KR20210091705A

KR20210091705A - 인간 아밀린 유사체 폴리펩타이드 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20210091705A
Application number: KR1020217013697A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 블랙웰; 베드 피. 스리바스타바; 제임스 엠. 웨이
Original assignee: 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-10
Publication date: 2021-07-22
Also published as: EP3864031A1; SG11202103586UA; AR116632A1; AU2019357621A1; US20200115430A1; CA3116023A1; MX2021004185A; WO2020077129A1; TW202028228A; IL282079A; BR112021006823A2; CN113195524A; JP2022504596A

Abstract

본 발명은 인간 아밀린의 유사체인 단리된 폴리펩타이드에 관한 것이다. 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 내인성 아밀린에 비해 유리한 물리화학적 특성, 예컨대, 보다 긴 제거 반감기(t_1/2) 및 개선된 용해도 및 열안정성을 가진다. 본 발명은 또한 다양한 치료적 적응증에서 본 발명의 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 이용하는 방법뿐만 아니라 이를 생성하는 방법에 관한 것이다. 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대사 질환 또는 장애, 예컨대, 1형 및 2형 당뇨병을 치료하고, 체중감소를 제공하는 방법에서 특히 유용하다.

Description

인간 아밀린 유사체 폴리펩타이드 및 사용 방법

본 출원은 2018년 10월 11일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/744,236호에 대한 우선권 및 유익을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 이의 전문이 참조에 의해 원용된다.

서열목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 본 명세서에 전체가 참조에 의해 원용된 서열목록을 포함한다. 2019년 10월 10일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 명칭이 616782_102487-055PC_SL-10-10-2019.txt이고, 용량이 123,647 바이트이다.

기술분야

본 발명은 인간 아밀린의 유사체인 단리된 폴리펩타이드에 관한 것이다. 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 내인성 아밀린에 비해 유리한 물리화학적 특성, 예컨대, 보다 긴 제거 반감기(t_1/2) 및 개선된 용해도 및 열안정성을 가진다. 본 발명은 또한 다양한 치료적 적응증에서 본 발명의 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 이용하는 방법뿐만 아니라 이를 생성하는 방법에 관한 것이다. 이하에 더욱 상세하게 설명하는 바와 같이, 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대사 질환 또는 장애, 예컨대, 1형 및 2형 당뇨병을 치료하고, 체중감소를 제공하는 방법에서 특히 유용하다.

인간 아밀린, 또는 섬 아밀로이드 폴리펩타이드(islet amyloid polypeptide: IAPP)는 37-잔기 폴리펩타이드 호르몬이다. 아밀린은 대략 100:1의 비(인슐린:아밀린)로 췌장 β-세포로부터 인슐린과 함께 분비된다. 프로-섬(Pro-islet) 아밀로이드 폴리펩타이드(즉, 프로-IAPP)는 7404 달톤의 프로-펩타이드인 67개의 아미노산으로서 췌장 β-세포에서 생성되며, 이는 프로테아제 절단을 포함하는 번역 후 변형으로 37-잔기 아밀린을 생성한다. 1형 당뇨병에서 조기에 일어나고 2형 당뇨병에서 후기에 일어날 수 있는 β-세포 기능의 상실은 인슐린 및 아밀린 분비의 결핍을 야기한다.

아밀린은 호르몬을 합성하고 분비하는 췌장 내의 해당 세포인 내분비 췌장의 부분으로서 작용한다. 아밀린은 혈당증 제어에 기여하며; 이는 췌장섬으로부터 혈액 순환으로 분비되고, 신장 내 펩티다제에 의해 클리어런스된다. 아밀린의 대사 기능은 혈장에서 글루코스와 같은 영양소의 출현의 저해제로서 잘 특성규명된다. 따라서 이는 혈당 수준을 조절하고 글루코스의 체내 분포 및 흡수를 조정하는 펩타이드인 인슐린에 대한 상승작용 상대로서 작용한다. 신체 내 인슐린의 역할은 그 중에서도, 특히 식사 후에 혈당 수준이 너무 높게 상승되는 것을 방지하는 것이다.

아밀린은 위 배출을 늦추고 포만감(즉, 배부른 느낌)을 촉진시켜, 식후(즉, 식사 후) 혈당 수준의 정점을 방지함으로써 혈당증을 조절하는 역할을 하는 것으로 여겨진다. 전반적 효과는 섭식 후에 혈액 중의 글루코스 출현 속도를 늦추는 것이다. 아밀린은 또한 췌장에 의한 글루카곤의 분비를 낮춘다. 신체 내 글루카곤의 역할은 그 중에서도 혈당 수준이 너무 낮게 떨어지는 것을 방지하는 것이다. 이는 특정 1형 당뇨병이, 예를 들어, 식후에만 과량의 혈당-상승 글루카곤을 분비하는 경향이 있기 때문에 유의미하다.

수많은 이유로, 혈청 내 반감기가 약 13분인 인간 아밀린은 치료제로서 사용될 수 없게 된다. 오히려, 프람린타이드(pramlintide)(Symlin®, Amylin Pharmaceuticals, Inc.(미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재)에 의해 개발되고 AstraZeneca plc(영국 케임브리지에 소재)에 의해 시판됨)는 최적의 인슐린 요법에도 불구하고, 식사 인슐린을 사용하지만 목적하는 혈당증 제어를 달성할 수 없는 1형 또는 2형 당뇨병을 갖는 환자의 치료를 위한 인간 아밀린의 합성 유사체로서 개발되었다. 프람린타이드는 이의 37개의 아미노산 중 3개에서 인간 아밀린과 상이하다. 이들 변형은 인간에서 대략 48분의 보다 긴 반감기의 프람린타이드를 제공하고, 인간 아밀린에서 특징적으로 발견되는 이의 응집 경향을 감소시킨다.

1형 당뇨병의 치료를 위해, 프람린타이드는 식사 후 투여되는 인슐린 요법에 대한 부가물로서 식사 전에 피하 주사를 통해 1일당 최대 4회로 투여된다. 프람린타이드는 인슐린과 혼합될 수 없고; 별개의 주사기가 사용된다. 프람린타이드의 보고된 부작용은 구역 및 구토를 포함한다. 역반응은 중증의 저혈당증, 특히 1형 당뇨병을 포함할 수 있다. 결과적으로, 식사 인슐린의 투약량은 프람린타이드의 투여를 개시하는 환자에 대해 감소된다.

2형 당뇨병의 치료를 위해, 프람린타이드는 권장 시작 용량으로 피하 주사를 통해 각 식사 전에 투여되며, 이는 목표 유지 용량까지 점진적으로 증가된다. 인간 아밀린의 다른 연구 중인 유사체인 다발린타이드(davalintide)(AC2307; 또한 Amylin Pharmaceuticals, Inc.에 의해 개발됨)는 반감기가 약 26분이다.

따라서, 모방체 아밀린 활성이 내인성 인간 아밀린과 존재하는 아밀린 유사체, 예컨대, 프람린타이드 및 다발린타이드 둘 다보다 더 큰 치료적 잠재력을 갖는 개선된 아밀린 유사체 폴리펩타이드에 대한 필요가 존재한다.

이제 본 발명의 폴리펩타이드, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 아밀린 유사체로서 효과적이라는 것이 발견되었다. 이러한 폴리펩타이드는 하기 일반식의 서열번호　199, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:

X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TX₃₁VGSX₃₅TX₃₇-(OH/NH₂)(서열번호　199), 여기서:

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고; X₃은 N 또는 S이며; X₅는 S 또는 A이고; X₆은 T 또는 S이며; X₈은 A 또는 K이고; X₁₀은 Q 또는 S이며; X₁₂는 L 또는 K이고; X₁₃은 A, S, E 또는 K이며; X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고; X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 α-아미노아이소뷰티르산(Aib)이며; X₁₆은 k, K, L, Aib, N-메틸 류신(N-MeL) 또는 l이고; X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며; X₁₈은 K, H 또는 R이고; X₁₉는 S 또는 Aib이며; X₂₀은 S 또는 Aib이며; X₂₂는 N 또는 E이고; X₂₉는 P, R 또는 K이며; X₃₁은 k, K, N 또는 H이고; X₃₅는 e, E, N, K, G, A, Y 또는 P이며; 그리고 X₃₇은 Y 또는 P이고;

각각의 K는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 나타내며;

각각의 k는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고;

X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며;

단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이다.

도 1은 특정 참조 폴리펩타이드: 인간 아밀린, 서열번호　300; 랫트 아밀린, 서열번호　301; 프람린타이드, 서열번호　302; 다발린타이드, 서열번호　303; hCT(인간 칼시토닌), 서열번호　304; sCT(연어 칼시토닌), 서열번호　305; 및 베타-칼시토닌-유전자-관련 펩타이드(β-CGRP), 서열번호　306에 대한 비교 서열 정렬을 도시한 표.
도 2A, 도 2B, 도 2C 및 도 2D는 hAMY3R에서 아실화된 아밀린 유사체 A73(도 2A), hCTR에서 아실화된 아밀린 유사체 A73(도 2B), hAMY3R 프람린타이드(도 2C), 및 hCTR에서 인간 칼시토닌(h칼시토닌(hCalcitonin))(도 2D)에 대한 용량-반응 곡선을 도시한 도면. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아실화된"은, 개시된 폴리펩타이드에 관해, 개시된 폴리펩타이드가 스페이서를 통해 각각 선택적으로 하나 이상의 친유성 치환체로 치환된다는 것을 의미하되, "친유성 치환체" 및 "스페이서"는 본 명세서에 정의되어 있다.
도 3a 및 도 3b는 선형의, 즉, 비-아실화된, 폴리펩타이드(도 3a) 및 접합된, 즉, 아실화된, 폴리펩타이드(도 3b)의 정맥내 주입 후 신장으로부터의 폴리펩타이드 클리어런스(CL)를 평가하기 위한 약물동태학적 연구로부터의 데이터를 도시한 도면.

1. 본 발명의 특정 실시형태의 일반적 설명

본 발명은 아밀린 유사체인 단리된 폴리펩타이드뿐만 아니라 이들 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 생성하고 이용하는 방법에 관한 것이다. 이들 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대사 질환 또는 장애, 예컨대, 1형 및 2형 당뇨병, 비만을 치료하는 방법, 및 체중감소를 제공하는 방법에서 특히 유용하다.

2. 정의

본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태는 달리 분명하게 나타나지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "용매"에 대한 언급은 2종 이상의 이러한 용매의 조합물을 포함하며, "펩타이드"에 대한 언급은 1종 이상의 펩타이드, 또는 펩타이드의 혼합물을 포함하고, "약물"에 대한 언급은 1종 이상의 약물을 포함하며, "삼투 전달 장치"에 대한 언급은 1종 이상의 삼투 전달 장치 등을 포함한다. 문맥으로부터 구체적으로 언급되거나 분명하지 않다면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해되고 "또는" 및 "및"을 둘 다 아우르는 것으로 이해된다.

문맥으로부터 구체적으로 언급되거나 분명하지 않다면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 당업계의 정상 허용 오차 범위 내인 것으로, 예를 들어, 평균 2개의 표준 편차 내인 것으로 이해된다. 약은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 달리 분명하지 않다면, 본 명세서에 제공된 모든 수치적 값은 용어 "약"에 의해 변형된다.

문맥으로부터 구체적으로 언급되거나 분명하지 않다면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로"는 당업계에서의 좁은 범위의 변형 또 다르게는 정상 허용 오차 이내인 것으로 이해된다. 실질적으로는 언급된 값의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01% 또는 0.001% 이내인 것으로 이해될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 다른 방법 및 물질은 본 발명의 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.

본 발명을 기재하고 특허청구함에 있어서, 다음의 용어는 이하에 제시되는 정의에 따라 사용될 것이다.

용어 "약물", "치료제" 및 "유리한 제제"는 목적하는 유리한 효과를 생성하기 위해 대상체에게 전달되는 임의의 치료적 활성 물질을 지칭하기 위해 상호 호환적으로 사용된다. 본 발명의 일 실시형태에서, 약물은 폴리펩타이드이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 약물은 소분자, 예를 들어, 호르몬, 예컨대, 안드로겐 또는 에스트로겐이다. 본 발명의 장치 및 방법은 단백질, 소분자 및 이들의 조합물의 전달에 상당히 적합하다.

용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되며, 전형적으로 둘 이상의 아미노산(예를 들어, 가장 전형적으로는 L-아미노산, 또한, 예를 들어, D-아미노산, 변형된 아미노산, 아미노산 유사체, 및 아미노산 모방체를 포함함)의 쇄를 포함하는 분자를 지칭한다.

일부 실시형태에서, 천연 유래 L-아미노산은 통상적인 3글자, 또는 대문자 1글자의 표 1의 아미노산 표기로 표시된다. 다른 실시형태에서, 천연 유래 L-아미노산 및 D-아미노산은 둘 다 통상적인 3글자, 또는 대문자 1글자의 표 1의 표기로 표시된다. 또 다른 실시형태에서, D-아미노산은 표 1의 1글자 표기에 대응하는 소문자 1글자 아미노산 표기, 즉, g, a, l, m, f, w, k, q, e, s, p, v, i, c, y, h, r, n, d 및 t로 표시된다.

펩타이드는 천연 유래이거나, 합성으로 생성되거나, 재조합적으로 발현될 수 있다. 펩타이드는 또한 아미노산 쇄를 변형시키는 추가적인 기, 예를 들어, 번역 후 변형을 통해 첨가된 작용기를 포함할 수 있다. 번역 후 변형의 예는 아세틸화, 알킬화(메틸화를 포함), 비오틴일화, 글루탐일화, 글리실화, 글리코실화, 아이소프렌일화, 리포일화, 포스포판테테인일화, 인산화, 셀렌화 및 C-말단의 아마이드화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 펩타이드는 또한 아미노 말단 및/또는 카복시 말단의 변형을 포함하는 펩타이드를 포함한다. 말단의 아미노기의 변형은 데스-아미노, N-저급 알킬, N-다이-저급 알킬 및 N-아실 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 말단 카복시기의 변형은 아마이드, 저급 알킬 아마이드, 다이알킬 아마이드 및 저급 알킬 에스터 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 저급 알킬은 C1-C4 알킬이다). 용어 펩타이드는 또한 아미노 말단과 카복시 말단 사이에 속하는 아미노산의 상기 기재한 것과 같지만, 이들로 제한되지 않는 변형을 포함한다. 일 실시형태에서, 펩타이드는 소분자 약물의 첨가에 의해 변형될 수 있다.

펩타이드 쇄의 하나의 단부에서 말단의 아미노산은 전형적으로 유리 아미노기(즉, 아미노 말단)를 가진다. 쇄의 다른 하나의 단부에서 말단의 아미노산은 전형적으로 유리 카복실기(즉, 카복시 말단)를 가진다. 전형적으로, 펩타이드를 구성하는 아미노산은 아미노 말단에서 시작해서 펩타이드의 카복시 말단 방향으로 증가되는 순서로 넘버링된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "아미노산 잔기"는 아마이드 결합 또는 아마이드 결합 모방체에 의해 펩타이드 내로 혼입된 아미노산을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린 친화성(insulinotropic)"은 전형적으로 인슐린(예를 들어, 인슐린 친화성 호르몬)의 생성 및/또는 활성을 자극하거나 영향을 미치는 화합물, 예를 들어, 펩타이드의 능력을 지칭한다. 이러한 화합물은 전형적으로 대상체에서 인슐린의 분비 또는 생합성을 자극하거나 또는 달리 영향을 미친다. 따라서, "인슐린 친화성 펩타이드"는 인슐린의 분비 또는 생합성을 자극하거나 달리 영향을 미칠 수 있는 아미노산-함유 분자이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린 친화성 펩타이드"는 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)뿐만 아니라 이의 유도체 및 유사체, GLP-1 수용체 작용제, 예컨대, 엑세나타이드, 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 엑세나타이드뿐만 아니라 이의 유도체 및 유사체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아실화된"은, 개시된 폴리펩타이드에 관해, 개시된 폴리펩타이드가 각각 선택적으로 스페이서를 통해 하나 이상의 친유성 치환체로 치환된다는 것을 의미하되, "친유성 치환체" 및 "스페이서"는 본 명세서에 정의되어 있다. 특정 친유성 치환체는 각각 스페이서를 통해 알부민에 결합할 수 있고, 얻어진 아실화된 폴리펩타이드에 대한 알부민에 대해 친화도를 부여한다. 정도는 가변적이며, 친유성 치환체가 각각 스페이서를 통해 알부민에 결합하고 얻어진 아실화된 폴리펩타이드에 대한 알부민에 대해 친화도를 부여하는 수많은 인자에 따른다. 수많은 인자는 친유성 치환체의 동일성, 선택적 스페이서, 폴리펩타이드 및 폴리펩타이드에 대한 공유 부착 부위를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "선형" 또는 "선형 폴리펩타이드"는 "비-아실화된" 폴리펩타이드, 다시 말해서, 각각 선택적으로 스페이서를 통한 친유성 치환체가 없는 개시된 아밀린 유사체를 지칭하되, "친유성 치환체" 및 "스페이서"는 본 명세서에 정의된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "접합된" 또는 "접합된 폴리펩타이드"는 "아실화된" 폴리펩타이드, 다시 말해서, 각각 선택적으로 스페이서를 통해 하나 이상의 친유성 치환체를 갖는 개시된 아밀린 유사체를 지칭하되, "친유성 치환체" 및 "스페이서"는 본 명세서에 정의된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는 해당 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본 명세서에 참조에 의해 원용된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상술된 약제학적으로 허용 가능한 염을 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 형성된 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 트라이플루오로아세트산(TFA), 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.

적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 예컨대, 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 어구 "인크레틴 모방체"는 GLP-1 펩타이드, GLP-1 수용체 작용제, GLP-1의 펩타이드 유도체, GLP-1의 펩타이드 유사체; 엑세나타이드, 서열번호 307의 아미노산 서열을 갖는 엑세나타이드, 엑세나타이드 펩타이드, 엑세나타이드의 펩타이드 유도체 및 엑세나타이드의 펩타이드 유사체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 인크레틴 모방체의 예는 엑세나타이드, 엑센딘-4의 아미노산 서열을 갖는 엑세나타이드(엑세나타이드의 천연 유래 형태), 엑세나타이드-LAR, 릭시세나타이드, GLP-l(7-36), 리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드 및 타스포글루타이드를 포함한다. 인크레틴 모방체는 또한 본 명세서에서 "인슐린 친화성 펩타이드"로서 지칭된다. GLP-1 수용체를 표적화하는 인크레틴 모방체는 또한 문헌에서 "GLP-1 수용체 작용제" 또는 "GLP-1 작용제"로서 알려져 있으며, 이들 두 용어는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "엑세나타이드"는 엑세나타이드, (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH₂)의 아미노산 서열인 서열번호 307을 갖는 엑세나타이드, 천연 엑센딘-4, 엑세나타이드 펩타이드, 엑세나타이드 펩타이드 유사체 및 엑세나타이드 펩타이드 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

용어 "GLP-1"은 주로 회장 및 결장에 위치되고 십이지장 및 공장에서 L-세포에 의해 더 적은 정도로 위치된 L-세포에 의해 생성된 폴리펩타이드를 지칭한다. GLP-1은 β 세포 상에서 그리고 아데닐 사이클라제 활성을 통해 G-결합 단백질 수용체인 GLP-1 수용체(GLP-1R)의 세포외 영역에 결합하는 조절 펩타이드이며, cAMP의 생성은 장으로부터 흡수된 영양소에 대한 인슐린 반응을 자극한다[Baggio 2007, "Biology of incretins: GLP-1 and GIP," Gastroenterology, vol. 132(6):2131-57; Holst 2008, "The incretin system and its role in 2 diabetes mellitus," Mol Cell Endocrinology, vol. 297(1-2):127-36]. GLP-1R 아고니즘(agonism)의 효과는 다양하다. GLP-1은 내인성 글루코스 의존적 인슐린 분비를 향상시킴으로써 글루코스 항상성을 유지하고, GLP-1에 적격이며 민감한 β 세포 글루코스를 제공하며, 글루카곤 방출을 억제하고, 제1 및 제2상 인슐린 분비를 회복하고, 위 배출을 나타내고, 식품 섭취를 감소시키며, 포만감을 증가시킨다[Holst 2008 Mol. Cell Endocrinology; Kjems 2003 "The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects," Diabetes, vol. 52(2): 380-86; Holst 2013 "Incretin hormones and the satiation signal," Int J Obes (Lond), vol. 37(9):1161-69; Seufert 2014, "The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists: a focus on the cardiovascular, gastrointestinal and central nervous systems," Diabetes Obes Metab, vol. 16(8): 673-88]. 저혈당증의 위험은 GLP-1의 작용 방식을 고려할 때 최소이다.

이하에 더 상세하게 기재하는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 인슐린에 의한 치료에 대한 부가물로서 1형 당뇨병의 치료 방법에서 제공된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린"은 인간 인슐린 또는 임의의 인슐린 유사체를 지칭한다. 예시적인 비제한적 인슐린 유사체는 표 2에 열거되는 것을 포함한다:

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "식사 인슐린"은 대략 45 내지 90분에 피크 혈액 농도 및 투여 후 대략 1 내지 3시간에 피크 활성에 도달하는 속효성 인슐린 제형을 지칭하며, 식사시간에 또는 식사시간 근처에 투여된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 "비히클"은 화합물, 예를 들어, 약물 또는 약물을 함유하는 입자를 운반하기 위해 사용되는 매질을 지칭한다. 본 발명의 비히클은 전형적으로 중합체 및 용매와 같은 중합체를 포함한다. 본 발명의 현탁액 비히클은 전형적으로 약물 입자 제형을 추가로 포함하는 현탁액 제형을 제조하기 위해 사용되는 용매 및 중합체를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "상 분리"는 현탁액 비히클에서, 예컨대, 현탁액 비히클이 수성 환경과 접촉될 때, 다중상(예를 들어, 액체 및 겔상)의 형성을 지칭한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 현탁액 비히클은 대략 10% 미만의 물을 갖는 수성 환경과 접촉 시 상 분리를 나타내도록 제형화된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "단일-상"은 전체적으로 물리적으로 그리고 화학적으로 균일한 고체, 반고체 또는 액체 균질 시스템을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "분산된"은 현탁액 비히클 중에 화합물, 예를 들어, 약물 입자 제형을 용해시키거나, 분산시키거나, 현탁시키거나 또는 달리 분포시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "화학적으로 안정한"은 화학적 경로, 예컨대, 탈아마이드화(보통 가수분해에 의함), 응집 또는 산화에 의한 정해진 기간에 걸쳐 분해 산물의 허용 가능한 백분율의 제형에서의 형성을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "물리적으로 안정한"은 응집물(예를 들어, 이량체 및 다른 더 높은 분자량의 생성물)의 허용 가능한 백분율의 제형에서의 형성을 지칭한다. 또한, 물리적으로 안정한 제형은 이의 물리적 상태를, 예를 들어, 액체로부터 고체로, 또는 비정질로부터 결정 형태로 변화시키지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "점도"는 본질적으로 다음과 같은 전단응력 대 전단속도의 비로부터 결정된 값을 전형적으로 지칭한다(예를 들어, 문헌[Considine, D. M. & Considine, G. D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, N.Y., 1984] 참조):

여기서, F/A = 전단응력(단위 면적당 힘),

μ = 비례상수(점도), 및

V/L = 층 두께당 속도(전단속도).

이 관계로부터, 전단응력 대 전단속도의 비는 점도를 정한다. 전단응력 및 전단속도의 측정은 전형적으로 선택된 조건(예를 들어, 약 37℃의 온도) 하에 수행된 평행판 유체측정법(parallel plate rheometry)을 이용하여 결정된다. 점도의 결정을 위한 다른 방법은 점도계, 예를 들어, Cannon-Fenske 점도계, Cannon-Fenske 불투명 용액에 대한 Ubbelohde 점도계, 또는 Ostwald 점도계를 이용하는 운동학적 점도의 측정이다. 일반적으로, 본 발명의 현탁액 비히클은 이들에서 현탁된 입자 제형이 저장 동안 침강되는 것을 방지하고, 전달 방법에서, 예를 들어, 이식 가능한 약물 전달 장치에서 사용하는 데 충분한 점도를 가진다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "비-수성"은, 예를 들어, 현탁액 제형의, 전형적으로 약 10중량% 이하, 예를 들어, 약 7중량% 이하, 약 5중량% 이하, 및/또는 약 4중량% 이하의 전체 수분 함량을 지칭한다. 또한, 본 발명의 입자 제형은 약 10중량% 이하, 예를 들어, 약 5중량% 이하의 잔여 수분을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대, 레서스 마카크(rhesus macaques) 및 기타 원숭이 종 및 침팬지 및 기타 유인원 종을 포함하는 기타 영장류; 농장 동물, 예컨대, 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가정내 포유류, 예컨대, 개 및 고양이; 마우스, 랫트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물; 가정내, 야생 및 엽조를 포함하는 조류, 예컨대, 닭, 칠면조 및 기타 가금류, 오리, 거위 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 척삭동물 아문의 임의의 구성원을 지칭한다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지는 않는다. 따라서, 성체와 신생 개체를 둘 다 아우르는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 한 가지 이상의 증상을 반전시키거나, 완화하거나, 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 한 가지 이상의 증상이 발생된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 그리고/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 증상의 발병 전에 걸리기 쉬운 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에, 예를 들어, 이들의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "삼투 전달 장치"는 전형적으로 대상체에 약물(예를 들어, 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드) 전달을 위해 사용되는 장치를 지칭하되, 장치는, 예를 들어, 약물(예를 들어, 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드)을 포함하는 현탁액 제형 및 삼투제제 제형을 함유하는 내강을 갖는 저장소(예를 들어, 티타늄 합금으로 제조됨)를 포함한다. 내강에 위치된 피스톤 조립체는 삼투제제 제형으로부터 현탁액 제형을 단리시킨다. 반투과성 막은 삼투 제제 제형에 인접한 저장소의 제1 원위 단부에 위치되며, 확산 조절기(현탁액 제형이 장치를 나가는 전달 오리피스를 획정함)는 현탁액 제형에 인접한 저장소의 제2 원위 단부에 위치된다. 전형적으로, 삼투 전달 장치는 대상체에, 예를 들어, 진피하에 또는 피하로(예를 들어, 상부 아암(arm)의 내부, 외부 또는 뒤 및 복부 영역에) 이식된다. 예시적인 삼투 전달 장치는 DUROS®(ALZA Corporation, 캘리포니아주 마운틴뷰에 소재) 전달 장치이다. "삼투 전달 장치"와 동의어인 용어의 예는 "삼투 약물 전달 장치", "삼투 약물 전달 시스템", "삼투 장치", "삼투 전달 장치", "삼투 전달 시스템", "삼투 펌프", "이식 가능한 약물 전달 장치", "약물 전달 시스템", "약물 전달 장치", "이식 가능한 삼투 펌프", "이식 가능한 약물 전달 시스템", 및 "이식 가능한 전달 시스템"을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "삼투 전달 장치"에 대한 다른 용어는 당업계에 공지되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "연속적 전달"은 전형적으로 삼투 전달 장치로부터 그리고 이식 부위 근처의 조직, 예를 들어, 진피하 및 피하 조직 내로 약물의 실질적으로 연속적인 방출을 지칭한다. 예를 들어, 삼투 전달 장치는 삼투압 원리에 기반하여 본질적으로 사전 결정된 속도로 약물을 방출한다. 세포외 유체는 반투과성 막을 통해 삼투 전달 장치를 직접 삼투 엔진으로 유입시켜 피스톤을 느리고 일관된 이동 속도로 구동하도록 팽창시킨다. 피스톤의 움직임은 약물 제형이 확산 조절기의 오리피스를 통해 방출되도록 힘을 가한다. 따라서, 삼투 전달 장치로부터의 약물 방출은 느리고, 제어되고, 지속적인 속도이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "실질적인 정상 상태 전달"은 전형적으로 정해진 일정 시간에 걸쳐 목표 농도에서 또는 근처에서의 약물 전달을 지칭하되, 삼투 전달 장치로부터 전달 중인 약물의 양은 실질적으로 0차 전달이다. 활성제(예를 들어, 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드)의 실질적인 0차 전달은 전달되는 약물 속도가 일정하며 전달 시스템에서 이용 가능한 약물과 독립적이고; 예를 들어, 0차 전달에 대해, 전달되는 약물 속도가 시간에 대해 그래프화되고 선이 데이터에 적합화된다면, 표준 방법(예를 들어, 선형 회귀)에 의해 결정할 때, 선은 대략 0의 기울기를 가진다는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "약물 반감기"는 약물이 혈장으로부터 그의 농도의 절반까지 제거되는 데 얼마나 걸리는지를 지칭한다. 약물의 반감기는 보통, 주사를 통해 또는 정맥내로 투여될 때 약물이 분해되는 방법을 모니터링함으로써 측정된다. 약물은 보통, 예를 들어, 방사면역측정법(RIA), 크로마토그래피 방법, 전기화학적발광(ECL) 분석, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA) 또는 면역효소 샌드위치 분석(IEMA)을 이용하여 검출된다.

용어 "㎍" 및 "mcg" 및 "ug"은 "마이그로그램"을 의미하는 것으로 이해된다. 유사하게, 용어 "㎕" 및 "uL"는 "마이크로리터"를 의미하는 것으로 이해되고, 용어 "μM" 및 "uM"은 "마이크로몰"을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "혈청"은 물질이 검출될 수 있는 임의의 혈액 생성물을 의미한다. 따라서, 용어 혈청은 적어도 전혈, 혈청 및 혈장을 포함한다. 예를 들어, "대상체 혈청 중[물질]의 양"은 "대상체의 혈장 중[물질]의 양"을 아우른다.

기준은 (약물 또는 위약을 함유하는) 삼투 전달 장치의 초기 배치일에 또는 배치일 전의 마지막 평가로서 정의된다.

3. 내인성 아밀린, 관련 펩타이드 및 아밀린 수용체

37-잔기 폴리펩타이드 호르몬인 인간 아밀린은 췌장 β-세포로부터 인슐린과 함께 분비된다.　1형 당뇨병에서 조기에 일어나고 2형 당뇨병에서 후기에 일어날 수 있는 β-세포 기능의 상실은 인슐린 및 아밀린 분비의 결핍을 야기한다.　 아밀린은 위 배출을 늦추고 포만감을 촉진시켜, 식후 혈당 수준의 정점을 방지함으로써 혈당증을 조절하는 역할을 하는 것으로 여겨진다. 전반적 효과는 섭식 후에 혈액 중의 글루코스 출현 속도를 늦추는 것이다.

아밀린의 아미노산 서열은 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP)의 서열과 가장 밀접하게 관련된다. CGRP는 또한 유사하게 위치된 이황화결합 및 아마이드화된 C-말단을 공유한다. 이는 또한 칼시토닌, 아드레노메둘린 및 아드레노메둘린 2에 대한 경우이다. 종합하면, 이들 펩타이드는 이들 특징적 특징에 의해 통합되는 작은 패밀리를 형성한다. 결과적으로, 각 펩타이드에 대한 동족 수용체에 결합함에 있어서의 중복 정도 및 약리학적 활성이 있다. 도 1의 표는 아밀린 및 특정 관련된 참조 폴리펩타이드에 대한 비교 서열 정렬을 도시한다.

전형적으로 칼시토닌(CT) 펩타이드 패밀리 구성원으로 표기된 펩타이드는; 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP), 칼시토닌(CT), 아밀린(AMY), 아드레노메둘린 1 및 아드레노메둘린 2/인터메딘(각각 ADM1, ADM2)을 포함한다. 2개의 G 단백질-결합된 수용체 단백질(칼시토닌 수용체; CTR 및 칼시토닌-수용체-유사 수용체; CALCRL) 및 3개의　수용체 활성-변형 단백질(RAMP1, RAMP2, RAMP3)은 전체 펩타이드 패밀리(CTR, AMY1, AMY2, AMY3, CGRPR, AM1, AM2)에 대해 약리학적으로 별개의 수용체를 구성한다. 아밀린이 유의미한 친화도로 결합하는 적어도 5가지의 별개의 수용체(AMY1, AMY2, AMY3, CTR, CGRPR)가 있는 것으로 나타난다. CTR은 RAMP 1, 2 또는 3과 이량체화하여, 칼시토닌 이상으로 아밀린에 대해 약리학적으로 선택적인 AMY1, AMY2 또는 AMY3 수용체를 재구성한다. RAMP의 부재 하에, CTR 약리학은 아밀린에 비해 칼시토인 선택적이 된다. RAMP1과 이량체화된 CALCRL은 CGRP에 대해 고친화도로 그리고 아밀린을 포함하는 모든 다른 펩타이드 패밀리 구성원에 대해 감소된 친화도로 CGRPR을 생성한다. CALCRL 및 RAMP2 또는 RAMP3은 아밀린에 대한 친화도가 매우 낮거나 전혀 없이 AM1 및 AM2 각각의 약리학을 재구성한다.

아밀린 수용체 복합체에 대해 결합 친화도를 갖는 아밀린 유사체 폴리펩타이드가 개발되었다. 프람린타이드는 식사 인슐린을 사용하지만, 최적의 인슐린 요법에도 불구하고 목적하는 혈당증 제어를 달성할 수 없는 1형 및 2형 당뇨병 치료를 위한 인간 아밀린의 합성 유사체로서, 예를 들어, Amylin Pharmaceuticals에 의해 개발되고, 미식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration: FDA)에 의해 승인되었다. 프람린타이드는 적어도 인간 아밀린만큼 강력한 아밀린모방체 제제이다. 이는 또한 37-아미노산 폴리펩타이드이며, 25번(알라닌), 28번(세린) 및 29번(세린) 위치에서 아미노산의 프롤린으로의 대체에 의해 인간 아밀린으로부터의 아미노산 서열과 상이하다. 치환 결과로서, 프람린타이드는 가용성, 비접착 및 비응집성이며, 이에 의해 천연 인간 아밀린의 다수의 물리화학적 의무를 극복한다. 프람린타이드의 반감기는 인간에서 대략 48분이며, 이는 천연 인간 아밀린(약 13분)보다 더 길다. 프람린타이드는 빈번하고 불편한 투여를 필요로 한다.

1형 당뇨병의 치료를 위해, 프람린타이드는 식사 후 투여되는 인슐린 요법에 대한 부가물로서 식사 전에 허벅지 또는 복부에서의 피하 주사를 통해 1일당 최대 4회로 투여된다. 프람린타이드는 인슐린과 혼합될 수 없고; 별개의 주사기가 사용된다. 프람린타이드는 적어도 250 칼로리 또는 30g의 탄수화물로 이루어진 각각의 식사 또는 간식에 의해 또는 전에 투여된다. 1형 당뇨병에 대한 전형적인 시작 용량은 각 식사 전이 15㎍의 피하 프람린타이드이며, 후속적 적정은 각 식사 전에 60㎍의 목표 용량까지이다. 프람린타이드의 보고된 부작용은 구역 및 구토를 포함한다. 특히 1형 당뇨병에 대한 역반응은 중증의 저혈당증을 포함할 수 있다. 결과적으로, 식사 인슐린의 투약량은 프람린타이드의 투여를 개시하는 당뇨병 환자에 대해 감소된다.

2형 당뇨병의 치료를 위해, 프람린타이드는 60㎍의 권장 시작 용량과 함께, 각 식사 전 120㎍의 목표 유지 용량이 피하 주사를 통해 투여된다.　

다발린타이드(Davalintide)(AC2307)는 인간 아밀린의 다른 유사체이다. 다발린타이드는 반감기가 약 26분인 연구 중인 화합물이다. 프람린타이드와 같이, 다발린타이드는 마찬가지로 주사를 통한 빈번한 투여를 필요로 한다.

특정 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는, 이하의 표 3 포함하여, 내인성 인간 아밀린 및 공지된 합성 아밀린 유사체 폴리펩타이드에 대한 우수한 용해도, 안정성, 생물학적 활성 및 특이성, 및 보다 긴 반감기 중 하나 이상을 나타낸다. 특정 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 프람린타이드에 대해 필요한 것보다 덜 빈번한 투여를 수용하도록 개발되었다. 특정 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 매주 또는 매달의 주사를 통한 투여용으로 개발되었다. 특정 개시된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 전달 장치의 이식을 통한 투여용으로 개발되었으며, 여기서 전달 장치는 최대 3개월, 6개월, 9개월, 1년, 18개월 또는 2년의 아밀린 유사체 폴리펩타이드 용량을 포함한다.

4. 예시적인 실시형태의 설명

특정 실시형태에서, 본 발명은 아밀린 유사체인 단리된 폴리펩타이드에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　199의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:

X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TX₃₁VGSX₃₅TX₃₇-(OH/NH₂)(서열번호　199), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고;

X₃은 N 또는 S이며;

X₅는 S 또는 A이고;

X₆은 T 또는 S이며;

X₈은 A 또는 K이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₂는 L 또는 K이고;

X₁₃은 A, S, E 또는 K이며;

X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고;

X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 α-아미노아이소뷰티르산(Aib)이며;

X₁₆은 k, K, L, Aib, N-메틸 류신(N-MeL) 또는 l이고;

X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며;

X₁₈은 K, H 또는 R이고;

X₁₉는 S 또는 Aib이며;

X₂₀은 S 또는 Aib이고;

X₂₂는 N 또는 E이며;

X₂₉는 P, R 또는 K이고;

X₃₁은 k, K, N 또는 H이며;

X₃₅는 e, E, N, K, G, A, Y 또는 P이고; 그리고

X₃₇은 Y 또는 P이며;

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₃₁은 N이다.

일부 실시형태에서, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, 서열번호　199의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 카복시 말단의 X₃₇은 Y-(NH₂)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 X₃₇은 Y-(OH)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 X₃₇은 P-(NH₂)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 X₃₇은 P-(OH)이다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 I이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, k는 D-라이신을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₃은 N이다. 일부 실시형태에서, X₃은 S이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이다. 일부 실시형태에서, X₅는 A이다.

일부 실시형태에서, X₆은 T이다. 일부 실시형태에서, X₆은 S이다.

일부 실시형태에서, X₈은 A이다. 일부 실시형태에서, X₈은 K이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이다.

일부 실시형태에서, X₁₂는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₂는 K이다.

일부 실시형태에서, X₁₃은 A이다. 일부 실시형태에서, X₁₃은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁₃은 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₃은 K이다.

일부 실시형태에서, X₁₄는 N이다. 일부 실시형태에서, X₁₄는 n이다. 일부 실시형태에서, X₁₄는 d이다. 일부 실시형태에서, X₁₄는 Y이다. 일부 실시형태에서, X₁₄은 Q이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, n은 D-아스파라긴을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, d는 D-아스파트산을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 f이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 Y이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 I이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 Aib이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, f는 D-페닐알라닌을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, Aib는 대안적으로 2-아미노아이소뷰티르산, α-아미노아이소뷰티르산, α-메틸알라닌 또는 2-메틸알라닌을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 l이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 Aib이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 N-MeL이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, l는 D-류신을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, N-MeL은 N-메틸 류신을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 R이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 Aib이다.

일부 실시형태에서, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₈은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₈은 R이다.

일부 실시형태에서, X₁₉는 S이다. 일부 실시형태에서, X₁₉는 Aib이다.

일부 실시형태에서, X₂₀은 S이다. 일부 실시형태에서, X₂₀은 Aib이다.

일부 실시형태에서, X₂₂는 N이다. 일부 실시형태에서, X₂₂는 E이다.

일부 실시형태에서, X₂₉는 P이다. 일부 실시형태에서, X₂₉는 R이다. 일부 실시형태에서, X₂₉는 K이다.

일부 실시형태에서, X₃₁은 k이다. 일부 실시형태에서, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₃₁은 N이다. 일부 실시형태에서, X₃₁은 H이다.

일부 실시형태에서, X₃₅는 e이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 N이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 K이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 G이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 A이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 Y이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 P이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, e는 D-글루탐산을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₈은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₈은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₈은 K이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₃₁은 K이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₃₅는 E이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₆은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₈은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₃₁은 K이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이며, X₁₈은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이며, X₁₈은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이며, X₁₈은 K이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₁₈은 K이며, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₈은 K이며, X₃₁은 K이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이며, X₃₅는 E이고, X₃₇은 Y이다.

일부 실시형태에서, 카복시 말단의 아미노산 37은 Y-(NH₂)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 아미노산 37은 Y-(OH)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 아미노산 37은 P-(NH₂)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 아미노산 37은 P-(OH)이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기 서열번호　200의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:

X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TX₃₁VGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호　200), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고;

X₃은 N 또는 S이며;

X₅는 S 또는 A이고;

X₆은 T 또는 S이며;

X₈은 A 또는 K이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₂는 L 또는 K이고;

X₁₃은 A, S, E 또는 K이며;

X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고;

X₁₆은 k, K, L, Aib, N-메틸 류신(N-MeL) 또는 l이고;

X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며;

X₁₈은 K, H 또는 R이고;

X₁₉는 S 또는 Aib이며;

X₂₀은 S 또는 Aib이고;

X₂₂는 N 또는 E이며;

X₂₉는 P, R 또는 K이고;

X₃₁은k, K 또는 N이며; 그리고

X₃₅는 e, E 또는 N이고;

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기 서열번호　201의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TKVGSETY-(OH/NH₂)(서열번호　201), 여기서:

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고;

X₃은 N 또는 S이며;

X₅는 S 또는 A이고;

X₆은 T 또는 S이며;

X₈은 A 또는 K이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₂는 L 또는 K이고;

X₁₃은 A, S, E 또는 K이며;

X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고;

X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 Aib이며;

X₁₆은 k, K, L, Aib, N-MeL 또는 l이고;

X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며;

X₁₈은 K, H 또는 R이고;

X₁₉는 S 또는 Aib이며;

X₂₀은 S 또는 Aib이고;

X₂₂는 N 또는 E이며; 그리고

X₂₉는 P, R 또는 K이고;

X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.

일부 실시형태에서, 서열번호　200 또는 서열번호　201의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 카복시 말단의 아미노산 37은 Y-(NH₂)이다. 일부 실시형태에서, 카복시 말단의 아미노산 37은 Y-(OH)이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, k는 D-라이신을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, l는 D-류신을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₃₁은 k이다. 일부 실시형태에서, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₃₁는 N이다.

일부 실시형태에서, X₃₅는 e이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₃₅는 N이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, e는 D-글루탐산을 지칭한다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₈은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₈은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₅는 E이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₆은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₈은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 L이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이며, X₁₆은 k이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이며, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이며, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이며, X₁₈은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이며, X₁₈은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₈은 K이며, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 202의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CNTX₅TCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈SSNNFGPILPPTX₃₁VGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호　202), 여기서:

X₁은 S, k 또는 K이며;

X₅는 S 또는 A이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 k, K 또는 L이며;

X₁₇은 H, V 및 Q이고;

X₁₈은 K, H 또는 R이고;

X₃₁은 K 또는 N이며; 그리고

X₃₅는 E 또는 N이고;

X₁CNTX₅TC(서열번호 308)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며;

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　203의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CNTX₅TCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈SSNNFGPILPPTKVGSETY-(OH/NH₂)(서열번호　203), 여기서:

X₁은 S, k 또는 K이며;

X₅는 S 또는 A이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 k, K 또는 L이며;

X₁₇은 H, V 및 Q이고; 그리고

X₁₈은 K, H 또는 R이고;

X₁CNTX₅TC(서열번호 308)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.

일부 실시형태에서, 서열번호　202 또는 서열번호　203의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, X₁은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 k이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 Q이다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₀은 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₅는 S이며, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₅는 S이며, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이며, X₅는 S이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₅는 S이며, X₁₀은 Q이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₁₈은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₃₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이며, X₁₅는 E이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　204의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호　204), 여기서:

X₁은 S, K 또는 k이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며;

X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고

X₃₅는 E 또는 N이고;

X₁CNTSTC(서열번호 309)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　205의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSETY-(OH/NH₂)(서열번호　205), 여기서:

X₁은 S, K 또는 k이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며; 그리고

X₁₇은 H, V 또는 Q이고;

각각의 k는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고; 그리고

일부 실시형태에서, 서열번호　204 또는 서열번호　205의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₀은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₅는 F이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 S이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₀은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₅는 F이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 K이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₀은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₀은 S이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₅는 F이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₅는 F이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 Q이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₅는 F이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₆는 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₀은 S이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 E이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₁₆은 L이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₁₆은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₁₆은 k이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₅는 F이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 L이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₆은 K이고, X₁₇은 H이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 K이고, X₁₇은 V이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 K이고, X₁₇은 Q이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 K이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₆은 K이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 H이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 V이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 V이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, X₁₇은 Q이고, X₃₅는 E이다. 일부 실시형태에서, X₁₇은 Q이고, X₃₅는 N이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　206의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: SCNTSTCATQRLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호　206), 여기서:

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며;

X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고

X₃₅는 E 또는 N이고;

SCNTSTC(서열번호 310)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　207의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: SCNTSTCATQRLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSETY-(OH/NH₂)(서열번호　207), 여기서:

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며; 그리고

X₁₇은 H, V 또는 Q이고;

SC*NTSTC*의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.

일부 실시형태에서, 서열번호　206 또는 서열번호　207의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:

본 명세서에서 화합물 A127로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANFkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　127);

본 명세서에서 화합물 화합물 A57로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　57);

본 명세서에서 화합물 화합물 A128로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANEKHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　128);

본 명세서에서 화합물 화합물 A129로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANEkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　129); 및

본 명세서에서 화합물 화합물 A43으로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANFLVKSSNEFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　43).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: 본 명세서에서 화합물 화합물 A57로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　57).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: 본 명세서에서 화합물 A127로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANFkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　127).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: 본 명세서에서 화합물 A27로도 지칭되는 SC*NTSTC*ATQRLANEk*((γGlu)₂-CO(CH₂)₁₄CH₃)HKSSNNFGPILPP TKVGSETY-NH₂(서열번호　27).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　208의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호 208), 여기서:

X₁은 K 또는 k이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며;

X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고

X₃₅는 E 또는 N이고;

X₁CNTSTC(서열번호 318)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　209의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다: X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSETY-(OH/NH₂)(서열번호 209), 여기서:

X₁은 K 또는 k이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며; 그리고

X₁₇은 H, V 또는 Q이고;

일부 실시형태에서, 서열번호　208 또는 서열번호　209의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, X₁은 K이다. 일부 실시형태에서, X₁은 k이다.

본 명세서에서 화합물 A130으로도 지칭되는 KC*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　130); 및

본 명세서에서 화합물 A131로도 지칭되는 KC*NTSTC*ATQRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　131).

5. 선택적으로 스페이서를 통해 임의의 펩타이드에 대한 친유성 치환체의 접합

일부 실시형태에서, 임의의 개시된 폴리펩타이드는 각각 선택적으로 스페이서를 통해 하나 이상의 친유성 치환체로 선택적으로 치환되되, "친유성 치환체" 및 "스페이서"는 본 명세서에 정의되어 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1 내지 서열번호 143의 임의의 공통 서열로 표시된 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 임의의 개시된 폴리펩타이드는 각각 선택적으로 스페이서를 통해 하나 이상의 친유성 치환체를 포함하거나, 변형될 수 있거나, 또는 각각 선택적으로 스페이서를 통해 하나 이상의 친유성 치환체의 공유적 부착에 의해 추가로 변형된다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 친유성 치환체의 카복실기, 또는 선택적으로 스페이서의 아미노기에 의해 폴리펩타이드의 아미노기(예를 들어, 라이신 잔기의 ε-아미노기)에 부착될 수 있되, 스페이서의 카복실기는 라이신 잔기의 ε-아미노기와 아마이드 결합을 형성한다.

친유성 치환체

각각 선택적으로 "스페이서"를 통해 하나 이상의 "친유성 치환체"의 임의의 개시된 본 발명의 폴리펩타이드에 대한 접합은 혈청 알부민에 대한 결합을 용이하게 함으로써 폴리펩타이드 작용을 연장시키는 것으로 의도되며, 접합된 폴리펩타이드의 신장 클리어런스를 지연시킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "친유성 치환체"는 4 내지 40개의 탄소 원자, 8 내지 25개의 탄소 원자, 12 내지 22개의 탄소 원자, 또는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 치환체를 포함한다. 친유성 치환체는 친유성 치환체의 카복실기, 또는 선택적으로 스페이서의 아미노기에 의해 폴리펩타이드의 아미노기(예를 들어, 라이신 잔기의 ε-아미노기)에 부착될 수 있으며, 스페이서의 카복실기는 결국 이것이 부착된 아미노산(예를 들어, 라이신) 잔기의 아미노기를 갖는 아마이드 결합을 형성한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 이하에 더욱 상세하게 정의되는 선택적 스페이서가 있는 또는 선택적 스페이서 없이 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 직쇄 또는 분지형 지방산의 아실기이다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 직쇄 또는 분지형 지방산의 아실기이며, 하나 이상의 카복실산 및/또는 하이드록삼산기로 추가로 치환된다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 선택적 스페이서 없이 각각 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 하기 화학식 I의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이고; 그리고

m은 4 내지 24이며,

이때 친유성 치환체는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기(예를 들어, 라이신의 ε-아미노기)와 친유성 치환체의 CO- 기 사이에 아마이드 결합을 형성한다.

일부 실시형태에서, m은 4 내지 20, 8 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 14, 16, 18 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, Z는 -CO₂H이고, 친유성 치환체는 화학식 -CO-(CH₂)_m-CO₂H를 가진다. 일부 실시형태에서, -CO-(CH₂)_m-Z는 -CO-(CH₂)₄-CO₂H, -CO-(CH₂)₅-CO₂H, -CO-(CH₂)₆-CO₂H, -CO-(CH₂)₇-CO₂H, -CO-(CH₂)₈-CO₂H, -CO-(CH₂)₉-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₀-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₁-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₂-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₃-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₄-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₅-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₆-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₇-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₈-CO₂H, -CO-(CH₂)₁₉-CO₂H, -CO-(CH₂)₂₀-CO₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 -CO-(CH₂)₁₈-CO₂H이다.

일부 실시형태에서, Z는 -CH₃이고, 친유성 치환체는 화학식 -CO-(CH₂)_m-CH₃을 가진다. 일부 실시형태에서, -CO-(CH₂)_m-Z는 -CO-(CH₂)₄-CH₃, -CO-(CH₂)₅-CH₃, -CO-(CH₂)₆-CH₃, -CO-(CH₂)₇-CH₃, -CO-(CH₂)₈-CH₃, -CO-(CH₂)₉-CH₃, -CO-(CH₂)₁₀-CH₃, -CO-(CH₂)₁₁-CH₃, -CO-(CH₂)₁₂-CH₃, -CO-(CH₂)₁₃-CH₃, -CO-(CH₂)₁₄-CH₃, -CO-(CH₂)₁₅-CH₃, -CO-(CH₂)₁₆-CH₃, -CO-(CH₂)₁₇-CH₃, -CO-(CH₂)₁₈-CH₃, -CO-(CH₂)₁₉-CH₃ 및 -CO-(CH₂)₂₀-CH₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

스페이서

일부 실시형태에서, 친유성 치환체는 "스페이서"에 의해 모 펩타이드에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 친유성 치환체를 포함하는, 서열번호 1 내지 서열번호 143의 임의의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 임의의 개시된 폴리펩타이드가 제공되되, 친유성 치환체는 스페이서를 통해 라이신의 ε-아미노기에 연결되고, 이 스페이서는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 친유성 치환체의 CO-기 사이에 브리지를 형성한다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 하나 이상의 아미노산, 예를 들어, 단일 아미노산, 예컨대, Glu, Asp, Gly 또는 Lys, 다이펩타이드, 예컨대, 2(Glu), Glu-Gly, 또는 폴리펩타이드, 예컨대, 3(Glu), 4(Glu)(서열번호 317), 2(Glu)-Gly 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 스페이서가 하나 이상의 아미노산, 예를 들어, Glu, Asp, Gly 또는 Lys을 포함할 때, 스페이서의 하나의 카복실기는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 아마이드 결합을 형성할 수 있고, 스페이서의 아미노기는 친유성 치환체의 카복실기와 아마이드 결합을 형성할 수 있다.

일부 실시형태에서, 스페이서가 Glu 또는 Asp를 포함할 때, 카복실산-말단의 측쇄를 추가로 포함하고, Glu 또는 Asp-함유 스페이서 측쇄의 말단 카복실기는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 아마이드 결합을 형성할 수 있으며, Glu 또는 Asp-함유 스페이서의 아미노기는 친유성 치환체, 즉, γGlu 또는 βAsp의 카복실기와 아마이드 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 γGlu이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 2(γGlu)이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 3(γGlu)이다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 II의 1가 기이다:

식 중,

Y는 γGlu, Asp, Lys 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고; 그리고

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, Y는 γGlu 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Y는 γGlu이다. 일부 실시형태에서, Y는 Gly이다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 III의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고; 그리고

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, Z는 -CH₃이다. 일부 실시형태에서, Z는 -CO₂H이다.

일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다. 일부 실시형태에서, n은 5이다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 IV의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고; 그리고

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, (γGlu)_n은 γGlu; 2(γGlu); 3(γGlu); 4(γGlu)(서열번호 313); 및 5(γGlu)(서열번호 314)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, -(γGlu)_n-(Gly)-(서열번호 312에 개시된 "(γGlu)_n-(Gly)")는 2(γGlu),Gly; 및 3(γGlu),Gly(서열번호 315)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 V의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고; 그리고

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V에 표시된 특정 변수는 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CO₂H이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CH₃이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CO₂H이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CH₃이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CO₂H이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CH₃이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CO₂H이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CH₃이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CO₂H이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CH₃이다.

일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CO₂H이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CO₂H이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CH₃이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CH₃이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CH₃이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, Z는 -CH₃이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CO₂H이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CO₂H이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CH₃이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CH₃이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CH₃이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, Z는 -CH₃이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CO₂H이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CO₂H이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CH₃이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CH₃이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CH₃이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, Z는 -CH₃이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CO₂H이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CO₂H이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CH₃이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CH₃이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CH₃이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, Z는 -CH₃이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CO₂H이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CO₂H이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CO₂H이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CH₃이며, m은 14 내지 20이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CH₃이며, m은 14이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CH₃이며, m은 16이다. 일부 실시형태에서, n은 5이고, Z는 -CH₃이며, m은 18이다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 VI의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -[COCH₂(O(CH₂)₂)_tOCH₂NH]-이고, t는 1 내지 8이며;

r은 1 내지 8이고;

n1은 0 내지 10이며; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 VII의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

dpeg는 -[CO(CH₂)O(CH₂)₂O(CH₂)NH]-이며;

r은 1 내지 8이고;

n1은 0 내지 10이며; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, -(Y1)_n1-(dpeg)_r-(Y2)_n2-는 γGlu,dpeg,dpeg,γGlu; γGlu,dpeg,dpeg,2(γGlu); γGlu,dpeg,dpeg,3(γGlu); γGlu,dpeg,dpeg,4(γGlu); 2(γGlu),dpeg,dpeg,γGlu; 및 2(γGlu),dpeg,γGlu으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 VIII의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -[COCH₂(O(CH₂)₂)_tOCH₂NH]-이고, t는 1 내지 8이며;

r은 1 내지 8이고; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 IX의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

dpeg는 -[CO(CH₂)O(CH₂)₂O(CH₂)NH]-이며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

r은 1 내지 8이고; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, -(dpeg)_r-(Y2)_n2-는 dpeg,γGlu; 및 dpeg,dpeg,γGlu로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 각각 스페이서를 갖는 3, 2 또는 바람직하게는 1개의 친유성 치환체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친유성 치환체 및 스페이서는 하기 화학식 X의 1가 기이다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

dpeg는 -[CO(CH₂)O(CH₂)₂O(CH₂)NH]-이며;

r은 1 내지 8이고; 그리고

n1은 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, -(Y1)_n1-(dpeg)_r-은 2(γGlu),dpeg이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XI의 2가 기를 포함한다:

식 중,

각각의 R₁ 및 R₃은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

각각의 R₂는 H 또는 CO₂H이고;

p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;

q는 1, 2 또는 3이고;

r은 0 또는 1이다.

이 스페이서는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 친유성 치환체의 CO- 기 사이에 브리지를 형성한다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XII의 2가 기를 포함한다:

식 중,

각각의 R₃은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

q는 1, 2 또는 3이고;

r은 0 또는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 XI 또는 화학식 XII로 표시되는 특정 변수는 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 각각의 R₁은 수소이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R₃은 수소이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R₁ 및 각각의 R₃은 수소이다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 R₂는 CO₂H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 R₂는 CO₂H이다.

일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 5이다. 일부 실시형태에서, p는 6이다.

일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 3이다.

일부 실시형태에서, r은 0이다. 일부 실시형태에서, r은 1이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 γ-글루타밀, 즉, -NH(CHCO₂H)(CH₂)₂CO--이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 γ-아미노부타노일, 즉, -NH(CH₂)₃CO--이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 β-아스파라길, 즉, -NH(CHCO₂H)(CH₂)CO--이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 -NH(CH₂)₂CO--이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 글리실이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 β-알라닐이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 -NHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO-- [N(R₃)((CH₂)₂O(CH₂)₂O)_q(CH₂)CO―]_r이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 -NH(CH₂)₃CO--[N(R₃)((CH₂)₂O(CH₂)₂O)_q(CH₂)CO―]_r이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 -NHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO-NH((CH₂)₂O(CH₂)₂O)₂(CH₂)CO-이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 -NH(CH₂)₃CO-NH((CH₂)₂O(CH₂)2O)₂(CH₂)CO-이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 -NHCH(CO₂H)CH₂CO--[N(R₃)((CH₂)₂O(CH₂)₂O)_q(CH₂)CO―]_r이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 -NH(CH₂)₂CO--[N(R₃)((CH₂)₂O(CH₂)₂O)_q(CH₂)CO―]_r이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XIII의 2가 기를 포함한다:

식 중,

Y는 γGlu, Asp, Lys 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 친유성 치환체의 CO- 기 사이에 브리지를 형성한다. 일부 실시형태에서, 스페이서의 하나의 단부는 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 공유결합을 형성하고, 스페이서의 다른 단부는 수소 원자 또는 보호기와 공유 결합을 형성한다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XIV의 2가 기를 포함한다:

식 중,

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XV의 2가 기를 포함한다:

식 중,

n은 1 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XVI의 2가 기를 포함한다:

식 중,

n은 1 내지 10이다.

화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다. 일부 실시형태에서, n은 5이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XVII의 2가 기를 포함한다:

식 중,

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -[COCH₂(O(CH₂)₂)_tOCH₂NH]-이고, t는 1 내지 8이며;

r은 1 내지 8이고;

n1은 0 내지 10이며; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XVIII의 2가 기를 포함한다:

식 중,

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

dpeg는 -[CO(CH₂)O(CH₂)₂O(CH₂)NH]-이며;

r은 1 내지 8이고;

n1은 0 내지 10이며; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206, 서열번호 207, 서열번호 208 및 서열번호 209로 이루어진 군으로부터 선택된 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 단리된 펩타이드는 친유성 치환체를 추가로 포함하고, 선택적으로 스페이서를 포함한다.

실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 I의 친유성 치환체를 더 포함하는, 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X으로 이루어진 군으로부터 친유성 치환체 및 선택된 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VII의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 I의 친유성 치환체를 더 포함하는, 서열번호 200의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X으로 이루어진 군으로부터 친유성 치환체 및 선택된 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 200의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 200의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 200의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VII의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 200의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 I의 친유성 치환체를 더 포함하는, 서열번호 204의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X으로 이루어진 군으로부터 친유성 치환체 및 선택된 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 204의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 204의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 204의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VII의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 204의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 I의 친유성 치환체를 더 포함하는, 서열번호 206의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X으로 이루어진 군으로부터 친유성 치환체 및 선택된 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 206의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 206의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 206의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VII의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 206의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 I의 친유성 치환체를 더 포함하는, 서열번호 208의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X으로 이루어진 군으로부터 친유성 치환체 및 선택된 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 208의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 208의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 208의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 VII의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 서열번호 208의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 단리된 폴리펩타이드는 서열번호　200의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고; X₃은 N 또는 S이며; X₅는 S 또는 A이고; X₆은 T 또는 S이며; X₈은 A 또는 K이고; X₁₀은 Q 또는 S이며; X₁₂는 L 또는 K이고; X₁₃은 A, S, E 또는 K이며; X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고; X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 Aib이며; X₁₆은 k, K, L, Aib, N-MeL 또는 l이고; X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며; X₁₈은 K, H 또는 R이고; X₁₉는 S 또는 Aib이며; X₂₀은 S 또는 Aib이며; X₂₂는 N 또는 E이고; X₂₉는 P, R 또는 K이며; X₃₁은 k, K 또는 N이고; 그리고 X₃₅는 e, E 또는 N이며; 각각의 K는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 독립적으로 나타내고; 각각의 k는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 독립적으로 나타내되; X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며; 단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이고; 단리된 펩타이드는 하기 화학식 I의 친유성 치환체를 추가로 포함한다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이고; 그리고

m은 4 내지 24이다.

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고; X₃은 N 또는 S이며; X₅는 S 또는 A이고; X₆은 T 또는 S이며; X₈은 A 또는 K이고; X₁₀은 Q 또는 S이며; X₁₂는 L 또는 K이고; X₁₃은 A, S, E 또는 K이며; X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고; X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 Aib이며; X₁₆은 k, K, L, Aib, N-MeL 또는 l이고; X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며; X₁₈은 K, H 또는 R이고; X₁₉는 S 또는 Aib이며; X₂₀은 S 또는 Aib이며; X₂₂는 N 또는 E이고; X₂₉는 P, R 또는 K이며; X₃₁은 k, K 또는 N이고; 그리고 X₃₅는 e, E 또는 N이며; 각각의 K는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 독립적으로 나타내고; 각각의 k는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 독립적으로 나타내되; X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며; 단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이고; 단리된 펩타이드는 하기 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 추가로 포함한다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고; 그리고

n은 1 내지 10이다.

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고; X₃은 N 또는 S이며; X₅는 S 또는 A이고; X₆은 T 또는 S이며; X₈은 A 또는 K이고; X₁₀은 Q 또는 S이며; X₁₂는 L 또는 K이고; X₁₃은 A, S, E 또는 K이며; X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고; X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 Aib이며; X₁₆은 k, K, L, Aib, N-MeL 또는 l이고; X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며; X₁₈은 K, H 또는 R이고; X₁₉는 S 또는 Aib이며; X₂₀은 S 또는 Aib이며; X₂₂는 N 또는 E이고; X₂₉는 P, R 또는 K이며; X₃₁은 k, K 또는 N이고; 그리고 X₃₅는 e, E 또는 N이며; 각각의 K는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 독립적으로 나타내고; 각각의 k는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 독립적으로 나타내되; X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며; 단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이고; 단리된 펩타이드는 하기 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 추가로 포함한다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -[COCH₂(O(CH₂)₂)_tOCH₂NH]-이고, t는 1 내지 8이며;

r은 1 내지 8이고;

n1은 0 내지 10이며; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고; X₃은 N 또는 S이며; X₅는 S 또는 A이고; X₆은 T 또는 S이며; X₈은 A 또는 K이고; X₁₀은 Q 또는 S이며; X₁₂는 L 또는 K이고; X₁₃은 A, S, E 또는 K이며; X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고; X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 Aib이며; X₁₆은 k, K, L, Aib, N-MeL 또는 l이고; X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며; X₁₈은 K, H 또는 R이고; X₁₉는 S 또는 Aib이며; X₂₀은 S 또는 Aib이며; X₂₂는 N 또는 E이고; X₂₉는 P, R 또는 K이며; X₃₁은 k, K 또는 N이고; 그리고 X₃₅는 e, E 또는 N이며; 각각의 K는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 독립적으로 나타내고; 각각의 k는 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 독립적으로 나타내되; X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며; 단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이고; 단리된 펩타이드는 하기 화학식 VII의 친유성 치환체 및 스페이서를 추가로 포함한다:

식 중,

Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;

m은 4 내지 24이고;

Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

dpeg는 -[CO(CH₂)O(CH₂)₂O(CH₂)NH]-이며;

r은 1 내지 8이고;

n1은 0 내지 10이며; 그리고

n2는 0 내지 10이다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁, X₁₅, 또는 X₁₆에서 친유성 치환체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁, X₁₅ 또는 X₁₆에서 친유성 치환체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁에서 친유성 치환체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁₅에서 친유성 치환체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁₆에서 친유성 치환체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁에서 친유성 치환체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁₅에서 친유성 치환체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁₆에서 친유성 치환체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: 본 명세서에서 화합물 화합물 A64로도 지칭되는 K*((γGlu)₂(CO(CH₂)₁₈CO₂H))C*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　64).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: 본 명세서에서 화합물 화합물 A65로도 지칭되는 K*((γGlu)₂(CO(CH₂)₁₆CO₂H))C*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호　65).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: 본 명세서에서 화합물 A109로도 지칭되는 K*(γGlu-CO(CH₂)₁₆CO₂H)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호　109).

6. 예시적인 화합물: 아밀린 유사체 폴리펩타이드

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 표 3에 열거된 다음의 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:

주:

각각의 K*는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 나타내며;

각각의 k*는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고;

2 및 7번 위치에서 2개의 시스테인 잔기(C*)는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며;

본 명세서에 사용되는 바와 같은, (γGlu)₂와 2(γGlu)는 둘 다 -(γGlu)-(γGlu)-를 의미하고; (γGlu)₃과 3(γGlu)은 둘 다 -(γGlu)-(γGlu)-(γGlu)- 등을 의미하며; 그리고

여기서, 변수는 주어진 식에서 1회 초과로 존재하며, 해당 변수의 각 경우는 독립적으로 결정된다. 예를 들어, -(Y)₃-기에 대해, Y는 γGlu, Asp, Lys 또는 Gly일 수 있고, 각각의 Y는 4개의 아미노산 중 하나가 되도록 독립적으로 선택된다. 따라서, 비제한적 예에 의해, -(Y)₃-은 -(γGlu)-(γGlu)-(γGlu)-, -(γGlu)-(Asp)-(γGlu)-, -(Gly)-(Asp)-(γGlu)- 또는 -(Gly)-(γGlu)-(γGlu)-일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 3에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 아세트산염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 트라이플루오로아세트산(TFA)염이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산(HCl) 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 A27이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A27의 아세트산염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A27의 TFA 염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A27의 HCl 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 A57이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A57의 아세트산염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A57의 TFA 염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A57의 HCl 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 A64이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A64의 아세트산염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A64의 TFA 염이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 A64의 HCl 염이다.

7. 폴리펩타이드 중간체

특정 실시형태에서, 본 발명은 또한 아밀린 유사체인 단리된 폴리펩타이드의 합성 중간체에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 210의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩타이드이다:

X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TX₃₁VGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호 210), 여기서:

X₁은 S, K, k, H 또는 I이고;

X₃은 N 또는 S이며;

X₅는 S 또는 A이고;

X₆은 T 또는 S이며;

X₈은 A 또는 K이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₂는 L 또는 K이고;

X₁₃은 A, S, E 또는 K이며;

X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고;

X₁₆은 k, K, L, Aib, N-메틸 류신(N-MeL) 또는 l이고;

X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며;

X₁₈은 K, H 또는 R이고;

X₁₉는 S 또는 Aib이며;

X₂₀은 S 또는 Aib이고;

X₂₂는 N 또는 E이며;

X₂₉는 P, R 또는 K이고;

X₃₁은k, K 또는 N이며; 그리고

X₃₅는 e, E 또는 N이고;

각각의 K는 독립적으로 보호기에 선택적으로 공유결합된 L-라이신 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 나타내고;

각각의 k는 독립적으로 보호기에 선택적으로 공유결합된 D-라이신 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 나타내고;

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, 서열번호 210의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, X₃₁은 K이고, X₃₅는 E이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 211의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩타이드이다:

X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호 211), 여기서:

X₁은 S, K 또는 k이고;

X₁₀은 Q 또는 S이며;

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며;

X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고

X₃₅는 E 또는 N이고;

각각의 K는 독립적으로 보호기에 선택적으로 공유결합된 D-라이신 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 나타내고; 그리고

일부 실시형태에서, 서열번호 211의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 212의 공통 서열로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩타이드이다:

SCNTSTCATQRLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호 212), 여기서:

X₁₅는 E 또는 F이고;

X₁₆은 L, K 또는 k이며;

X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고

X₃₅는 E 또는 N이고;

일부 실시형태에서, 서열번호 212의 공통 서열로 표시되는 특정 아미노산은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 서열번호 210, 서열번호 211 또는 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩타이드는 보호기에 선택적으로 결합된 보호기 또는 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 펩타이드는 보호기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 펩타이드는 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 펩타이드는 보호기에 결합된 스페이서를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁, X₁₅ 또는 X₁₆에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함한다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁, X₁₅ 또는 X₁₆에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁₅에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 위치 X₁₆에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함한다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁₅에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 위치 X₁₆에서 보호기 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 해당 위치에서 라이신을 통해 접합된다.

일부 실시형태에서, 보호기는 아세틸, 알릴옥시카보닐, 벤질, Boc, Cbz, Dmb, (다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸, Fmoc, tert-뷰틸, 또는 트라이틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 보호기는 아세틸, 알릴옥시카보닐, 다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸, Fmoc, tert-뷰틸 또는 트라이틸이다. 일부 실시형태에서, 보호기는 아세틸, 알릴옥시카보닐, 다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸 또는 Fmoc이다.

일부 실시형태에서, 스페이서는 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 및 화학식 XVIII로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 XIII의 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 XIV의 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 XVII의 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 화학식 XVIII의 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 보호기에 결합된다. 일부 실시형태에서, 보호기는 아세틸, 알릴옥시카보닐, 벤질, Boc, Cbz, Dmb, (다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸, Fmoc, tert-뷰틸, 또는 트라이틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 보호기는 아세틸, 알릴옥시카보닐, 다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸, Fmoc, tert-뷰틸 또는 트라이틸이다. 일부 실시형태에서, 보호기는 아세틸, 트라이틸 또는 tert-뷰틸이다. 일부 실시형태에서, 스페이서는 보호기에 결합되지 않는다.

예시적인 폴리펩타이드 중간체

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 표 4에 열거된 다음의 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 4에 제시된 펩타이드 중간체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 129, 서열번호 144, 서열번호 145 또는 서열번호 156의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 129의 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 145의 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 129, 서열번호 147, 서열번호 148, 서열번호 149 또는 서열번호 150의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 147의 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 151, 서열번호 152, 서열번호 153 또는 서열번호 154의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 151의 아미노산 서열을 가진다.

일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 155 또는 서열번호 156의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 155의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리*타이드 중간체는 서열번호 157, 서열번호 158, 서열번호 159 또는 서열번호 160의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 157의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 161, 서열번호 162, 서열번호 163 또는 서열번호 164의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드 중간체는 서열번호 164의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다.

8. 용도, 제형 및 투여

사용 방법

다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 유효량의 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 제공하는 단계를 포함하는, 대사 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 대사 질환 또는 장애는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 및 비만을 포함한다. 추가적으로, 본 발명은 유효량의 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 대상체에게 제공하는 단계를 포함하는, 당뇨병 대상체를 포함하는 대상체에서 체중감소를 달성하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 당뇨병 치료에 특히 유용하며, 상기 방법은 유효량의 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 당뇨병 대상체에게 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대상체에서의 혈당 농도를 제어하거나 감소시키기 위해 1형 또는 2형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되며, 여기서 혈당 수준은 당화 헤모글로빈(헤모글로빈 A1c,　HbA1c)의 측정된 혈액 농도에 기반하여 모니터링되거나 근사치를 낼 수 있다.

(i) 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 1형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되고;

(ii) 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 2형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되고;

(iii) 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 비만 치료를 위해 사용되며; 그리고

(iv) 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대상체, 예컨대, 당뇨병 대상체에게 체중감소를 제공하기 위해 사용되되,

용법 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 199, 200, 204, 206, 127, 57, 128, 129, 43, 209, 130, 64, 65, 131, 109 및 27로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 본 개시내용의 임의의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 1형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 1형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 1형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 1형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 2형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 2형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 2형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 2형 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 비만을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 비만을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 비만을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 비만을 갖는 대상체의 치료를 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대상체에 대한 체중감소를 제공하기 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대상체에 대한 체중감소를 제공하기 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대상체에 대한 체중감소를 제공하기 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 대상체에 대한 체중감소를 제공하기 위해 사용되되, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함한다.

본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는, 인슐린과 같이, 대상체에서의 혈당 농도를 유지하거나, 제어하거나, 감소시키기 위해 당뇨병 대상체에게 제공된다(즉, 투여된다). 인슐린 요법에 대한 부속물로서 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드로 치료되는 당뇨병 대상체는 저혈당증(즉, 낮은 혈당), 특히 중증의 저혈당증의 위험에 있다. 따라서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드로 치료 시 당뇨병 대상체에 대한 식사 인슐린 용량을 감소시키는 것은 저혈당증, 특히 중증의 저혈당증의 위험을 감소시키는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 중증의 저혈당증은 다른 개체의 보조(경구 탄수화물을 투여하는 것을 돕는 것을 포함)를 필요로 하거나 또는 글루카곤, 정맥내 글루코스, 또는 다른 의학적 개입의 투여를 필요로 하는 저혈당증 에피소드를 지칭한다.

따라서, 인슐린 요법, 특히 식사 인슐린 요법에 대한 부속물로서 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 투여는 일반적으로 대상체에서 건강한 혈당을 적절히 유지하는 데 필수적인 식사 인슐린의 용량 감소를 필요로 한다. 다시 말해서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드에 의한 치료를 시작하기 전에 특정 용량에서 식사 인슐린을 이미 자가 투여하는 1형 또는 2형 당뇨병은 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드로 치료를 시작할 때 이들이 자가 투여를 계속하는 식사 인슐린의 용량을 (예를 들어, 최대 25%, 50%, 75% 또는 100%로) 감소시킬 것이다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 주사를 통해 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 경구 투여용으로 제형화된 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 제공하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 이식을 통해 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 삼투 전달 장치로부터의 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 연속적 전달을 제공하는 단계를 포함한다. 전달 장치, 예컨개 삼투 전달 장치는 최대 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월 또는 24개월 동안의 연속적 투여를 위한 충분한 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함한다. 이렇게 해서, 삼투 전달 장치를 통한 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 연속적 투여는 존재하는 아밀린 유사체 폴리펩타이드, 예컨대, 프람린타이드의 매일의 또는 1일 다회의 투약을 제거한다. 프람린타이드로 치료되는 당뇨병은 식사 후에 투여되는 식사 인슐린에 따라 식사 전 프람린타이드의 투약이 조정되어야 한다. 대조적으로, 삼투 전달 장치를 통해 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드로 치료되는 당뇨병은 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 연속적 전달을 받으며, 식사 인슐린을 감소된 용량으로만 투여할 필요가 있다.

삼투 전달 장치로부터 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 실질적인 정상 상태 전달은 투여 기간에 걸쳐 연속적이다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 환자는 인간 대상체 또는 인간 환자이다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 투여 기간은, 예를 들어, 적어도 약 3개월, 적어도 약 3개월 내지 약 1년, 적어도 약 4개월 내지 약 1년, 적어도 약 5개월 내지 약 1년, 적어도 약 6개월 내지 약 1년, 적어도 약 8개월 내지 약 1년, 적어도 약 9개월 내지 약 1년, 적어도 약 10개월 내지 약 1년, 적어도 약 1년 내지 약 2년, 적어도 약 2년 내지 약 3년이다.

추가 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일 이하 이내에 달성되는 (삼투 전달 장치의 이식 전 대상체의 공복 혈당 농도에 비해) 대상체에서의 삼투 전달 장치의 이식 후 대상체의 공복 혈당 농도의 유의미한 감소를 제공한다. 공복 혈당의 유의미한 감소는 전형적으로 적절한 통계학적 검증의 적용에 의해 입증된 바와 같이 통계학적으로 유의미하거나 또는 의료 종사자에 의해 대상체에게 유의미한 것으로 간주된다. 이식 전 기준에 비해 공복 혈장의 유의미한 감소는 전형적으로 투여 기간에 걸쳐 유지된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 삼투 전달 장치로부터 약물의 연속적 전달을 제공하는 단계를 포함하되, 치료적 농도에서 약물의 실질적 정상 상태 전달이 대상체에서 달성된다. 삼투 전달 장치로부터 약물의 실질적인 정상 상태는 적어도 약 3개월의 투여 기간에 걸쳐 연속적이다. 약물은 전형적인 대상체에서 공지되거나 결정된 반감기를 가진다. 인간은 본 발명의 실행을 위한 바람직한 대상체이다. 본 발명은 질환 또는 병태의 치료에 유효한 약물뿐만 아니라 치료가 필요한 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 본 방법에서 사용하기 위한 약물을 포함하는 삼투 전달 장치를 포함한다. 본 발명의 이점은 피크-관련 약물 독성의 완화 및 트로프와 관련된 차선의 약물 요법의 약화를 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료적 농도에서 약물의 실질적인 정상 상태 전달은 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 1개월, 7일, 5일, 3일 또는 1일의 기간 이내에 달성된다.

본 발명은 또한 체중감소가 필요한 대상체에서 체중감소를 촉진시키는 방법, 체중 과다 또는 비만의 치료가 필요한 대상체에서 체중 과다 또는 비만을 치료하는 방법, 및/또는 식욕 억제가 필요한 대상체에서 식욕을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 단리된 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 전달을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 이식 가능한 삼투 전달 장치로부터 연속적으로 전달된다. 일부 실시형태에서, 삼투 전달 장치로부터 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 실질적인 정상 상태 전달이 달성되고, 투여 기간에 걸쳐 실질적으로 연속적이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

본 발명은 단리된 아밀린 유사체 폴리펩타이드뿐만 아니라 치료가 필요한 대상체에서 본 방법에서 사용하기 위한 단리된 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 삼투 전달 장치를 포함한다. 대상체는 2형 당뇨병을 가질 수 있다. 이것이 필요한 대상체, 즉, 높은 기준(HBL) 대상체는 10.0% 초과의 기준 HbA1c%를 가질 수 있다. 대상체는 2형 진성당뇨병을 치료하기 위한 약물을 이미 받지 않지 않았을 수도 있다.

추가 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 7일 이하 내에, 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 6일 이하 내에, 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 5일 이하 내에, 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 4일 이하 내에, 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 3일 이하 내에, 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 2일 이하 내에, 또는 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 1일 이하 이내에 달성된 (삼투 전달 장치의 이식 전 대상체의 공복 혈당 농도에 비해) 대상체에서의 삼투 전달 장치의 이식 후 대상체의 공복 혈당의 유의미한 감소를 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 이식 전 대상체의 공복 혈당 농도에 비해 삼투 전달 장치의 이식 후 대상체의 공복 혈당 농도의 유의미한 감소는 약 2일 이하 이내에, 바람직하게는 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 1일 이하 내에, 또는 더 바람직하게는 대상체에서 삼투 전달 장치의 이식 후 약 1일 이내에 달성된다. 공복 혈당의 유의미한 감소는 전형적으로 적절한 통계학적 검증의 적용에 의해 입증된 바와 같이 통계학적으로 유의미하거나 또는 의료 종사자에 의해 대상체에게 유의미한 것으로 간주된다. 이식 전 기준에 비해 공복 혈장의 유의미한 감소는 전형적으로 투여 기간에 걸쳐 유지된다.

대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 본 발명의 모든 양상의 실시형태에서, 예시적인 삼투 전달 장치는 다음의: 내면 및 외면 및 제1 및 제2 개방 단부를 포함하는 불투과성 저장소; 저장소의 제1 개방 단부와 밀봉 관계인 반투과성막; 저장소 내의 삼투성 엔진 및 인접한 반투과성 막; 삼투성 엔진에 인접한 피스톤으로서, 피스톤이 저장소의 내면에 의해 움직일 수 있는 밀봉부를 형성하고, 피스톤은 저장소를 제1 챔버 및 제2 챔버로 나누고, 제1 챔버는 삼투 엔진을 포함하는, 상기 피스톤; 약물을 포함하는 약물 제형 또는 현탁액 제형으로서, 제2 챔버가 약물 제형 또는 현탁액 제형을 포함하며, 약물 제형 또는 현탁액 제형은 유동 가능한, 약물 제형 또는 현탁액 제형; 및 저장소의 제2 개방 단부에 삽입된 확산 조절기로서, 현탁액 제형에 인접한 확산 조절기를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 저장소는 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함한다.

대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 본 발명의 모든 양상의 실시형태에서, 약물 제형은 약물 및 비히클 제형을 포함할 수 있다. 대안적으로, 현탁액 제형은 본 방법에서 사용되며, 예를 들어, 약물 및 비히클 제형을 포함하는 입자 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 현탁액 제형을 형성하는 데 사용하기 위한 비히클 제형은, 예를 들어, 용매 및 중합체를 포함할 수 있다.

삼투 전달 장치의 저장소는, 예를 들어, 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함할 수 있다.

본 발명의 모든 양상의 실시형태에서, 이식된 삼투 전달 장치는 피하 전달을 제공하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 모든 양상의 실시형태에서, 연속적 전달은, 예를 들어, 0차 제어된 연속적 전달일 수 있다.

조합물

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 제2 제제와 조합하여 공동 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 제2 제제와 조합하여 공동 제형화되되, 제2 제제는 인슐린 친화성 펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 제2 제제와 조합하여 공동제형화되되, 제2 제제는 GLP-1 수용체 작용제이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 제2 제제와 조합하여 공동제형화되되, 제2 제제는 (GLP-1) 작용제, 예컨대, 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체, 엑세나타이드의 유사체 또는 세마글루타이드이다. 일부 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 엑세나타이드이다. 일부 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는, 제2 제제와 공동 제형화되는 일 없이, 제2 제제와 조합하여 대상체에게 투여되되, 제2 제제는 (GLP-1) 작용제, 예컨대, 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체, 엑세나타이드의 유사체, 또는 세마글루타이드이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 인슐린 또는 인슐린 유도체와 조합하여 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 장기간 작용성 기저 인슐린 또는 장기간 작용성 기저 인슐린 유도체와 조합하여 공동 제형화된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는, 인슐린 또는 인슐린 유도체와 공동 제형화되는 일 없이, 인슐린 또는 인슐린 유도체와 조합하여, 즉, 인슐린 요법에 대한 부속물로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 펩타이드는, 인슐린 또는 인슐린 유도체와 공동 제형화되는 일 없이, 식사 인슐린과 조합하여 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 당뇨병을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 가진다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 소위 이중-호르몬 "인공 췌장" 요법을 제공하기 위해 인간 환자에게 인슐린 또는 인슐린 유도체와 함께 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는, 인슐린 또는 인슐린 유도체와 공동 제형화되는 일 없이, 이중 호르몬 "인공 췌장" 요법을 제공하기 위해 인슐린 또는 인슐린 유도체와 조합하여 대상체에게 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 인슐린 또는 인슐린 유도체와 공동 제형화되고, 따라서 이중 호르몬 "인공 췌장" 요법을 제공하기 위해 인슐린 또는 인슐린 유도체와 조합하여 대상체에게 하나씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 인공 췌장 요법은 속효성 인슐린 또는 속효성 인슐린 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인공 췌장 요법은 장기간 작용성 또는 기저 인슐린 또는 장기간 작용성 또는 기저 인슐린 유도체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 임의의 아밀린 유사체는 엑세나타이드와 조합하여 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 임의의 아밀린 유사체는 GLP-1 수용체 작용제와 조합하여 제형화된다.

본 발명의 일부 실시형태는 제2 치료제, 예컨대, 제2 폴리펩타이드, 예컨대, 비제한적 예로서, 인슐린 친화성 펩타이드, 펩타이드 호르몬, 예를 들어, 글루카곤 및 인크레틴 모방체(예를 들어, GLP-1 수용체 작용제, 예컨대, 엑세나타이드)뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체; PYY(또한 펩타이드 YY, 펩타이드 타이로신 타이로신으로도 알려짐)뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체, 예를 들어, PYY(3-36); 옥신토모듈린뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체); 및 위 저해 펩타이드(GIP)뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체와 조합한 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제와 조합하여 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 2형 당뇨병을 치료하는 데 사용된다.

펩타이드의 3가지 형태인 GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-36)　아마이드뿐만 아니라 GLP-1의 펩타이드 유사체를 포함하는 GLP-1은 인슐린 분비를 자극하는 것으로 나타났고(즉, 인슐린 친화성이고), 이는 세포에 의한 글루코스 흡수를 유도하고, 혈청 글루코스 농도의 감소를 야기한다(예를 들어, 문헌[Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)] 참조).

인슐린 친화성 작용을 입증하는 수많은 GLP-1 수용체 작용제(예를 들어, GLP-1 펩타이드 유도체 및 펩타이드 유사체)는 당업계에(예를 들어, 미국 특허 제5,118,666호; 5,120,712호; 제5,512,549호; 제5,545,618호; 제5,574,008호; 제5,574,008호; 제5,614,492호; 제5,958,909호; 제6,191,102호; 제6,268,343호; 제6,329,336호; 제6,451,974호; 제6,458,924호; 제6,514,500호; 제6,593,295호; 제6,703,359호; 제6,706,689호; 제6,720,407호; 제6,821,949호; 제6,849,708호; 제6,849,714호; 제6,887,470호; 제6,887,849호; 제6,903,186호; 제7,022,674호; 제7,041,646호; 제7,084,243호; 제7,101,843호; 제7,138,486호; 제7,141,547호; 제7,144,863호; 및 제7,199,217호)뿐만 아니라 임상 시험에(예를 들어, 타스포글루타이드 및 알비글루타이드) 공지되어 있다. 본 발명의 실행에서 GLP-1 수용체 작용제의 일례는 Victoza®(Novo Nordisk A/S, 덴마크 바그스베르드에 소재)(리라글루타이드; 미국 특허 제6,268,343호, 제6,458,924호 및 제7,235,627호)이다. 1일 1회 주사 가능한 Victoza® (리라글루타이드)는 미국, 유럽 및 일본에서 상업적으로 입수 가능하다. GLP-1 수용체 작용제의 다른 예는 Ozempic®(Novo Nordisk A/S, 덴마크 바그스베르드에 소재)(세마글루타이드)이다. 본 명세서의 참조의 용이함을 위해, 인슐린 친화성 활성을 갖는 GLP-1 수용체 작용제의 패밀리, GLP-1 펩타이드, GLP-1 펩타이드 유도체 및 GLP-1 펩타이드 유사체는 총괄적으로 "GLP-1"로서 지칭된다.

분자는 엑세나타이드는 엑센딘-4의 아미노산 서열을 갖고(Kolterman O. G.,　et　al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88(7):3082-9 (2003)), 화학적 합성 또는 재조합 발현에 의해 생성된다. 본 명세서의 참조의 용이함을 위해, 엑세나타이드 펩타이드의 패밀리(예를 들어, 엑센딘-3, 엑센딘-4 및 엑센딘-4-아마이드를 포함), 엑세나타이드 펩타이드 유도체 및 엑세나타이드 펩타이드 유사체는 총괄적으로 "엑세나타이드"로서 지칭된다.

펩타이드 YY(PYY)는 36 아미노산 잔기 펩타이드 아마이드이다. PYY는 장 운동성 및 혈류를 저해하고(Laburthe, M., Trends Endocrinol Metab. 1(3):168-74 (1990), 장 분비를 매개하며(Cox, H. M.,　et　al., Br J Pharmacol 101(2):247-52 (1990); Playford, R. J.,　et　al., Lancet 335(8705):1555-7 (1990)), 순 흡수를 자극한다(MacFayden, R. J.,　et　al., Neuropeptides 7(3):219-27 (1986)). 2가지 주요 생체내 변이체인 PYY(1-36) 및 PYY(3-36)가 확인되었다(예를 들어, 문헌[Eberlein, G. A.,　et　al., Peptides 10(4), 797-803 (1989)]). PYY뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체의 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,574,010호 및 제5,552,520호).

옥신토모듈린은 식욕을 억제하고 체중감소를 용이하게 하는 것으로 발견된 결장에서 발견되는 천연 유래 37 아미노산 펩타이드이다(Wynne K,　et　al., Int J Obes (Lond) 30(12):1729-36(2006)). 옥신토모듈린뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체의 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Bataille D,　et　al., Peptides 2(Suppl 2):41-44 (1981)]; 및 미국 특허 공개 제2005/0070469호 및 제2006/0094652호).

위 저해 펩타이드(GIP)는 인슐린 친화성 펩타이드 호르몬이고(Efendic, S.,　et　al., Horm Metab Res. 36:742-6 (2004)), 흡수된 지방 및 탄수화물에 반응하여 십이지장 및 공장의 점막에 의해 분비되어 췌장이 인슐린을 분비하도록 자극한다. GIP는 생물학적으로 활성인 42-아미노산 펩타이드로서 순환된다. GIP는 또한 글루코스-의존적 인슐린 친화성 단백질로서 알려져 있다. GIP는 글루코스의 존재 하에 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비를 자극하는 42-아미노산 위장 조절 펩타이드이다(Tseng, C.,　et　al., PNAS 90:1992-1996 (1993)). GIP뿐만 아니라 이의 펩타이드 유사체 및 펩타이드 유도체의 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Meier J. J., Diabetes Metab Res Rev. 21(2):91-117 (2005) 및 Efendic S., Horm Metab Res. 36(11-12):742-6 (2004)]).

글루카곤은 췌장의 알파 세포에 의해 생성되는 펩타이드 호르몬이며, 이는 혈류 중 글루코스 농도를 상승시킨다. 이의 효과는 글루코스 농도를 낮추는 인슐린과 반대이다. 췌장은 혈류 중 글루코스 농도가 너무 낮게 떨어질 때, 글루카곤을 방출한다. 글루카곤은 간이 저장된 글리코겐을 글루코스로 전환하도록 야기하며, 글루코스는 혈류 내로 방출된다. 고혈당 수준은 인슐린 방출을 자극한다. 인슐린은 글루코스가 소비되게 하며, 인슐린-의존적 조직에 의해 사용된다. 따라서, 글루카곤 및 인슐린은 혈당 수준을 안정한 수준으로 유지하는 피드백 시스템의 부분이다.

약제학적으로 허용 가능한 조성물

다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물, 즉, 단리된 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 하나 이상의 아밀린 및/또는 칼시토닌 수용체를 측정 가능하게 활성화시키는 데 효과적인 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 인간 혈청 알부민의 부재 또는 존재 하에 인간 아밀린 3 수용체(hAMY3) 및/또는 인간 칼시토닌 수용체(hCTR)를 측정 가능하게 활성화시키는 데 효과적인 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에 대한 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에 대한 주사 가능한 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이식 가능한 전달 장치, 예컨대, 삼투 전달 장치를 통해 환자에 대한 투여용으로 제형화된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "환자" 또는 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

"약제학적으로 허용 가능한 유도체"는, 수용자에 대한 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물 또는 저해 활성 대사물질 또는 이의 잔사를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성염, 에스터, 에스터의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.

본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드(본 명세서에서 "활성 화합물"로도 지칭됨) 및 이의 유도체, 단편, 유사체 및 상동체는 투여에 적합한 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 단리된 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적 투여에 적합한 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 본 명세서에 참조에 의해 원용된 당업계의 표준 참고 문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예컨대, 고정유가 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물에 부적절한 경우를 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 상정된다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로에 적합하게 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 진피내, 진피하, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(즉, 국소), 경점막, 직장 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 국소 투여에 의한 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 본 개시내용의 단리된 폴리펩타이드는 흡입 투여에 의한 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 진피하 또는 피하 이식에 적합하고 약제학적 조성물을 피하로 전달하는 장치 또는 기타 적합한 전달 메커니즘에 의해 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 진피하 또는 피하 이식에 적합하고 약제학적 조성물을 피하로 전달하는 이식 장치에 의해 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 진피하 또는 피하 배치 또는 다른 이식에 적합하고 약제학적 조성물을 피하로 전달하는 삼투 전달 장치, 예를 들어, 이식 가능한 삼투 전달 장치에 의한 투여용으로 제형화된다. 비경구 적용, 진피내 적용, 진피하 적용, 피하 적용 또는 이들의 조합에 대해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 구성성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성의 조절을 위한 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 이루어진 앰플, 일화용 주사 또는 다회 용량 바이알에 밀폐될 수 있다.

주사용 용도에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성의 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL(BASF, 뉴저지주 팔시파니에 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하고, 용이한 주사능(syringeability)이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정하여야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

멸균 주사용 용액은 상기 열거한 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입시킨 후에, 필요하다면 멸균 여과시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 염기성 분산액 매질 및 상기 열거한 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 분산액이 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 분말에 이의 이전에 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적하는 성분을 더하여 수득하는 진공 건조 및 냉동 건조이다.

경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 구내정 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 마우스 워시로서 사용하기 위한 유체 담체를 이용하여 제조될 수 있되, 유체 담체 중 화합물은 경구로 적용되고, 가글하고 나서, 뱉거나 삼킨다. 약제학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 부분으로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 구내정 등은 다음의 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 어느 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 트래거캔스 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 가압 용기 또는 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위해, 세정제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 살브(salve), 겔 또는 크림으로 제형화된다.

일 실시형태에서, 활성 화합물은 신체로부터의 빠른 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체, 예컨대, 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 통제 방출 제형과 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리산 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 분명할 것이다. 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 현탁액은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

투여의 용이함 및 투약량의 균일함을 위해 투약 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 사전 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투약량 단위 형태에 대한 세부사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 조제하는 분야에 내재하는 제한으로 표시되며, 이들에 직접적으로 의존한다.

약제학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.

약물 입자 제형

일부 실시형태에서, 트라이플루오로아세트산염, 아세트산염 또는 염산염으로서 제형화된 임의의 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이플루오로아세트산염으로서 제형화된 임의의 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 아세트산염으로서 제형화된 임의의 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 염산염으로서 제형화된 임의의 개시된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 실행에서 사용하기 위한 화합물, 즉, 단리된 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 전형적으로 입자 제형에 첨가되고, 이는 현탁액 비히클에서 균일하게 현탁되거나, 용해되거나, 분산되는 폴리펩타이드-함유 입자를 생성하여 현탁액 제형을 형성하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 입자 제형으로 제형화되고, 입자로 전환된다(예를 들어, 분무 건조된다). 일부 실시형태에서, 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 입자는 비히클 제형에서 현탁되어, 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 비히클 및 현탁된 입자의 현탁액 제형을 생성한다.

바람직하게는, 입자 제형은 분무 건조, 동결건조, 건조(desiccation), 냉동 건조, 밀링, 과립화, 초음파 점적 생성, 결정화, 침전 또는 구성성분 혼합물로부터 입자를 형성하기 위한 당업계에서 이용 가능한 다른 기법과 같은 공정을 이용하여 입자로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 입자는 분무 건조된다. 입자는 바람직하게는 형상 및 크기가 실질적으로 균일하다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 약제학적 용도를 위한 약물 입자 제형을 제공한다. 입자 제형은 전형적으로 약물을 포함하고, 1종 이상의 안정화 구성성분(본 명세서에서 "부형제"로도 지칭됨)을 포함한다. 안정화 구성성분의 예는 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 무기 화합물 및 계면활성제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 입자 제형 중의 안정화제의 양은 본 명세서의 교시에 비추어 안정화제의 활성 및 제형의 목적하는 특징에 기반하여 실험적으로 결정될 수 있다.

임의의 실시형태에서, 입자 제형은 약 50중량% 내지 약 90중량% 약물, 약 50중량% 내지 약 85중량% 약물, 약 55중량% 내지 약 90중량% 약물, 약 60중량% 내지 약 90중량% 약물, 약 65중량% 내지 약 85중량% 약물, 약 65중량% 내지 약 90중량% 약물, 약 70중량% 내지 약 90중량% 약물, 약 70중량% 내지 약 85중량% 약물, 약 70중량% 내지 약 80중량% 약물 또는 약 70중량% 내지 약 75중량% 약물을 포함할 수 있다.

전형적으로, 입자 제형 중 탄수화물의 양은 응집 우려에 의해 결정된다. 일반적으로, 탄수화물 양은 약물에 결합되지 않은 과량의 탄수화물로 인해 물의 존재 하에 결정 성장을 촉진시키는 것을 피하기 위해 너무 높지 않아야 한다.

전형적으로, 입자 제형 중 항산화제의 양은 산화 우려에 의해 결정되는 한편, 제형 중 아미노산의 양은 산화 우려 및/또는 분무 건조 동안 입자의 성형성(formability)에 의해 결정된다.

전형적으로, 입자 제형 중 완충제의 양은 사전 가공 우려, 안정성 우려, 및 분무 건조 동안 입자의 성형성에 의해 결정된다. 완충제는 모든 안정화제가 가용화될 때, 예를 들어, 용액 제조 및 분무 건조 동안 약물을 안정화시키는 데 필요할 수 있다.

입자 제형에 포함될 수 있는 탄수화물의 예는 단당류(예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스 및 소보스), 이당류(예를 들어, 락토스, 수크로스, 트레할로스 및 셀로비오스), 다당류(예를 들어, 라피노스, 멜레치토스, 말토덱스트린, 덱스트린 및 전분), 및 알디톨(비환식 폴리올; 예를 들어, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 솔비톨, 피라노실 솔비톨 및 마이오이노시톨)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 탄수화물은 이당류 및/또는 비환원당, 예컨대, 수크로스, 트레할로스 및 라피노스를 포함한다.

입자 제형에 포함될 수 있는 항산화제의 예는 메티오닌, 아스코브산, 티오황산나트륨, 카탈라제, 백금, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오솔비톨, 뷰틸화된 하이드록사니솔, 뷰틸화된 하이드록실톨루엔, 및 프로필 갈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 용이하게 산화되는 아미노산은 항산화제, 예를 들어, 시스테인, 메티오닌 및 트립토판으로서 사용될 수 있다.

입자 제형에 포함될 수 있는 아미노산의 예는 알기닌, 메티오닌, 글리신, 히스티딘, 알라닌, 류신, 글루탐산, 아이소-류신, L-트레오닌, 2-페닐아민, 발린, 노르발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 아스파라긴, 시스테인, 타이로신, 라이신 및 노르류신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 아미노산은 용이하게 산화되는 것, 예를 들어, 시스테인, 메티오닌 및 트립토판을 포함한다.

입자 제형에 포함될 수 있는 완충제의 예는 시트레이트, 히스티딘, 석시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 트리스, 아세테이트, 탄수화물 및 gly-gly을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 시트레이트, 히스티딘, 석시네이트 및 트리스를 포함한다.

입자 제형에 포함될 수 있는 무기 화합물의 예는 NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2 및 MgCl2를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

또한, 입자 제형은 다른 안정화제/부형제, 예컨대, 계면활성제 및 염을 포함할 수 있다. 계면활성제의 예는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, PLURONIC®(BASF Corporation, 뉴저지주 마운트 올리브에 소재), F68, 및 도데실황산나트륨(SDS)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 염의 예는 염화나트륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

입자는 전형적으로 이식 가능한 삼투 전달 장치를 통해 전달될 수 있도록 크기가 조정된다. 입자의 균일한 형상 및 크기는 전형적으로 이러한 전달 장치로부터의 지속적이고 균일한 방출 속도를 제공하게 하지만; 그러나, 비-정상적 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 입자 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 전달 오리피스를 갖는 전형적인 이식 가능한 삼투 전달 장치에서, 입자 크기는 전달 오리피스 직경의 약 30% 미만이고, 더 바람직하게는 약 20% 미만이며, 더 바람직하게는 약 10% 미만이다. 삼투 전달 시스템과 함께 사용하기 위한 입자 제형의 실시형태에서, 이식물의 전달 오리피스 직경은 약 0.5㎜이고, 입자 크기는, 예를 들어, 약 150 미만의 마이크론 내지 약 50 마이크론일 수 있다. 삼투 전달 시스템과 함께 사용하기 위한 입자 제형의 실시형태에서, 이식물의 전달 오리피스 직경은 약 0.1㎜이고, 입자 크기는, 예를 들어, 약 30 미만의 마이크론 내지 약 10 마이크론일 수 있다. 일 실시형태에서, 오리피스는 약 0.25㎜(250 마이크론)이고, 입자 크기는 약 2 마이크론 내지 약 5 마이크론이다.

당업자는 입자 집단이 입자 크기 분포의 원칙에 따른다는 것은 인식할 것이다. 입자 크기 분포를 설명하는 널리 사용되는, 당업계에 인식된 방법은, 예를 들어, 평균 직경 및 D 값, 예컨대, D50 값을 포함하며, 이는 주어진 샘플의 입자 크기 범위의 평균 직경을 나타내기 위해 통상적으로 사용된다.

입자 제형의 입자는 직경이 약 2 마이크론 내지 약 150 마이크론, 예를 들어, 직경이 150 마이크론 미만, 직경이 100 마이크론 미만, 직경이 50 마이크론 미만, 직경이 30 마이크론 미만, 직경이 10 마이크론 미만, 직경이 5 마이크론 미만 및 직경이 약 2 마이크론이다. 바람직하게는, 입자는 직경이 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론이다.

단리된 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 입자 제형의 입자는 평균 직경이 약 0.3 마이크론 내지 약 150 마이크론이다. 단리된 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 포함하는 입자 제형의 입자는 평균 직경이 약 2 마이크론 내지 약 150 마이크론, 예를 들어, 150 마이크론 미만, 평균 직경이 100 마이크론 미만, 평균 직경이 50 마이크론 미만, 평균 직경이 30 마이크론 미만, 평균 직경이 10 마이크론 미만, 평균 직경이 5 마이크론 미만 및 평균 직경이 약 2 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 입자는 평균 직경이 약 0.3 마이크론 내지 50 마이크론, 예를 들어, 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 입자는 평균 직경이 0.3 마이크론 내지 50 마이크론, 예를 들어, 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론이며, 여기서 각 입자는 직경이 약 50 마이크론 미만이다.

전형적으로, 입자 제형의 입자는, 현탁액 비히클에 혼입될 때, 전달 온도에서 약 3개월 미만에 침강되지 않으며, 바람직하게는 약 6개월 미만에 침강되지 않고, 더 바람직하게는 약 12개월 미만에 침강되지 않으며, 더 바람직하게는 전달 온도에서 약 24개월 미만에 침강되지 않고, 가장 바람직하게는 전달 온도에서 약 36개월 미만에 침강되지 않는다. 현탁액 비히클은 전형적으로 점도가 약 5,000 내지 약 30,000 푸아즈(poise), 바람직하게는 약 8,000 내지 약 25,000 푸아즈, 더 바람직하게는 약 10,000 내지 약 20,000 푸아즈이다. 일 실시형태에서, 현탁액 비히클은 점도가 약 15,000 푸아즈, + 또는 - 약 3,000 푸아즈이다. 일반적으로 말해서, 보다 작은 입자는 보다 큰 입자보다 점성 현탁액 비히클에서 침강 속도가 더 느린 경향이 있다. 따라서, 마이크론- 내지 나노-크기의 입자가 전형적으로 바람직하다. 점성 현탁액 제형에서, 본 발명의 약 2 마이크론 내지 약 7 마이크론의 입자는 시뮬레이션 모델링 연구에 기반하여 실온에서 적어도 20년 동안 침강되지 않을 것이다. 본 발명의 입자 제형의 실시형태에서, 이식 가능한 삼투 전달 장치에서 사용하기 위해, 약 50 마이크론 미만, 더 바람직하게는 약 10 마이크론 미만, 더 바람직하게는 약 2 마이크론 내지 약 7 마이크론 범위의 입자 크기를 포함한다.

요약하면, 개시된 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고체 상태 입자의 건조 분말로 제형화되며, 이는 약물의 최대 화학적 및 생물학적 안정성을 보존한다. 입자는 고온에서의 장기간 저장 안정성을 제공하며, 따라서, 장기간의 시간 동안 안정하고 생물학적으로 유효한 약물을 대상체에 전달하는 것을 가능하게 한다. 입자는 환자에 투여하기 위해 현탁액 비히클에서 현탁된다.

비히클 중의 입자 현탁액

일 양상에서, 현탁액 비히클은 약물 입자 제형이 분산되는 안정한 환경을 제공한다. 약물 입자 제형은 현탁액 비히클에서 (상기 기재한 바와 같이) 화학적으로 그리고 물리적으로 안정하다. 현탁액 비히클은 전형적으로 약물을 포함하는 입자를 균일하게 현탁시키는 데 충분한 점도의 용액을 형성하는 1종 이상의 중합체 및 1종 이상의 용매를 포함한다. 현탁액 비히클은 계면활성제, 항산화제, 및/또는 비히클에서 가용성인 기타 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 추가적인 구성성분을 포함할 수 있다.

현탁액 비히클의 점도는 전형적으로 저장 동안 약물 입자 제형이 침강되는 것을 방지하고, 전달 방법에서, 예를 들어, 이식 가능한, 삼투 전달 장치에서 사용하기에 충분하다. 현탁액 비히클은 현탁액 비히클이 생물학적 환경에 반응하여 일정 시간에 걸쳐 붕괴되거나 분해된다는 점에서 생분해성이지만, 약물 입자는 생물학적 환경에서 용해되고, 입자 중의 활성 약제학적 성분(즉, 약물)은 흡수된다.

실시형태에서, 현탁액 비히클은 전체적으로 물리적으로 그리고 화학적으로 균일한 고체, 반고체 또는 액체 균질 시스템인 "단일상" 현탁액 비히클이다.

중합체가 용해되는 용매는 현탁액 제형의 특징, 예컨대, 저장 동안의 약물 입자 제형의 거동에 영향을 미칠 수 있다. 용매는 얻어진 현탁액 비히클은 수성 환경과 접촉 시 상 분리를 나타내도록 중합체와 조합하여 선택될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 용매는 얻어진 현탁액 비히클이 대략 10% 미만의 물을 갖는 수성 환경과 접촉 시 상 분리를 나타내도록 중합체와 조합하여 선택될 수 있다.

용매는 물과 혼화될 수 없는 허용 가능한 용매일 수 있다. 용매는 또한 중합체가 용매에서 고농도로, 예컨대, 약 30% 초과의 중합체 농도로 가용성이도록 선택될 수 있다. 본 발명의 실행에서 유용한 용매의 예는 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 라우릴 락테이트, 데칸올(데실 알코올로도 불림), 에틸 헥실 락테이트, 및 장쇄(C8 내지 C24) 지방족 알코올, 에스터 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 현탁액 비히클에서 사용되는 용매는 낮은 수분 함량을 가진다는 점에서 "건식"일 수 있다. 현탁액 비히클의 제형에서 사용하기 위한 바람직한 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 현탁액 비히클의 제형을 위한 중합체의 예는 폴리에스터(예를 들어, 폴리락트산 및 폴리락틱폴리글리콜산), 피롤리돈(예를 들어, 분자량이 대략 2,000 내지 대략 1,000,000 범위인 폴리비닐피롤리돈)을 포함하는 중합체, 불포화 알코올의 에스터 또는 에터(예를 들어, 비닐 아세테이트), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 폴리비닐피롤리돈은 점도 지수인 이의 K-값(예를 들어, K-17)에 의해 특성규명될 수 있다. 일 실시형태에서, 중합체는 분자량이 2,000 내지 1,000,000인 폴리비닐피롤리돈이다. 바람직한 실시형태에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K-17이다(전형적으로 대략의 평균 분자량 범위가 7,900 내지 10,800임). 현탁액 비히클에서 사용되는 중합체는 1종 이상의 상이한 중합체를 포함할 수 있거나, 상이한 등급의 단일 중합체를 포함할 수 있다. 현탁액 비히클에서 사용되는 중합체는 또한 건식일 수 있거나, 낮은 수분 함량을 가질 수 있다.

일반적으로 말해서, 본 발명에서 사용하기 위한 현탁액 비히클은 목적하는 수행 특징에 기반하여 조성이 다를 수 있다. 일 실시형태에서, 현탁액 비히클은 약 40중량% 내지 약 80중량%의 중합체(들) 및 약 20중량% 내지 약 60중량% 용매(들)를 포함할 수 있다. 현탁액 비히클의 바람직한 실시형태는 다음의 비로 조합되는 중합체(들) 및 용매(들)로 형성된 비히클을 포함한다: 약 25중량% 용매 내지 약 75중량% 중합체; 약 50중량% 용매 내지 약 50중량% 중합체; 약 75중량% 용매 내지 약 25중량% 중합체. 따라서, 일부 실시형태에서, 현탁액 비히클은 선택된 구성성분을 포함할 수 있고, 다른 실시형태에서 선택된 성분으로 본질적으로 이루어진다.

현탁액 비히클은 Newtonian 거동을 나타낼 수 있다. 현탁액 비히클은 전형적으로 사전 결정된 기간 동안 입자 제형의 균일한 분산을 유지하는 점도를 제공하도록 제형화된다. 이는 약물 입자 제형에 함유된 약물의 제어된 전달을 제공하도록 맞춤된 현탁액 제형의 제조를 용이하게 한다. 현탁액 비히클의 점도는 목적하는 용도, 입자 제형의 크기 및 유형, 및 현탁액 비히클 중의 입자 제형의 부하에 따라 다를 수 있다. 현탁액 비히클의 점도는 사용되는 용매 또는 중합체의 유형 또는 상대적 양을 변경시킴으로써 달라질 수 있다.

현탁액 비히클은 점도가 약 100 푸아즈 내지 약 1,000,000 푸아즈, 바람직하게는 약 1,000 푸아즈 내지 약 100,000 푸아즈 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 현탁액 비히클은 전형적으로 점성도가 33℃에서 약 5,000 내지 약 30,000 푸아즈, 바람직하게는 약 8,000 내지 약 25,000 푸아즈, 더 바람직하게는 약 10,000 내지 약 20,000 푸아즈이다. 일 실시형태에서, 현탁액 비히클은 점성도가 33℃에서 약 15,000 푸아즈, + 또는 - 약 3,000 푸아즈이다. 점도는 33℃에서, 평행판 유동계를 이용하여 10-4/초의 전단속도로 측정될 수 있다.

현탁액 비히클은 수성 환경과 접촉될 때 상 분리를 나타낼 수 있지만; 그러나, 전형적으로 현탁액 비히클은 온도의 함수로서 실질적으로 상 분리를 나타내지 않는다. 예를 들어, 대략 0℃ 내지 대략 70℃ 범위의 온도에서 그리고 온도 순환, 예컨대, 4℃ 내지 37℃ 내지 4℃의 순환 시, 현탁액 비히클은 전형적으로 상 분리를 나타내지 않는다.

현탁액 비히클을 건조 조건 하에, 예컨대, 건조 박스에서 중합체와 용매를 조합함으로써 제조될 수 있다. 중합체 및 용매는 승온, 예컨대, 대략 40℃ 내지 대략 70℃에서 조합될 수 있고, 액화되고 단일 상를 형성하는 것을 가능하게 한다. 성분은 건조 성분으로부터 생성된 기포를 제거하기 위해 진공 하에 배합될 수 있다. 성분은 대략 40rpm의 속도로 설정된 통상적인 믹서, 예컨대, 이중 나선 블레이드 또는 유사한 믹서를 이용하여 조합될 수 있다. 그러나, 성분을 혼합하는 데 보다 고속이 사용될 수 있다. 일단 성분의 액체 용액이 달성된다면, 현탁액 비히클은 실온으로 냉각될 수 있다. 시차주사 열량측정법(DSC)은 현탁액 비히클이 단일 상라는 것을 확인하는 데 사용될 수 있다. 추가로, 비히클의 구성성분(예를 들어, 용매 및/또는 중합체)은 과산화물(예를 들어, 메티오닌에 의한 처리에 의해; 예를 들어, 미국 특허 공개 제2007-0027105호 참조) 과산화물을 실질적으로 감소시키거나 실질적으로 제거하도록 처리될 수 있다.

약물 입자 제형은 현탁액 비히클에 첨가되어 현탁액 제형을 형성한다. 일부 실시형태에서, 현탁액 제형은 약물 입자 제형 및 현탁액 비히클을 포함할 수 있고, 다른 실시형태에서, 약물 입자 제형 및 현탁액 비히클로 본질적으로 이루어진다.

현탁액 제형은 현탁액 비히클 중에 입체 제형을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 현탁액 비히클은 가열되고, 입자 제형은 건조 조건 하에 현탁액 비히클에 첨가될 수 있다. 성분은 승온에서, 예컨대, 약 40℃ 내지 약 70℃에서 진공 하에 혼합될 수 있다. 성분은 충분한 속도, 예컨대, 약 40rpm 내지 약 120rpm에서, 충분한 양의 시간, 예컨대, 약 15분 동안 혼합되어 현탁액 비히클 중 입체 제형의 균일한 분산액을 달성할 수 있다. 믹서는 이중 나선 블레이드 또는 다른 적합한 믹서일 수 있다. 얻어진 혼합물은 믹서로부터 제거되고, 건조 용기에 밀봉되어 물이 현탁액 제형을 오염시키는 것을 방지하고, 추가 사용, 예를 들어, 이식 가능한, 약물 전달 장치, 단위 용량 용기 또는 다회 용량 용기 내로의 부하 전에 실온으로 냉각된다.

현탁액 제형은 전형적으로 전체 수분 함량이 약 10중량% 미만, 바람직하게는 약 5중량% 미만, 더 바람직하게는 약 4중량% 미만이다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명의 현탁액 제형은 실질적으로 균질하며 유동 가능하여 삼투 전달 장치로부터 대상체까지 약물 입자 제형의 전달을 제공한다.

요약하면, 현탁액 비히클의 구성성분은 생체적합성을 제공한다. 현탁액 비히클의 구성성분은 적합한 화학적-물리학적 특성을 제공하여 약물 입자 제형의 안정한 현탁액을 형성한다. 이들 특성은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 현탁액의 점도; 비히클의 순도; 비히클의 잔여 수분; 비히클의 밀도; 건조 분말과의 양립 가능성; 이식 가능한 장치와의 양립 가능성; 중합체의 분자량; 비히클의 안정성; 및 비히클의 소수성 및 친수성. 이들 특성은, 예를 들어, 비히클 조성물의 변형 및 현탁액 비히클에서 사용되는 구성성분 비의 조작에 의해 조작되고, 제어될 수 있다.

본 명세서에 기재된 현탁액 제형은 장기간의 시간, 예컨대, 수 주, 수 개월 또는 최대 약 1년 이상이 걸쳐 화합물의 0차, 연속적, 통제 및 지속된 전달을 제공하는 이식 가능한, 삼투 전달 장치에서 사용될 수 있다. 이러한 이식 가능한 삼투 전달 장치는 전형적으로 목적하는 시간 기간에 걸쳐 목적하는 유속으로 약물을 포함하는 현탁액 제형을 전달할 수 있다. 현탁액 제형은 통상적인 기법에 의해 이식 가능한, 삼투 전달 장치에 부하될 수 있다.

이식 가능한 전달

용량 및 전달 속도는 장치 이식 후 대상체에서 일반적으로 약물의 약 6 미만의 반감기 이내인 약물의 목적하는 혈액 농도를 달성하도록 선택될 수 있다. 약물의 혈액 농도는 약물의 최적의 치료 효과를 제공하는 한편, 과도한 약물 농도에 의해 유도될 수 있는 원치않는 부작용을 피하는 동시에, 약물의 피크 또는 트로프 혈장 농도와 관련된 부작용을 유도할 수 있는 피크 및 트로프를 피하도록 선택된다.

이식 가능한, 삼투 전달 장치는 전형적으로 현탁액 제형이 전달되는 적어도 하나의 오리피스를 갖는 저장소를 포함한다. 현탁액 제형은 저장소 내에 저장될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 이식 가능한, 약물 전달 장치는 삼투 전달 장치이되, 약물의 전달은 삼투적으로 유도된다. 일부 삼투 전달 장치 및 이들의 구성성분 일부, 예를 들어, DUROS® 전달 장치 또는 유사한 장치는 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,609,885호; 제5,728,396호; 5,985,305호; 5,997,527호; 제6,113,938호; 제6,132,420호; 제6,156,331호; 제6,217,906호; 제6,261,584호; 제6,270,787호; 제6,287,295호; 제6,375,978호; 제6,395,292호; 제6,508,808호; 제6,544,252호; 제6,635,268호; 제6,682,522호; 제6,923,800호; 제6,939,556호; 제6,976,981호; 제6,997,922호; 제7,014,636호; 제7,207,982호; 및 제7,112,335호; 제7,163,688호; 미국 특허 공개 제2005/0175701호, 제2007/0281024호, 제2008/0091176호 및 제2009/0202608호 참조).

삼투 전달 장치는 전형적으로 삼투 엔진, 피스톤 및 약물 제형을 함유하는 원통형 저장소로 이루어진다. 저장소는 하나의 단부에서 통제된 속도, 반투과성막에 의해 캡핑되고, 다른 하나의 단부에서 약물을 포함하는 현탁액 제형이 약물 저장소로부터 방출되는 확산 조절기에 의해 캡핑된다. 피스톤은 삼투 엔진으로부터 약물 제형을 분리시키고, 삼투 엔진 구획 내 물이 약물 저장소에 유입되는 것을 방지하기 위해 밀봉부를 이용한다. 확산 조절기는 약물 제형과 함께 설계되어, 오리피스를 통해 약물 저장소에 체액이 유입되는 것을 방지한다.

삼투 장치는 삼투 원리에 기반하여 사전 결정된 속도로 약물을 방출한다. 세포외 유체는 반투과성 막을 통해 삼투 전달 장치를 직접적으로 염 엔진에 유입시켜 피스톤을 느리고 균일한 전달 속도로 구동하도록 팽창시킨다. 피스톤의 움직임은 약물 제형이 오리피스를 통해 방출되거나 사전결정된 전달 속도로 포트를 나가도록 힘을 가한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 삼투 장치의 저장소는 현탁액 제형이 부하되되, 장치는 사전 결정된, 치료적으로 유효한 전달 속도로 장기간의 시간(예를 들어, 약 1, 약 3, 약 6, 약 9, 약 10, 내지 약 12개월)에 걸쳐 현탁액 제형을 전달할 수 있다.

삼투 전달 장치로부터의 약물 방출 속도는 전형적으로 약물의 사전 결정된 목표 용량, 예를 들어, 1일 과정에 걸쳐 전달된 치료적으로 유효한 1일 용량을 대상체에게 제공하며; 즉, 장치로부터의 약물의 방출 속도는 대상체에게 치료적 농도로 약물의 실질적인 정상 상태 전달을 제공한다.

전형적으로, 삼투 전달 장치에 대해, 유리한 제제 제형을 포함하는 유리한 제제 챔버의 용적은 약 100㎕ 내지 약 1000㎕, 더 바람직하게는 약 120㎕ 내지 약 500㎕, 더 바람직하게는 약 150㎕ 내지 약 200㎕이다.

전형적으로, 삼투 전달 장치는 대상체에, 예를 들어, 진피하로 또는 피하로 이식되어 피하 약물 전달을 제공한다. 장치(들)는 한쪽 팔 또는 양쪽 팔에(예를 들어, 상부 팔 내부, 외부 또는 뒤) 또는 복부에 진피하에 또는 피하에 이식될 수 있다. 복부 영역에서의 바람직한 위치는 갈비뼈 아래 및 벨트선 위로 연장되는 영역에서의 복부 피부 밑이다. 복부 내 하나 이상의 삼투 전달 장치의 이식을 위한 다수의 위치를 제공하기 위해, 복벽은 다음과 같이 4등분으로 나눌 수 있다: 우측 갈비뼈의 적어도 2 내지 3센티미터 아래로 연장되는 상부 우측 사분면, 예를 들어, 우측 갈비뼈의 적어도 약 5 내지 8센티미터 아래, 및 중심선의 우측으로 적어도 2 내지 3센티미터, 예를 들어, 중심선 우측으로 적어도 약 5 내지 8센티미터; 벨트선의 적어도 2 내지 3센티미터 위로 연장되는 하부 우측 사분면, 예를 들어, 벨트선 위 적어도 약 5 내지 8센티미터, 및 중심선 우측으로 적어도 2 내지 3센티미터, 예를 들어, 중심선 우측으로 적어도 약 5 내지 8센티미터; 좌측 갈비뼈 아래로 적어도 2 내지 3센티미터 연장되는 상부 좌측, 예를 들어, 좌측 갈비뼈 아래 적어도 약 5 내지 8센티미터, 및 중심선 좌측으로 적어도 2 내지 3센티미터, 예를 들어, 중심선 좌측으로 적어도 약 5 내지 8센티미터; 및 벨트선의 적어도 2 내지 3 센티미터 위로 연장되는 하부 좌측 사분면, 예를 들어, 벨트선 위 적어도 약 5 내지 8 센티미터, 및 중심선 좌측으로 적어도 2 내지 3센티미터, 예를 들어, 중심선 좌측으로 적어도 약 5 내지 8센티미터. 이는 한 가지 이상의 경우에 하나 이상의 장치의 이식을 위한 다수의 이용 가능한 장치를 제공한다. 삼투 전달 장치의 이식 및 제거는 일반적으로 국소 마취(예를 들어, 리도카인)를 이용하여 의료 전문가에 의해 수행된다.

대상체로부터의 삼투 전달 장치의 제거에 의한 치료 종료는 직접적이며, 대상체에게 약물 전달의 중간 휴지의 중요한 이점을 제공한다.

바람직하게는, 삼투 전달 장치는 약물 제형이 전달되는 배출구(확산 조절기)의 플러깅(plugging) 또는 클로깅(clogging)과 같은 이론적 상황에서 약물의 부절절한 과량의 또는 볼루스 전달을 방지하기 위한 안전 보장 장치를 가진다. 약물의 부적절한 과량 또는 볼루스 전달을 방지하기 위해, 저장소로부터 확산 조절기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거하거나 배출하는 데 필요한 압력이 저장소 압력을 제거하는 데 필요한 정도로 반투과성 막을 부분적으로 또는 전체적으로 제거하거나 배출하는 데 필요한 압력을 초과하도록 삼투 전달 장치가 설계되고 구성된다. 이러한 시나리오에서, 압력은 다른 단부에서 반투과성 막을 바깥쪽으로 밀어낼 때까지 장치 내에서 만들어져서, 이에 의해 삼투압을 방출한다. 이어서, 삼투 전달 장치는 정적이 되며, 피스톤이 저장소와 밀봉 관계인 조건 하에 약물 제형을 더 이상 전달하지 않는다.

현탁액 제형은 또한 주입 펌프, 예를 들어, 실험 동물(예를 들어, 마우스 및 랫트)의 연속적 투약을 위한 미니어처, 주입 펌프인 ALZET®(DURECT Corporation, 캘리포니아주 쿠퍼티노에 소재) 삼투 펌프에서 사용될 수 있다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명을 실행하는 방법의 완전한 개시내용 및 설명과 함께 당업자에게 제공하기 위해 제시하며, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용한 숫자(예를 들어, 양, 농도 및 백분율 변화)에 관한 정확성을 보장하기 위한 노력을 하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 온도는 섭씨도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다.

실시예 1: 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 생성

표 3에 제공한 바와 같은 본 발명의 아밀린 유사체 폴리펩타이드는 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 중 N-[(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU) 또는 2-(6-클로로-1-H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸알루미늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU) 활성화(아미노산에 대해 5-배 몰과량)와 함께 Fmoc 전력을 이용하는 고체-상 방법에 의해 Prelude 펩타이드 합성기(Protein Technologies Inc., 애리조나주 투손에 소재)) 상에서 합성되었고, N'N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA)이 염기로서 사용되었다. Fmoc 탈보호를 위해 20% 피페리딘/DMF 용액을 사용하였다. 사용한 수지는 (20 내지 400)μ㏖ 스케일에 대해 (0.30 내지 0.40)m㏖/g의 부하를 이용하는 Rink Amide MBHA LL(Novabiochem)이었다.

고체 지지체로부터의 펩타이드의 최종 탈보호 및 절단은 2 내지 3시간 동안 (92.5% TFA, 2.5% 페놀, 2.5% 물 및 2.5% 트라이아이소프로필실란)에 의한 수지의 처리에 의해 수행하였다. 차가운 다이에틸 에터를 이용하여 절단된 펩타이드를 침전시켰다. 다이에틸 에터를 디캔팅하고, 고체를 다시 다이에틸에터와 함께 분쇄하고 나서, 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 다음에 조질의 고체를 ACN/물, 0.01% TFA의 1:1 용액에 용해시켰다. 용액의 색이 호박색으로 지속적으로 변할 때까지 조질의 생성물의 용액에 아이오딘/아세트산(35㎎/㎖)의 용액 첨가를 통해 이황화 브리지 형성을 얻었다. LC/MS를 통한 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응 용액을 교반시켰다. 용액이 맑게 변할 때까지 H₂O 중 아스코브산의 2% 용액을 첨가하였다. 최종 정제를 위해 최종 조질 생성물 용액을 동결건조시켰다.

동결건조된 고체를 0.1% TFA(10 내지 15㎖)와 함께 아세토나이트릴/물의 1:1 용액 중에 재용해시키고, 30㎖/분의 유속, λ - 215㎚에서 30 내지 45분에 걸쳐 0.1% TFA와 함께 5 내지 75% 아세토나이트릴/물 범위 이내의 30 구배를 이용하여 Waters XBridge™ BEH 130, CIS, 10pm, 130Å, 30×250㎜ ID 칼럼 상에서 역상을 통해 정제하였다.

실시예 2: 임의의 친유성 치환체 및 선택적 스페이서가 없는 아밀린 유사체 폴리펩타이드, 즉, 선형 폴리펩타이드의 정제 및 특성규명

정제된 생성물을 동결건조시키고, ESI-LC/MS 및 분석 HPLC에 의해 분석하고, 순수한 것(>98%)으로 입증되었다. 질량 결과는 모두 계산된 값과 일치되었다.

방법 A, 방법 B, 방법 C 또는 방법 D 중 하나를 이용하여 C18 HPLC 및 LC/MS 분석(Acquity SQD Waters Corp, 매사추세츠주 밀포드에 소재) 및 215㎚ 및 280㎚에서 이중 흡광도 신호에 의해 제공되는 UV 검출을 통해 펩타이드 유사체의 특성규명을 수행하였다.

방법 A, LC/MS 조건: Phenomenex UPLC Aeris™ 펩타이드 XB Cl8 35 칼럼, 1.7pm, 2.1×100㎜ 또는 ACQUiTY BEH300 또는 BEH130 CT8 칼럼, 1.77pm을 이용하여 수행하였다. 유속 0.5㎖/분, λ - 215㎚, 280㎚로 30분에 걸쳐 0.05% TFA와 함께 5 내지 65% 아세토나이트릴/물을 이용하여 2.1×100㎜.

방법 B, C18 HPLC 조건: 30분에 걸쳐 0.05% TFA, 유속 0.5㎖/분, l 215㎚, l 280㎚로 25℃, 5 내지 65% 아세토나이트릴/물로 Acquity BEH130, C18 칼럼, 1.7㎛, 100×2.10㎜ 칼럼 상에서 UPLC 분석을 수행하였다.

방법 C, UPLC 조건: 20분에 걸쳐 0.05% TFA, 유속 0.5㎖/분, l 215㎚, l 280㎚로 25℃, 5 내지 65% 아세토나이트릴/물로 Acquity BEH130, C18 칼럼, 1.7㎛, 100×2.10㎜ 칼럼 상에서 UPLC 분석을 수행하였다.

방법 D, UPLC 조건: 10분에 걸쳐 0.05% TFA, 유속 0.5㎖/분, l 215㎚, l 280㎚로 25℃, 5 내지 65% 아세토나이트릴/물로 Acquity BEH130, C18 칼럼, 1.7㎛, 100×2.10㎜ 칼럼 상에서 UPLC 분석을 수행하였다. PLNO(니들 오버필(needle over-fill)이 있는 부분적 루프) 주사 방식을 이용하여 5.0㎕의 샘플을 주입하였다.

표 3은 본 개시내용의 예시적인 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 제공한다.

친유성 치환체 및 선택적 스페이서가 없는 폴리펩타이드 유사체는 본 명세서에서 때때로 "선형 폴리펩타이드"로서 지칭된다. 적어도 하나의 공유결합된 친유성 치환체 및 선택적 스페이서를 갖는 폴리펩타이드 유사체는 때때로 본 명세서에서 "접합된 폴리펩타이드"로서 지칭된다.

실시예 3: 아밀린 유사체 폴리펩타이드 중간체의 합성

D-Lys16 또는 L-Lys16 위치에서 변형을 갖는 폴리펩타이드, 예를 들어(화합물 B2, A129, B4 및 B8)의 합성

실시예 1에 기재한 바와 같은 선형 폴리펩타이드 합성의 완료 시, 수지를 다이클로로메탄(DCM)으로 세척하고, 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. Alloc-보호기를 함유하는 유사체에 대해, (클로로폼/아세트산/n-메틸-몰폴린, 37:2:1) 중의 Pd(PPh₃)₃ 용액을 통해 이의 제거를 용이하게 하였다. 얻어진 탈보호 수지를 2% 다이에틸다이티오다이카바메이트 나트륨 3수화물/DMF (6×30초), 2% DIEA/DMF(6×30초), 및 최종적으로 DMF(6×30초)로 세척하였다. 사전 활성화 조건 하에 각 빌딩 블록의 수동 첨가에 의한 단계적 방식으로 스페이서 영역의 연장을 수행하였다. DMF 중 Fmoc-γGlu-(OH)-OtBu의 200m㏖ 용액의 1㎖에 0.5㎖의 DIEA(800m㏖), 다음에 0.5㎖의 HCTU(400m㏖)를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 5분 동안 교반시키되, 이를 선형 서열 상의 탈보호 잔기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반시켰다. 수지에서 액체를 따라내고, DMF로 세척하였다(6×30초). Fmoc 보호기의 후속적 제거는 20% 피페리딘/DMF를 이용한 후, DMF(6×30초)에 의한 최종 희석으로 용이하게 되었다. 고체 지지체로부터의 펩타이드의 최종 탈보호 및 절단은 2 내지 3시간 동안 (95% TFA, 2% 물, 2% 티오아니솔 및 1% 트라이아이소프로필실란)에 의한 수지의 처리에 의해 수행하였다. 상기 기재한 방법을 이용하여 각 빌딩 블록을 혼입시킴에 따라 각각의 중간체를 단리시키고, HPLC/MS를 통해 특성규명하였다.

N-말단에서 변형, 예를 들어, (A130, B22 및 B23)을 갖는 폴리펩타이드의 합성

실시예 1에 기재한 바와 같이 선형 서열의 합성을 수행하였다. 피페리딘/DMF의 20% 용액을 통해 N-말단의 Fmoc-보호기 제거에 의해 알부민-결합 모이어티의 첨가를 용이하게 하였다. DMF으로 수지를 세척하고, 측쇄 빌딩 블록의 혼입을 활성화 전 조건 하에 단계적 방식을 수행하였다. DMF 중 Fmoc-γGlu-(OH)-OtBu의 200m㏖ 용액의 1㎖에 0.5㎖의 DIEA(800m㏖), 다음에 0.5㎖의 HCTU(400m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 5분 동안 교반시키되, 이를 탈보호된 선형 서열에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반시켰다. 수지에서 액체를 따라내고, DMF로 세척하였다(6×30초). 고체 지지체로부터의 펩타이드의 최종 탈보호 및 절단은 2 내지 3시간 동안 (95% TFA, 2% 물, 2% 티오아니솔 및 1% 트라이아이소프로필실란)에 의한 수지의 처리에 의해 수행하였다. 각각의 중간체를 단리시키고, HPLC/MS를 통해 특성규명하였다. 내부 변형된 폴리펩타이드와 N-말단이 변형된 폴리펩타이드 중간체 둘 다에 대한 화학적 데이터를 이하의 표 5에 기록한다.

실시예 4: 아밀린 유사체 폴리펩타이드에 대한 친유성 치환체 및 선택적 스페이서의 공유적 부착, 즉, 선형 폴리펩타이드 의 접합 폴리펩타이드로의 전환

하나 이상의 알부민-결합 친유성 치환체 및 선택적 스페이서와 접합된 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 합성을 실시예 1에 기재한 합성 방법을 변형하여 수행하였다.

실시예 1에 기재한 바와 같은 선형 폴리펩타이드 합성의 완료 시, 수지를 다이클로로메탄(DCM)으로 세척하고, 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. alloc-보호기를 함유하는 유사체에 대해, (클로로폼/아세트산/n-메틸-몰폴린, 37:2:1) 중의 Pd(PPh₃)₃ 용액을 통해 이의 제거를 얻었다. BOC-Lys(Fmoc)-OH를 함유하는 유사체에 대해, 20% 피페리딘/DMF를 이용하여 Fmoc 보호기를 제거하였다. 얻어진 탈보호된 수지를 DMF(6×30초)로 세척하였다. 다음에, 사전 활성화 조건 하에 각 빌딩 블록의 수동 첨가에 의한 단계적 방식으로 스페이서 영역의 연장을 수행하였다. 친유성 치환체("아실쇄"로도 지칭됨)의 첨가를 사전 활성화 단계 없이 정상 SPPS 조건 하에 수행하였다. 고체 지지체로부터의 펩타이드의 최종 탈보호 및 절단은 2 내지 3시간 동안 (95% TFA, 2% 물, 2% 티오아니솔 및 1% 트라이아이소프로필실란)에 의한 수지의 처리에 의해 수행하였다. 차가운 다이에틸 에터를 이용하여 절단된 펩타이드를 침전시켰다. 다이에틸 에터를 디캔팅하고, 고체를 다시 다이에틸에터와 함께 분쇄하고 나서, 원심분리에 의해 펠릿화하였다.

조질의 생성물을 다음에 ACN/H2O, 0.1% TFA의 용액 중에 용해시켰다. 용액의 색이 호박색으로 지속적으로 변할 때까지 조질의 펩타이드 생성물의 각 용액에 아이오딘/아세트산(35㎎/㎖) 용액을 첨가하였다. LC/MS를 통한 분석이 목적하는 이황화 브리지가 형성되었다는 것을 나타낼 때까지 반응 용액을 교반시켰다. 용액이 맑게 변할 때까지 H₂O 중 아스코브산의 2% 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 용액을 냉동시키고 동결건조시켰다. 실시예 1에 기재한 방법을 통해 정제를 얻었다.

접합 펩타이드의 전형적 합성을 기재한다. A109의 합성: 실시예 1에 기재한 바와 같이 선형 서열의 합성을 수행하였다. 피페리딘/DMF의 20% 용액을 통해 N-말단의 Fmoc-보호기 제거에 의해 알부민-결합 모이어티의 첨가를 용이하게 하였다. 다음에 DMF으로 수지를 세척하고, 측쇄 빌딩 블록의 혼입을 활성화 전 조건 하에 단계적 방식을 수행하였다. DMF 중 Fmoc-γGlu-(OH)-OtBu의 200m㏖ 용액의 1㎖에 0.5㎖의 DIEA(800m㏖), 다음에 0.5㎖의 HCTU(400m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 5분 동안 교반시키되, 이를 탈보호된 선형 서열에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반시켰다. 다음에, 수지에서 액체를 따라내고, DMF로 세척하였다(6×30초). γGlu의 Fmoc-보호기를 20% 피페리딘/DMF에 의해 제거하였다. 다음에, 정상 고체상 조건 하에 HATU(400m㏖) 및 DIEA(800m㏖)를 이용하여 DMF 중 옥타데칸다이온(C18)(200m㏖)과 결합시켰다.

95% TFA/2% 물/2% 티오아니솔/1% TIPS 용액을 이용하여 절단을 얻었다. 조질의 생성물을 다음에 ACN/H₂O, 0.1% TFA의 용액 중에 용해시켰다. 용액의 색이 호박색으로 지속적으로 변할 때까지 조질의 펩타이드 생성물의 용액에 아이오딘/아세트산(35㎎/㎖) 용액을 첨가하였다. LC/MS를 통한 분석이 목적하는 이황화 브리지가 형성되었다는 것을 나타낼 때까지 반응 용액을 교반시켰다. 용액이 맑게 변할 때까지 H₂O 중 아스코브산의 2% 용액을 반응 용액에 첨가하였다.

조질 생성물의 동결건조로 회백색 고체를 얻었고, 이를 실시예 2에 기재한 방법을 통해 정제하였다.

실시예 5: 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 안정성

본 명세서에 기재한 몇몇 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 DMSO(즉, 유기황 용매)에서 또는 수성(즉, 탈이온수)에서 1㎎/㎖ 용액 중 트라이플루오로 아세트산염으로서 안정성에 대해 시험하였다. 이들 유사체 폴리펩타이드를 37℃에서 인큐베이션시키고, 샘플을 다양한 시간 간격으로 회수하고 나서, 모 펩타이드의 순도 및 질량 및 임의의 분해 생성물 정도의 결정을 위해 LC/MS 및 HPLC로 분석하였다. 이들 분석의 순도 결과는 표 6A 및 표 6B에 나타내고, 안정성을 나타내는 것으로 간주된다.

실시예 6: 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 용해도

본 명세서에 기재된 유사체 폴리펩타이드를 실온에서 물(즉, 생분석 완충제) 중 또는 수성(탈이온수)에서 식염수 20% DMSO 중 용해도에 대해 시험하였다. 샘플의 투명도, 혼탁도의 임의의 외관 또는 흐릿함에 대해 샘플을 시작적으로 조사하였다. 이 분석 결과를 표 7에 나타낸다.

실시예 7: 기능성 분석: 인간 칼시토닌 수용체 및 아밀린 3 수용체

인간 칼시토닌 수용체(hCTR), 또는 인간 아밀린 3 수용체(hAMY3R)의 활성화는 세포의 환식 아데노신 모도포스페이트(cAMP)의 증가를 야기한다. 비특이적 cAMP/cGMP 포스포다이에스터라제 저해제 3-아이소뷰틸-1-메틸잔틴(IBMX)의 존재 하에, 축적되는 cAMP를 통상적인 검출 방법을 이용하여 시험관내에서 측정할 수 있다. 따라서, cAMP 축적에 대한 적합 용량-반응 곡선을 이용하여 이들 수용체를 각각 활성화시키는 펩타이드에 대한 시험관내 효능(pEC50)을 추정할 수 있다.

세포, 배양 및 cAMP 분석

인간 칼시토닌 수용체(hCTR) 또는 공동 발현 인간 칼시토닌 수용체 및 인간 수용체 활성 변형 단백질 3(hAMY3R)(각각 Codex Biosolutions #CB-80200-258 및 #CB-80-200-271)을 안정하게 발현시키는 HEK293-CNG 세포를 90% DMEM, 10% FBS, 250㎍/㎖ G418 및 1㎍/㎖ 퓨로마이신(hCTR 세포), 또는 90% DMEM, 10% FBS, 250㎍/㎖ G418, 1㎍/㎖ 퓨로마이신, 150㎍/㎖ 하이그로마이신 B(hAMY3R 세포)에서 성장시켰다. 시험 전 10회 이하의 계대 동안 세포를 성장 배지에서 옮겼다.

분석일에, hCTR 또는 hAMY3R을 발현시키는 세포를 계수하고, 0%, 0.1% 또는 4% 인간 혈청 알부민(HSA)과 함께 1× HBSS, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA) 또는 1× HBSS, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 및 0.1% 카세인으로 이루어진 5mcL의 자극 완충제 중의 화이트 384-웰 OptiPlates(PerkinElmer #6007299)에서 웰당 500개의 세포로 제공하였다.

각각의 주어진 분석 조건에 대해 상기와 동일한 완충제에서 펩타이드를 연속 희석시켰다. 50mcM 포스콜린(cAMP 시스템 최대값) 또는 분석 완충제 단독(cAMP 시스템 최소값)으로 이루어진 2가지 분석 대조군 용액을 또한 적절한 자극 완충제에서 제조하였다. 5 밀리리터의 각 펩타이드 농도 또는 분석 대조군을 웰에 3회 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이 인큐베이션 단계 동안, 4× 유로퓸 표지된 cAMP 트레이서 용액 및 4× Ulight® 항-cAMP 용액(Ulight™ 염료로 표지된 항-cAMP 단클론성 항체로 이루어짐)을 제조업자의 프로토콜(PerkinElmer LANCE Ultra cAMP 키트)에 따라 제조하였다. 이 인큐베이션 후에, 5mcL 유로퓸 표지된 cAMP 및 5mcL Ulight 항-cAMP 항체를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 접착 커버로 덮어서 증발을 방지하고, 암실 내에서 60분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 Envision 형광 플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 판독하였다.

데이터 분석

하기 식을 이용하여 엑셀에서 시험 값을 포스콜린 유도 cAMP 시스템 최대값 및 시스템 최소값의 평균 값에 처음 정규화시켰다: (시험 값 - 시스템 최소값 평균)/(시스템 최대값 평균 - 시스템 최소값 평균) * 100. 정규화시킨 시험 값은 포스콜린으로 유도되는 시스템 최대값 cAMP 반응의 기준 보정 백분율을 나타낸다. 정규화된 데이터를 3회 시험으로부터 분석하고, 각 수용체 상의 각 펩타이드에 대한 EC50을 추정하기 위해 사용하였다. 4-모수 로지스틱 곡선 모델을 이용하여 GraphPad Prism 소프트웨어(v7.04)에서 데이터를 적합화시켰다: Y=하부　+　(상부-하부)/(1+10^((LogEC50-X))). Hill 기울기를 1.0으로 제한하였다. 식: pEC50 = - Log (EC50)을 이용하여 EC50 값을 pEC50 값으로 전환하였다.

데이터 해석

주어진 수용체에 대해, HSA의 부재 하에 시험관내 효력 추정값(pEC50)은 모든 펩타이드에 대해 비슷한데, 이들이 알부민 독립적 결합(유리 펩타이드) 값(0% HSA, 표 8)을 반영하기 때문이다. 그러나, 알부민(BSA 또는 HSA)의 존재 하에, 아실화된 펩타이드에 걸친 효력 측정은 뚜렷하게 비슷하지 않다(표 8). 이는 아미노산 서열, 아실 결합 모티프, 부착 부위, 및 각 펩타이드로 조작되는 링커 길이에 총괄적으로 의존하는 알부민-아실펩타이드 결합 효율의 가변성으로 인한 것이다. 그러나 주어진 접합 폴리펩타이드에 대해, HSA의 부재에 대한 존재 하의 효력의 감소(감소된 pEC50 값)는 알부민-펩타이드 상호작용을 정량적으로 나타낸다(표 8, 도 2A 및 도 2B). 대조적으로, 선형 폴리펩타이드(프람린타이드, h칼시토닌)는 HSA의 존재에 의해 영향받지 않으며(표 8, 도 2C 및 도 2D), 이들의 불량한 알부민 결합 효율을 반영한다.

실시예 8: "선형"(즉, 비-아실화된) 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 정맥내 주입: 선형 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 신장으로부터의 클리어런스(CL)를 평가하기 위한 약물동태학적 연구

펩타이드를 멸균 식염수에 용해시키고, 0.100㎎/㎏의 최종 용량으로 대퇴부 정맥 캐뉼라를 통해 비-공복상태의 수컷 스프래그-돌리 랫트(그룹당 n=3)에 3시간 정맥내 주입으로서 투여하였다. 제형을 1.67㎖/㎏/h의 속도로 투여하였다. 주입 시작 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 3.17, 3.33, 3.5, 4, 4.5, 5 및 6시간에(긴 방법) 또는 주입 시작 후 1, 1.5, 2, 2.5 및 3시간에(정상 상태 선별 방법) 경정맥 캐뉼라를 통해 약물동태학적 분석을 위한 혈액 샘플(대략 250㎕)을 수집하였다. 모든 샘플을 항응고제로서 K2EDTA 및 25㎕의 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 마이크로테이너 관(microtainer tube)에 수집하였다. 원심분리에 의해 혈장을 제조하고, 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 본 분석의 결과를 표 9에 나타내고, 몇몇은 도 3a 내지 도 3b에 예시한다.

실시예 9: 접합된 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 신장으로부터의 클리어런스(CL)를 평가하기 위한 접합된(즉, 아실화된) 아밀린 유사체 폴리펩타이드: 약물동태학적 연구의 정맥내 주입

펩타이드를 멸균 식염수에 용해시키고, 0.033㎎/㎏의 최종 용량으로 대퇴부 정맥 캐뉼라를 통해 비-공복상태의 수컷 스프래그-돌리 랫트(그룹당 n=3)에 1시간 정맥내 주입으로서 투여하였다. 제형을 1.67㎖/㎏/h의 속도로 투여하였다. 항응고제로서 K2EDTA 및 25㎕의 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 마이크로테이너 관에 주입 시작 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.17, 1.33, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24, 30 및 48시간에 경정맥 캐뉼라를 통해 약물동태학적 분석을 위한 혈액 샘플(대략 250㎕)을 수집하였다. 원심분리에 의해 혈장을 제조하고, 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 본 분석의 결과를 표 9에 나타내고, 몇몇은 도 3a 내지 도 3b에 예시한다.

실시예 10: 피하 주입: 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 신장으로부터의 클리어런스(CL)를 평가하기 위한 약물동태학적 연구

펩타이드를 멸균 식염수에 용해시키고, 0.033㎎/㎏의 최종 용량으로 견갑골 사이의 피하 공간 내로 위치된 캐뉼라를 통해 비-공복상태의 수컷 스프래그-돌리 랫트(그룹당 n=3)에 1시간 피하 주입으로서 투여하였다. 제형을 0.145㎖/h/㎏의 속도로 투여하였다. 항응고제로서 K2EDTA 및 25㎕의 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 마이크로테이너 관에 주입 시작 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24, 30 및 48시간에 경정맥 캐뉼라를 통해 약물동태학적 분석을 위한 혈액 샘플(대략 250㎕)을 수집하였다. 원심분리에 의해 혈장을 제조하고, 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 이 분석 결과를 표 9에 나타낸다.

실시예 11: 피하 볼루스 주사: 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 신장으로부터의 클리어런스(CL)를 평가하기 위한 약물동태학적 연구

펩타이드를 멸균 식염수에 용해시키고, 0.3㎎/㎏의 용량으로 견갑골 사이의 피하 공간 내로 단일 볼루스 주사를 통해 비-공복상태의 수컷 스프래그-돌리 랫트(그룹당 n=3)에 투여하였다. 항응고제로서 K2EDTA 및 25㎕의 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 마이크로테이너 관에 투약 후 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 30 및 48시간에 경정맥 캐뉼라를 통해 약물동태학적 분석을 위한 혈액 샘플(대략 250㎕)을 수집하였다. 원심분리에 의해 혈장을 제조하고, 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 이 분석 결과를 표 9에 나타낸다.

실시예 12: 약물동태학적 연구를 위한 혈장 샘플 제조 방법

단백질 침전

각 혈장 샘플의 60㎕ 분취액을 96-웰 플레이트에 넣었다. 각 웰에 6㎕의 0.5% Tween-20을 첨가하였다. 이어서, 적절한 내부 표준을 함유하는 2:1 에탄올:아세토나이트릴 중 180㎕의 0.1% TFA를 각각의 웰에 첨가하기 전에 1200rpm에서 10분 동안 플레이트를 교반 혼합하였다. 플레이트를 1300rpm에서 5분 동안 교반 혼합하고, 10분 동안 2844×g에서 원심분리시켰다. 상청액(180㎕)을 깨끗한 96-웰 플레이트에 넣고, 45℃에서 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔사를 0.1% 폼산을 함유하는 80㎕의 20% 아세토나이트릴(aq)에서 재구성하였다.

고체상 추출

각 혈장 샘플의 60㎖ 분취액을 적절한 내부 표준을 함유하는 180㎖의 10mM 암모늄 아세테이트(pH 6.8)로 희석시키고, 200㎖의 메탄올 및 200㎖의 탈이온수로 사전 조건화시킨 Oasis WCX microElution 플레이트(Waters Corporation, 매사추세츠주 밀포드에 소재) 상에 부하하였다. 샘플을 200㎖의 5% 수산화암모늄(aq) 다음에 200㎖의 20% 수 중 아세토나이트릴로 세척하였다. 분석물을 200㎖의 75:25 아세토나이트릴:물 중의 5% 폼산으로 용리시켰다. 용리액을 질소 스트림 하에 건조시켰다. 잔사를 0.1% 폼산을 함유하는 80㎕의 20% 아세토나이트릴(aq)에서 재구성하였다.

실시예 13: 혈장 중 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 LC/MS 정량화

K2EDTA 및 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 대조군 랫트 혈장에서 모든 교정 표준을 제조하였다.

CTC HTS PAL 자동 주사기(Leap, 노스캐롤라이나주 칼버러에 소재), 칼럼 오븐이 있는 Agilent Infinity 1290 시스템(캘리포니아주 팔로알토에 소재), Valco 스위치 밸브(텍사스주 휴스턴에 소재), 및 AB Sciex API 5600 TripleTOF™ 또는 Sciex API 4000QTrap 질량분석기(매사추세츠주 프레이밍햄)로 이루어진 시스템을 이용하여 TurboIonSprayTM UPLC-MS/MS에 의해 샘플 및 표준을 분석하였다. 2.1 × 50㎜ 역상 C18 분석 칼럼, 전형적으로 Waters CORTECS UPLC C18+, 1.6㎛(Waters Corporation, 매사추세츠주 밀포드) 또는 유사물에 샘플을 주입하였다. 이동상으로서 0.1% 폼산을 함유하는 물(A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 아세토나이트릴(B)을 이용하는 구배 방법을 이용하여 크로마토그래피 분리를 달성하였다. 초기 조건은 90% A 및 10% B로 이루어졌다. 펩타이드에 따라서 3 내지 4분의 기간에 걸쳐 유기 구성성분을 95% B까지 증가시켰다. 전형적인 유속은 600㎕/분이었다. 칼럼 온도를 40 또는 50℃에서 일정하게 유지하였다. 다중 하전된 모 이온으로부터 생성된 하나 이상의 생성물 이온을 모니터링함으로써 펩타이드를 정량화하였다.

실시예14: 랫트에서 식품 섭취 저해를 이용하는 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 생체내 효능

이들 아밀린 유사체 폴리펩타이드에 의해 나타나는 식품 섭취 저해의 양을 결정하기 위해 BioDAQ 식품 모니터링 시스템(Research Diets, 뉴저지주 뉴브런즈윅에 소재)을 이용하여 72시간 동안 계속해서 급속 식품 섭취를 측정하였다. 대략 8주령의 롱 에반스(Long Evans) 랫트를 얻었다. 랫트를 단독으로 수용하고, 투약 전 적어도 2주 동안 45%의 고지방 식이요법에 순응시켰다. 1주의 순응 후에, 모든 랫트를 BioDAQ 케이지(Research Diets, 뉴저지주 뉴브런즈윅에 소재)에 단독으로 수용하고, 일정한 온도(대략 22℃) 및 30 내지 70%의 상대 습도에서 12시간 명/암 주기(오전 7:00시부터 오후 7:00시까지 명)로 유지하였다. 랫트에 물 및 펠릿 사료(Research Diets D12451i, 45 kcal% 지방, Research Diets, 뉴저지주 뉴브런즈윅에 소재)에 대한 임의의 접근을 제공하였다. Animal Welfare Act, USDA 규정에 따라 모든 절차를 수행하고, Mispro 동물실험 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인받았다. 동물을 체중에 따라 처리군으로 무작위화하였다(n=8마리 랫트/그룹). 동물에 명시된 농도의 아밀린 유사체 폴리펩타이드 또는 비히클 대조군(식염수)을 투약하고(SC 볼루스 주사), 호퍼(hopper)를 개폐하여 명주기 전 6:00 내지 6:30 에 투약한 한편, 동물에 투약하였다. 호퍼 게이트를 개방하고, 투약 완료 직후에 지속적 데이터 수집을 시작하였다. BioDAQ Viewer 소프트웨어(버전 2.3.07)를 이용하여 데이터를 분석하고, 비감정 거동과 연관된 데이터에서 노이즈를 감소시키는 데 필요하다면 필터를 설정하였다. 모든 데이터를 비히클 대조군으로부터의 저해%로서 표현하고, 평균으로서 요약한다. 2샘플 t-검정에 의해 마이크로소프트 엑셀(워싱턴주 레이먼드에 소재)을 이용하여 통계학적 유의도에 대해 데이터를 분석하였다. P-값 < 0.05는 처리군 사이의 유의미한 차이를 나타내는 것으로 간주하였다. 아밀린 유사체 폴리펩타이드에 대한 비히클 대조군 결과로부터의 급속 식품 섭취%를 표 10에 나타낸다.

실시예 15: 13일 후 LE DIO 랫트에서의 체중 변화에 따른 생체내 효능

만성(13일) 생체내 용량-반응 효능 연구를 비만(Long Evans(LE) 식이-유도 비만(DIO) 랫트)에 대한 설치류 모델에서 수행하여 체중감소에 대한 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 효능 및 지속능력을 연구하였다. 수컷 LE DIO 랫트를 사용하고(Envigo Laboratories, Inc., 인디애나주 인디애나폴리스에 소재), 젖떼기를 시작하고, 랫트에 고지방 사료를 공급하였다(Teklad TD 95217, 지방으로부터 40%kcal, Harlan Laboratories, 위스콘신주 메디슨에 소재). 랫트는 연구 시작 시 15 내지 17주령이었다. 랫트를 케이지당 1마리로 수용하고, 고지방식(Harlan TD.95217, 4.3kcal/g) 및 물에 대한 임의의 접근을 제공하고, 21℃ 및 50% 상대 습도에서 오전 5:00시부터 오후 5:00시까지 12시간 명/암 주기를 유지하고, 수술 전 적어도 10일 동안 순응시켰다. Animal Welfare Act, USDA 규정에 따라 모든 절차를 수행하고, Mispro 동물실험 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인받았다. 체중 측정을 수술 3일 전에 시작해서 2회/주로 취하였다. 기준 지방 질량 및 비지방 질량 측정을 QMR 기기(Echo Medical Systems, 텍사스주 휴스턴에 소재)를 이용하여 펩타이드 주입 시작 3일전에 취하였다. 랫트를 이들의 체중 지방 질량 백분율 및/또는 체중에 따라 다양한 처리군(n=4 내지 6마리 랫트/그룹)으로 무작위화하였다. Alzet 미니-삼투 펌프(2주; Model 2002, Durect Corporation, 캘리포니아주 쿠퍼티노에 소재)를 수술 1일 전에 비히클 또는 펩타이드로 멸균 조건 하에 채웠다. 수술 일에, 랫트를 아이소플루란으로 마취시키고, 등 피부 표면을 면도하고, 세정하였다. 랫트에 플루넥신(2.5㎎/㎏)으로 SC 주사하였다. 견갑골 사이에 1 내지 2㎝의 수술 절개를 하였다. 둔적박리를 이용하여, 멸균, 충전, 미니-삼투 펌프를 도입한 2 내지 3㎝의 피하 터널을 생성하였다. 피부 개방부를 피부 스테플러(skin staple)로 봉합하였다. 각각의 랫트에 이들의 처리군에 따라 비히클 또는 펩타이드를 함유하는 1 또는 2개의 삼투 펌프를 이식하였다. 각 그룹을 적절한 대조군과 비교하기 위해 일원 ANOVA를 이용하여 엑셀 및/또는 Prism(GraphPad Software, Inc., 캘리포니아주 라호이아에 소재)에서 데이터를 분석하였다. P-값 < 0.05는 처리군 사이의 유의미한 차이를 나타내는 것으로 간주하였다. 13일 연구로부터 기준 및 비히클 대조군으로부터의 평균 체중감소(%)(ΔΔ)를 표 9에 나타낸다.

실시예 16: LE DIO 랫트에서 엑세나타이드와 조합한 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 체중감소 효능

LE DIO 랫트에서 치료 27일 후 체중에 대해 엑세나타이드(GLP-1 수용체 작용제)와 조합한 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 연속적 투여의 효과 및 지속능력을 결정하기 위한 장기간 연구를 수행하였다. 18주령의 수컷 LE DIO 랫트(고지방식에 대해 14주)에 아밀린 유사체 폴리펩타이드 및/또는 엑세나타이드(체중감소에 대해 10mcg/㎏/d = ED50) 또는 비히클(수 중 20% DMSO)(n=8 동물/처리군) 중 하나의 명시된 용량을 함유하는 두(2) Alzet 삼투 미니-펌프를 피하로 이식하였다. PK가 격일 투약(eod)을 뒷받침하는 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 미니 펌프 투여 대신 SC 주사 eod로 투약하였다. 모든 다른 절차는 앞 실시예에 기재한 것과 동일하였다. 엑세나타이드와의 장기간 조합 연구로부터 기준 및 비히클 대조군(ΔΔ) 결과로부터의 평균 체중감소(%)를 표 11에 나타낸다.

실시예 17: ZDF 랫트에서 엑세나타이드와 조합한 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 항-당뇨병 효능

쥬커 당뇨병성 지방(Zucker Diabetic Fatty: ZDF) 랫트에서 치료 27일 후 HbA1c(1차 항-당뇨병성 파라미터)에 대해 엑세나타이드와 조합한 아밀린 유사체 폴리펩타이드의 연속적 투여의 항당뇨병성 효과를 결정하기 위한 장기간 연구를 수행하였다. 수컷 ZDF 랫트를 육(6)주령(Charles River, 노스캐롤라이나주 롤리에 소재)에 얻었고, 팔(8)주령에 연구에 사용하였다. 수용 시, 랫트를 Purina 5008 사료(Lab Diet, 미주리주 세인트 루이스에 소재) 및 물에 자유롭게 접근시켜 케이지당 1마리의 동물로 수용하고, 21℃ 및 50% 상대 습도에서 오전 5:00시부터 오후 5:00시까지의 12시간 명/암 주기를 유지하고, 연구 시작 전 구(9)일 동안 순응시켰다. 글루코스 수준 및 HbA1c를 측정하기 위해 꼬리 정맥을 통해 전혈(-제3일)로서 혈액 샘플을 취하였다. ZDF 랫트를 유사한 평균 HbA1c 및 글루코스에 따라 처리군(n=10/그룹)으로 무작위화하였다. 이들에게 아밀린 유사체 폴리펩타이드 및/또는 엑세나타이드(10mcg/㎏/일) 또는 비히클(수 중 20% DMSO)(n=10마리 동물/처리군)의 명시된 용량을 함유하는 Alzet 삼투 미니-펌프(두(2)개의 펌프/동물)를 피하로(SC) 이식하였다. PK가 격일 투약(eod)을 뒷받침하는 아밀린 유사체 폴리펩타이드를 미니 펌프 투여 대신 SC 주사 eod로 투약하였다. 모든 다른 절차는 앞 실시예에 기재한 것과 동일하였다. 글루코스 수준 및 HbA1c를 측정하기 위해 제14일 및 제27일(연구 종료)에 다시 혈액 샘플을 취하였다. 최종 전혈 샘플을 아이소플루란 마취 하에 심장천자에 의해 수집하였다(제27일). 제조업자에 의해 설명된 바와 같은 프로토콜 및 방법 파라미터로 Carolina Chemistries CLC720i 임상 화학 분석기(Mindray Inc., 뉴욕주 미와에 소재)를 이용하여 HbA1c 분석을 수행하였다. 엑세나타이드를 이용한 장기간 조합 연구로부터 기준 및 비히클 대조군(ΔΔ)으로부터의 평균 변화%로서 표현한 HbA1c 결과를 표 11에 나타낸다.

본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 앞서 언급한 설명은 예시하기 위한 것이며, 첨부하는 청구범위의 범주에 의해서만 정해지는 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 다른 양상, 이점 및 변형은 다음의 청구범위의 범주 이내이다.

기타 실시형태

SEQUENCE LISTING <110> INTARCIA THERAPEUTICS, INC. <120> HUMAN AMYLIN ANALOG POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE <130> IPA210506-US <140> PCT/US2019/055696 <141> 2019-10-10 <150> US 62/744,236 <151> 2018-10-11 <160> 318 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 His Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Lys Ser Ser Asn Glu Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Lys Val 20 25 30 Gly Ser Glu Thr Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Ile Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Lys Ser Ser Asn Glu Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Lys Val 20 25 30 Gly Ser Glu Thr Tyr 35 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial 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Ser Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Lys Val 20 25 30 Gly Ser Glu Thr Tyr 35 <210> 208 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D-Lys" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (15)..(15) <223> /replace="Phe" <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="Lys" or "D-Lys" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Val" or "Gln" <220> <221> VARIANT <222> (35)..(35) <223> /replace="Asn" <220> <221> SITE <222> (1)..(37) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 208 Lys Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Lys Val 20 25 30 Gly Ser Glu Thr Tyr 35 <210> 209 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D-Lys" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (15)..(15) <223> /replace="Phe" <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="Lys" or "D-Lys" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Val" or "Gln" <220> <221> SITE <222> (1)..(37) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 209 Lys Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Lys Val 20 25 30 Gly Ser Glu Thr Tyr 35 <210> 210 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> 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239 <400> 239 000 <210> 240 <400> 240 000 <210> 241 <400> 241 000 <210> 242 <400> 242 000 <210> 243 <400> 243 000 <210> 244 <400> 244 000 <210> 245 <400> 245 000 <210> 246 <400> 246 000 <210> 247 <400> 247 000 <210> 248 <400> 248 000 <210> 249 <400> 249 000 <210> 250 <400> 250 000 <210> 251 <400> 251 000 <210> 252 <400> 252 000 <210> 253 <400> 253 000 <210> 254 <400> 254 000 <210> 255 <400> 255 000 <210> 256 <400> 256 000 <210> 257 <400> 257 000 <210> 258 <400> 258 000 <210> 259 <400> 259 000 <210> 260 <400> 260 000 <210> 261 <400> 261 000 <210> 262 <400> 262 000 <210> 263 <400> 263 000 <210> 264 <400> 264 000 <210> 265 <400> 265 000 <210> 266 <400> 266 000 <210> 267 <400> 267 000 <210> 268 <400> 268 000 <210> 269 <400> 269 000 <210> 270 <400> 270 000 <210> 271 <400> 271 000 <210> 272 <400> 272 000 <210> 273 <400> 273 000 <210> 274 <400> 274 000 <210> 275 <400> 275 000 <210> 276 <400> 276 000 <210> 277 <400> 277 000 <210> 278 <400> 278 000 <210> 279 <400> 279 000 <210> 280 <400> 280 000 <210> 281 <400> 281 000 <210> 282 <400> 282 000 <210> 283 <400> 283 000 <210> 284 <400> 284 000 <210> 285 <400> 285 000 <210> 286 <400> 286 000 <210> 287 <400> 287 000 <210> 288 <400> 288 000 <210> 289 <400> 289 000 <210> 290 <400> 290 000 <210> 291 <400> 291 000 <210> 292 <400> 292 000 <210> 293 <400> 293 000 <210> 294 <400> 294 000 <210> 295 <400> 295 000 <210> 296 <400> 296 000 <210> 297 <400> 297 000 <210> 298 <400> 298 000 <210> 299 <400> 299 000 <210> 300 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 300 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 301 <211> 37 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 301 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 302 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 302 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 303 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 303 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 304 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 304 Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe 1 5 10 15 Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro 20 25 30 <210> 305 <211> 32 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: salmon calcitonin" <400> 305 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 306 <211> 37 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: beta-calcitonin-gene-related peptide" <400> 306 Ala Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu 1 5 10 15 Ser Arg Ser Gly Gly Met Val Lys Ser Asn Phe Val Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Lys Ala Phe 35 <210> 307 <211> 39 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: exenatide sequence" <400> 307 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 308 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D-Lys" or "Lys" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="Ala" <220> <221> SITE <222> (1)..(7) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 308 Ser Cys Asn Thr Ser Thr Cys 1 5 <210> 309 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="Lys" or "D-Lys" <220> <221> SITE <222> (1)..(7) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 309 Ser Cys Asn Thr Ser Thr Cys 1 5 <210> 310 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 310 Ser Cys Asn Thr Ser Thr Cys 1 5 <210> 311 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(10) <223> gammaGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> /note="This sequence may encompass 1-10 residues" <400> 311 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 312 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(10) <223> gammaGlu <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> /note="This region may encompass 1-10 residues" <400> 312 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1 5 10 <210> 313 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(4) <223> gammaGlu <400> 313 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 314 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(5) <223> gammaGlu <400> 314 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 315 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(3) <223> gammaGlu <400> 315 Xaa Xaa Xaa Gly 1 <210> 316 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(11) <223> gammaGlu <220> <221> SITE <222> (2)..(11) <223> /note="This region may encompass 1-10 residues" <400> 316 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 317 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 317 Glu Glu Glu Glu 1 <210> 318 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D-Lys" <220> <221> SITE <222> (1)..(7) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 318 Lys Cys Asn Thr Ser Thr Cys 1 5

Claims

하기 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:
X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TX₃₁VGSX₃₅TX₃₇-(OH/NH₂)(서열번호　199), 상기 서열 중,
X₁은 S, K, k, H 또는 I이고;
X₃은 N 또는 S이며;
X₅는 S 또는 A이고;
X₆은 T 또는 S이며;
X₈은 A 또는 K이고;
X₁₀은 Q 또는 S이며;
X₁₂는 L 또는 K이고;
X₁₃은 A, S, E 또는 K이며;
X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고;
X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 α-아미노아이소뷰티르산(Aib)이며;
X₁₆은 k, K, L, Aib, N-메틸 류신(N-MeL) 또는 l이고;
X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며;
X₁₈은 K, H 또는 R이고;
X₁₉는 S 또는 Aib이며;
X₂₀은 S 또는 Aib이고;
X₂₂는 N 또는 E이며;
X₂₉는 P, R 또는 K이고;
X₃₁은 k, K, N 또는 H이며;
X₃₅는 e, E, N, K, G, A, Y 또는 P이고; 그리고
X₃₇은 Y 또는 P이며;
각각의 K는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 나타내며;
각각의 k는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고;
X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며;
단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이다.
제1항에 있어서, 하기 서열번호 204의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:
X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호　204), 상기 서열 중,
X₁은 S, K 또는 k이고;
X₁₀은 Q 또는 S이며;
X₁₅는 E 또는 F이고;
X₁₆은 L, K 또는 k이며;
X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고
X₃₅는 E 또는 N이고;
각각의 K는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 나타내며;
각각의 k는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고; 그리고
X₁CNTSTC(서열번호 309)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.
제1항에 있어서, 하기 서열번호 206의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:
SCNTSTCATQRLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호 206), 상기 서열 중,
X₁₅는 E 또는 F이고;
X₁₆은 L, K 또는 k이며;
X₁₇은 H, V 또는 Q이고; 그리고
X₃₅는 E 또는 N이고;
각각의 K는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 나타내며;
각각의 k는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고; 그리고
SCNTSTC(서열번호 310)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.
제1항에 있어서,
SC*NTSTC*ATQRLANFkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 127);
SC*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 57);
SC*NTSTC*ATQRLANEKHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 128);
SC*NTSTC*ATQRLANEkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 129); 및
SC*NTSTC*ATQRLANFLVKSSNEFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 43)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 아미노산 서열:
SC*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 57)를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 아미노산 서열:
SC*NTSTC*ATQRLANFkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH2)(서열번호 127)를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 아미노산 서열: SC*NTSTC*ATQRLANEk*((γGlu)₂CO(CH₂)₁₄CH₃)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 27)를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 하기 서열번호 209의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:
X₁CNTSTCATX₁₀RLANX₁₅X₁₆X₁₇KSSNNFGPILPPTKVGSETY-(OH/NH₂)(서열번호 209), 상기 서열 중,
X₁은 K 또는 k이고;
X₁₀은 Q 또는 S이며;
X₁₅는 E 또는 F이고;
X₁₆은 L, K 또는 k이며; 그리고
X₁₇은 H, V 또는 Q이고;
각각의 K는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 L-라이신을 나타내며;
각각의 k는 독립적으로 선택적으로 스페이서를 통해 친유성 치환체에 선택적으로 공유결합된 D-라이신을 나타내고; 그리고
X₁CNTSTC(서열번호 318)의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합된다.
제1항에 있어서,
KC*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호 130)의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서,
K*((γGlu)₂(CO(CH₂)₁₈CO₂H))C*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서,
K*((γGlu)₂(CO(CH₂)₁₆CO₂H))C*NTSTC*ATQRLANELHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호 65)의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서,
KC*NTSTC*ATQRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-(NH₂)(서열번호 131)로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서,
K*(γGluCO(CH₂)₁₆CO₂H)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 109)로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 서열번호 1 내지 143 중 어느 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 친유성 치환체를 더 포함하고, 선택적으로 스페이서를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제15항에 있어서, 하기 화학식 VI의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:

식 중,
Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;
m은 4 내지 24이고;
Y1은 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y2는 γGlu, Asp 및 Gly으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 -[COCH₂(O(CH₂)₂)_tOCH₂NH]-이고, t는 1 내지 8이며;
r은 1 내지 8이고;
n1은 0 내지 10이며; 그리고
n2는 0 내지 10이다.
제15항에 있어서, 하기 화학식 III의 친유성 치환체 및 스페이서를 더 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:

식 중,
Z는 -CH₃ 또는 -CO₂H이며;
m은 4 내지 24이고; 그리고
n은 1 내지 10이다.
제16항에 있어서, 상기 친유성 치환체인 -CO-(CH₂)_m-Z는 스페이서인 -(Y1)_n1-(V)_r-(Y2)_n2-를 통해 상기 단리된 폴리펩타이드의 라이신의 ε-아미노기에 연결되되, 스페이서는 상기 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 상기 친유성 치환체의 상기 CO-기 사이에 브리지를 형성하는, 단리된 폴리펩타이드.
제17항에 있어서, 상기 친유성 치환체인 -CO-(CH₂)_m-Z는 스페이서인 -(γGlu)_n-(서열번호 311로서 개시된 "(γGlu)_n")을 통해 상기 단리된 폴리펩타이드의 라이신의 ε-아미노기에 연결되되, 스페이서는 상기 개시된 폴리펩타이드의 아미노기와 상기 친유성 치환체의 상기 CO-기 사이에 브리지를 형성하는, 단리된 폴리펩타이드.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 친유성 치환체는 -CO-(CH₂)_m-CO₂H인, 단리된 폴리펩타이드.
제20항에 있어서, m은 14 내지 20인, 단리된 폴리펩타이드.
제19항에 있어서, 상기 스페이서는 γGlu 또는 2(γGlu)인, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 단리된 폴리펩타이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
제23항에 있어서, 상기 조성물은 인슐린 친화성(insulinotropic) 폴리펩타이드를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 단리된 폴리펩타이드 또는 제23항 또는 제24항의 약제학적 조성물을 포함하는, 삼투 전달 장치.
제25항에 있어서,
내면 및 외면 및 제1 및 제2 개방 단부를 포함하는 불투과성 저장소
상기 저장소의 상기 제1 개방 단부과 밀봉 관계인 반투과성 막,
상기 저장소 내의 그리고 상기 반투과성 막에 인접한 삼투 엔진,
상기 삼투 엔진에 인접한 피스톤으로서, 상기 피스톤은 상기 저장소의 내면과 이동 가능한 밀봉부를 형성하고, 상기 피스톤은 상기 저장소를 제1 챔버 및 제2 챔버로 나누며, 상기 제1 챔버는 상기 삼투 엔진을 포함하는, 상기 피스톤,
현탁액 제형으로서, 상기 제2 챔버는 상기 현탁액 제형을 포함하고, 상기 현탁액 제형은 유동 가능하며, 상기 단리된 폴리펩타이드를 포함하는, 상기 현탁액 제형, 및
상기 저장소의 상기 제2 개방 단부에 삽입된 확산 조절기로서, 상기 현탁액 제형에 인접한, 상기 확산 조절기
를 포함하는, 삼투 전달 장치.
인간 대상체에서의 비만의 치료 방법으로서, 상기 인간 대상체에게 체중감소를 제공하거나, 또는 상기 인간 대상체에서 식욕을 억제하되, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 단리된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물, 제23항 또는 제24항의 약제학적 조성물, 또는 제25항 또는 제26항의 삼투 장치를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
인간 대상체에서의 1형 또는 2형 당뇨병의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 단리된 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물, 제23항 또는 제24항의 약제학적 조성물, 또는 제25항 또는 제26항의 삼투 장치를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
제28항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드를 포함하는 상기 약제학적 조성물은 인슐린의 투여에 부속물로서 투여되는, 치료 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드를 포함하는 상기 약제학적 조성물은 이식 또는 주사를 통해 상기 대상체에게 투여되는, 치료 방법.
하기 서열번호 210의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드:
X₁CX₃TX₅X₆CX₈TX₁₀RX₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀NX₂₂FGPILPX₂₉TX₃₁VGSX₃₅TY-(OH/NH₂)(서열번호 210), 상기 서열 중,
X₁은 S, K, k, H 또는 I이고;
X₃은 N 또는 S이며;
X₅는 S 또는 A이고;
X₆은 T 또는 S이며;
X₈은 A 또는 K이고;
X₁₀은 Q 또는 S이며;
X₁₂는 L 또는 K이고;
X₁₃은 A, S, E 또는 K이며;
X₁₄는 N, n, d, Y 또는 Q이고;
X₁₅는 E, F, f, Y, I, k, K 또는 α-아미노아이소뷰티르산(Aib)이며;
X₁₆은 k, K, L, Aib, N-메틸 류신(N-MeL) 또는 l이고;
X₁₇은 H, V, Q, R, k, K 또는 Aib이며;
X₁₈은 K, H 또는 R이고;
X₁₉는 S 또는 Aib이며;
X₂₀은 S 또는 Aib이고;
X₂₂는 N 또는 E이며;
X₂₉는 P, R 또는 K이고;
X₃₁은k, K 또는 N이며; 그리고
X₃₅는 e, E 또는 N이고;
각각의 K는 독립적으로 보호기에 선택적으로 공유결합된 L-라이신 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 나타내고;
각각의 k는 독립적으로 보호기에 선택적으로 공유결합된 D-라이신 또는 보호기에 선택적으로 결합된 스페이서를 나타내고;
X₁CX₃TX₅X₆C의 2개의 시스테인 잔기는 선택적으로 이황화 브리지에 의해 추가로 결합되며;
단, X₃₁이 N이라면, X₃₅는 E이거나, 또는 X₃₅가 N이라면, X₃₁은 K이다.
제31항에 있어서,
SC*NTSTC*ATQRLANEkHKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 129);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(아세틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 144);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(알릴옥시카보닐)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 145); 및
SC*NTSTC*ATQRLANEk*((다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 146)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 펩타이드.
제31항에 있어서,
SC*NTSTC*ATQRLANEk*HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH2(서열번호 129);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH2(서열번호 147);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-아세틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH2(서열번호 148);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-트라이틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH2(서열번호 149); 및
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-tert-뷰틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH2(서열번호 150)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 펩타이드.
제31항에 있어서,
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-γGlu)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 151);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-γGlu-아세틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 152);
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-γGlu-트라이틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 153); 및
SC*NTSTC*ATQRLANEk*(γGlu-γGlu-tert-뷰틸)HKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 154)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 펩타이드.
제31항에 있어서,
KC*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 155); 및
K*(Fmoc)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 156)로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 펩타이드.
제31항에 있어서,
K*(γGlu)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 157);
K*(γGlu-아세틸)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 158);
K*(γGlu-트라이틸)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 159); 및
K*(γGlu-tert-뷰틸)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 160)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 펩타이드.
제31항에 있어서,
K*(γGlu-γGlu)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 161);
K*(γGlu-γGlu-아세틸)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 162);
K*(γGlu-γGlu-트라이틸)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 163); 및
K*(γGlu-γGlu-tert-뷰틸)C*NTSTC*ATSRLANFLQKSSNNFGPILPPTKVGSETY-NH₂(서열번호 164)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 펩타이드.