KR20210040416A - Cdk8/19 저해제 - Google Patents

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KR20210040416A
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안나 유레브나 체스트노바
마리아 안드레브나 카사트키나
안드레이 이바노비치 알라피노프
알렉세이 세르기비치 가브릴로프
안톤 알렉산드로비치 예브도키모프
릴리아나 비아체슬라보브나 렌슈미트
엘레나 알렉산드로브나 막시멘코
마리아 세르게브나 미시나
세르게이 알렉산드로비치 실로노프
에브게니 유레비치 스미르노프
파벨 안드리비치 야코프레브
드미트리 발렌티노비치 모로조프
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Abstract

본 발명은 CDK8/19 저해제 특성을 가진 식 I의 새로운 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제로서 그 용도에 관한 것이다.

Description

CDK8/19 저해제
본 발명은 새로운 CDK8/19 저해제, 그 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환 및 장애 치료에서 화합물 또는 조성물의 이용 방법에 관한 것이다.
CDK8은, 구조 및 기능 측면에서 매우 비슷한 이소형 CDK19와 더불어, 종양유전자 키나제를 조절하는 종양유발성 전사를 조절하는 키나제이다 (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D., et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, W. C. (2009)). CDK1, CDK2 및 CDK4/6 키나제와는 대조적으로, CDK8은 세포 주기 조절에 역할을 하지 않으며, 따라서 CD8 차단시 정상 세포의 증식은 억제되지 않는다 (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139; Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). 그러나, 배아 줄기 세포에서 CDK8 넉아웃은 만능성 줄기 세포 표현형을 발현하는데 필수적인 역할로 인해 (Firestein, R., et al. (2008)), 배아 발생을 방지된다 (Adler, A. S., et al. (2012)). 암형성에서 CDK8의 역할은 몇가지 전사 프로그램의 조절인자로서의 고유 기능으로 인한 것이다 (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011)). CDK8　과다발현은 50%의 대장암 (Firestein, R., et al. (2010)), 흑색종 (Kapoor, A., et al. (2010)), 유방암 (Broude E., et al. (2015))에서 관찰되었으며, 불량한 예후와 연관되어 있다 (Gyorffy, B., et al. (2010)).
CDK8의 암형성 작용은 Wnt/[beta] 신호전달 경로의 양성 조절 (Kapoor, A., et al. (2010); Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757- 769), 성장인자 NF-κB에 의해 유도된 전사 (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-κB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) 및 TGFβ 신호전달 경로의 활성화 (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178)에 의해 매개된다. 화학치료 약물은 DNA 손상, TNFα 유도, 전사 인자 NF-κB의 활성화에 기여하는 것으로 알려져 있다 (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336). 기질-유래 TNFα는 종양 세포에 작용해, 종양 세포의 증식을 촉진하는 사이토카인 CXCL1 및 CXCL2의 NF-κB 매개 생산을 유도한다. CXCL 1/2는 골수 세포 표면 상의 CXCR2 수용체에 결합함으로써 골수 세포를 종양 세포에 부착시킨다. 이후, 골수성 세포는 만성 염증 및 종양 증식과 관련있는 S 100A8/9 단백질을 분비한다 (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950). 또한, CDK8은 배아 줄기 세포의 만능성 표현형을 유지시킬 수 있으며, 암 줄기 세포 표현형과의 관련 가능성도 밝혀져 있다 (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).
사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19을 저해하는 새로운 화합물에 대한 연구가 현재 관심을 끌고 있다.
본 발명의 설명에서 사용되는 용어들을 아래에 나타낸다.
"알킬"은 탄소수 1-12, 바람직하게는 탄소수 1-6의 지방족 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. "분지"쇄는 하나 이상의 "저급 알킬" 치환기를 가진 알킬 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, neo- 펜틸, n-헥실 등이 있다. 알킬은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소수 1-12, 바람직하게는 탄소수 1-6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다. 알케닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 비닐, 알릴, 1-메틸에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐 등이 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2-12, 바람직하게는 탄소수 2-6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 에테닐, 프로파길, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등이 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 고리 원자가 3-10개인 포화된 카보사이클릭 고리를 의미한다. 사이클로알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실과 같은 단환식 기, 바이사이클로헵틸 또는 바이사이클로옥틸과 같은 이환식 기 등이 있다. 사이클로알킬은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다.
"사이클로알케닐"은 고리에 탄소 원자 3-10개를 포함하며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 비-방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 치환기를 가질 수 있다. 사이클로알케닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 단환식 기, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥스에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐 또는 사이클로데세닐 등이 있다.
"아릴"은 탄소수 6-14, 바람직하게는 탄소수 6-10의 방향족 단환식 또는 다환식 시스템을 의미한다. 아릴은 구조가 서로 동일하거나 또는 다를 수 있는 사이클릭 시스템 치환기를 가질 수 있다. 아릴은 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴과 함께 고리를 형성할 수 있다. 아릴 기의 예로는, 비-제한적으로, 페닐, 나프틸, 안트라닐 등이 있다.
"알킬옥시" 또는 "알콕시"는 알킬이 본원에서와 같이 정의되는 알킬-O- 기를 의미한다. 알콕시 기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시 및 n-부톡시 등이 있다.
"아미노 기"는 R'R"N- 기를 의미한다.
R' 및 R''에 대한 예는, 비-제한적으로, 본원에서 정의되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 수소를 포함하는 군으로부터 선택되는 치환기 등이거나, 또는 R'과 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-7원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴을 형성한다.
"알킬설포닐" (-S(O)2-C1-C6 알킬)은 본원에서 정의되는 알킬이 설포닐 기 -SO2-를 통해 적절한 분자 단편에 결합된 것을 의미한다. 알킬 설포닐의 예로는, 비-제한적으로, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등이 있다.
"저급 알킬"은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐" (Hal)은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 고리"는, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소, 황과 같은 하나 이상의 이종원자로 치환된, 탄소수 3-11의 단환식 또는 다환식 비-방향족 시스템을 의미한다. 헤테로사이클은 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 헤테로사이클은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 헤테로사이클의 질소 및 황 원자는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S-다이옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 완전 포화, 부분 포화 및 불포화일 수 있다. 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 2,8-다이아자스피로 [4.5]데칸, 피페라진, 모르폴린 등이 있다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황 또는 산소와 같은 하나 이상의 이종원자에 의해 치환된, 탄소수 5-11, 바람직하게는 탄소수 5-10의 방향족 단환식 또는 다환식 시스템을 의미한다. 헤테로사이클의 질소 원자는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 구조가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 헤테로아릴은 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴과 함께 고리를 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 비-제한적으로. 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아제닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리디닐, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 티에노피롤릴, 푸로피롤릴 등이 있다.
"부분 포화"는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 시스템을 의미한다. 용어 "부분 포화"는 여러 개의 포화 부위를 가진 고리를 나타내는 것이며, 상기와 같이 정의되는 아릴 및 헤테로아릴 시스템은 포함되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 의미한다.
"치환기"는 스캐폴드 (단편)에 결합된 화학 라디칼을 의미한다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 용매 분자로 구성된 분자 응집체이다. 용매 분자는 수용자에게 안전한 것으로 알려진 일반적인 약학적 용매, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등의 분자이다. 메탄올, 메틸-tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (R)-프로필렌 글리콜 또는 (S)-프로필렌 글리콜, 1,4-부탄다이올 등과 같은 기타 용매들을 사용해, 바람직한 용매화물을 수득하기 위한 중간 용매화물을 형성할 수 있다.
용어 "수화물"은 용매로서 물이 사용된 복합체를 의미한다.
용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다.
용어 "결합", "화학 결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 2개의 원자가 더 큰 서브구조의 일부로서 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 (즉, 기, 단편)가 화학적으로 결합되는 것을 의미한다.
용어 "보호기"는 아미노 기, 카르복시 기 또는 하이드록시 기와 같은 관능기의 반응성을 차단하기 위해 사용되는 기를 의미한다. 보호기의 예로는, 비-제한적으로, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸 아세탈 (SEM), 트리알킬실릴, 알킬(다이아릴)실릴 또는 알킬 등이 있다.
용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 다른 임의의 성분을 지칭하기 위해 사용된다.
"약학적 조성물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 의미한다. 부형제는 약제학적으로 허용가능하며 약리학적으로 적합한 충전제, 용매, 희석제, 담체, 보조제 (auxiliary), 분배 및 감지 물질 (distributing and sensing agents), 전달제 (delivery agent), 예를 들어 보존제, 안정화제, 충전제, 붕해제, 보습제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 감미제, 향미제, 방향제 (aromatizing agent), 항세균제, 살진균제, 윤활제 및 장기 전달 조절제 (prolonged delivery controller)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들의 선택 및 적절한 비율은 투여 타입과 방식 및 투여량에 따라 결정된다. 적합한 현탁화제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물 등이 물론 있다. 미생물 작용 방지는, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 소르브산 및 유사 화합물과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제에 의해 제공될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 당, 염화나트륨 및 유사 화합물과 같은 등장화제를 포함할 수 있다. 조성물의 연장된 작용은 활성 성분의 흡수를 서행시키는 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에 의해 달성될 수 있다. 적합한 담체, 용매, 희석제 및 전달제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연 오일 (예, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르 (예, 에틸 올리에이트) 등이 있다. 충전제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 락토스, 유당 (milk-sugar), 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 등이 있다. 붕해제 및 분배제 (distributor)에 대한 예로는, 비-제한적으로. 전분, 알긴산 및 이의 염, 실리케이트 등이 있다. 적합한 윤활제에 대한 예로는, 비-제한적으로. 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 활성 성분을 단독으로 또는 다른 활성 화합물과 조합하여, 경구, 설하, 경피, 근육내, 정맥내, 피하, 국소 또는 직장 투여하기 위한 약학적 조성물은 전통적인 약제학적 담체와의 혼합물 형태로 표준 투여 형태로서 인간 및 동물에게 투여될 수 있다. 적합한 표준 투여 형태로는, 비-제한적으로. 정제, 젤라틴 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 츄잉-검 및 경구 용액 또는 현탁제와 같은 경구 형태; 설하 및 볼을 통한 (transbuccal) 투여 형태; 에어로졸; 임플란트; 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 형태 및 직장 투여 형태 등이 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에 기술된 산 및 염기에 대한 상대적으로 무독성인 유기염 및 무기염 둘다를 의미한다. 본원에 제공된 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 수득할 수 있다. 이러한 방식으로 제조되는 염의 예에 대한 예로는, 비-제한적으로, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 사이트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄 설포네이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트, 설파메이트 등; 소듐 염, 포타슘 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망간 염 및 알루미늄 염, 1차 아민 염, 2차 아민 염 및 3차 아민 염, 자연적으로 생성되는 치환된 아민 염 등의 치환된 아민 염, 사이클릭 아민 염, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트리메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등이 있다 (이들 염의 특성에 대한 상세 설명은 Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19에 제공됨). 아미노산은 라이신, 오르니틴 및 아르기닌으로부터 선택될 수 있다.
"의약제 (약물)"는, 질환 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 미용 (cosmetology) 등의 목적으로, 인간 및 동물에서 생리학적 기능을 복구 (restoration), 향상 또는 수정하기 위해 의도된, 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 형태 및 기타 준비된 형태 (ready form)의 화합물 (또는 약학적 조성물로서 화합물들의 혼합물)이다.
"치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 생물학적 장애 및/또는 이의 수반되는 한가지 이상의 증상을 완화 또는 없애는 방법을 의미한다. 질환, 장애 또는 병태 "완화"는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 낮추는 것을 의미한다. 나아가, 본원에서 "치료"는 근치적 (curative), 고식적 (palliative) 및 예방적 치료를 포함한다.
일 측면에서, 치료 대상 또는 환자는 포유류이며, 바람직하게는 인간이다. 이러한 개체는 임의 연령의 남성 또는 여성일 수 있다.
"장애"는 본 발명의 화합물을 이용한 치료가 유익한 모든 병태를 의미한다. 이는 포유류를 대상 장애에 취약하게 만드는 병리학적 병태들을 포함한, 만성 및 급성 장애 또는 질환을 의미한다. 본원에서 치료할 장애에 대한 비-제한적인 예로는 종양 질환, 특히 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 난소암, 전이성 난소암, 위암, 전이성 위암, 자궁내막암, 침샘암, 폐암, 신장암 또는 대장암; 결장직장암, 흑색종, 전이성 흑색종, 갑상선암, 췌장암, 전립선암 또는 방광암; 혈액-종양 질환, 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 림프 악성 종양 (lymphoid malignancies), 뉴런 장애, 신경교 장애, 성상세포 장애, 시상하부 장애 및 기타 선상 (glandular) 장애, 대식세포 장애, 상피 장애, 기질 장애 (stromal disorder) 및 포배강 장애 (blastocoelic disorder); 염증 장애, 혈관신생 장애 및 면역 장애 등이 있다.
"치료학적 유효량"은 치료 중인 질환/장애의 한가지 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는 투여 중인 치료학적 물질의 양을 의미한다.
상세한 설명 및 첨부된 청구항에서, 문맥상 달리 제공되지 않은 한, 용어 "포함한다", "가진다", "등이 있다" 또는 "포함하여", "가진다", "가진", "를 함유한다" 또는 "비롯하여" 및 이들의 문법상 변형 형태들은 언급된 정수 (integer) 또는 정수 군의 포함을 내포하나, 임의의 다른 정수 또는 정수 군의 배제를 내포하지 않는 것으로 이해될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 -[CH2]0-3-, -[CH2]0-2-C(O)-, -C(O)-[CH2]0-2-이고;
R은 -NR4R5, -OR6이고;
R1은 -NR2R3이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R10에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R11에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는
R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R2와 R3에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;
R4 및 R5는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R15에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R16에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R4와 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;
R6는 H; 하나 또는 수개의 치환기 R17에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 R7 및 R12은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, -NR21C(=O)R18; -NR21C(=O)NR19R20; -SO2R22; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬, -SO2NR23R24이고;
각각의 R9 및 R14은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, -NR21C(=O)R18; -NR21C(=O)NR19R20; -SO2R22; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C1-6 알킬, -SO2NR23R24, 옥소 기; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R8, R10, R11, R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, -NR21C(=O)R18; -NR21C(=O)NR19R20; -SO2R22; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C1-6 알킬, -SO2NR23R24; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R17, R18, R19, R20 및 R21은 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이거나; 또는
R19 및 R20는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R19 및 R20에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 옥소 기; Hal; OH; NH2; CN; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 L이 -C(O)-, -CH2-인 식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은, 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 -NR2R3이되,
여기서, R2 및 R3는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R10에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R11에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고,
R7, R8, R9, R10, R11은 상기한 의미를 가지거나; 또는
R1은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
이고,
R25는 H, C1-6 알킬이고;
R26, R27, R28은 H, CN, OH, C1-6 알킬, C1-4 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R은 -NR4R5, -OR6이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R15에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R16에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
R12, R13, R14, R15, R16은 상기한 의미를 가지거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R4와 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며,
여기서, 4-7-원성 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
이고,
R25는 H, C1-6 알킬이고;
R28은 H, CN, OH, C1-6 알킬, C1-4 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3이고;
R6는 하나 또는 수개의 치환기 R17에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
R17은 상기한 의미를 가짐.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 -NR2R3이되,
여기서, R2 및 R3는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R10에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R11에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
각각의 R7 및 R9은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20이고;
각각의 R8, R10 및 R11은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 R18, R19 및 R20는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬이거나; 또는
R1은
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
이고,
R25는 H, C1-6 알킬이고;
R26, R27, R28은 H, CN, OH, C1-4 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R은 -NR4R5, -OR6이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R15에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R16에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
각각의 R12 및 R14은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20이고;
각각의 R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 R18, R19 및 R20는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R4와 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으되,
여기서, 4-7원성 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
이고,
R25는 H, C1-6 알킬이고;
R28은 H, CN, OH, C1-4 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3이고;
R6는 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 -NR2R3이되,
R2 및 R3는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
R7은 H, Hal, -OR18, C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬이고;
R18은 H, C1-C6 알킬이거나; 또는
R1은
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
이고,
R25는 H, C1-6 알킬이고;
R26 및 R28은 H, OH, C1-6 알킬, C1-4 알콕시이고;
n은 0, 1임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R은 -NR4R5, -OR6이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R6는 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
R12은 H, Hal, -OR18, C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R18은 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
R은
Figure pct00021
,
Figure pct00022
이고,
R25는 H, C1-6 알킬이고;
R28은 H, OH, C1-6 알킬, C1-4 알콕시이고;
n은 0, 1임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은
Figure pct00023
,
Figure pct00024
, -NR2R3이고,
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H; Hal, -OR18, C3-7 사이클로알킬에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬이고;
R18는 H, C1-6 알킬임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R은
Figure pct00030
, -NR4R5, -O-R6이되,
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H; C1-6 알킬이고;
R6는 C1-6 알킬임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
R은
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
임.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 I의 화합물에 관한 것이다:
-L-R은
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
임.
본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조 및/또는 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염 타입으로는, 비-제한적으로, 화합물의 유리 염기 형태를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 무코닉산 등과 같은 유기산과 반응시킴으로써, 형성되는 산 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대응되는 반대이온을, 비-제한적인 예로, 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라스마 (inductively coupled plasma), 원자 흡광 분광학, 질량 분석법 또는 이들의 임의 조합 등의 다양한 방법을 이용해 분석 및 식별할 수 있다.
염은 다음과 같은 방법들 중 한가지 이상의 기법을 이용해 회수한다: 여과, 비-용매를 이용한 석출 및 후속적인 여과, 용매 증발 또는 수용액의 경우 동결건조. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태 또는 이의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 용매를 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 포함하며, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화 공정 중에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되고, 용매가 알코올인 경우에는 알콜레이트 (alcoholate)가 형성된다. 본원에 언급된 화합물의 용매화물은 편의적으로 제조되거나 또는 본원에 기술된 공정 중에 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 비-용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 방법의 목적에 따라 비-용매화된 형태와 등가로 간주된다.
본원에 언급되는 화합물들은, 비-제한적인 예로, 비정질 형태, 분쇄된 형태 (milled form) 및 나노-미립자 형태 등의 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본원에 언급되는 화합물은 다형체라고도 하는 결정질 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 원소 조성은 동일하나 서로 다른 결정 패킹 배열을 가진다. 다형체는 통상적으로 여러가지 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기학적 특성, 안정성 및 용해성을 가진다. 재결정화 용매, 결정화율 및 보관 온도 등의 다양한 인자들에 의해 한가지 결정 형태가 주로 형성되게 할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특징 규명은, 비-제한적인 예로, 열 분석, X선 회절, 스펙트로스코피, 증기 수착 (vapor sorption) 및 현미경법 등의 다양한 기법을 이용하여 달성할 수 있다. 열 분석 방법은, 비-제한적인 예로, 다형체 전이 (polymorphic transition) 등의 열적 화학적 분해 (thermo chemical degradation) 또는 열적 물리적 프로세스 (thermo physical process)의 분석을 다루며, 이러한 방법은 다형체 형태들 간의 관계를 분석하거나, 중량 감소를 결정하거나, 유리 전이 온도를 찾거나, 또는 부형제 혼용성 (compatibility) 실험에 이용된다. 이러한 방법으로는, 비-제한적으로, 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 조정된 시차 주사 열량 측정법 (Modulated Differential Scanning Calorimetry, MDCS), 열중량 분석 (TGA), 열중량 및 적외선 분석 (TG/IR) 등이 있다. X-선 회절 방법으로는, 비-제한적으로, 단결정 및 분말 회절기 및 싱크로트론 소스 (synchrotron source) 등이 있다. 사용되는 다양한 분광측정 기법으로는, 비-제한적으로, Raman, FTIR, UVIS 및 NMR (액상 및 고상) 등이 있다. 다양한 현미경 기법으로는, 비-제한적으로, 편광 현미경, 주사 전자 현미경법 (SEM)과 에너지 분산 X선 분석 (EDX), 환경 주사 전자 현미경법 (Environmental Scanning Electron Microscopy)과 EDX (기체 또는 수증기 분위기 하), IR 현미경법 및 라만 현미경법 등이 있다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 화합물들을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
번호 식 명칭
3.43
Figure pct00037
 8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.44
Figure pct00038
 8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.45
Figure pct00039
 8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.46
Figure pct00040
 8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.47
Figure pct00041
 8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.48
Figure pct00042
 8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.49
Figure pct00043
 2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐) -1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드
3.49x2HCl
Figure pct00044
 2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N- 다이메틸아세트아미드 다이하이드로클로라이드
3.50
Figure pct00045
 2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1일)에탄-1-온
3.51
Figure pct00046
 (8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
3.52
Figure pct00047
 2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일) 페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드
3.53
Figure pct00048
 2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐) -1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
3.54
Figure pct00049
 (8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일) (아제티딘-1-일)메타논
3.55
Figure pct00050
 8-아미노-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일) 페닐-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.56
Figure pct00051
 8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
3.57
Figure pct00052
 8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
또한, 본 발명은 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19을 본원에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 생물 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 종양 질환 또는 혈액-종양 질환이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 약 10% 내지 약 100%로, 바람직하게는 활성 성분을 약 20% 내지 약 60%로 포함한다. 충분한 유효량은 다중 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 각 투약 단위 (dosage unit)가 활성 성분 또는 성분들을 유효량으로 포함하지 않을 수 있는 것으로 이해된다.
전형적인 조성물은 본원에 기술된 화합물을 하나 또는 수종의 부형제와 혼합하여 제조된다. 부형제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 희석제, 담체, 충전제 등이 있다. 적합한 담체, 희석제 및 충전제들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지되어 있으며, 비-제한적으로, 탄수화물, 왁스 (waxes), 수용성 및/또는 팽윤성 (swellable) 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 구체적인 담체, 희석제 또는 충전제는 본 발명의 화합물이 사용되는 수단 및 목적에 따라 결정될 것이다. 용매는 일반적으로 포유류에 투여하기에 안전한 것으로 당해 기술 분야의 당업자에게 인지되는 용매들을 기반으로 선택된다. 통상적으로, 안전한 용매는 물과 같은 무독성 수성 용매, 및 물에 용해성이거나 또는 혼화가능한 기타 무독성 용매이다. 적절한 수성 용매로는 주 성분으로서 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 조성물은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제 (wefting agent), 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제 (opaquing agent), 유동화제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향제, 착향제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 멋진 외양을 제공하거나 또는 약제학적 제품 (즉, 의약제)의 제조를 보조하기 위한 그외 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물, 또는 화합물의 안정화된 형태 (예, 사이클로덱스트린 유도체 또는 그외 공지된 착체형성제와의 복합체)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 경로 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 약물을 삼켜, 화합물이 위장관으로 들어가는 경로를 수반하거나, 및/또는 화합물이 입을 통해 직접 혈류로 들어가는 볼, 혀 또는 설하 경로를 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 정제; 과립제; 멀티- 또는 나노-미립자, 액체 또는 산제를 함유한 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠지 (lozenges) (액체-충전형 포함); 츄잉제 (chews); 겔제 (gels); 신속 분산성 투약 형태 (fast dispersing dosage form); 필름제 (films); 오불 (ovules); 스프레이제 (sprays); 및 볼/점막부착성 패치와 같은 고체, 반-액체 및 액체 시스템 등이 있다.
액체 제형으로는 현탁제, 용액제, 시럽 및 엘릭실제 (elixir) 등이 있다. 이러한 제형들은 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐 안의 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적정 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한 사셰 (sachet)로부터 고체를 재구성함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 본원에서, 약학적 조성물의 "비경구 투여"는 개체의 조직의 물리적인 브리칭 (physical breaching) 및 조직내 브리치를 통해 약학적 조성물이 투여되어, 통상적으로 혈류, 근육 또는 내부 장기로의 직접 투여가 이루어지는, 임의의 투여 경로를 포함한다. 비경구 투여는 따라서 조성물의 주사에 의한, 조성물의 외과적 절개를 통한 적용에 의한, 조직-침투성 비-외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약학적 조성물의 투여를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복막내, 근육내, 흉골내, 정맥내, 동맥내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 두개강내, 활액막내 주사 또는 주입; 및 신장 투석 주입 기법 등을 포함하는 것으로 간주되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 종양내 전달, 예를 들어 종양내 주사가 또한 유익할 수 있다. 국소 관류 (regional perfusion)도 고려된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 제형은 전형적으로 멸균 수 또는 멸균 등장성 염수 등의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 판매할 수 있다. 주사가능한 제형은 보존제가 함유된 다중-투여 용기 또는 앰플과 같은 단위 투약 형태로 제조, 포장 또는 판매할 수 있다. 비경구 투여용 제형으로는, 비-제한적으로, 현탁제, 용액제, 오일성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 파스타제 (pastes) 등이 있다.
제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출 (modified release)되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 (modified release) 제형은 지연형, 지속형, 박동형 (pulsed), 조절형, 표적형 (targeted) 및 프로그래밍형 (programmed) 방출을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 필요한 개체에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의 화합물 또는 본 발명의 약학적 조성물을 필요한 개체에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 혈액-종양 질환 또는 장애인, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 종양 및 혈액-종양 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 상기한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전술한 바와 같이 치료 방법에, 전술한 바와 같이 치료에, 및/또는 치료학적 용도의 의약제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서, 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 함께 화합물을 언급함에 있어 용어 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "와 조합하여"는 하기를 의미하는 것으로 의도되며, 하기를 참조하며, 하기를 포함한다:
● 성분들이 환자에게 실질적으로 동시간대에 방출되는 단일 투약 형태로 함께 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 동시적인 투여;
● 성분들이 환자에게 실질적으로 동시간대에 투여되어 환자에게 실질적으로 동시간대에 방출되는 별개의 투약 형태로 각각 분리되어 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 동시 투여;
● 성분들이 유의한 투여 간격으로 환자에게 연속적으로 투여되어 성분들이 환자에게 실질적으로 다른 시점에 방출되는 별개의 투약 형태로 각각 분리되어 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 순차적인 투여; 및
● 환자에게 동시에 및/또는 다른 시점에 동시적으로, 연속적으로 및/또는 중첩되어 방출되는 조절된 방식으로 이들 성분들이 방출되고 각 파트가 동일한 또는 서로 다른 경로에 의해 투여될 수 있는, 단일한 투약 형태로 이들 성분들이 함께 제형화되는 경우에, 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 치료학적 물질(들)의 조합의 순차적인 투여.
당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이, 치료학적 유효량은 약물들이 조합 치료로 사용되는 경우 달라질 수 있다. 조합 치료 용법에 사용하기 위한 약물 및 기타 물질의 치료학적 유효량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 메트로노믹 투약 (metronomic dosing)의 사용, 즉 더 적은 용량을 더 잦은 빈도로 제공하는 방식이 문헌에 기술되어 있다. 조합 치료는 환자의 임상적인 조처를 보조하기 위해 다양한 시간대에 시작 및 중단하는 주기적인 처치를 더 포함한다. 본원에 기술된 조합 요법의 경우, 공동-투여되는 화합물의 용량은 사용되는 공동-약물의 타입, 사용되는 구체적인 약물, 치료 중인 병태 또는 장애 등에 따라 물론 달라질 것이다.
또한, 본원에 기술된 화합물은 개체에게 상가적인 (additional) 또는 상승적인 혜택을 제공할 수 있는 절차와 조합하여 사용될 수 있다. 단순 예로서, 개체는 본원에 기술된 방법에서 치료학적 및/또는 예방학적 혜택을 받을 것으로 기대되며, 본 발명의 약학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합물은 개체가 특정 질환 또는 병태와 상호 관련있는 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 보유자인지를 확인하기 위한 유전자 검사와 결합된다.
CDK8/19의 저해제 화합물은 단일요법의 형태로, 또는 수술 또는 방사선 요법 또는 약물 요법과 조합하여 전술한 치료 방법에 사용될 수 있다.
이러한 약물 요법은 하나 이상의 항암제의 투여를 포함할 수 있다. 항암제의 예로는, 비-제한적으로, 알킬화제, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 또는 트리아젠; 항-대사산물제, 호르몬제 및 길항제; 플라티늄 화합물; 항-종양 항생제; 토포이소머라제 저해제 중 어느 하나를 포함한다.
항-대사산물제의 예로는, 비-제한적으로, 엽산 유사체 (예, 메토트렉세이트 (methotrexate), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 페메트렉세드 (pemetrexed), 프랄라트렉세이트 (pralatrexate), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 칼슘 레보폴리네이트 (calcium levofolinate) 또는 피리미딘 유사체 (예, 시타라빈 (cytarabine), 테가푸르 (tegafur), 플루오로우라실, 카페시타빈 (capecitabine), 플록스우리딘 (floxuridine), 아자시티딘 (azacitidine), 에노시타빈 (enocitabine), 카르모푸르 (carmofur), 겜시타빈 (gemcitabine), 사팍시타빈 (sapacitabine), 엘라시타라빈 (elacytarabine), 독시피우리딘 (doxifiuridine)), 또는 퓨린 유사체 (예, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 (pentostatin), 플루다라빈 (fludarabine), 클라드리빈 (cladribine), 넬라라빈 (nelarabine), 아자티오프린 (azathioprine), 클로파라빈 (clofarabine)), 또는 아스파라기나제 등이 있다.
알킬화제의 예로는, 비-제한적으로, 메클로레타민 (mechloretamine), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 벤다무스틴 (bendamustine), 헥사메틸멜라민 (hexamethylmelamine), 티오테파 (thiotepa), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 라로무스틴 (laromustine), 세무스틴 (semustine), 스트렙토족신 (streptozocin), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 (improsulfan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 트레오설판 (treosulfan), 카르보쿠온 (carboquone), 아파지쿠온 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 알트레타민 (altretamine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine), 에보포스파미드 (evofosfamide), VAL-083 등이 있다.
호르몬제 및 길항제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 프레드니손 (prednisone), 프레드니솔론 (prednisolone), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트 (hydroxyprogesterone caproate), 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 메드록시프로게스테론 아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 다이에틸스틸베스트롤 (diethlystilbestrol), 에스트라디올 (estradiol), 타목시펜 (tamoxifen), 테스토스테론 프로피오네이트 (testosterone propionate), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 루프롤라이드 (leuprolide), 아바렐릭스 (abarelix), 아비라테론 (abiraterone), 바이칼루타미드 (bicalutamide), 부세렐린 (buserelin), 칼루스테론 (calusterone), 클로로트리아니센 (chlorotrianisene), 데가렐릭스 (degarelix), 덱사메타손 (dexamethasone), 플루오코르톨론 (fluocortolone), 풀베스트란트 (fulvestrant), 고세렐린 (goserelin), 히스트렐린 (histrelin), 루프로렐린 (leuprorelin), 미토탄 (mitotane), 나파렐린 (nafarelin), 난드롤론 (nandrolone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 랄록시펜 (raloxifene), 티로트로핀 알파 (thyrotropin alfa), 토레미펜 (toremifene), 트립토렐린 (triptorelin), 다이에틸스틸베스트롤; 어콜비펜 (acolbifene), 다나졸 (danazol), 데슬로렐린 (deslorelin), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 오르테로넬 (orteronel), 엔잘루타미드 (enzalutamide), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone); 포르메스탄 (formestane) 등이 있다.
플라티늄 화합물에 대한 예로는, 비-제한적으로, 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 하이드레이트 (miriplatine hydrate), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin) 등이 있다.
항-종양 항생제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 독소루비신 (doxorubicin), 다우누로비신 (daunurobicin), 이다루비신 (idarubicin), 카루비신 (carubicin), 발루비신 (valrubicin), 조루비신 (zorubicin), 어클라루비신 (aclarubicin), 피라루비신 (pirarubicin), 네모루비신 (nemorubicin), 암루비신 (amrubicin), 에피루비신 (epirubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 플리카마이신 (plicamycin), 페플로마이신 (peplomycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 지노스타틴 (zinostatin), 스트렙토족신 (streptozocin) 등이 있다.
토포이소머라제 저해제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 벨로테칸 (belotecan), 테니포시드 (teniposide), 에토포시드 (etoposide), 보렐록신 (voreloxin), 아모나피드 (amonafide) 등이 있다.
항암제의 예로는, 비-제한적으로, 하기 물질들 중 임의의 것을 포함한다: 미소관-특이 약물 (microtubule-directed drug), 예를 들어 탁산 (예, 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 카바지탁셀 (cabazitaxel), 테제탁셀 (tezetaxel)), 빈카 알칼로이드 (예, 비노렐빈 (vinorelbine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine)); 미토겐 활성화된 단백질 키나제 신호전달 저해제 (예, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 (wortmannin) 또는 LY294002); mTOR 저해제 (예, 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 리다포롤리무스 (ridaforolimus)); 항체 (예, 리툭시맵 (rituximab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 베실레소맵 (besilesomab), 세투시맵 (cetuximab), 데노수맵 (denosumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 퍼투주맵 (pertuzumab), 니볼루맵 (nivolumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 파니투무맵 (panitumumab), 토시투모맵 (tositumomab), 카투막소맵 (katumaksomab), 엘로투주맵 (elotuzumab), 에프라투주맵 (epratuzumab), 파를레투주맵 (farletuzumab), 모가물리주맵 (mogamulizumab), 네시투무맵 (necitumumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 오비누투주맵 (obinutuzumab), 오카라투주맵 (okaratuzumab), 오레고보맵 (oregovomab), 라무시루맵 (ramucirumab), 릴로투무맵 (rilotumumab), 실투시맵 (siltuximab), 톡실리주맵 (tocilizumab), 잘루투무맵 (zalutumumab), 자놀리무맵 (zanolimumab), 마투주맵 (matuzumab), 달로투주맵 (dalotuzumab), 오나르투주맵 (onartuzumab), 라코투모맵 (racotumomab), 타발루맵 (tabalumab), EDM-525797); 키나제 저해제 (포스타마티닙 (fostamatinib), 엔토스플레테닙 (entospletenib), 에를로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 게피티닙 (gefitinib), 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 보수티닙 (bosutinib), 엑시티닙 (axitinib), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디낙시클립 (dinaciklib), 도비티닙 (dovitinib), 닌테다닙 (nintedanib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린스티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 포나티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 아파티닙 (apatinib), 이브루티닙 (ibrutinib), 아칼라브루티닙 (acalabrutinib), 코비메티닙 (cobimetinib), 페드라티닙 (fedratinib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 이코티닙 (icotinib), 시파티닙 (cipatinib), 리고세르팁 (rigosertib), 피마세르팁 (pimasertib), 부파를리십 (buparlisib), 이델랄리십 (idelalisib), 미도스타우린 (midostaurin), 페리포신 (perifosine), XL-647); 광증감제 (예, 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin), 포르피머 (porfimer) 소듐); 사이토카인 (예, 알데스루킨 (aldesleukin), 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 셀모루킨 (celmoleukin), 나소네르민 (tasonermin), 재조합 인터루킨-2, 오프렐베킨 (oprelvekin), 재조합 인터페론 베타-1a); 백신 (예, 피시바닐 (picibanil), 시풀루셀-T (sipuleucel-T), 비테스펜 (vitespen), 에메페피무트-S (emepepimut-S), oncoVAX, 린도페피무트 (rindopepimut), troVAX, MGN-1601, MGN-1703); 비스안트렌 (bisanthrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 암사크린 (amsacrine), 브로스탈리신 (brostallicin), 밀테포신 (miltefosine), 로미뎁신 (romidepsin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 에리불린 (eribulin), 이사베필론 (Ixabepilone), 포스브레타불린 (fosbretabulin), 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 이브리투모맵 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 프레드무스틴 (prednimustine), 트라스투주맵 (trastuzumab) 엠타신 (emtansine), 에스트라무스틴 (estramustine), 겜투주맵 (gemtuzumab) 오조가미신 (ozogamicin), 아플리베르셉트 (aflibercept), 오포르투주맵 모나톡스 (oportuzumab monatox), 신트레데킨 베수도톡스 (cintredekin besudotox), 에도트레오티드 (edotreotide), 이노투주맵 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 납투모맵 에스타페나톡스 (naptumomab estafenatox), 빈타폴리드 (vintafolide), 브렌툭시맙 베도틴 (brentuximab vedotin), 보르테조밉 (bortezomib), 이사조밉 (Ixazomib), 카르필조밉 (carfilzomib), 레날리도미드 (lenalidomide), 탈리도미드 (thalidomide), 포말리도미드 (pomalidomide), 졸레드론산, 이반드론산 (ibandronic acid), 파미드론산 (pamidronic acid), 알리트레티노인 (alitretinoin)), 트레티노인 (tretinoin), 페레티노인 (peretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 타미바로텐 (tamibarotene), 이미퀴모드 (imiquimod), 렌티난 (lentinan), 미파무르티드 (mifamurtide), 로무르티드 (romurtide), 페가스파르가제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 엔도스타틴 (endostatin), 시조피란 (sizofiran), 비스모데깁 (vismodegib), 보리노스타트 (vorinostat), 엔티노스타트 (entinostat), 파노비노스타트 (panobinostat), 셀레콕십 (celecoxib), 실렌기티드 (cilengitide), 에타니다졸 (ethanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로노크실 (idronoksil), 이니파립 (Iniparib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 프로코다졸 (procodazole), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotrystat), 벨리노스타트 (belinostat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapazamine), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine), 레올리신 (reolysin), 레타스피미신 (retaspimycin), 트레바나닙 (trebananib), 비룰리진 (virulizin).
일 구현예에서, 본 발명은 필요한 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 종양 또는 혈액-종양성인, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 필요한 개체에서 치료함에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 개체에서 결장직장암, 흑색종, 전이성 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는 종양 또는 혈액-종양성 질환의 치료에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 모든 구현예들에서, 개체는 인간일 수 있다.
본 발명의 화합물은 대상 병태를 치료하기 위한 유효량으로, 즉 원하는 결과를 달성하기 위한 기간 동안 투여량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 치료 중인 구체적인 증상, 환자의 나이, 성별 및 체중, 그리고 화합물이 독립 (stand-alone) 치료로서 또는 하나 이상의 추가적인 치료와 조합하여 투여되는지와 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다.
투약 용법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 1회 투여량이 투여되거나, 분할된 여러번의 투여가 일정 시간에 걸쳐 투여되거나, 또는 치료학적 긴급 상황에 의해 지시되는 바와 같이 투여량을 비례적으로 줄이거나 또는 높일 수 있다. 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 용량 단위 형태 (dosage unit form)로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유익하다. 본원에서, 용량 단위 형태는 치료할 환자/개체에 대한 단일 용량 (unitary dosages)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위 (discrete unit)를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 발휘하도록 계산된 활성 화합물을 미리 정해진 양으로 포함한다.
임의의 특정 개체에 대한 특이 투약 용법은 개별 요구 및 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하며, 본원에 기술된 용량 범위가 예에 불과하고 구체화된 조성물의 범위 또는 실무를 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 조성물을 이용하는 투약 용법은 질환의 타입, 환자의 나이, 체중, 성별, 의학적인 상태, 증상의 중증도, 투여 경로 및 채택된 구체적인 화합물 등의 다양한 인자들을 토대로 할 수 있다. 따라서, 투약 용법은 광범위하게 변경될 수 있지만, 표준 방법을 이용해 일상적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 용량은 독성 효과 및/또는 실험적 가치 (laboratory value) 등의 임상적인 효과를 포함할 수 있는 약동학 또는 약력학 파라미터에 기반하여 조정할 수 있다. 즉, 본 발명은 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 환자 간 용량 증가를 포괄한다. 적절한 용량 및 용법의 결정은 관련 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 문헌에 기술된 내용을 숙지할 경우 이해할 것이다.
일반적으로, 성인에 대한 표준 1일 용량은 0.02 mg 내지 5000 mg 또는 약 1 mg 내지 약 1500 mg 범위이다.
환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라 유지 용량 (maintenance dose)을 투여한다. 그런 후, 용량 또는 투여 빈도 또는 둘다 증상에 따라 개선된 질환 또는 장애를 유지하는 수준으로 줄일 수 있다. 환자는 증상의 임의 재발시 장기간에 걸친 주기적인 치료가 필요할 수도 있다.
개별 치료 용법과 관련한 변수들이 많고 이들 권장되는 값에 대한 유의한 편차도 매우 흔하기 때문에, 상기한 범위는 단순 가정에 불과하다. 이러한 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료할 장애 또는 병태, 투여 방법, 개별 개체의 요구성, 치료 중인 장애 또는 병태의 중증도 및 의사의 판단 등의 다수의 변수들에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전술한 본 발명이 모호하게 해석되지 않도록 예시 및 예를 들어 일부 상세하게 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 내용을 토대로 본 발명에 첨부된 구현예들의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서도 일부 변화 및 수정을 가할 수 있음은 매우 자명할 것이다.
본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 아래 실시예들을 기술한다. 이들 실시예는 단순 예시적인 목적일 뿐 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
후술한 예시적인 반응식 및 실시예에 나타낸 약어를 비롯해 본 명세서에 언급된 약어들은 당해 기술 분야의 평균적인 기술을 가진 당업자들에게 잘 알려져 있다. 일부 약어는 다음과 같다:
다이메틸 설폭사이드 - DMSO
(±)-2.2'-비스(다이페닐포스피노)-1.1'-다이나프탈렌 - BINAP
N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 - EDCxHCl
1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 - HOBt
N,N-다이메틸포름아미드 - DMF
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) - Pd(PPh3)4
테트라하이드로푸란 - THF
테트라메틸에틸렌다이아민 - TMEDA
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 - NaHMDS
[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 복합체 - PddppfCl2xDCM.
4-다이메틸아미노피리딘 - DMAP
실시예
실시예 1. 화합물 1.0의 제조 방법.
Figure pct00053
단계 1. THF 50 ml 중의 3-아미노-2-클로로피리딘 (5.00 g, 39 mmol) 용액을, THF 중의 2M NaHMDS 용액 (86 mmol) 43 ml에, -10℃에서, 질소 스트림 하에, 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 인큐베이션한 다음 THF 20 ml 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (8.91 g, 41 mmol)를 온도 8℃를 초과하지 않는 속도로 점적 첨가하였다. 30분 후, 1M HCl 수용액 150 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml을 첨가하였다. 유기층을 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 생산물 1.0.6은 실리카 겔에서 용리제로서 헥산-다이클로로메탄-에틸아세테이트 (8:2:0.5)를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 연노란색으로서 분리하였다. 수율: 8.10 mg (91%).
단계 2. TMEDA (29 mmol) 4.33 ml를 질소 스트림 하에 THF 50 ml 중의 1.0.6 (3.00 g, 13 mmol) 용액에 첨가하고, 헥산 중의 2.5 M 부틸 리튬 용액 (29 mmol) 11.5 ml를 -78℃로 냉각시켜 점적 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 -70℃에서 40분간, 그리고 -20℃에서 20분간 두었다. 다시 -78℃로 냉각한 후, DMF (2.03 ml, 26 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 둔 후, -20℃로 승온하고, 에틸 아세테이트 50 ml을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 실리카 겔에서 헥산-에틸 아세테이트 (8:2)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.0.5를 노란색 오일로서 분리하였다. 수율: 2.86 mg (85%).
단계 3. 에틸 3,3-다이에톡시프로피오네이트 (1.14 ml, 5.79 mol) 및 트리플루오로아세트산 (3.54 ml, 46 mmol)을 클로로포름 10 ml 중의 화합물 1.0.5 (1.00 g, 3.86 mol) 용액에 첨가한 다음, 용액을 30분간 끓였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이후, 혼합물을 티오닐 클로라이드 5 ml에서 1시간 동안 끓였다. NaHCO3 포화 용액을 반응 혼합물에 pH9로 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔에서 헥산-에틸 아세테이트 (8:2)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.0.4를 연노란색 분말로서 분리하였다. 수율: 502 mg (55%).
단계 4. Cs2CO3 (5.97 g, 18.1 mol), BINAP (570 mg, 0.10 eq.), 팔라듐 (II) 아세테이트 (103 mg, 0.05 eq.), 1M tert-부틸 카바메이트 용액 (13.6 mol, 1.50 eq.) 1.2 ml를 1,4-다이옥산 30 ml 중의 화합물 1.0.4 (2.16 g, 9.06 mol) 용액에 첨가한 다음, 용액을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 증류 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해한 다음 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 실리카 겔에서 다이클로로메탄-에틸아세테이트 (96:4)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.0.3을 분리하였다. 수율: 2.73 mg (95%).
단계 5: 화합물 1.0.3 (2.80 g, 7.50 mol)을 다이클로로메탄에 용해하고, 1,4-다이옥산 중의 HCl 용액 18 ml을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 첨가하였다. 석출물을 여과하고, 헥산-에틸아세테이트 (1:1) 혼합물로 헹군 후, 생산물 1.0.2를 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 1.60 mg (98%).
단계 6. N-브로모숙신이미드 (1.38 g, 7.73 mol)를 DMF 15 ml 중의 화합물 1.0.2 (1.60 g, 7.37 mol)의 현탁물에 첨가한 다음 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 100 ml 및 NaHCO3 포화 용액 현탁물 5 ml을 수득한 용액에 첨가하였다. 생산물 1.0.1의 석출물을 여과하였다. 수율: 1.95 mg (89%).
단계 7. 물 7 ml 중의 LiOHxH2O (156 mg, 3.68 mmol, 1.1 eq.) 용액을, THF 7 ml 중의 화합물 1.0.1 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.00 eq.) 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, THF를 감압 하에 증류 제거하고, 용액의 pH를 1M HCl 용액을 첨가하여 4로 적정하였으며, 생산물 1.0의 갈색 석출물을 여과하여 물로 헹구고, 가열 및 감압 하에 건조하였다. 수율: 870 mg (97%).
실시예 2. 화합물 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5의 제조 방법.
Figure pct00054
Figure pct00055
얼음 조에서 냉각하면서 EDCxHCl (212 mg, 1.11 mmol)를, DMF 3 ml 중의 화합물 1.0 (200 mg, 0.739 mmol), 사이클로프로판메틸아민 (128 ㎕, 1.48 mmol), HOBt (170 mg, 1.11 mmol) 및 트리에틸아민 (206 ㎕, 1.48 mmol) 현탁액에 나누어 첨가하였다. 15시간 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 실리카 겔에서 헥산-다이클로로메탄-메탄올　(5:4:1)을 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 1.1을 분리하였다. 수율: 178 mg (75%).
화합물 1.2, 1.3, 1.4 및 1.5를 대응되는 첫 화합물로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 3. 화합물 2.0의 제조 방법.
Figure pct00056
단계 1. 4-(4-브로모페닐)피라졸 (500 mg, 2.23 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (340 mg, 2.23 mmol)를 드라이 아세톤에서 혼합하고, 탈기 처리하였다. 그런 후, 분쇄된 무수 K2CO3를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 끓였다. 반응물을 여과하고, 셀라이트 겔을 통과시킨 다음 진공 농축하여 헥산-다이클로로메탄 (1:1) 혼합물로부터 재결정화하였다. 생산물 2.0.1을 노란색 분말로서 수득하였다. 수율: 480 mg (73%).
단계 2. THF-물 혼합물 중에서 에테르 2.0.1 (1.07 g, 3.63 mmol) 및 LiOHxH2O (225 mg, 5.37 mmol)를 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 반응시키고, 수층을 pH = 1.5로 산성화하였으며, 생산물 2.0의 석출물을 여과하여 공기 중에 건조하였다. 수율: 720 mg (80%).
실시예 4. 화합물 2.1 및 2.2의 제조 방법.
Figure pct00057
단계 1. 다이클로로메탄 중의 산 2.0 (720 mg, 2.56 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (250 mg, 3.07 mmol), EDCxHCl (589 mg, 3.07 mmol), DMAP (78 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (357 ㎕, 2.56 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 2시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 다이클로로메탄-메탄올 (9:1)을 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 2.1.1을 백색 분말로서 분리하였다. 수율: 420 mg (53%).
화합물 2.2.1은 대응되는 첫 화합물로부터 유사하게 제조하였다.
단계 2. 1,4-다이옥산 10 ml 중의 화합물 2.1.1 (680 mg, 2.19 mmol), 비스-피나콜-다이보란 (690 mg, 2.64 mmol) 및 무수 포타슘 아세테이트 (650 mg, 6.59 mmol)의 혼합물을 질소로 15분간 탈기 처리하였다. 그런 후, 혼합물에 PddppfCl2xDCM (90 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반하면서 끓였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 농축하였다. 혼합물을 물로 헹구고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합물 에틸 아세테이트-메탄올 (9:1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물 2.1을 분리하였다. 수율: 350 mg (45%).
화합물 2.2는 대응되는 첫 화합물로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 5. 화합물 2.3의 제조 방법.
Figure pct00058
단계 1. 3-브로모-1H-피라졸 (5.00 g, 33.7 mmol)을 에탄올 25 ml에 용해하고, 1-브로모-2-메톡시에탄 (4.71 ml, 50.5 mmol) 및 KOH (2.86 g 50.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 끓였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여, 물을 처리하였으며, 추출을 통해 생산물 2.3.2를 노란색 오일로서 분리하였다. 수율은 6.23 g (90%)이었다.
단계 2. 1,4-다이옥산 50 ml 중의 브로모피라졸 2.3.2 (6.19 g, 29.9 mmol), 비스-피나콜다이보란 (9.11 g, 35.8 mmol) 및 무수 포타슘 아세테이트 (8.80 g, 89.7 mmole) 혼합물에 질소를 15분간 통과시켰다. 그 후, PddppfCl2xDCM (1.26 mg, 1.49 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 5시간 동안 교반하면서 끓였다. 다음으로, 1,4-다이브로모벤젠 (14.1 g, 59.8 mmol), 물 50 ml 중의 Cs2CO3 (19.5 g, 59.8 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 질소로 탈기 처리하였다. 반응물에 Pd(PPh3)4 (1.73 g, 15.9 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하면서 끓였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압하 농축한 다음 물 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)를 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 브로모페닐피라졸 2.3.1을 분리하였다. 수율: 3.11 mg (38%).
단계 3. 화합물 2.3을 화합물 2.1과 비슷한 방식으로 제조하였다 (실시예 4, 단계 2).
실시예 5. 화합물 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, 3.57의 제조 방법.
Figure pct00059
Figure pct00060
1,4-다이옥산 10 ml 및 물 5 ml의 혼합물 중의 화합물 1.1 (200 mg, 0.623 mmol), 화합물 2.1 (355 mg, 0.747 mmol) 및 NaHCO3 (157 mg, 1.87 mmol) 용액을 질소 스트림으로 탈기 처리한 다음, Pd(PPh3)4 (72 mg, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5시간 가열한 다음 휘발성 화합물을 감압 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 헹군 후 진공 농축하였다. 실리카 겔에서 다이클로로메탄-에틸아세테이트-메탄올 (4:6:1)을 용리제로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생산물을 분리하였다. 화합물 3.43은 분취용 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 수율: 150 mg (51%).
화합물 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56 및 3.57을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6. 화합물 3.49x2HCl의 제조 방법.
Figure pct00061
다이에틸 에테르 (188 ㎕, 0.075 mmol, 2.5 eq.) 중의 0.4 M HCl 용액을 질소 스트림 하에 다이클로로메탄-메탄올 (10:1) 혼합물 중의 화합물 3.49 (15 mg, 0.030 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 휘발성 화합물을 감압 하에 증류 제거하고, 수득되는 고체 잔류물은 다이에틸 에테르로 트리투레이션하였다. 노란색 석출물을 여과하고, 에테르로 2회 헹군 후 진공 건조하였다. 수율: 16 mg (100%).
실시예 7. 제조 화합물에 대한 분석
제조한 화합물의 순도 및 구조를 액체 크로마토그래피-질량 분광 측정　(LC-MS) 및 1H NMR 스펙트로스코피에 의해 검증하였다 (표 1).
표 1. 후보 화합물들의 물리화학적 특성
화합물 번호 ESI -MS. [M+H] + 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO - d6 ), δ, MD
3.43 470.2 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 2H), 0.31-0.14 (m, 2H).
3.44 263.2 [M+2H]2+/2, 525.3 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H).
3.45 443.2 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.12-0.97 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H).
3.46 456.2 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 4H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H).
3.47 256.2 [M+2H]2+/2, 511.2 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H).
3.48 429.2 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).
3.49 250.2 [M+2H]2+/2, 499.3 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
3.49x2HCl 250.2 [M+2H]2+/2, 499.3 11.42 (br s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.61-4.45 (m, 1H), 3.82-3.22 (m, 8H), 3.20-2.99 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
3.50 185.5 [M+3H]3+/3, 277.8 [M+2H]2+/2, 554.3 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 2.41-2.24 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
3.51 236.6 [M+2H]2+/2, 472.1 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
3.52 456.2 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H).
3.53 256.2 [M+2H]2+/2, 511.2 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 3H).
3.54 429.1 8.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H).
3.55 488.3 8.87-8.77 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
3.56 272.3 [M+2H]2+/2, 543.3 8.85-8.76 (m, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3.57 461.3 8.85-8.76 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) 8.15-8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H).
실시예 8. 인간 혈액 혈장에서 화합물의 안정성 측정.
화합물의 혈액 혈장 안정성을 분석하기 위해, 건강한 공여자 10명으로부터 입수한 인간 혈액 혈장 풀을 사용하였다. 초기 후보 용액 (DMSO 중의 10 mM)을 혈액 혈장 풀을 사용해 농도 10 μM (시험 용액)로 희석하였다. 시험 용액을 드라이 블럭 서모스탯 (dry block thermostat)에서 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. Agilent 1200 액체 크로마토그래피 시스템 (Agilent, USA)을 이용한 HPLC를 사용해, 검사 샘플내 화합물의, 초기 검사 시간 (인큐베이션 전)에 해당되는 피크 면적 및 마지막 검사 시간 (드라이 블럭 서모스탯에서 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후)에 해당되는 피크 면적을 구하였다. 단백질은 아세토니트릴과 예비 석출시켰다. 크로마토그래피 분석은 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 서모스탯팅 후 샘플내 물질의 함량%를 확인하였다.
화합물의 안정성을 추정하였다. 본원에 기술된 화합물은 90% 이상의 화학적 안정성을 나타내었으며, 즉 인간 혈액 혈장에서 화학적으로 안정적이었다 (표 2).
표 2. 인간 혈액 혈장에서의 화합물 안정성 확인 결과. 그 결과는 수회 검사로 수득한 화합물의 안정성에 대한 평균 (%)으로 나타낸다.
화합물 번호 인간 혈액 혈장에서의 화학적 안정성
4 h, %
3.43 100.0
3.44 100.0
3.45 91.2
3.46 96.5
3.47 96.5
3.48 98.4
3.49 100.0
3.51 100.0
3.52 100.0
3.53 100.0
3.54 94.6
실시예 9. 효소 안정성 측정.
본 화합물의 효소 안정성 측정으로 I상 생물변환 효소 (Phase　I biotransformation enzyme)의 작용에 대한 이들의 안정성을 추정할 수 있다.
0.5 mg/mL 인간 간 미소좀 풀 (XenoTech, USA, cat#H2620), 10 μM 화합물, 2 mM β-니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Carbosynth, UK, cat#NN10871) 및 4 mM 마그네슘 클로라이드/0.1 M 소듐-포스페이트 완충제 (pH=7.4)를 포함하는 반응 혼합물을 드라이 블럭 히터에서 37℃에서 인큐베이션하여 화합물의 효소 분해율을 측정하였다. 아세토니트릴 (아세토니트릴 100 ㎕/반응 혼합물 100 ㎕)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 퀀칭 후, 샘플을 10분간 10000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 Agilent1200 (Agilent, USA)을 이용한 크로마토그래피 기법에 의해 검사하였다. 크로마토그래피 분석은 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 시간에 따른 물질의 피크 면적 로그 그래프를 작성하였다. 그래프 선의 종속 인자는 약물의 반감기 1/2 T 및 분해율 CLint 계산에 토대가 되는 소거율 상수 K이다:
소거율 상수 (k) = (-경사도 (gradient))
반감기 (t1/2)(분) = 0.693/k
V (㎕/mg) = 인큐베이션 부피 (㎕) / 인큐베이션 단백질 (mg)
고유 소거율(intrinsic clearance)(CLint)(㎕/min/mg 단백질) = (V x 0.693) / t1/2.
수득한 데이터를 토대로, 후보 화합물의 인간 간 미소좀에서의 효소 안정성을 확인하였다. 본 발명에 따른 화합물은 I상 생물변환 효소의 작용에 대해 충분한 안정성을 나타내었으며, 효소 분해율 Clint은 47 ㎕/min/mg 미만이었다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 효소 안정성 측정으로, II상 생물변환 효소의 작용에 대한 이의 안정성을 추정할 수 있다.
0.5 mg/mL 인간 간 S9 분획 풀 (XenoTech, USA, cat#H2620), 10 μM 화합물, 2 mM β-니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Carbosynth, UK, cat#NN10871) 및 4 mM 마그네슘 클로라이드/0.1 M 소듐-포스페이트 완충제, pH=7.4를 포함하는 반응 혼합물을 드라이 블럭 서모스탯에서 37℃에서 인큐베이션하여 효소 분해율을 측정하였다. 아세토니트릴 (아세토니트릴 100 ㎕/반응 혼합물 100 ㎕)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 퀀칭 후, 샘플을 10분간 10000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 Agilent1200 (Agilent, USA)을 이용한 크로마토그래피 기법에 의해 검사하였다. 크로마토그래피 분석은 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 시간에 따른 물질의 피크 면적 로그 그래프를 작성하였다. 그래프 선의 종속 인자는 약물의 반감기 T1/2 및 분해율 CLint 계산에 토대가 되는 소거율 상수 K이다:
소거율 상수 (k) = (-경사도)
반감기 (t1/2)(분) = 0.693/k
V (㎕/mg) = 인큐베이션 부피 (㎕) / 인큐베이션 단백질 (mg)
고유 소거율(CLint)(㎕/min/mg 단백질) = (V x 0.693) / t1/2.
수득한 데이터를 토대로, 후보 화합물의 인간 간 S9 분획에서의 효소 안정성을 확인하였다. 화합물은 충분한 미소좀 안정성을 나타내었으며, 효소 분해율 Clint은 24 ㎕/min/mg 미만이었다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.
표 3. 화합물의 효소 안정성 측정 결과. 결과는 수회 검사에서 수득한 화합물의 안정성 평균으로 나타낸다 (CLint, ㎕/min/mg).
화합물 번호 효소 안정성
간 S9 분획 인간 간 미소좀
CL int , ㎕/min/mg
3.45 1.1 39.6
3.46 0.5 2.6
3.47 1.5 5.6
3.48 2.5 18.0
3.49 1.4 7.0
3.52 2.4 7.0
3.53 7.1 7.8
실시예 10. Caco-2 세포 단일층에 대한 화합물의 투과성 추정.
Caco-2 세포 단일층을 통한 투과성 추정으로, 물질의 능동 및 수동 수송에 의한 생물막 침투력을 평가할 수 있다.
장 상피 세포 Caco-2를 필터 인서트 (포어 크기 0.4 ㎛, BD Falcon with High Density) 상에서 21일간 배양하였으며; 그런 후, 표준 프로토콜에 따라 루시퍼 옐로우 (Sigma-Aldrich, USA)를 사용해 단일층 완전성 (monolayer integrity)을 확인하였다. A->B 이동시 ("장 내강" - "혈류" 이동), 완충제, pH 6.5 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM 글루코스) 중의 10 μM 농도의 검사 물질 용액을 상단 챔버에 넣고; 하단 챔버에는 완충제, pH 7.4 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM 글루코스, 1% BSA)를 넣었다. B->A 이동시 ("혈류" - "장 내강" 이동), 상단 챔버에는 완충제, pH 6.5를, 하단 챔버에는 완충제, pH 7.4 중의 10 μM 농도의 검사 물질 용액을 첨가하였다. 고 투과성 물질인 프로프라놀롤 (propranolol)을 대조군으로 사용하였다.
5% CO2 함유 분위기 하 37℃에서 2시간 인큐베이션한 후, 상단 챔버 및 하단 챔버에서 검사 물질의 양을 Agilent1200 HPLC system (Agilent, USA)을 이용한 HPLC에 의해 측정하였으며, 단백질을 아세토니트릴을 사용해 예비적으로 석출시켰다. 크로마토그래피 분석을 유속 1 mL/min의 농도 구배 방식으로 수행하였다. 화합물에 해당하는 피크 면적을 크로마토그램에서 구하였다. 교정 표준물질 (calibration standard)에서의 화합물의 피크 면적을 토대로, 초기 용액 및 상단 챔버 웰과 하단 챔버 웰의 샘플에서 화합물의 농도를 측정하였다.
세포 투과성 계수 Papp를 하기 식으로 계산하였다:
Papp = (C a (t) x Va) /(C d (0) x t x 면적),
식에서, Papp는 유효 투과성 상수 (effective permeability constant), m/s이고,
V는 용액의 부피 (A-> B 실험 - 0.8 ml, B-> A 실험 - 0.2 ml), ml이고,
면적은 막 표면적 (0.33 cm2), cm2이고,
t는 인큐베이션 시간 (7200 sec), sec이고,
C d (0)는 초기 용액 농도, μM이고,
C a (t)는 2시간 후 용액 농도 (A->B 실험 - 하단 챔버 웰의 샘플내 농도, B->A 실험 - 상단 챔버 웰의 샘플내 농도), μM이다.
유출 계수 (efflux coefficient)는 혈류에서 물질을 제거하는 세포의 능력을 나타낸다. 그 값은 하기 식으로 계산하였다:
유출 = P app B-A / P app A-B
상기 식에서,
P app A-B - 정방향 A -> B 검사 투과성 값
P app B-A - 역방향 B -> A 검사 투과성 값
본 발명의 화합물은 높은 수준의 직접 이동을 나타내었으며, 유출 계수는 2를 넘지 않았다. 이러한 결과에 기반하여, Pgp 트랜스포터가 기질 생체이용성을 제한하지 않음을 의미하는 것으로 추정할 수 있다. 그 결과는 표 4에 나타낸다.
표 4. Caco-2 세포 단일층을 통한 투과성 측정 결과. 결과는 수회 검사에서 수득한 화합물의 유출 및 정방향 이동의 평균 (A -> B, Paap 10-6 cm/s)으로 나타낸다.
화합물 번호 A -> B 유출
Papp 10 - 6 cm /s
3.43 15.68 1.89
3.45 34.48 0.37
3.48 36.19 0.64
3.51 26.23 1.88
3.52 18.74 1.66
3.54 42.78 0.55
실시예 11. 시험관내 재조합 CDK8 단백질-사이클린 C 복합체에 대한 화합물의 친화성
본 발명의 화합물이 CDK8 단백질에 결합하는 능력을 LanthaScreen (ThermoFisher) 분석으로 검출하였다. 본 발명자들은 ATP 결합부에 대해 저해제와 경쟁하는 CDK8-결합된 형광-표지된 리간드 (Tracer 236)의 양과 비례하여 FRET 신호를 검출하였다. 384웰 플레이트 (Corning, #CLS4513)에서 반응 부피 15 ㎕로 측정하였다. 효소 CDK8/사이클린 C (ThermoFisher, #PR7261B)를 항체 Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, #PV6090), 스트렙타비딘-Eu (ThermoFisher, #PV6025)와 혼합하고, 제조된 혼합물을 플레이트 웰 (5 МКЛ/웰)에 첨가하였다. 물질들의 최종 농도는 다음과 같다: CDK8/사이클린 C - 5 nM, 스트렙타비딘-Eu - 3 nM, Anti-His-tag-Biotin - 3 nM. 스타우로스포린 (S4400, Sigma)을 참조 저해제로 사용하고, 반응 완충제 중의 0.1% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 용액을 블랭크로 사용하였으며, 반응 완충제는 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM MgCl2, 5 mM EGTA 및 0.05% Brij-35로 구성되었다.
대상 저해제 및 대조군을 해당 웰에 (5 ㎕/웰) 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 20분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 추적 용액 Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, #PV5592))을 웰에 5 ㎕/웰로 첨가하였다. 추적제의 최종 농도는 10 nM이었다. 추적제 용액 대신, 반응 완충제를 음성 대조군으로 사용하였다. 플레이트를 25℃에서 40분간 인큐베이션한 다음 TR-FRET 신호를 SPARK20 플레이트 리더 (Tecan, Switzerland)에서 제조사의 지침에 따라 측정하였으며, 그 값을 키나제-결합된 추적제의 양으로 변환하였다. 4-파라미터 로지스틱 모델에 의해 실험 포인트의 근사값을 구하는 SparkControl Magellan 1.2 소프트웨어 (Tecan, Switzerland)를 사용하고, Levenberg-Marquardt에 의해 최적화하여, IC50을 계산하였다 (표 5).
표 5. CDK8/사이클린 C 단백질에 대한 화합물 결합을 분석한 생화학적 분석의 결과. 데이터는 수회 검사에서 수득한 IC50의 평균으로 나타낸다.
화합물
번호 		CDK8 / 사이클린 　C
IC 50 , nM
3.43 0.88
3.44 1.40
3.45 1.63
3.46 1.11
3.47 1.10
3.48 1.10
3.49 1.85
3.49x2HCl 1.64
3.50 2.03
3.51 1.44
3.52 0.96
3.53 1.01
3.54 1.27
3.55 1.24
3.56 1.07
3.57 2.27
실시예 12. CDK8-민감성 세포주에 대한 시험관내 항증식 활성.
본 발명에 따른 CDK8 저해제의 항증식 활성을 연속적인 세포 배양물 MV4-11 (2중 표현형 골수단핵구성 백혈병, ATCC® CRL-9591™), KG-1 (급성 골수성 백혈병, ATCC® CCL-246™)에 대한 세포성 검사로 생체 염료 (vital stain) AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100)를 사용해 측정하였다. 세포는 10% FBS (Gibco, #16140-071)가 첨가된 RPMI-1640 (PanEco, #C330p) 배지에서 배양하였으며; 96웰 배양 플레이트 (Corning, #3599)에서 10% FBS (Gibco, #16140-071)가 첨가된 배양 배지로 세척 및 재현탁하고, 이때 웰 당 배지 100 μm에 세포 약 10 x103개였다. 대상 화합물을 DMSO에 용해하고, 10% FBS (Gibco, #16140-071)가 첨가된 배지에 최종 농도 0 내지 100 μM 범위로 희석하였다. 50 μM 화합물 희석액을 각 웰에 (최종 DMSO 농도는 1% 미만) 첨가하고, 120시간 동안 37℃에서 5% CO2 분위기하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝나면, AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100) 시약 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였으며, 플레이트의 내용물을 오르비탈 셰이커 (Biosan, Latvia)에서 잘 혼합한 다음 3-5시간 동안 37℃에서 5% CO2 분위기하에 인큐베이션하였다. 여기 파장 (λEx) 540 nm 및 방출 파장 (λEm) 590 nm에서 형광 신호를 측정하는 마이크로플레이트 분광광도계 (Tecan Infinite M200Pro, Switzerland)를 사용해 살아있는 세포의 수를 추정하였다.
4-파라미터 로지스틱 모델에 의해 실험 포인트의 근사값을 구하는 Magellan 7.2 소프트웨어 (Tecan, Switzerland)를 사용하고, Levenberg-Marquardt (표 7, 표 7)에 의해 최적화하여, IC50을 계산하였다 (표 6).
CC50 값은 HepG2 세포 (간세포암, ATCC® HB-8065™)에 대한 일반적인 세포독성 검사로 결정하였다. 96웰 플레이트 (Corning, #3599)에 배지 100 ㎕ 당 세포 약 20 x103개의 농도로 세포를 웰에 접종하고, 화합물을 200 - 0.78 μM 농도 범위로 첨가하여 72시간 동안 인큐베이션하였다. 상기한 방법으로 세포 생존성을 분석하였다. 결과는 표 6에 나타낸다.
표 6. 표적 세포주 패널 (MV-4-11)을 이용한 세포성 항증식 검사에서 화합물의 비활성 분석 결과 및 HepG2 세포주를 이용한 일반적인 독성 평가 결과. 결과는 수회 검사에서 수득한 활성의 평균 값으로 나타낸다.
화합물
번호 		MV-4-11 KG-1 HepG2
IC 50 , nM IC 50 , nM CC 50 , μM
3.43 0.5 0.2 68.1
3.44 0.7 0.7 65.3
3.45 3.4 0.1 17.4
3.46 0.7 1.1 > 100
3.47 1.1 3.3 > 100
3.48 3.9 2.7 31.8
3.49 2.8 12.9 > 100
3.49x2HCl - 16 > 100
3.50 3.8 26.6 > 100
3.51 16.9 12.9 > 100
3.52 0.9 1.2 > 100
3.53 1.3 2.4
Figure pct00062
90
3.54 15.8 12.2
Figure pct00063
90
3.55 - 6.5 > 100
3.56 - 13.8 > 100
3.57 - 17.1
Figure pct00064
90

Claims (17)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    L은 -[CH2]0-3-, -[CH2]0-2-C(O)-, -C(O)-[CH2]0-2-이고;
    R은 -NR4R5, -OR6이고;
    R1은 -NR2R3이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R10에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R11에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는
    R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R2와 R3에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C2-6 알키닐; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알케닐; 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R15에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R16에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R4와 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으며;
    R6는 H; 하나 또는 수개의 치환기 R17에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C1-6 알킬이고;
    각각의 R7 및 R12은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, -NR21C(=O)R18; -NR21C(=O)NR19R20; -SO2R22; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬, -SO2NR23R24이고;
    각각의 R9 및 R14은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, -NR21C(=O)R18; -NR21C(=O)NR19R20; -SO2R22; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C1-6 알킬, -SO2NR23R24, 옥소 기; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R8, R10, R11, R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, -NR21C(=O)R18; -NR21C(=O)NR19R20; -SO2R22; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C1-6 알킬, -SO2NR23R24; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R17, R18, R19, R20 및 R21은 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이거나; 또는
    R19 및 R20는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R19과 R20에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 옥소 기; Hal; OH; NH2; CN; 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C1-6 알킬아미노로부터 선택되는 치환기 1 또는 2개에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    L이 -C(O)-, -CH2-인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -NR2R3이되,
    R2 및 R3는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R7에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R8에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R9에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R10에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R11에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
    각각의 R7 및 R9은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20이고;
    각각의 R8, R10 및 R11은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 R18, R19 및 R20는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이거나; 또는
    R1은
    Figure pct00066
    ,
    Figure pct00067
    ,
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    이되,
    R25는 H, C1-6 알킬이고;
    R26, R27, R28은 H, CN, OH, C1-4 알콕시이고;
    n은 0, 1, 2, 3인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 -NR4R5, -OR6이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H; 하나 또는 수개의 치환기 R12에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R13에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C3-7 사이클로알킬; 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 가진 5-6원성 헤테로사이클릴; 하나 또는 수개의 치환기 R15에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 아릴; 하나 또는 수개의 치환기 R16에 의해 치환되거나 또는 비-치환된, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 헤테로아릴이고;
    각각의 R12 및 R14은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20이고;
    각각의 R13, R15 및 R16은 독립적으로 H, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=O)R18, -C(=O)NR19R20, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 R18, R19 및 R20는 독립적으로 H, 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬, 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 라디칼에 의해 치환 또는 비-치환된, C3-7 사이클로알킬이거나; 또는
    여기서, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 가진 4-7원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, R4와 R5에 의해 형성된 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 수개의 치환기 R14에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있으되,
    상기 4-7-원성 헤테로사이클릭 고리는
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    이고,
    R25는 H, C1-6 알킬이고;
    R28은 H, CN, OH, C1-4 알콕시이고;
    n은 0, 1, 2, 3이고;
    R6는 하나 또는 수개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00074
    ,
    Figure pct00075
    ,
    Figure pct00076
    ,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R이
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인, 화합물:
    8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.43);
    8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.44);
    8-아미노-N-(사이클로프로필메틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.45);
    8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.46);
    8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.47);
    8-아미노-N-사이클로프로필-5-(4-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.48);
    2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐) -1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (3.49);
    2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 다이하이드로클로라이드 (3.49x2HCl)
    2-(4-(4-(8-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1일)에탄-1-온 (3.50);
    (8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (3.51);
    2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (3.52);
    2-(4-(4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-카르보닐)-1,7-나프티리딘-5-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (3.53);
    (8-아미노-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-일) (아제티딘-1-일)메타논 (3.54);
    8-아미노-5-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.55);
    8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-(4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.56);
    8-아미노-N-(2-메톡시에틸)-5-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드 (3.57).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19과 접촉시키는 단계를 포함하는, 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 생물학적 활성을 저해하는 방법.
  9. 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며,
    사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해 제형화된, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 것이며,
    상기 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 종양성 또는 혈액-종양성 질환인, 약학적 조성물..
  11. 제10항에 있어서,
    상기 종양성 또는 혈액-종양성 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제9항에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 종양성 또는 혈액-종양성 질환인, 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 종양성 또는 혈액-종양성 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
  15. 필요한 개체에서 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 사이클린-의존적인 단백질 키나제 CDK8/19의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 종양성 또는 혈액-종양성 질환을 포함하는, 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 종양성 또는 혈액-종양성 질환이 결장직장암, 흑색종, 유방암, 3중-음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 전이성 난소암, 전이성 위암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.
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