KR20210054784A - 지채로부터 추출된 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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이상범
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Abstract

본 발명은 지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 하기 화합물 1 등을 포함하는, 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물에 관한 것이다. 이에 의하여, 피나스테리드(finasteride)나 두타스테리드(dutasteride)를 대체할 수 있으며, 천연 유래 성분으로부터 추출할 수 있고, 전립선의 PC3 세포에서 5AR1 및/또는 5AR2의 발현을 억제함으로써 전립선 비대증을 효과적으로 치료할 수 있다.
[화합물 1]
Figure pat00057

Description

지채로부터 추출된 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Compounds isolated from Triglochin maritimum L. and composition for preventing, improving or treating benign prostatic hyperplasia comprising the same as an effective ingredient}
본 발명은 지채로부터 추출된 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 지채로부터 추출된 화합물, 그의 추출방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
전립선 비대증(benign prostate hyperplasia, BPH)은 가장 흔한 남성 비뇨기 질환 중 하나로, 요도 주위의 전립선이 비정상적으로 커져서 소변의 배출을 막고 이로 인한 다양한 증상이 발생하는 상태를 말한다. 전립선 비대증은 주로 50세 이상이 되어야 증상이 나타나고 사춘기에 정상적으로 남성호르몬이 분비되어야 발생하므로 전립선 세포 증식에 의한 전립선 비대증의 원인 중 하나가 남성호르몬의 분비에 의한 것으로 알려져 있다.
전립선 조직의 성장에 관여하는 주된 남성호르몬은 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)이다. DHT는 테스토스테론이 5AR(5-alpha reductase, 5-알파 환원효소)에 의해 전환된다. 5AR은 미세소체(microsome)의 NADPH{nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced form)} 의존성 단백인 3-oxo-5α-steroid 4-dehydrogenase로써 테스토스테론과 같은 이중 결합 스테로이드를 환원시킨다.
5AR은 체내에 5AR1(Type I, 1형)과 5AR2(Type Ⅱ, 2형) 두 종류가 존재하며, 5AR1은 주로 간, 부신, 및 피부에서 발현되고, 5AR2는 주로 전립선에서 발현된다. 5AR2는 전립선 비대증의 발병 기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 5AR2가 과량 발현되어 DHT 농도가 높아지면, 다량의 DHT가 AR(androgen receptor, 안드로겐 수용체)에 결합하여 전립선 비대를 유발하게 된다고 알려져 있다. 따라서, 5AR(특히, 5AR2)의 억제제를 찾는 것이 전립선 비대 치료에 있어서 중요한 것으로 알려져 있다.(Xingsheng Wang et.al., “Establishment of a Novel Model for Studying the Effects of Extracts of Chinese Herb Medicine on Human Type Ⅱ 5α-Reductase in Vitro”, YAKUGAKU ZASSHI 130(9) 1207-1214, 2010 등 참조)
한편, 지채(Triglochin maritimum)는 지채과(Juncaginaceae)에 속하는 다년생 초본식물로, 북반구의 온대지역에 분포하며 우리나라에서는 제주도와 동서해안의 바닷물이 닿는 습지에 군락을 이루어 분포한다. 지채는 근경이나 종자로 번식하고 뿌리에서 모여나오는 선형의 잎은 길이 10~30 cm, 너비 1~4 mm 정도이다. 지채의 전초와 열매를 ‘해구채’라고 하여 전통의학에서 자보(滋補), 지사(止瀉), 지통(止痛), 청열양음(淸熱養陰), 생진액(生津液), 지갈(止渴), 구충(驅蟲), 폐결핵 등에 약용하였다. 지채의 연한 잎은 나물로 식용하며 관상용으로 이용하기도 하였다 (강병화, 한국생약자원생태도감, 지오북). 그러나 현재까지 지채의 함유성분과 생물학적 활성에 대한 보고는 전혀 보고된 바가 없다.
한국등록특허공보 제10-1883065호 한국등록특허공보 제10-1653492호
본 발명의 목적은 피나스테리드(finasteride)나 두타스테리드(dutasteride)를 대체할 수 있으며, 전립선의 PC3 세포에서 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제함으로써 안드로젠에 반응하는 표적 세포 내 남성 호르몬 테스토테론이 5AR1 또는 5AR2에 의해서 디하이드로테스토테론(DHT)으로 전환되는 것을 막거나 지연시킬 수 있는 지채 유래 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 지채로부터 전립선 비대증 치료에 유용한 본 발명의 지채 유래 화합물의 추출방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 목적은 지채 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 목적은 지채 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 하기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 어느 하나의 화합물인, 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물이 제공된다.
[화합물 1]
Figure pat00001
[화합물 2]
Figure pat00002
[화합물 3]
Figure pat00003
[화합물 4]
Figure pat00004
[화합물 5]
Figure pat00005
[화합물 6]
Figure pat00006
[화합물 7]
Figure pat00007
상기 화합물들 중에서 선택된 어느 하나의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제할 수 있다.
상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제될 수 있다.
상기 화합물 1 내지 7은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 각각 분리될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
(a) 지채 건조물의 파쇄물을 탄소수 1 내지 4의 알코올 수용액으로 추출하여 지채 조추출물을 제조하는 단계;
(b) 상기 지채 조추출물을 증류수에 현탁시킨 후, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 부탄올을 가하여 순차적으로 분획하여 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 및 부탄올 분획물을 각각 수득하는 단계; 및
(c) 상기 에틸아세테이트 또는 클로로포름 분획물로부터 크로마토그래피를 이용하여 상기 화합물 1 내지 7 을 각각 분리하는 단계;를 포함하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법이 제공된다.
단계 (a)의 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올 수용액은 메탄올 수용액일 수 있다.
단계 (a)에서 상기 추출은 1회 내지 3회 반복 추출하고, 상기 반복 추출에 따른 추출액을 혼합한 후 감압 농축하여 지채 조추출물을 제조할 수 있다.
단계 (c)에서,
(c-1) 상기 에틸아세테이트 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 농도 구배 용매, 아세톤, 및 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메탄올로 용출된 메탄올 분획물을 수득하는 단계;
(c-2) 상기 메탄올 분획물을 세파덱스 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH20)를 사용하여 6분획으로 다시 분획하여 그 중 4 번째 용출된 분획물을 분리 수득하는 단계; 및
(c-3) 상기 4번째 용출된 분획물을 농도 구배가 형성된 메탄올 수용액을 포함하는 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 상기 화합물 1 내지 5를 각각 수득하는 단계;를 포함할 수 있다.
단계 (c-3)의 상기 메탄올 수용액은 0.01 내지 0.2% 농도의 개미산을 추가로 함유할 수 있다.
단계 (c-3)의 상기 메탄올 수용액은 초기 20% 메탄올 농도로부터 100% 메탄올 농도까지 증가시키면서 화합물 1 내지 5를 각각 수득할 수 있다.
단계 (c)에서,
(c-1') 상기 클로로포름 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 농도 구배 용매, 아세톤, 및 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 20% 헥산과 80% 에틸아세테이트의 용매로 용출된 분획물을 수득하는 단계; 및
(c-2') 상기 분획물을 55% 메탄올과 45% 물을 포함하는 메탄올 수용액을 포함하는 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 상기 화합물 6 및 7을 각각 수득하는 단계;를 포함할 수 있다.
단계 (c-2')의 상기 메탄올 수용액은 0.01 내지 0.2% 농도의 트리플루오로아세트산을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제할 수 있다.
상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제될 수 있다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물이 제공된다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제할 수 있다.
상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제될 수 있다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 지채 유래 화합물은 피나스테리드(finasteride)나 두타스테리드(dutasteride)를 대체할 수 있으며, 천연 유래 성분으로부터 추출할 수 있고, 전립선의 PC3 세포에서 5AR1 및/또는 5AR2의 발현을 억제함으로써 안드로젠에 반응하는 표적 세포 내 남성 호르몬 테스토테론이 5AR1 또는 5AR2에 의해서 디하이드로테스토테론(DHT)으로 전환되는 것을 막거나 지연시켜 전립선 비대증을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실시예 1에 따른 지채 추출물의 분배 과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 실시예 1에 따른 에틸아세테이트 분액의 정제 및 분리 공정을 나타낸 개략도이다.
도 3은 실시예 1에 따른 클로로포름 분액의 정제 및 분리 공정을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 1 의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 5는 화합물 1 의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 6은 화합물 1에서 COSY 와 HMBC 데이터로부터 주어진 상관관계를 나타낸 것이다.
도 7은 화합물 2에서 COSY 와 HMBC 데이터로부터 주어진 상관관계를 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 2의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 9는 화합물 2의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 10은 화합물 3에서 COSY 와 HMBC 데이터로부터 주어진 상관관계를 나타낸 것이다.
도 11은 화합물 3의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 12는 화합물 3의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 13은 화합물 5의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 14는 화합물 5의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이다.
도 15는 실험예 1의 5AR 활성 억제능 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 실험예 2의 5AR1의 효소 억제를 통해 디하이드로테스토스테론의 생성 감소에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 실험예 2의 5AR2의 효소 억제를 통해 디하이드로테스토스테론의 생성 감소에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하도록 한다.
그러나, 이하의 설명은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명의 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물은 하기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 어느 하나이다.
[화합물 1]
Figure pat00008
[화합물 2]
Figure pat00009
[화합물 3]
Figure pat00010
[화합물 4]
Figure pat00011
[화합물 5]
Figure pat00012
[화합물 6]
Figure pat00013
[화합물 7]
Figure pat00014
상기 본 발명의 지채 유래 화합물은 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물들 중에서 선택된 어느 하나의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 한다.
상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제되는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물들 중에서 선택된 어느 하나의 화합물은 전립선 세포로부터 생성된 디하이드로테스토스테론(DHT)의 생성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물들은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리된 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법에 대해 설명하도록 한다.
먼저, 지채 건조물의 파쇄물을 탄소수 1 내지 4의 알코올 수용액으로 추출하여 지채 조추출물을 제조한다(단계 a).
상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은 메탄올 수용액인 것이 바람직하다.
본 단계에서 상기 추출은 1회 내지 3회 반복 추출하고, 상기 반복 추출에 따른 추출액을 혼합한 후 감압 농축하여 지채 조추출물을 제조하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 지채 조추출물을 증류수에 현탁시킨 후, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 부탄올을 가하여 순차적으로 분획하여 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 및 부탄올 분획물을 각각 수득한다(단계 b).
마지막으로, 상기 에틸아세테이트 또는 클로로포름 분획물로부터 크로마토그래피를 이용하여 상기 화합물 1 내지 7을 각각 분리한다(단계 c).
단계 (c)에서 상기 에틸아세테이트 분획물로부터 상기 화합물 1 내지 5를 추출해낼 수 있으며, 구체적인 방법은 아래와 같다.
먼저, 상기 에틸아세테이트 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 농도 구배 용매, 아세톤, 및 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메탄올로 용출된 메탄올 분획물을 수득한다(c-1).
다음으로, 상기 메탄올 분획물을 세파덱스 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH20)를 사용하여 6분획으로 다시 분획하여 그 중 4 번째 용출된 분획물을 분리 수득한다(c-2).
마지막으로, 상기 4번째 용출된 분획물을 농도 구배가 형성된 메탄올 수용액을 포함하는 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 상기 화합물 1 내지 5를 각각 수득한다.
상기 메탄올 수용액은 0.01 내지 0.2% 농도의 개미산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.
상기 메탄올 수용액은 초기 20% 메탄올 농도로부터 100% 메탄올 농도까지 증가시키면서 화합물 1 내지 5를 각각 수득할 수 있다.
단계 (c)에서 상기 클로로포름 분획물로부터 상기 화합물 6 및 7을 추출해낼 수 있으며, 구체적인 방법은 아래와 같다.
우선, 상기 클로로포름 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 농도 구배 용매, 아세톤, 및 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 20% 헥산과 80% 에틸아세테이트의 용매로 용출된 분획물을 수득한다(c-1').
마지막으로, 상기 분획물을 55% 메탄올과 45% 물을 포함하는 메탄올 수용액을 포함하는 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 상기 화합물 6 및 7을 각각 수득한다(c-2').
상기 메탄올 수용액은 0.01 내지 0.2% 농도의 트리플루오로아세트산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 본 발명의 지채 유래 화합물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 본 발명의 지채 유래 화합물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 1 g/kg 이상 포함된다. 본 발명의 지채 유래 화합물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 본 발명의 지채 유래 화합물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명은 지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 하기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화합물 1]
Figure pat00015
[화합물 2]
Figure pat00016
[화합물 3]
Figure pat00017
[화합물 4]
Figure pat00018
[화합물 5]
Figure pat00019
[화합물 6]
Figure pat00020
[화합물 7]
Figure pat00021

상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제할 수 있다.
상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제되는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 전립선 세포로부터 생성된 디하이드로테스토스테론(DHT)의 생성을 억제할 수 있다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제할 수 있다.
상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제되는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 전립선 세포로부터 생성된 디하이드로테스토스테론(DHT)의 생성을 억제할 수 있다.
상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 본 발명의 지채 유래 화합물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 본 발명의 지채 유래 화합물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 본 발명의 지채 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 본 발명의 지채 유래 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 본 발명의 지채 유래 화합물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
이하에서는 본 발명에 따른 실시예를 들어 구체적으로 설명하도록 한다.
[ 실시예 ]
실시예 1
(1) 지채 추출물 분획
야생의 지채 전초를 2015년 10월에 대한민국 고창군 해안가에서 채취하여, 경남과학기술대학교 생약학 실험실에 채집표본(voucher specimen)(GNP-89)으로 기탁하였다. 기탁한 표본과 동일한 지채의 지상부를 동결건조기로 건조하여 지채건조물(379 g)을 얻은 후 파쇄하고, 건조 시료 부피와 동량 이상의 80 % 메탄올을 가하여 상온에서 3시간 4회 초음파 추출하여 1차 추출액으로 하고, 상기 방법과 동일한 방법으로 2회 추가 추출하여 2차 추출액과 3차 추출액을 얻었다. 1차, 2차, 3차 추출액을 모두 혼합하여 여과한 후 감압 농축하여 30 g의 조추출물을 얻었다. 조추출물을 증류수에 현탁시킨 후 용매의 극성에 따라 순차적으로 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올로 분획하여 각각의 분액을 얻었으며, 상기 지체 추출물의 분배 과정의 개략도를 도 1에 나타내었다.
(2) 화합물의 분리
상기 분배과정에서 얻어진 에틸아세테이트 분액을 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매(헥산 : 에틸아세테이트 = 100 : 0 → 0 : 100)와 아세톤, 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(CC)를 수행하여 8개의 소분액 (EN1 - EN8)으로 나누었다. 소분액 EN8 에 대하여 Sephadex LH-20 CC를 실시하여 6개의 소분액 (M1 - M6)을 얻었다.
소분액 M4 분리하기 위하여 HPLC를 이용하였다. HPLC 분리조건은 Synergi 사의 polar-RP 컬럼 (250 mm x 10 mm, 5mm)를 사용하였으며 전개용매는 메탄올과 0.1% 개미산을 함유하고 있는 물을 사용하여 40 분 동안 초기 20% 메탄올에서 100% 메탄올까지 증가시켰다. 유속은 2 ㎖/min으로 하여 화합물 1 (1 mg), 화합물 2 (0.9 mg), 화합물 3 (1 mg), 화합물 4 (2.8 mg), 화합물 5 (1.8 mg)을 얻었으며, 에틸아세테이트 분액의 정제 및 분리 공정을 도 2에 나타내었다.
한편, 화합물 6, 7을 분리하기 위해서 클로로포름 분액을 앞선 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CC) 방법을 동일하게 수행하여 8개의 소분액 (CN1 - CN8)으로 나누었다. 소분액 CN5를 분리하기 위해서 Synergi 사의 polar-RP 컬럼 (250 mm x 10 mm, 5mm)를 사용하였으며 전개용매는 메탄올과 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하고 있는 물을 (물 : 메탄올 = 45% : 55%) 2 ml/min 유속으로 하여 화합물 6 (1 mg), 화합물 7 (2.8 mg)을 얻었으며, 클로로포름 분액의 정제 및 분리 공정을 도 3에 나타내었다.
(3) 화합물 구조 확인
<화합물 1의 구조>
도 4는 화합물 1 의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이고, 도 5는 화합물 1 의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이고, 도 6은 화합물 1에서 COSY 와 HMBC 데이터로부터 주어진 상관관계를 나타낸 것이며, 아래의 표 1은 화합물 1에 대한 탄소 및 수소의 NMR 데이터 결과를 정리한 것이다.
No. δC δH, multiplicity (J in Hz)
1 126.8, C
2, 6 129.7, CH 7.37 (d, 8.6 ㎐)
3, 5 115.8, CH 6.76 (d, 8.6 ㎐)
4 159.7, C
7 141.0, CH 7.43 (d, 15.9 ㎐)
8 117.4, CH 6.40 (d, 15.9 ㎐)
9 168.6, C
10 36.6 CH2 3.39 (m), 3.44 (m)
11 37.2, CH2 1.64 (m), 1.76 (m)
12 66.9, CH2 3.67 (m)
이에 따르면, 화합물 1 의 구조는 NMR 스펙트럼 해석으로 결정되었으며 질량 분석 데이터로부터 확인되었다. 화합물 1 의 분자량 ESI-LRMS에서 [M + Na]+ m/z = 433으로 관측되었다. 수소 NMR 스펙트럼에서 6.76과 7.47 ppm에 있는 두 수소선의 적분값은 다른 수소선에 비해 두 배 정도의 크므로 각각 대칭인 수소가 있으며 이들 두 수소의 짝결합 상수가 8.6 Hz로 관측되어 A2X2형태의 벤젠 고리를 예상할 수 있었으며 이는 HMBC 스펙트럼에 주어진 신호로부터 이를 뒷받침하였다. 더불어 4번 위치의 탄소의 화학적 이동값 (159.7 ppm)으로부터 수산기가 붙어 있다는 사실을 알 수 있었다. 또한 저자장 영역에서 수소의 짝결합 상수가 15.9 Hz로 주어진 두 개의 수소선은 trans 형태의 이중결합을 가리키고 있으며 3.67 ppm의 수소는 옥시 메틴기에 해당되었다. 반면 3.40과 3.44 ppm의 수소와 직접 연결된 탄소의 화학적 이동값이 36.6 ppm으로 주어져 있어 질소 원자에 연결되어 있다고 추정할 수 있었다. 이 두 수소는 도시된 바와 같이 COSY 스펙트럼으로 메틸렌 작용기와 연결되며 다시 이 메틸렌기는 옥시 메틴기로 연결할 수 있었다. 이들 두 수소는 카보닐 탄소와 3-결합을 통하여 연결된 것을 HMBC스펙트럼에서 관찰되었는데 이는 카보닐기의 화학적 이동값과 앞서 기술한 질소 원자로부터 아마이드 결합으로 연결되어 있다는 것을 예측할 수 있다. 한편 trans 이중결합에 속한 두 수소는 카보닐 탄소와 HMBC 신호를 보여주고 있으며 이와 관련된 세 탄소의 화학적 이동값은 α, β-unsaturated carbonyl 작용기에 대한 전형적인 값들을 보여 주었다. 이어 이중결합에 있는 7.43 ppm의 수소는 벤젠 고리에 있는 126.8과 129.7 ppm의 탄소와 HMBC신호를 보여주어 벤젠고리에 이중결합이 연결되어 있었다. 지금까지의 구조 분석한 결과 분자량이 220에 해당되는 구조로 주어져 관측된 분자량 430의 절반에 거치고 있다. 이 사실을 바탕으로 대칭 구조를 고려해 볼 때 전체 분자량과 일치되는 구조를 제시할 수 있었으며 또한 아마이드 결합을 분자량으로부터 뒷받침할 수 있었다. 따라서 화합물 1은 분자식 C23H26N2O5로 주어진 구조이며 문헌 검색 결과 기존 알려진 화합물과 유사하지만 12번 탄소에 수산기가 붙은 새로운 유도체로 판명되었다.
화합물 1의 화학식은 아래와 같다.
[화합물 1]
Figure pat00022

<화합물 2의 구조>
도 7은 화합물 2에서 COSY 와 HMBC 데이터로부터 주어진 상관관계를 나타낸 것이고, 도 8은 화합물 2의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이고, 도 9는 화합물 2의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이며, 아래의 표 2는 화합물 2에 대한 탄소 및 수소의 NMR 데이터 결과를 정리한 것이다.
No. δC δH, multiplicity (J in Hz)
1 168.9, C
2 115.6, CH 6.44 (d, 15.9)
3 147.5, CH 7.64 (d, 15.9)
4 126.6, C
5, 9 106.9, CH 6.91 (s)
6, 8 149.5, C
7 139.7, C
6, 8-OCH3 56.9, CH3 3.87 (s)
1' 104.3, CH 4.74 (d, 7.6)
2' 74.8, CH 3.51 (dd, 7.6, 8.3)
3' 77.4, CH 3.49 (dd, 8.3, 8.8)
4' 71.7, CH 3.40 (t, 8.8)
5' 75.8, CH 3.71 (ddd, 8.8, 6.6, 2.2)
6' 64.7, CH2 4.38 (dd, 12.0, 6.6), 4.56 (dd, 12.0, 2.2)
1' 62.0, CH2 3.40 (t, 6.6)
2' 35.5, CH2 1.70 (m)
3' 32.3, CH2 2.49 (t, 6.9)
4' 135.0, C
5' 118.9, CH 6.96 (d, 1.5)
6' 146.5, C
7' 146.3, C
8' 116.9, CH 6.73 (d, 8.3)
9' 124.7, CH 6.71 (d, 8.3)
이에 따르면, 화합물 2의 구조는 질량분석과 NMR 스펙트럼으로부터 결정할 수 있었다. 화합물 2의 분자량 ESI-LRMS에서 [M - H]- m/z = 535 값이 주어졌으며 수소 및 탄소 NMR 스펙트럼은 앞의 화합물 1과 3의 스펙트럼과 다른 형태를 보여주었으며 큰 차이점으로는 공명 신호가 많이 관찰되어 대칭형 구조를 이루고 있지 않다는 점이다. 수소 NMR 스펙트럼은 앞의 경우와 같이 trans 이중결합에 해당되는 공명선과 3.87 ppm에 강한 메톡시 메틸 신호와 탄수화물에 해당되는 수소 신호를 보여주었으며 고자장 영역에 탄소 사슬에 해당되는 신호를 나타내었다. 탄소 NMR 스펙트럼에서는 카보닐 탄소 신호를 비롯하여 탄수화물과 관련되는 신호가 관찰되는 것이 큰 특징이었다. 도시된 바와 같이 COSY 실험을 통하여 수소들 간의 연결성을 살펴볼 수 있었으며 수소 NMR 스펙트럼에서 벤젠고리에 있는 ABX형의 짝 결합 형태를 뒷받침해 주었다. 의 두 화합물의 경우와 유사하게 trans 이중결합에 있는 두 수소와의 HMBC 신호로부터 phenylpropanoid 골격을 확인할 수 있었으며 벤젠고리의 5, 9번 위치에 있는 단일 수소선와의 HMBC 상관관계에서 6, 7 그리고 8번 위치에 산소 원자가 결합된 것을 예상할 수 있었다. 3.87 ppm에 있는 강한 메톡시 메틸기는 HMBC신호로부터 대칭되는 6, 8번 탄소에 붙어있는 것을 확인하였다. 한편 탄수화물에 해당되는 부분구조에서 6'에 있는 두 수소는 카보닐 탄소와의 에스터 결합으로 연결되고 1'에 있는 anomeric 수소는 또 다른 벤젠고리와 이써 결합으로 연결되어 있는 것을 HMBC신호로부터 확인되었다. 이 벤젠고리의 구성은 세심하게 관찰한 결과 앞서 설명된 ABX형태의 수소선 모양을 하고 있었으며 이들 간의 HMBC 상관관계로부터 수산기의 연결위치와 메틸렌기의 연결위치를 결정할 수 있었다. 그 결과 수산기는 7″에 연결되었으며 계속하여 COSY 신호와 수소 및 탄소의 화학적 이동값으로부터 1-hydroxypropyl기가 4″에 연결되어 있다는 것을 확인하였다. 따라서 이 부분의 벤젠 고리를 가진 부분 구조는 7- hydoxyphenylpropanol 골격을 이루고 있었으며 화합물 2의 구조는 두 개의 phenylpropanoid 유도체가 한 개의 탄수화물의 1번과 6번 위치에 각각 연결된 형태를 이루고 있다.
마지막으로 화합물 2에 있는 탄수화물은 수소의 화학적 이동값과 1'과 3' 그리고 1'과 5'와의 ROE 관측으로부터 글루코오스로 판명되어 이 화합물은 phenylpropanoid 배당체이다. 문헌검색 결과 식물로부터 많은 phenylpropanoid 배당체가 보고되어 있지만 화합물 2는 보고되지 않은 신규 유도체로 조사되었다.
화합물 2의 화학식은 아래와 같다.
[화합물 2]
Figure pat00023

<화합물 3의 구조>
도 10은 화합물 3에서 COSY 와 HMBC 데이터로부터 주어진 상관관계를 나타낸 것이고, 도 11은 화합물 3의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이고, 도 12는 화합물 3의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이며, 아래의 표 3은 화합물 3에 대한 탄소 및 수소의 NMR 데이터 결과를 정리한 것이다.
No. δC δH, multiplicity (J in Hz)
1 127.3, C
2 110.6, CH 7.09 (d, 2.0 ㎐)
3 148.4, CH
4 149.0, C
5 115.6, CH 6.77 (d, 8.3 ㎐)
6 122.3, CH 6.99 (dd, 8.3, 2.0 ㎐)
7 141.3, CH 7.43 (d, 15.7 ㎐)
8 117.7, CH 6.42 (d, 15.7 ㎐)
9 168.6, C
10 36.6, CH2 3.38 (m), 3.43 (m)
11 37.1, CH2 1.65 (m), 1.75 (m)
12 66.9, CH 3.66 (m)
3-OCH3 56.3, CH3 3.85 (s)
이에 따르면, 화합물 3 의 구조는 질량분석과 NMR 스펙트럼으로부터 결정할 수 있었다. 화합물 3 의 분자량 ESI-LRMS에서 [M - H]- m/z = 469 값이 주어졌으며 수소 및 탄소 NMR 스펙트럼은 화합물 1과 전반적으로 매우 유사하지만 큰 차이점은 수소 NMR 스펙트럼에서 3.85 ppm에 메톡시에 해당되는 강한 단일선이 관찰되었다. 분자가 대칭 구조로 되어 있고 이에 메톡시가 두 개 추가되기 때문에 전체 분자량과 일치하고 있어 화합물 3의 분자식은 C25H30N2O7로 주어질 수 있었다. 추가된 메톡시는 3.85 ppm에 있는 메틸 수소와 148.4 ppm의 탄소와의 HMBC 신호로부터 3번 위치에 연결된 것을 확인할 수 있었다.
화합물 3의 화학식은 아래와 같다.
[화합물 3]
Figure pat00024

<화합물 5의 구조>
도 13은 화합물 5의 수소 NMR 스펙트럼 분석결과이고, 도 14는 화합물 5의 탄소 NMR 스펙트럼 분석결과이다. 화합물 5의 구조는 질량분석과 NMR 스펙트럼으로부터 결정할 수 있었다. 화합물 5의 분자량 ESI-LRMS에서 [M - H]- m/z = 729 이다.
화합물 5의 화학식은 아래와 같다.
[화합물 5]
Figure pat00025

<화합물 4, 화합물 6, 및 화합물 7의 구조>
에틸아세테이트 추출물 중 소분액 M4 분액에서 알려진 trans-cinnamyol amide dimer에 해당되는 화합물 4 와 클로로포름 추출물 중 소분액 CN5 분액에서 알려진 dimer에 해당되는 화합물 6과 cinnamic acid amide에 해당되는 화합물 7로 각각 분리되었다. 이들의 화학 구조는 1D 및 2D NMR 스펙트럼과 질량분석법으로 밝혀졌다.
[화합물 4]
Figure pat00026
[화합물 6]
Figure pat00027
[화합물 7]
Figure pat00028

[ 실험예 ]
실험예 1: 5 AR 활성 억제능 분석
지채로부터 분리한 화합물의 5AR 저해 활성을 평가하기 위하여 균질화된 전립선 효소원, 지채 화합물 (10, 20 uM), testosterone 및 β-NADPH를 37℃에서 반응시킨 후 30분간 5분 간격으로 350nm에서 흡광도의 변화를 측정하였다. 양성대조군은 5-alpha reductase의 저해제인 두타스테라이드(dutasteride)를 사용하였다. 시료의 효소저해활성은 시료를 처리하지 않은 군 (효소원 + testosterone + β-NADPH)에 대한 relative %로 산정하였다. 그 결과를 도 15에 나타내었다.
이에 따르면, x축은 대조군(CON), 양성대조군(두타스테라이드) 및 지채화합물(화합물 1~8) 처리군을 나타내고, y축은 반응이 진행되는 30분간 β-NADPH의 증가량을 대조군 대비 비율로 나타낸 것이다. 5AR 활성은 혼합액의 반응이 진행되는 30분간 소모되는 β-NADPH양을 역산하여 5AR 활성을 간접적으로 측정한 것이다.
도시된 바와 같이, 양성대조군의 경우 두타스테라이드 처리에 의해 β-NADPH의 양이 증가하는 경향을 나타내어 5AR 효소의 활성이 억제되었음을 간접적으로 확인하였다. 지채화합물 처리군의 경우 화합물 3(화합물 3), 4(화합물 4), 5(화합물 5), 7(화합물 6)을 처리한 군에서 대조군에 비해 β-NADPH의 양이 유의성 있게 증가함을 알 수 있다. 따라서, 지채에서 분리된 화합물은 5AR 효소의 활성을 억제함을 알 수 있다. 결국, 지채에서 분리된 화합물들은 5AR 효소의 활성을 억제함으로써 전립선 조직 성장에 가장 중요한 역할을 하는 DHT 생성을 억제함으로써, 전립선 조직 성장을 억제하여 전립선 비대증에 효과를 나타낼 수 있다.
실험예 2: 디하이드로테스토스테론 생성 억제능 분석
전립선 세포주 PC3 세포는 한국세포주은행으로부터 분양받아 사용하였다. 세포는 10% heat-inactivated FBS(fetal bovine serum), 페니실린(Penicillin, P/S) 및 스트렙토마이신(streptomycin)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 5%-CO2, 37℃ 배양조건으로 유지시켰다.
위와 같이 준비한 세포 2x105 cell/ml를 6-well plate에 씨딩(seeding)하고 60~70% 컨플루언스(confluence)로 배양하였다. 배지를 모두 제거하고 Opti-MEM 배지로 교체한 후 웰당 100 ng의 5AR플라스미드 및 5AR2 플라스미드(SRD5A1 및 SRD5A2, 미국 OriGene사에서)를 24시간 동안 형질주입(transfection)하였다. 그 후 10% FBS가 보충된 DMEM으로 교체하고 테스토스테론(8.8 ug/ml) 및 지채화합물(10 uM)를 처리하고 24시간 동안 추가배양하였다. 그 후, 단백질을 추출하고 DHT assay kit(Mybiosource, #MBS266535)를 이용하여 DHT의 생성량을 정량하였다. 대조군은 지채화합물 대신 PBS(10 ㎕)를 처리한 것을 제외하고, 지채화합물 처리군과 동일하게 준비하였다. 양성대조군은 지채화합물 대신 두타스테라이드(dutasteride)(20 uM)를 처리한 것을 제외하고 지채화합물 처리군과 동일하게 준비하였다. 그 결과를 도 16과 도 17에 나타내었다.
도 16은 지채로부터 분리된 화합물이 5AR1의 효소 억제를 통해 디하이드로테스토스테론의 생성 감소에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다. x축은 대조군(CON), 양성대조군(두타스테라이드) 및 지채화합물 처리군을 나타내고, y축은 DHT 생성량을 대조군 대비 백분율(상대적 비율%)로 나타낸 것이다. 도 3에서 보는 바와 같이, 양성대조군의 경우 두타스테라이드에 의해 DHT의 생성량이 감소하는 경향을 나타내며, 지채화합물 처리군의 경우 화합물 7번을 처리한 군에서 대조군에 비해 DHT의 생성이 유의성있게 감소함을 알 수 있다.
도 17은 지채로부터 분리된 화합물이 5AR2의 효소 억제를 통해 디하이드로테스토스테론의 생성 감소에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다. x축은 대조군(CON), 양성대조군(두타스테라이드) 및 지채화합물 처리군을 나타내고, y축은 DHT 생성량을 대조군 대비 백분율(상대적 비율%)로 나타낸 것이다. 도 4에서 보는 바와 같이, 양성대조군의 경우 두타스테라이드에 의해 DHT의 생성량이 감소하는 경향을 나타내며, 지채화합물 처리군의 경우 화합물 5(5번)와 화합물 6(7번)을 처리한 군에서 대조군에 비해 DHT의 생성이 유의성있게 감소함을 알 수 있다.
따라서, 지채로부터 분리한 화합물 5번은 type2 5AR 효소를 선택적으로 억제하고, 화합물 6은 type1과 type2 5AR 효소를 비선택적으로 억제함으로써 DHT 생성을 억제함을 알 수 있다. 결국, 지채로부터 분리된 화합물들은 전립선 조직 성장에 가장 중요한 역할을 하는 DHT 생성을 억제함으로써, 전립선 조직 성장을 억제하여 전립선 비대증에 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 이상의 실험에서, 전립선 세포로부터 과잉 생성된 DHT는 주로 전립선 세포에서 5AR(특히, 5AR2)의 과잉 발현(또는 활성화)에 의한 것이었으므로, 지채로부터 분리된 화합물에 의한 DHT 생성 억제는 주로 5AR의 활성 억제에 의한 것임을 알 수 있다.
이와 같은 결과로부터, 지채는 5AR의 활성을 억제함으로써 활성형 테스토스테론인 DHT의 생성을 유의적으로 감소시킴으로써, 전립선 비대증에 효과적임을 알 수 있다. 특히, 전립선세포에서 이루어진 5AR(특히, 5AR2)의 활성 및/또는 DHT 생성에 의한 전립선비대증에 효과적임을 알 수 있다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.

Claims (20)

  1. 지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 하기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 어느 하나의 화합물인, 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물.
    [화합물 1]
    Figure pat00029

    [화합물 2]
    Figure pat00030

    [화합물 3]
    Figure pat00031

    [화합물 4]
    Figure pat00032

    [화합물 5]
    Figure pat00033

    [화합물 6]
    Figure pat00034

    [화합물 7]
    Figure pat00035
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물들 중에서 선택된 어느 하나의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제되는 것을 특징으로 하는 5AR(5 발현 억제용 지채 유래 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 1 내지 7은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 각각 분리된 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물.
  5. (a) 지채 건조물의 파쇄물을 탄소수 1 내지 4의 알코올 수용액으로 추출하여 지채 조추출물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 지채 조추출물을 증류수에 현탁시킨 후, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 부탄올을 가하여 순차적으로 분획하여 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 및 부탄올 분획물을 각각 수득하는 단계; 및
    (c) 상기 에틸아세테이트 또는 클로로포름 분획물로부터 크로마토그래피를 이용하여 하기 화합물 1 내지 7 을 각각 분리하는 단계;를 포함하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
    [화합물 1]
    Figure pat00036

    [화합물 2]
    Figure pat00037

    [화합물 3]
    Figure pat00038

    [화합물 4]
    Figure pat00039

    [화합물 5]
    Figure pat00040

    [화합물 6]
    Figure pat00041

    [화합물 7]
    Figure pat00042
  6. 제5항에 있어서,
    단계 (a)의 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올 수용액은 메탄올 수용액인 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  7. 제5항에 있어서,
    단계 (a)에서 상기 추출은 1회 내지 3회 반복 추출하고, 상기 반복 추출에 따른 추출액을 혼합한 후 감압 농축하여 지채 조추출물을 제조하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  8. 제5항에 있어서,
    단계 (c)에서,
    (c-1) 상기 에틸아세테이트 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 농도 구배 용매, 아세톤, 및 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메탄올로 용출된 메탄올 분획물을 수득하는 단계;
    (c-2) 상기 메탄올 분획물을 세파덱스 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH20)를 사용하여 6분획으로 다시 분획하여 그 중 4 번째 용출된 분획물을 분리 수득하는 단계; 및
    (c-3) 상기 4번째 용출된 분획물을 농도 구배가 형성된 메탄올 수용액을 포함하는 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 상기 화합물 1 내지 5를 각각 수득하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  9. 제8항에 있어서,
    단계 (c-3)의 상기 메탄올 수용액은 0.01 내지 0.2% 농도의 개미산을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  10. 제8항에 있어서,
    단계 (c-3)의 상기 메탄올 수용액은 초기 20% 메탄올 농도로부터 100% 메탄올 농도까지 증가시키면서 화합물 1 내지 5를 각각 수득하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  11. 제5항에 있어서,
    단계 (c)에서,
    (c-1') 상기 클로로포름 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 농도 구배 용매, 아세톤, 및 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 20% 헥산과 80% 에틸아세테이트의 용매로 용출된 분획물을 수득하는 단계; 및
    (c-2') 상기 분획물을 55% 메탄올과 45% 물을 포함하는 메탄올 수용액을 포함하는 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 상기 화합물 6 및 7을 각각 수득하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  12. 제11항에 있어서,
    단계 (c-2')의 상기 메탄올 수용액은 0.01 내지 0.2% 농도의 트리플루오로아세트산을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 지채 유래 5AR(5α-reductase) 발현 억제용 화합물의 추출방법.
  13. 지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 하기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화합물 1]
    Figure pat00043

    [화합물 2]
    Figure pat00044

    [화합물 3]
    Figure pat00045

    [화합물 4]
    Figure pat00046

    [화합물 5]
    Figure pat00047

    [화합물 6]
    Figure pat00048

    [화합물 7]
    Figure pat00049
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제되는 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 지채(Triglochin maritimum L.)에서 분리된 하기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    [화합물 1]
    Figure pat00050

    [화합물 2]
    Figure pat00051

    [화합물 3]
    Figure pat00052

    [화합물 4]
    Figure pat00053

    [화합물 5]
    Figure pat00054

    [화합물 6]
    Figure pat00055

    [화합물 7]
    Figure pat00056
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 5AR1(5α-reductase 1형) 및/또는 5AR2(5α-reductase 2형)의 발현은 전립선의 PC3 세포에서 억제되는 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 화합물 1 내지 7 중에서 선택된 1종 이상의 화합물은 상기 지채의 지상부의 추출물의 분획물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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