da subunidade 60S do ribossomo. Esta depurinação do RNA 28S faz com que a síntese de proteínas pare e leva à morte celular.
[007]Para deter a ameaça apresentada por estes toxinas, vários tipos de antitoxinas foram desenvolvidos: anticorpos neutralizantes, inibidores da atividade enzimática (moléculas pequenas, análogos de substrato), miméticos de receptores solúveis e compostos químicos que agem sobre as células alvejadas pela toxina.
[008]Nos últimos anos, a pesquisa por novas moléculas para bloquear o roteamento intracelular das toxinas de ação intracelular acelerou. A principal vantagem de tais moléculas é sua atividade de amplo espectro, visto que estas moléculas podem proteger eficazmente as células contra as diferentes toxinas que usam a via retrógrada.
[009]No contexto de sua pesquisa sobre compostos que bloqueiam o transporte retrógrado e mais particularmente estudos sobre compostos mais vantajosos do que aqueles do trabalho mencionado acima, o Requerente identificou uma nova família de compostos derivados de 2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona, que portam um fenila especificamente substituído na posição orto ou meta, que inesperadamente exibem uma atividade biológica superior àquela de Retro-2.1, as mais ativas das moléculas já descritas, e portanto, de interesse notável para a prevenção e/ou o tratamento de intoxicações a pelo menos uma toxina de ação intracelular usando transporte retrógrado para infectar as células eucarióticas mamíferas, mas também para a prevenção e/ou o tratamento das infecções por vírus ou bactérias usando transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5 para infectar células, em particular os vírus ou bactérias que entram nas células por endocitose, ou a parasitas intracelulares.
[010]Assim, a presente invenção se refere a um composto da fórmula geral (I): (I) onde: - p é igual a 1, 2 ou 3; - R1 representa, em cada ocorrência, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alcóxi de 1 a 3 átomos de carbono, em particular, um grupo metóxi, -NO2, ou -NH2; - R2 e R3, independentemente um do outro, representam um grupo selecionado a partir de H, -OH, -OR4, -NH2, -NHR5, -SO2-NH2, -SO2-NH-R6, contanto que pelo menos um de R2 e R3 não represente H;
- R4, R5 e R6, independentemente um do outro, representam um grupo da fórmula (II) -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z, em que: - i e j, independentemente um do outro, representam 0 ou 1; - L representa -C(=O)- ou -C(=O)-(CH2)k-C(=O)-, onde k é igual a 1, 2 ou 3, em particular 2; - X e Y, independentemente um do outro, representam poli(ácido láctico) ou poli(ácido láctico-ácido co-glicólico); - PEG representa um poli(etileno glicol); - Z representa um grupo selecionado a partir de H, um C1 a C3 alquila, -OH, um O-C1 a C3 alquila, ou -L-Re, em que L é definido como acima e Re é um resíduo da fórmula (I) ligado ao referido grupo -L-(X)i-(PEG)-(Y)j- definido acima por intermédio de seu grupo R2 ou R3, o referido grupo R2 ou R3 sendo -OH, -NH2 ou -SO2-NH2; bem como as formas estereoisoméricas, as misturas de formas estereoisoméricas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[011]A presente invenção também se refere a um composto da fórmula geral (I): (I) em que: - p é igual a 1, 2 ou 3; - R1 representa, em cada ocorrência, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um radical alcóxi de 1 a 3 átomos de carbono, em particular, um grupo metóxi; - R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um grupo selecionado a partir de H, -OH, -NH2, -SO2-NH2, na condição de que pelo menos um de R2 e R3 não represente H;
bem como as formas estereoisoméricas, as misturas de formas estereoisoméricas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[012]De acordo com uma modalidade, R2 representa um grupo selecionado a partir de -OH, -NH2, -SO2-NH2, e R3 representa um grupo selecionado a partir de H, - OH, -NH2, -SO2-NH2.
[013]De acordo com uma modalidade, R3 representa um átomo de hidrogênio. O composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, tem então a fórmula seguinte: .
[014]De acordo com uma modalidade, R2 representa um átomo de hidrogênio. O composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, tem então a fórmula seguinte: .
[015]De acordo com uma modalidade, R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um grupo selecionado a partir de -OH, -NH2, -SO2- NH2, R2 e R3 representando, em particular, -OH.
[016]De acordo com uma modalidade, p é igual a 1.
[017]De acordo com uma modalidade, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é da fórmula seguinte:
, R1, R2 e R3 sendo como definidos acima, R2 e R3 representando, em particular, independentemente um do outro, um grupo selecionado a partir de -OH, -NH2, -SO2- NH2, R2 e R3 representando por exemplo -OH.
[018]De acordo com uma modalidade particular, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é da fórmula seguinte: .
[019]De acordo com uma modalidade particular, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é da fórmula seguinte: .
[020]De acordo com uma modalidade, R1 representa um átomo de halogênio, em particular, um átomo de flúor.
[021]De acordo com uma modalidade particular, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é da fórmula (Ia) seguinte: (Ia).
[022]De acordo com uma modalidade, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é da fórmula (Ib) seguinte:
(Ib).
[023]De acordo com uma modalidade, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é selecionado a partir de: 4 1 2 5 3 7.
[024]De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um composto da fórmula geral (I) em que R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um grupo selecionado a partir de H, -OH, -OR4, -NH2, -NHR5, -SO2-NH2, -SO2-NH-R6, na condição de que pelo menos um de R2 e R3, em particular R2, represente um grupo selecionado a partir de -OR4, -NHR5 e -SO2-NH-R6, R4, R5 e R6 sendo definidos como previamente.
[025]No que diz respeito ao grupo da fórmula (II) -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z, L representa em particular -C(=O)- quando R2 ou R3 representa -NHR5 ou -SO2-NH-R6, e L representa em particular-C(=O)-(CH2)k-C(=O)- quando R2 ou R3 representa -OR4.
[026]De acordo com uma modalidade, o grupo da fórmula (II) -L-(X)i-(PEG)-
(Y)j-Z é selecionado a partir de -L-PEG, -L-PEG-PLA, e -L-PLGA-PEG-PLGA, com L representando, em particular, -C(=O)- quando R2 ou R3 representa -NHR5 ou -SO2- NH-R6, ou em particular -C(=O)-(CH2)k-C(=O)- quando R2 ou R3 representa -OR4.
[027]De acordo com uma modalidade, o grupo da fórmula (II) -L-(X)i-(PEG)- (Y)j-Z é selecionado a partir de -C(=O)-(CH2-CH2-O)m-CH3, em particular quando R2 ou R3 representa -NHR5 ou -SO2-NH-R6, e -C(=O)-(CH2)k-C(=O)-(O-CH2-CH2)m-OCH3, em particular quando R2 ou R3 representa -OR4, m sendo compreendido de 1 a 500, por exemplo de 4 a 500, m sendo compreendido, em particular, de 30 a 60, mais particularmente 45.
[028]De acordo com uma modalidade, o composto da fórmula geral (I) é da fórmula seguinte (III): (III), os grupos mencionados na fórmula (III) sendo como definidos acima.
[029]De acordo com uma modalidade, o composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, é selecionado a partir de:
R = PEG450 R = PEG-PLA R = PLGA-PEG-PLGA em particular PLGA1036-PEG1450-PLGA1036 e (Composto 2)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-(Composto 2) ou (Composto 2)-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-C(=O)-(CH2)2- C(=O)-(Composto 2), em particular da fórmula seguinte: .
[030]De acordo com um outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo pelo menos um composto da fórmula geral (I) como definido acima, como princípio ativo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, a referida composição farmacêutica ou o referido medicamento sendo adequados em particular para a administração pelas vias aéreas, orais, parenterais ou locais.
[031]Deve ser observado que todas as modalidades mencionadas acima do composto da fórmula geral (I) também se aplicam nesta invenção, sozinhas ou em combinação.
[032]De acordo com um outro aspecto, a invenção se refere a um composto da fórmula geral (I) como definido acima, para o uso na prevenção e/ou no tratamento dos transtornos induzidos pelas toxinas de ação intracelular usando o transporte retrógrado, ou pelos vírus ou bactérias usando transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5 para infectar as células, em particular os vírus ou bactérias que entram nas células por endocitose, ou por parasitas intracelulares.
[033]Deve ser observado que todas as modalidades mencionadas acima do composto da fórmula geral (I) também se aplicam nesta invenção, sozinhas ou em combinação.
[034]De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um composto da fórmula geral (I) como definido acima, para o uso na prevenção e/ou no tratamento dos transtornos induzidos pelas toxinas de ação intracelular usando o transporte retrógrado.
[035]De acordo com uma modalidade particular, as referidas toxinas de ação intracelular usando o transporte retrógrado são selecionadas a partir da ricina, da toxina Shiga e das toxinas semelhantes à Shiga (Stxs) produzidas por Shigella dysenteriae (Stx) e E. coli (Stx1 e Stx2, Stx, Stx1a, Stx2a, Stx2c, Stx2d, Stx2e como descrito por exemplo por Melton-Celsa, Microbiol Spectr. 2014; 2(2)), da toxina colérica (Ctx de Vibrio cholerae responsável pela cólera), da toxina da coqueluche (Bordetella pertussis, agente da tosse convulsa), da citotoxina subtilase e da enterotoxina termolábil (E. coli).
[036]De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um composto da fórmula geral (I) como definido acima, para o uso na prevenção e/ou no tratamento dos transtornos induzidos pelos vírus ou bactérias usando transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5 para infectar as células, em particular os vírus ou bactérias que entram nas células por endocitose, ou os parasitas intracelulares.
[037]De acordo com uma modalidade particular, os vírus são poxvírus, em particular o vírus da varíola e o vírus Vaccinia, os citomegalovírus, os adenovírus, em particular os vírus adeno-associados, em particular do sorotipo 2, os poliomavírus, em particular o poliomavírus JC e o poliomavírus BK, os papilomavírus, os filovírus, em particular os vírus Ebola e o vírus Marburg, os enterovírus, em particular o enterovírus 71, os vírus do herpes, em particular os vírus do herpes simples tipo 2, os vírus do gênero Arenavirus, em particular o vírus da coriomeningite linfocítica, os vírus influenza, em particular os vírus influenza A.
[038]De acordo com uma modalidade particular, os vírus são os poxvírus, em particular o vírus da varíola, o vírus monkeypox, o vírus Vaccinia e os leporipoxvírus, em particular o vírus da mixomatose, os citomegalovírus, os vírus adeno-associados, em particular do sorotipo 2, os poliomavírus, em particular o poliomavírus JC e o poliomavírus BK, os papilomavírus, os filovírus, em particular os vírus Ebola e o vírus Marburg, os enterovírus, em particular o enterovírus 71, os vírus do herpes, em particular os vírus do herpes simples tipo 2, os vírus do gênero Arenavirus, em particular o vírus da coriomeningite linfocítica, os vírus influenza, em particular os vírus influenza A, os pneumovírus, em particular o vírus sincicial respiratório.
[039]De acordo com uma modalidade particular, as bactérias são bactérias da ordem dos Chlamydiales, em particular do gênero Chlamydia, tais como Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psyttaci, ou Symkania, tal como Symkania negevensis.
[040]De acordo com uma modalidade particular, os transtornos induzidos pelos parasitas intracelulares são a leishmaniose, em particular induzida por tripanossomas do gênero Leishmania, em particular Leishmania infantum, Leishmania donovani ou Leishmania infantum/donovani hybrid.
[041]A presente invenção também se refere a um método para prevenir e/ou tratar os transtornos induzidos pelas toxinas de ação intracelular usando o transporte retrógrado e compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula geral (I) como definido acima.
[042]Deve ser observado que todas as modalidades mencionadas acima com respeito ao composto da fórmula geral (I) também se aplicam nesta invenção, sozinhas ou em combinação. Síntese
[043]Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos ao técnico no assunto, compreendendo, mas não limitados, àqueles descritos abaixo, ou por modificações de tais métodos aplicando-se técnicas padrão conhecidas ao técnico no assunto na síntese orgânica. As modificações e substituições adequadas serão bem conhecidas, estarão facilmente aparentes, ou facilmente disponíveis a partir da literatura científica ao técnico no assunto. Em particular, tais métodos podem ser encontrados em R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999.
[044]Todos os processos revelados no contexto da presente invenção são considerados como praticados em qualquer escala, incluindo o miligrama, o grama, o multigrama, o quilograma, o multiquilograma ou a escala industrial comercial.
[045]Deve ser observado que os compostos da presente invenção podem compreender um átomo de carbono assimetricamente substituído, e podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Assim, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas, isoméricas de uma estrutura são consideradas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada. É bem conhecido preparar e isolar tais formas opticamente ativas. Por exemplo, as misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas padrão incluindo, mas não limitadas, à resolução de formas racêmicas, à cromatografia convencional, em fase reversa e quiral, à formação de sal preferencial, à recristalização e semelhantes, ou por síntese quiral de matérias-primas quirais ou por síntese deliberada dos centros quirais alvos.
[046]Os compostos da presente invenção podem ser preparados por várias vias sintéticas.
[047]Nas reações descritas abaixo, pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino ou tio, onde estes estão presentes no produto final, de modo a evitar sua participação em reações indesejadas, secundárias. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática comum, por exemplo, ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, 3a ed., John Wiley and Sons, 1999; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[048]Os compostos reativos e os de partida estão comercialmente disponíveis, ou são facilmente sintetizados por técnicas bem conhecidas ao técnico no assunto. Todos os substituintes, a menos que de outro modo estabelecido, são como previamente definidos.
[049]Os compostos da fórmula geral (I) podem ser obtidos de acordo com a reação seguinte:
.
[050]Esta reação pode, em particular, ser realizada em um solvente orgânico.
[051]De acordo com uma modalidade, os três compostos de partida são misturados em um solvente orgânico, em particular ácido acético.
[052]De acordo com uma modalidade, o solvente orgânico é aquecido, em particular sob refluxo ou irradiação de micro-ondas, por exemplo a uma temperatura entre 100 °C e 180 °C, em particular de 110 °C a 140 °C, mais particularmente de 120 °C a 130 °C.
[053]O tempo de aquecimento é de 10 minutos a 6 horas, por exemplo de 30 minutos a 5 horas, em particular de 1 hora a 4 horas, mais particularmente de 2 a 3 horas.
[054]R1 e p são como definidos acima.
[055]R2' e R3' correspondem aos grupos R2 e R3, respectivamente, ou aos grupos de proteção ad hoc.
[056]De acordo com uma modalidade, R2' e R3' representam independentemente um do outro um grupo selecionado a partir de H, -OH, -NO2, - SO2-NH2, na condição de que pelo menos um de R2 e R3 não represente H.
[057]De acordo com uma modalidade particular, quando R2' e/ou R3' representam -NO2, R2' e/ou R3', então são convertidos em R2 e/ou R3 = -NH2, em particular por uma das técnicas bem conhecidas ao técnico no assunto, por exemplo por ação de zinco em contato com ácido acético.
Definições
[058]Como usado nesta descrição, o termo "cerca de" se refere a uma faixa de valores de ± 10 % de um valor específico. Por exemplo, o termo "cerca de 120 mg" inclui valores de 120 mg ± 10 %, isto é, os valores de 108 mg a 132 mg.
[059]Como usado nesta descrição, as porcentagens se referem às porcentagens em peso do peso total da formulação, a menos que de outro modo especificado.
[060]Como usado nesta invenção, as faixas de valor na forma de "x-y" ou "de x a y" ou "entre x e y" incluem os limites x e y bem como os números inteiros entre estes limites. Por exemplo, "1-5", ou "de 1 a 5" ou "entre 1 e 5" se refere aos números inteiros 1, 2, 3, 4 e 5. As modalidades preferidas incluem cada número inteiro individual dentro da faixa de valores, bem como qualquer subcombinação destes números inteiros. Por exemplo, os valores preferidos para "1-5" podem incluir os números inteiros 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, etc.
[061]Como usado nesta invenção, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico razoável, adequados para o contato com os tecidos humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações problemáticas proporcionais com uma razão risco/benefício razoável.
[062]Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I) significam os cloridratos, bromidretos, sulfatos ou bissulfatos, fosfatos ou fosfatos de hidrogênio, acetatos, oxalatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartaratos, gliconatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos e paratoluenossulfonatos.
[063]Átomo de halogênio significa os elementos químicos do grupo VII da tabela periódica dos elementos, em particular o flúor, o cloro, o bromo e o iodo.
[064]O termo radical alquila com 1 a 3 ou 4 átomos de carbono designa um radical hidrogenocarbono, linear ou ramificado; exemplos incluem o metila, o etila, o propila, o isopropila ou o tertiobutila.
[065]Por "PEG" ou "poli(etileno glicol)" ou "polietilenoglicol" entende-se em particular aos grupos -(CH2-CH2-O)m-, opcionalmente terminados por um grupo selecionado a partir de H, um C1 a C3 alquila, ou grupos -(-O-CH2-CH2)m-, opcionalmente terminados por um grupo selecionado a partir de H, -OH, e um O-C1 a C3 alquila, m sendo selecionado a partir de 1 a 500, em particular de 4 a 500, incluindo de 30 a 60.
[066]A massa molar média do PEG pode, em particular, ser indicada depois do termo "PEG" depois do nome, por exemplo PEG-1450 (1.450 g.mol-1).
[067]Por "PLA" ou "poli(ácido láctico)" ou "ácido poliláctico" entende-se em particular aos grupos -(C(=O)-CH(CH3)-O)p-, opcionalmente terminados por um grupo selecionado a partir de H, um C1 a C3 alquila, ou grupos -(O-CH(CH3)-C(=O))p-, opcionalmente terminados por um grupo selecionado a partir de -OH, e um O-C1 a C3 alquila, onde p é selecionado a partir de 1 a 2.000, em particular de 5 a 500, particularmente de 10 a 50.
[068]A massa molar média do PLA pode, em particular, ser indicada depois do termo "PLA" depois do nome, por exemplo PLA-1036 (1.036 g.mol-1).
[069]Por "PLGA" ou "PLG" entende-se poli(ácido láctico-ácido co-glicólico), e em particular grupos -((C(=O)-CH(CH3)-O)p-(C(=O)-CH2-O)q)r-, opcionalmente terminados por um grupo selecionado a partir de H, um C1 a C3 alquila, ou grupos - ((O-CH2-C(=O))q-(O-CH(CH3)-C(=O))p)r-, opcionalmente terminados por um grupo selecionado a partir de -OH e um O-C1 a C3 alquila, p, q e r sendo tal que o polímero de PLGA é estatístico ou bloco, em particular estatístico, e em particular tal que a massa molar média do PLGA, por exemplo indicada depois do termo "PLGA" depois do nome, é entre 200 e 4.000, em particular de 800 a 1.200 g. mol-1. p, q e r são em particular tal que a porcentagem molar de ácido láctico no PLGA é cerca de 20 %. Em particular, p, q e r são tal que o PLGA consiste em 12 unidades ácido láctico e 3 unidades ácido glicólico.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[070]A Figura 1 mostra as estruturas cristalográficas da ricina (A, cujo nome na base de dados da estrutura cristalográfica é pdb 2AAI) e da Stx2 (B, pdb 1R4P).
[071]A Figura 2 é uma representação esquemática do ensaio celular implementado na parte experimental.
[072]A Figura 3 ilustra o método de cálculo de IC50 realizado na parte II dos exemplos; as curvas de toxicidade são realizadas na ausência de inibidor (Controle) e depois na presença de inibidor em diferentes concentrações.
EXEMPLOS I. Síntese dos compostos de acordo com a invenção
[073]Todos os produtos químicos e solventes usados nas sínteses são de grau reativo e foram usados sem purificação adicional. O CH2Cl2 foi destilado em hidreto de cálcio antes do uso. O artigo de vidro foi seco em chama sob vácuo e resfriado sob nitrogênio até a temperatura ambiente. Todas as reações foram realizadas sob nitrogênio seco e monitoradas por TLC.
[074]Em particular, a purificação foi realizada em um CombiFlash com um detector de UV-vis e colunas RediSep. As amostras foram adsorvidas sobre o Celite ou a sílica e carregadas em cartuchos cheios de sólidos. Em particular, um gradiente de acetato de etila/cicloexano ou metanol/diclorometano foi usado. As frações foram, em particular, coletadas com base em uma detecção em 254 nm.
[075]A análise e a purificação por HPLC-MS foi realizada usando um Sistema Waters (módulo de gradiente binário 2525, desgaseificador em linha, gerenciador de amostra 2767, detector de arranjo de fotodiodo 2996) com um sistema binário para o gradiente de solvente. Em particular, o eluente foi um gradiente de (99,9 % de água/0,1 % de HCOOH) e (99,9 % de MeCN/0,1 % de HCOOH) ou (99,9 % de água/0,1 % de HCOOH) e (99,9 % de MeOH/0,1 % de HCOOH). Cada composto foi depositado em uma coluna SB-C18 100-4,6 mm (5 mm) Zorbax equilibrada com H2O/MeCN ou H2O/MeOH a 95:5.
[076]Este sistema foi, por exemplo, acoplado a um sistema Waters Micromass ZQ com um analisador de quadruplo ZQ2000. A ionização foi realizada por eletropulverização e os outros parâmetros foram como segue: temperatura da fonte de 120 °C, voltagem do cone de 20 V, e injeção contínua de amostra em uma vazão de 0,3 mL por minuto. Os espectros de massa foram registrados em modo de íon positivo e negativo na faixa m/z de 100 a 2000 e processados com software Mass Lynx 4.0.
[077]Os espectros de infravermelho foram, em particular, registrados em um Spectrum Duas equipado com um UATR Duas (Perkin Elmer), Diamond/ZnSe (1 reflexão).
[078]Análises de RMN foram, em particular, realizadas em um espectrômetro Bruker Avance 400 Ultrashield. Os espectros de RMN de 1H e de 13C foram registrados à temperatura ambiente em 400 MHz e 100 MHz respectivamente, as amostras foram dissolvidas em DMSO-d6 ou CDCl3 a uma concentração de aproximadamente 5 mM. O sinal de singleto de DMSO foi ajustado para 2,50 ppm. As substituições químicas são fornecidas em ppm e as constantes de acoplamento em Hz. Os dados espectrais são compatíveis com as estruturas associadas. Preparação do composto 1 Síntese do precursor de nitro 1'.
Ácido acético 120 °C 3h, μ-ondas M n m V Reagentes eq. d (g/mol) (mmol) (mg) (mL)
anidrido 5-fluoro-N-metilisatoico 1 195,15 / 1 195 / 2-nitroanilina 1 138,13 / 1 138 / 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2- 1 209,00 / 1 209 / tiofenocarbaldeído Ácido acético / / / / / 2
[079]A mistura foi agitada a 120 °C por 3 horas sob irradiação de micro-ondas. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 (três vezes), salmoura (duas vezes) e água (uma vez). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (deposição de sólido), eluído por uma mistura de cicloexano/EtOAc: 9/1 -> 1/1 (rendimento: 62 %). Síntese do composto 1 r.t., uma noite Reagente eq. M (g/mol) n (mmol) m (mg) V (mL) 1’ 1 480,07 0,44 273 / Zn 30 65,39 13,2 860 / EtOH / / / / 10 H2O / / / / 1.8 AcOH / / / / 0.9
[080]A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, protegida da luz.
[081]O resíduo obtido foi purificado por cromatografia (depósito de sólido), eluído por uma mistura de cicloexano/EtOAc: 95/5 -> 0/1, depois reprecipitado dissolvendo-se no mínimo de EtOAc e adicionando-se pentano (rendimento: 63 %).
[082]RMN de 1H (CDCl3): 2,69 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 4 (s amplo, 2H); 5,76 (s, 1H); 6,54 (dd, 1H, J: 4, J: 8,9); 6,60 (td, 1H, J: 1,3, J: 7,8); 6,66 (d, 1H, J: 3,7); 6,75 (dd, 1H, J: 1,2, J: 8); 6,84 (dd, 1H, J: 1,4, J: 7,9); 7-7,1 (m, 3H); 7,1 (dd, 1H, J: 3,1, J: 8,7); 7,72 (dd, 1H, J: 3, J: 8,6).
[083]RMN de 13C (CDCl3): 19,1; 36; 76,2; 111,9; 114,4 (d, J: 7,1), 115,5 (d, J: 24); 116,7; 118,8 (d, J: 7,4); 118,9; 121,3 (d, J: 23,1); 122,7; 125,2; 128,3; 129,2; 129,5; 137,8; 138,6; 142; 143,1; 148,7; 156,6 (d, J: 239); 161; 166,4. LC/MS: tempo de retenção: 3,23 min. M+H.: 451,4. Preparação do composto 2 M n m V Reagente eq. (g/mol) (mmol) (mg) (mL) anidrido 5-fluoro-N-metilisatoico 1 195,03 1 195 / 2-aminofenol 1 109,13 1 109 / 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2- 1 209,00 1 209 / tiofenocarbaldeído Ácido acético / / / / 2
[084]A mistura foi agitada a 130 °C por 2 horas. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 (três vezes), salmoura (duas vezes) e água (uma vez). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (deposição de sólido), eluído por uma mistura de cicloexano/EtOAc: 95/5 -> 1/1, depois reprecipitado dissolvendo- se em EtOAc mínimo e adicionando-se pentano (rendimento: 25 %).
[085]RMN de 1H (DMSO-d6): 2,62 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 6,16 (s, 1H); 6,75 (td,
1H, J: 1,3, J: 7,7); 6,79 (dd, 1H, J: 4, J: 9); 6,93-7, 01 (m, 3H); 7,15 (td, 1H, J: 1,7, J: 7,5); 7,28 (d, 1H, J: 3,6); 7,35 (td, 1H, J: 3,2, J: 8,8); 7,58 (dd, 1H, J: 3,1, J: 8,8); 7,71 (s, 1H).
[086]RMN de 13C (DMSO-d6): 18,5; 35,5; 75,3; 112,7; 113,7 (d, J: 23,6); 115 (d, J: 7); 116,7; 117,8 (d, J: 7); 118,8; 121, 1 (d, J: 23,1); 122,6; 126,2; 128,3; 128,7; 129,9; 137,6; 139; 143,3; 147,8; 152,6; 155,3 (d, J: 235); 159,5; 165,9 IR: 1646; 1496; 1450; 1163; 806; 740 LC/MS: tempo de retenção: 3,24 min. M+H.: 452,4. Preparação do composto 3 Ácido acético 2h, 130 °C, μ-ondas Massa Massa Volume n Reagentes Fórmula molecular (g) (mL) (mmol) anidrido N-metil-5- C6H4FNO3 195,15 0,195 / 1,0 fluoroisatoico 3-aminofenol C6H7NO 109,13 0,109 / 1,0 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2- C9H7NOS2 209,28 0,209 / 1,0 tiofenocarbaldeído Ácido acético C2H4O2 60,05 / 2,00 /
[087]A mistura foi agitada a 130 °C por 2 horas. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a fase orgânica lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 e água destilada. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O sólido marrom resultante foi lavado com uma pequena quantidade de EtOAc quente para fornecer um pó amarelo (17 %).
[088]RMN de 1H (DMSO-d6): 2,62 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 6,43 (s, 1H); 6,7- 6,78 (m, 3H); 6,81 (dd, 1H, J: 4,2, J: 9); 6,97 (d, 1H, J: 3, 7); 7,20 (t, 1H, J: 8); 7,33 (d, 1H, J: 3,6); 7,36 (dd, 1H, J: 3, J: 8,8); 7,61 (dd, 1H, J: 3, J: 8,8); 7,71 (s, 1H).
[089]RMN de 13C (DMSO-d6): 18,5; 35,4; 76; 112,8; 113,7; 113,7 (d, J: 23); 114; 115,4 (d, J: 7); 116,8; 118 (d, J: 7); 121,3 (d, J: 23); 122,9; 128,2; 129,5; 137,7; 138,7; 140,8; 143,2; 147,7; 155,5 (d, J: 235); 157,6; 159,8; 166. IR: 3161 (amplo); 1612; 1499; 1452; 1187; 1156; 795; 766; 730. LC/MS: tempo de retenção = 3,16 min. M+H.: 452,3.
[090]O composto 7, da fórmula seguinte, é preparado analogamente ao composto 2 ou 3.
7. Preparação do composto 4 Síntese do precursor de nitro 4' Ácido acético 120 °C 3h, μ-ondas Reagentes eq. M n m V (g/mol) (mmol) (mg) (mL) Anidrido N-metilisatoico 1 177,04 1 177 / 2-nitroanilina 1 138,13 1 138 / 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2- 1 209,00 1 209 / tiofenocarbaldeído
Ácido acético / / / / 2
[091]A mistura foi agitada a 120 °C por 3 horas sob irradiação de micro-ondas. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 (três vezes), salmoura (duas vezes) e água (uma vez). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (deposição de sólido), eluído por uma mistura de cicloexano/EtOAc: 9/1 -> 1/1 (rendimento: 49 %). Síntese do composto 4 r.t., uma noite Reagentes eq. M (g/mol) n (mmol) m (mg) V (mL) 4’ 1 462,08 0,79 365 / Zn 30 65,39 30 1500 / EtOH / / / / 10 H2O / / / / 1,8 AcOH / / / / 0,9
[092]A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, protegida da luz.
[093]O resíduo obtido foi purificado por cromatografia (depósito de sólido), eluído por uma mistura de cicloexano/EtOAc: 95/5 -> 0/1, depois reprecipitado dissolvendo-se no mínimo de EtOAc e adicionando-se pentano (rendimento: 81 %).
[094]RMN de 1H (DMSO-d6): 2,62 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 5,04 (s, 2H); 5,97 (s, 1H); 6,48 (td, 1H, J: 1,2, J: 7,3); 6,68 (dd, 1H, J: 1,2, J: 7,7); 6,77 (d, 1H, J: 8,2); 6; 6, 87 (dd, 1H, J: 1, J: 8); 6,9-6,96 (m, 2H); 7,03 (td, 1H, J: 1,3, J: 8,4); 7,3 (d, 1H, J: 3,6); 7,48 (td, 1H, J: 1,5, J: 8,6); 7,72 (s, 1H); 7,88 (dd, 1H, J: 1,5, J: 7,7).
[095]RMN de 13C (DMSO-d6): 18,5; 34,9; 74,5; 112,7; 113; 115,9; 116,1; 117; 118,3; 122,6; 124,2; 128,1; 128,4; 128,7; 129,4; 134,2; 137,6; 138,7; 143,8; 143,8; 146,7; 147,8; 160,9; 165,9 LC/MS: tempo de retenção = 3,18 min. M+H.: 433,4. Preparação do composto 5 Ácido acético 120 °C 2h, μ-ondas M n m V Reagentes eq. (g/mol) (mmol) (mg) (mL) 2-aminobenzenossulfonamida 1 172,20 0,4 69 / anidrido 6-fluoro-N-metilisatoico 1 195,03 0,4 78 / 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2- 1 209,28 0,4 84 / tiofenocarbaldeído Ácido acético / / / / 1
[096]A mistura foi agitada a 120 °C por 2 horas sob irradiação de micro-ondas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução saturada de NaHCO3 (três vezes), salmoura (duas vezes) e água (uma vez). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (deposição de sólido), eluído por uma mistura de cicloexano/EtOAc: 9/1 -> 0/1, depois recristalizado no diclorometano (rendimento: 13 %).
[097]RMN de 1H (DMSO-d6): 2,63 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 6,18 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H, J: 4,2, J: 9,1)]; 6,89 (dd, 1H, J: 1,3, J: 7,4); 6,91 (d, 1H, J: 3, 6); 7,32 (d, 1H, J: 7,6); 7,39 (td, 1H, J: 3,2, J: 8,7); 7,47 (s, 2H); 7,57-7,59 (m, 3H); 7,78 (s, 1H); 8,02 (dd, 1H, J: 1,9, J: 7,5).
[098]RMN de 13C (DMSO-d6): 18,5; 35,24; 76,7; 113,09; 113,7 (J: 23,6) 114,9
(J: 7); 116,6 (J: 7); 121,6 (J: 22,9); 122,6; 128,3; 128,84; 129,4; 132,1; 132,5; 136,1; 137,6; 138; 141,2; 143,3; 147,7; 155,1 (J: 235); 160,4; 166. IR: 3175; 1653; 1496; 1474; 1450; 1357; 1342; 1160; 821; 810; 710. LC/MS: tempo de retenção = 3,20 min. M+H.: 515,4. Preparação do composto 6 (fora da invenção) Ácido acético 2h, 130 °C, μ-ondas Massa Massa Volume n Reagentes Fórmula molecular (g) (mL) (mmol) anidrido N-metil-5- C6H4FNO3 195,15 0,180 / 0,92 fluoroisatoico 4-aminofenol C6H7NO 109,13 0,100 / 0,92 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2- C9H7NOS2 209,28 0,192 / 0,92 tiofenocarbaldeído Ácido acético C2H4O2 60,05 / 2,00 /
[099]A mistura foi agitada a 130 °C por 2 horas sob irradiação de micro-ondas. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO3 e água destilada. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O sólido marrom resultante foi lavado com uma pequena quantidade de EtOAc quente para fornecer um pó amarelo (73 %).
[0100]RMN de 1H (DMSO-d6): 2,60 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 6,32 (s, 1H); 6,74- 6,77 (m, 3H); 6,92 (s amplo, 1H); 7,06 (d, 2H, J: 8,1); 7,3-7,35 (m, 2H); 7,57 (d, 1H, J: 6,6); 7,72 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).
[0101]RMN de 13C (DMSO-d6): 18,5; 35,3; 76,4; 112,8; 113,7 (J: 24); 115,2 (J: 7); 115,4; 117,9 (J: 7); 121,2 (J: 23); 122,8; 128; 128,4; 131; 137,7; 138,5; 143,3; 147,7; 155,5 (J: 235); 156,3; 159,9; 166. IR: 3216 (amplo); 1630; 1513; 1498; 1267; 1163; 888; 811; 737; 711. LC/MS: tempo de retenção = 3,33 min. M+H.: 452,4. II. Medição para avaliar a atividade protetiva dos compostos da invenção contra a toxina Shiga Protocolo e cálculo da IC50
[0102]Os compostos foram testados em células A549 (células epiteliais pulmonares humanas) ou células HeLa (células do câncer uterino humano) contra a toxina Shiga (Stx-1 e/ou Stx-2). As células humanas são cultivadas a 37 °C em uma atmosfera contendo CO2 a 5 % em frascos de cultura de 150 cm2 em DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) contendo 100 U/mL de penicilina e 100 µg/mL de estreptomicina. As células são semeadas em uma densidade de 50.000 células por poço em placas de 96 poços de fundo de cintilação de sólido Cytostar-T (Figura 2). As células (100 µL em DMEM completo: DMEM + soro fetal de bezerro a 10 %, SVF) são pré-incubadas ou não com os inibidores (50 µL; concentrações diferentes, pré- incubação de 3 h). Meio completo suplementado com toxina (50 µL, faixa de concentração variável) depois é adicionado a cada poço. Depois de uma incubação de 20 h, o meio (200 µL) é removido e substituído com meio DMEM sem leucina (Eurobio) contendo SVF a 10 % e 0,5 µCi/mL de 14C-leucina (GE). Depois de uma incubação de 7 h a 37 °C, a incorporação da radioatividade pelas células é determinada lendo-se as placas com um contador de cintilação Wallac 1450 Microbeta trilux (PE).
[0103]Visto que estas toxinas bloqueiam a síntese de proteínas, as células afetadas não são mais capazes de incorporar a leucina radiorrotulada. Ao contrário,
as células tratadas com inibidores ainda sintetizam as proteínas e, portanto, incorporam o aminoácido radiorrotulado. Visto que as células concentram o radioelemento suficientemente próximo ao fundo do poço, isto causa excitação do cintilante contido nas placas e leva a emissão de fótons detectada pelo contador de cintilação (medida em contagens por minuto, cpm). Estes dados depois são expressados como uma porcentagem de síntese de proteínas pelas células. As curvas de citotoxicidade podem, assim, ser plotadas (Figura 2) sem inibidor (círculos brancos) ou na presença de um inibidor (círculos pretos). A análise dos dados por regressão não linear permite que a EC50 seja estimada, isto é, a concentração eficaz para a qual 50 % de captação de leucina radioativa é observado, o que corresponde a 50 % de células viáveis. Quanto mais alto o valor de EC50, maior a proteção celular, visto que uma concentração mais alta de toxina é necessária para gerar a mesma citotoxicidade. Assim, é possível determinar a efetividade dos inibidores calculando- se a razão R da EC50 (Figura 2). Quanto mais alto o valor (> 1), maior a proteção celular.
[0104]Seis curvas de citotoxicidade são obtidas na ausência e depois na presença de concentrações crescentes de inibidor. Para cada concentração (C) de inibidor, uma porcentagem de proteção é determinada a partir do valor de R calculado pelo software Prism com Rmax correspondendo ao valor máximo de R na série: % de proteção = [(R-1)/(Rmax-1)]*100
[0105]A IC50 depois é calculada, usando o software Prism por regressão não linear, a partir de um gráfico onde a porcentagem correspondente de proteção celular é plotada para cada concentração de composto (ver a Figura 3).
[0106]IC50 corresponde à concentração de composto fornecendo 50 % de sua potência de inibição. Quanto mais baixa esta concentração, mais poderoso o inibidor. Resultados Composto IC50(nM)
Retro-2.1 (Controle) 100,0 4 78,6 1 14,2 2 20,0 3 55,0 5 35,0 7 41,0 6 (fora da invenção) 483,0
[0107]O composto Retro-2.1 tem a fórmula seguinte: .
CONCLUSÃO
[0108]Estes resultados mostram que os compostos testados são todos inibidores mais potentes do efeito celular da toxina Shiga do que o composto Retro-
2.1 (controle fora da invenção, em que a di-hidroquinazolinona carrega um fenila não substituído), bem como o composto 6 (fora da invenção, em que a di- hidroquinazolinona carrega um fenila substituído na posição para por um grupo hidroxila). III. Medida para avaliar a atividade protetiva dos compostos da invenção contra a ricina
[0109]O protocolo e o cálculo da IC50 dos compostos da invenção é similar àquele apresentado no parágrafo II, tomando a ricina como toxina. IV. Medições para avaliar a atividade protetiva dos compostos da invenção contra vírus usando transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5, em particular vírus que entram nas células por endocitose.
[0110]As células, como indicado abaixo, foram semeadas em uma densidade de 50 % em placas de 96 poços em um meio MEM suplementado com 10 % de soro fetal bovino e incubadas a 37 °C, 5 % de CO2. As células foram deixadas repousar durante a noite. Os compostos de teste foram dissolvidos no DMSO a 20 mM cada. No dia seguinte, cada composto foi diluído 100 vezes em MEM com soro, serialmente diluído (a 5 concentrações) e adicionado em volume igual ao meio celular em cada poço. Depois de 1 hora de pré-incubação, o vírus foi adicionado em uma multiplicidade de infecção (MOI) como indicado abaixo. Os vírus usados compreendem em particular vírus recombinantes que codificam uma proteína verde fluorescente (Towner et al.
2005. Virology 332:20-7; ou vírus ANCHOR fornecidos por NEOVIRTECH). Estes vírus são capazes de replicação e exibem uma patogênese normal em animais. As células depois foram fixas com formalina a 10 % pelo tempo indicado abaixo. Os núcleos celulares foram tingidos com DAPI usando métodos padrão. A infecção depois foi analisada fotografando-se cada poço usando um microscópio epifluorescente. As células totais e infectadas foram contadas contando-se as células tingidas com DAPI e células verdes fluorescentes respectivamente usando o software Cell Profiler. A fração de células infectadas foi calculada dividindo-se o número de células verdes fluorescentes pelo número total de células. A avaliação da IC50 foi realizada como uma função do número celular usando o software Combenefit (Di Veroli et al. Bioinformatics 2016, 32(18), 2866-8). Condições da infecção e fixação: - células MRC5 com hCMV-ANCHOR, MOI 1; fixação em 6 dias; - células HeLa com VACV-ANCHOR, MOI 0.1; fixação em 48 horas; - células RK13 com Myxomavirus T1-ANCHOR, MOI 0.05; fixação em 6 dias; - células Hep2 com RSV; MOI 0.2; fixação em 72 horas. Toxicidade
[0111]Concentrações de composto da invenção de 100 µM a 0,2 µM foram testadas (duas vezes). As células como descrito acima foram fixas 72 horas depois da adição dos compostos da invenção. O número de células contadas por poço é normalizado ao número de células contadas nos poços correspondentes tratados com DMSO apenas. A avaliação da CC50 foi realizada como uma função do número celular usando o software Combenefit mencionado acima. Resultados
[0112]Os resultados obtidos são relatados na tabela seguinte: 6 (fora da Retro-2.1 2 1 invenção) CC50 (nM) > 50.000 32.300 > 50.000 20.400 CI50 (nM) 37,8 3,61 1,05 628 HeLa/VacV Índice de
1.323 8.947 47.619 32 seletividade CC50 (nM) 3.350 ND 7.460 12.900 RK13/MyxV CI50 (nM) 74,5 14,2 1,44 5.800 T1 Índice de 45 ND 5.181 2 seletividade CC50 (nM) > 50.000 21.000 21.500 16.700 CI50 (nM) 11,6 <1 <1 281 MRC5/hCMV Índice de
4.310 21.000 21.500 59 seletividade CC50 (nM) > 50.000 37.600 > 50.000 25.600 Hep2/RSV CI50 (nM) 162 20 ND 2.200 Índice de 309 1.880 ND 12 seletividade V. Medida para avaliar a atividade protetiva dos compostos da invenção contra uma bactéria usando o transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5, em particular, uma bactéria que entra nas células por endocitose
[0113]Células HeLa229 são pré-tratadas com o composto da invenção a ser avaliado em concentrações de 25,50 e 75 µM por 30 minutos até que as bactérias sejam adicionadas às células.
[0114]As células que apresentam uma infecção primária são lisadas 24 horas depois da infecção (hpi).
[0115]As células tratadas com o referido composto também são lisadas 48 h depois da infecção e o lisato resultante é usado para infectar novas células HeLa229, que são lisadas 24 h depois da infecção e analisadas com as amostras de infecção primária por immunoblot. O crescimento das bactérias é detectado usando anticorpos ad hoc e a actina é usada como um controle. VI. Síntese de pró-fármacos de acordo com a invenção
[0116]Pró-fármacos de acordo com a presente invenção foram sintetizados como segue: 30 min, 120 °C, O.M. 93 % Piridina, r.t, 72h 94 % Piridina, r.t, 48h
50 %
[0117]Os compostos assim obtidos têm uma excelente solubilidade em água (>700 mg/mL, possível administração em minibombas, infusão, injeção i.v.). Sua clivagem pelas amidases e/ou esterases plasmáticas é rápida (por exemplo, com um t1/2 de 2,6 horas em plasma de camundongo a 37 °C).
[0118]Outros pró-fármacos, na forma de polímeros de termogelificação, foram obtidos como segue: piridina,
[0119]Ou como segue: (Composto 2)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-(Composto 2) (Mn = 4.393 g/mol) ou (Composto 2)-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-PLGA1036-PEG1450-PLGA1036-C(=O)- (CH2)2-C(=O)-(Composto 2), em particular da fórmula seguinte:
, solúvel em água e com as propriedades de termogelificação.
[0120]O PLGA1036-PEG1450-PLGA1036 é, por exemplo, obtido como segue:
[0121]O poli(etileno glicol) 1450 (3,00 g a 2,07 mmol) é colocado em um schlenk, aquecido a 100 °C em um banho de óleo. O schlenk é colocado sob vácuo por 2 h com agitação. O glicolídeo (0,6 g - 5,13 mmol) e o D,L-Lactídeo (2,64 g - 18,3 mmol) foram adicionados ao schlenk e a mistura foi aquecida a 130 °C até que os sólidos fossem completamente fundidos. O Sn(Oct)2 (uma gota) é adicionado. A mistura é aquecida por 20 horas a 130 °C com agitação, sob nitrogênio. A mistura foi levada até RT e dissolvida em 20 mL de acetona. A solução é adicionada gota a gota à água destilada a 4 °C com agitação. A mistura foi agitada a 4 °C até que o polímero fosse completamente solubilizado e depois a mistura foi aquecida a 80 °C. O polímero é recuperado por decantação. Esta sequência é repetida depois que o sólido seja dissolvido em diclorometano. A fase orgânica é seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer uma goma translúcida que foi seca sob vácuo a 40 °C por 15 horas. Produto purificado: 3,8 g (49 %).
[0122]Massa molar (PLA) = 1.707 g/mol; Massa molar (PGA) = 365 g/mol, correspondendo a um composto PLGA1036-PEG1450-PLGA1036 (Mn = 3,522 g/mol; LA/GA = 3,8).

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula geral (I): (I) onde: - p é igual a 1, 2 ou 3; - R1 representa em cada ocorrência, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alcóxi de 1 a 3 átomos de carbono, em particular, um grupo metóxi, -NO2 ou -NH2; - R2 e R3, independentemente um do outro, representam um grupo selecionado a partir de H, -OH, -OR4, -NH2, -NHR5, -SO2-NH2, -SO2-NH-R6, na condição de que pelo menos um de R2 e R3 não represente H; - R4, R5 e R6, independentemente um do outro, representam um grupo da fórmula (II) -L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z, em que: - i e j, independentemente um do outro, representam 0 ou 1; - L representa -C(=O)- ou -C(=O)-(CH2)k-C(=O)-, onde k é 1, 2 ou 3, em particular 2; - X e Y, independentemente um do outro, representam um poli(ácido láctico) ou um poli(ácido láctico-ácido co-glicólico); - PEG representa um poli(etileno glicol); - Z representa um grupo selecionado a partir de H, um C1 a C3 alquila, -OH, um O-C1 a C3 alquila, ou -L-Re, em que L é definido como acima e Re é um resíduo da fórmula (I) ligado ao referido grupo -L-(X)i-(PEG)-(Y)j- definido acima por intermédio de seu grupo R2 ou R3, o referido grupo R2 ou R3 sendo -OH, -NH2 ou -SO2-NH2; bem como as formas estereoisoméricas, as misturas de formas estereoisoméricas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 representa um átomo de hidrogênio.
3. Composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 representa um átomo de hidrogênio.
4. Composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que p é igual a 1.
5. Composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um átomo de halogênio, em particular, um átomo de flúor.
6. Composto da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula (Ia) seguinte: (Ia).
7. Composto da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado a partir de:
R = PEG450 R = PEG-PLA R = PLGA-PEG-PLGA em particular PLGA1036-PEG1450-PLGA1036 e .
8. Composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso na prevenção e/ou no tratamento de transtornos induzidos pelas toxinas de ação intracelular usando o transporte retrógrado, ou pelos vírus ou bactérias usando o transporte retrógrado e/ou dependente de sintaxina 5 para infectar as células, em particular os vírus ou bactérias que entram nas células por endocitose, ou pelos parasitas intracelulares.
9. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que as referidas toxinas de ação intracelular são selecionadas a partir da ricina, da toxina Shiga e das toxinas semelhantes à Shiga (Stxs) produzidas por Shigella dysenteriae (Stx) e E. coli (Stx1 e Stx2), à toxina colérica (Ctx da Vibrio cholerae responsável pela cólera), à toxina da coqueluche (Bordetella pertussis, agente da tosse convulsa), à citotoxina subtilase e à enterotoxina termolábil (E. coli).
10. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos vírus são os poxvírus, em particular o vírus da varíola, o vírus monkeypox, o vírus Vaccinia e os leporipoxvírus, em particular o vírus da mixomatose, os citomegalovírus, os vírus adeno-associados, em particular do sorotipo 2, os poliomavírus, em particular o poliomavírus JC e o poliomavírus BK, os papilomavírus, os filovírus, em particular os vírus Ebola e o vírus Marburg, os enterovírus, em particular o enterovírus 71, os vírus do herpes, em particular os vírus do herpes simples do tipo 2, os vírus do gênero Arenavirus, em particular o vírus da coriomeningite linfocítica, os vírus influenza, em particular os vírus influenza A, os pneumovírus, em particular o vírus sincicial respiratório.
11. Composição farmacêutica ou medicamento, CARACTERIZADOS pelo fato de que compreendem pelo menos um composto da fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como princípio ativo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, a referida composição farmacêutica ou o referido medicamento sendo adaptados, em particular, para uma administração pelas vias aéreas, orais, parenterais ou locais.
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