KR20230005188A - 피리도피리미디논 유도체 및 이의 아릴 탄화수소 수용체 조절제로서의 용도 - Google Patents

피리도피리미디논 유도체 및 이의 아릴 탄화수소 수용체 조절제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 조절제로서 효과적인 신규 화합물, AhR의 조절, 또는 AhR 활성과 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 따라서 AhR 활성과 관련된 질병, 장애, 또는 상태, 특히 암, 암 상태, 종양, 섬유성 질환, 조절되지 않은 면역 반응을 가지는 상태 등의 예방 또는 치료를 위한 약물로서 유용할 수 있다.

Description

피리도피리미디논 유도체 및 이의 아릴 탄화수소 수용체 조절제로서의 용도
본 발명은 아릴 탄화수소 수용체(AhR)의 활성을 조절할 수 있는 신규한 피리도피리미디논 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 암세포의 성장, 종양 세포 전이 및 침윤을 저해하고, AhR 신호전달과 관련된 면역 조절장애 반응과 관련된 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다 (단독 제제 또는 다른 활성 성분과 조합으로).
아릴 탄화수소 수용체 (Aryl hydrocarbon receptor; AhR)는 리간드 활성화 전사 인자이며 천연 및 인공 환경 화합물 모두에 반응하는 중요한 세포 내 화학 센서로 잘 알려져 있다. 잘 알려진 바와 같이, AhR은 PER-ARNT-SIM(PAS) 도메인이 리간드를 탐지하는 전사 인자의 periodic circadian protein (PER)- AhR nuclear translocator (ARNT) - single-minded protein (SIM) 슈퍼패밀리이다 (Burbach et al, PNAS　September 1, 1992　89　(17)　8185-8189). 여러 결합 리간드에 의해 활성화된 AhR은 핵으로 이동하고 파트너 단백질인 ARNT와 이량체화된다. 이 이종이량체 복합체 (heterodimeric complex)는 생체 이물 반응 요소 (xenobiotic response elements; XRE)와 상호작용하며 AhR 관련 유전자의 발현을 직접 또는 간접적으로 제어한다. 잘 특성화된 내인성 리간드 중 하나는 TDO (Opitz et al, Nature, Nature. 2011 Oct 5;478(7368):197-203) 또는 IDO (Mezrich, J Immunol. 2010 Sep 15;185( 6):3190-8.)에 의해 생성된 카이뉴레인 (kynurenine)이다. 최근 연구에 따르면 다양한 암 환자의 혈장 내 높은 카이뉴레인 농도와 높은 혈청 Kyn/Trp 비율은 폐암, 흑색종 및 신장세포암종을 포함한 여러 암 유형에서 PD-1 차단 후 불량한 예후와 상관관계가 있음을 발견했다 (Haoxin Li et al, Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4346).
최근에 AhR이 선천 및 후천 면역계의 과다한 세포의 기능을 조절하는 것이 잘 알려져 있다. 활성화된 AhR은 병원성 T세포 하위 집합의 분극화 (polarization)를 촉진하고 MHC class II 발현을 감소시키는 사이토카인의 유도를 약화시킨다. 또한, 작용제 (agonist) 또는 조절제 (modulator)에 의한 AhR 활성화는 조력 Th17세포 (helper Th17 cell)의 분화를 억제하고 조절 T세포 (regulatory T cell)를 안정화시킨다. 활성화된 AhR은 또한 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (indolamine 2,3-dioxygenase 1; IDO1)과 관련된 양성 피드포워드 루프를 통해 리간드의 생성을 유도한다 (Nguyen et al., PNAS, 2010, 107(46):19961-19966, Mascanfroni, I. D. et al. Nat. Med., 2015, 21:638-646). 면역 탈출 기전으로서, 종양 재증식 세포 (Tumor-repopulating cells; TRCs)는 Kyn-AhR 경로를 통해 CD8+ T세포에서 PD-1 상향 조절을 유도한다 (Yuying Liu et al, Cancer cell, 2018).
또한, 여러 연구에서 AhR 시그널링이 자가면역, 감염, 및 암과 같은 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것을 보여주었다. AhR 시그널링은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA), 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus; SLE), 다발성 경화증 (multiple sclerosis; MS)을 포함한 자가면역 질환과 관련될 수 있다 (Xiao-Song Wang et al, Inflammopharmacology, 2020 Feb;28(1):63-81). 구성적인 AhR 활성화 (constitutive AhR activity)는 I형 IFN (IFN-I) 항바이러스 반응을 감소시킨다 (Yamada et al, Nat immunol, 2016 Jun;17(6):687-94). AhR 활성화는 숙주 면역 반응을 피하기 위해 여러 바이러스에 의해 유도되며, 이는 마우스 모델에서 지카 바이러스, SARS-COV-2 감염의 복제를 제한하기 위해 이용된 전략이다 (Federico Giovannoni et al, Cell Research, 2021 Dec., 31:1-2). AhR은 암세포의 증식, 조직 침윤, 전이 및 혈관신생에 영향을 미칠 수 있다 (Jae Eun Chung et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2018 Mar;39(3):307-325). 또한, 많은 암 유형이 AhR 경로를 통해 면역 인식에서 벗어날 수 있다. AhR 표적 치료법의 개발은 면역 관련 질병을 극복할 수 있는 잠재적 기회가 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 AhR 조절제로서 신규 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 AhR 조절제로서 상기 화합물을 포함하는, AhR 활성 조절용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 AhR 조절제로서 상기 화합물을 포함하는, 암 또는 자가면역 질환과 같은 AhR 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 AhR 조절제로서 상기 화합물을 투여하여 AhR 활성을 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 AhR의 조절제로서 상기 화합물을 투여하여 프로스타글란딘 (prostaglandin) 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 AhR 활성의 조절, 또는 AhR과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한, 프로스타글란딘 유사체의 용도를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 약학적으로 허용되는 조성물은 AhR의 조절제 또는 저해제로서 효과적이다. 상기 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시된다:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서:
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 할로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 설피닐(-SO-), 설포닐(-SO2-), 설포닐아미도(-SO2NR2-), 아미노설포닐(-NR2SO2-), 카르보닐(-(CO)-), 아미도(-(CO)NR2-), 리버스 아미도(-NR2(CO)-), 에스테르(-(CO)O- ), 치환 또는 비치환 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C4-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴;
R1은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, NHR3, OR3, 인산염, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬 인산염, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 설핀산(-SO-H), 설폰산(-SO2-H), 설포닐아미드(-SO2NR2 2), 아미노설폰산(-NR2SO2-H), 카르복실산(-(CO)-H), 카르보닐((-(CO)R2 ), 아미드(-(CO)NR2 2), 리버스 알킬아미드(-NH(CO)-R2), 알킬 에스테르(-(CO)O-R2), 설포네이트(-SO2-R2), C3-10 사이클로알킬, C1-5 알킬히드록시, C1-5 알케닐히드록시, C1-5 알키닐히드록시, C1-5 알킬아민, C1-5 알케닐아민, C1-5 알키닐아민, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴;
R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬 카르복실산;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, C1-5 알킬아세틸(알킬-CO-), C1-5 설포닐알킬(알킬-SO2-), C1-5 설포닐아미도알킬(알킬-SO2NR2 2), C1-5 아미도알킬(알킬-(CO)NR2 2), C1-5 리버스 아미도알킬(알킬-NR2(CO)-), 치환 또는 비치환된 C1-5 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬 카르복실산이다.
이들 발명의 양상 중 일 예, 및 본 명세서에 기재된 모든 발명의 양상에서, 화학식 (I)의 AhR 조절제는 AhR 조절제 또는 AhR 길항제이다.
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 것은 AhR 활성, 더욱 구체적으로 구성적 AhR 활성 (constitutive AhR activity)을, 이를 필요로 하는 대상에서 조절하는 방법이다. 이러한 방법은 구성적 AhR 활성을 갖는 대상에게 치료 유효량의 AhR 조절제, 예컨대 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 AhR 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 이들 발명의 양상 중 일 예, 및 본 명세서에 기재된 모든 발명의 양상에서, 상기 방법은 구성적 AhR 활성을 가지는 대상을 선별하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 예측할 수 없었던 유용한 약리학적 작용 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 AhR을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 상기 화합물은 인간 및 동물에서, 아릴 탄화수소 수용체 (aryl hydrocarbon receptor; AhR)에 의해 매개되는 질병 또는 상태, 바람직하게는 암, 암 상태, 종양, 섬유성 장애, 또는 조절되지 않는 면역 반응 (dysregulated immune responses)을 가지는 상태 또는 비정상적인 AhR 신호 전달과 관련된 기타 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
AhR 신호 전달과 관련된 조절되지 않는 면역 반응 (dysregulated immune responses)과 관련된 상기 질병의 예는 패혈증(SIRS), 다발성 장기 부전(MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증(IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 염증성 피부 장애 및 염증성 눈 장애, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS) 등을 포함하는 류마티스성 질환이다.
상기 섬유성 장애의 예는 장기의 섬유성 장애, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간, 그리고 피부 섬유증 및 섬유성 안구 장애이다. 본 발명의 맥락에서, 상기 용어 섬유증 장애는 특히 하기 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간경변, 폐 섬유증, 심근내막 섬유증, 신장병증, 사구체신염, 신장 간질 섬유증 (interstitial renal fibrosis), 당뇨병으로 인한 섬유성 손상, 골수 섬유증 및 유사한 섬유증 장애, 경피증, 국소피부경화증 (morphea), 켈로이드, 비후성 흉터 (및 수술 후 흉터), 모반 (naevi), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직 장애 (예를 들어 유육종증).
다른 측면에서, AhR 활성을 조절함으로써 암 또는 암 상태를 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 이러한 방법은 암 또는 암 상태를 갖는 대상에게 치료 유효량의 AhR 조절제, 예컨대 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 AhR 길항제를 포함하는 임의의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 암, 암 상태, 또는 종양을 가지는 대상체에서 종양 세포 침습성을 저해하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 이러한 방법은 암 또는 종양을 가지는 대상에게 AhR 조절제, 예컨대 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 AhR 길항제를 포함하는 치료 유효량의 임의의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이러한 측면의 일부 실시예 및 본 명세서에 기재된 이러한 모든 측면에서, 상기 방법은 암, 암 상태, 또는 종양을 갖는 대상을 선별하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 AHR 저해제를 사용한 치료에 특히 적합한 상기 암, 암 상태 또는 종양은 액체 및 고형 종양, 예를 들어 유방, 기도 (respiratory tract), 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 머리와 목, 갑상선, 부갑상선 및 이들의 원격 전이이다. 이러한 장애는 림프종, 육종 및 백혈병 또한 포함한다.
유방암의 예는 삼중 음성 유방암, 침윤성 유관 암종 (invasive ductal carcinoma), 침습성 소엽 암종 (invasive lobular carcinoma), 유방상피내암 (ductal carcinoma in situ) 및 소엽 상피내암 (lobular carcinoma in situ)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
기도암의 예는 기관지 선종 및 흉막 폐모세포종뿐만 아니라 소세포 및 비소세포 폐암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예는 신경외배엽 및 송과체 종양뿐만 아니라 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 교모세포종, 수모세포종, 상의세포종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
남성 생식기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
여성 생식기관의 종양은 자궁육종뿐만 아니라 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
난소암의 예는 장액성 종양, 자궁내막양 종양, 점액성 낭선암종, 과립막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 (Sertoli-Leydig) 세포 종양 및 남화아세포종 (arrhenoblastoma)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
자궁경부암의 예는 편평 세포 암종, 선암종, 샘평편상피암종, 소세포 암종, 신경내분비 종양, 유리 세포 암종 및 융모선 선암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
소화관 종양은 항문암, 결장암, 대장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 침샘암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
식도암의 예는 편평 세포 암종, 평활근육종, 악성 흑색종, 횡문근육종 및 림프종뿐만 아니라 식도 세포 암종 및 선암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
위암의 예는 장형 (intestinal type) 및 미만형 위선암 (diffuse type gastric adenocarcinoma)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
췌장암의 예는 관 선암종, 선편평 암종 및 췌장 내분비 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
요로 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 요도 및 인간 유두 신장암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
신장암의 예는 신장 세포 암종, 요로상피 세포 암종, 사구체 인접 세포 종양(레닌종; reninoma), 혈관근육지방종, 신장 종양세포종, 벨리니관 암종 (Bellini duct carcinoma), 신장의 투명 세포 육종, 중아세포성 신종 및 윌름스 종양 (Wilms' tumour)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
방광암의 예는 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 육종 및 소세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
안구암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층 변이가 있거나 없는 간 세포 암종), 담관암(간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 (Merkel cell skin cancer) 및 비흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
두경부암은 두경부 편평세포암, 후두암, 하인두암, 비인두암, 구강인두암, 침샘암, 입술 및 구강암 및 편평세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), 호지킨병 (Hodgkin's disease) 및 중추신경계 림프종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
육종 (sarcomas)은 연조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 털세포 백혈병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서 전체에 언급된 용어 “치료”는 예를 들어 암종과 같은 질병 또는 장애의 상태를 퇴치, 완화, 감소, 경감, 개선하기 위한 목적으로 대상의 관리 또는 보살핌과 같이 통상적인 의미로 사용된다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이의 치료 및 방지, 즉 예방에 사용될 수 있으며, 특히 종양 성장의 사전 치료유무에 관계없이 모든 징후 및 단계의 고형 종양에 사용될 수 있다. 상기 암은 유방암, 편평세포암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 결장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘 암종, 신장암 또는 콩팥암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL), 털세포 백혈병, 또는 만성 골수모구성 백혈병이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 암은 간세포암이다.
이러한 방법의 일부 실시양태는 하나 이상의 추가 항암 요법을 사용한 투여 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 추가 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 생물요법, 면역요법, 화학요법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이러한 방법의 일부 실시양태는 하나 이상의 항암 치료제를 사용한 투여 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 항암 치료제는 화학 요법제, 성장 억제제, 항혈관신생제, 세포독성제, 항호르몬제, 프로드러그 또는 사이토카인이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포를 방사선에 민감하게 만들기 위해 사용될 수 있으며, 즉 세포의 방사선 처리 전에 본 발명의 화합물로 세포를 처리하면, 본 발명의 화합물을 사용한 임의의 처리가 없는 세포보다 DNA 손상 및 세포 사멸에 더 민감하게 된다. 한 측면에서, 상기 세포는 본 발명의 일반식 (I)의 하나 이상의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 종래의 방사선 요법과 조합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물이 세포에 투여되는, 세포를 사멸하는 방법 또한 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 세포를 세포 사멸에 더 민감하게 만드는 방법을 제공하며, 상기 세포는 세포 사멸을 초래하거나 유도하기 위한 처리 이전에 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물로 처리된다. 한 측면에서, 상기 세포가 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물로 처리된 후, 상기 세포는 정상 세포의 기능을 억제하거나 상기 세포를 사멸할 목적으로 DNA 손상을 유발하기 위해 적어도 하나의 화합물, 적어도 하나의 방법, 또는 이들의 조합으로 처리된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 세포는 적어도 하나의 DNA 손상제로 처리되어 사멸하며, 즉 세포를 세포 사멸에 민감하게 만들기 위해 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물로 세포를 처리한 후, 상기 세포를 사멸하기 위해 상기 세포는 적어도 하나의 DNA 손상제로 처리된다. 본 발명에서 유용한 DNA 손상제는 화학요법제 (예: 시스플라틴), 이온화 방사선 (X-선, 자외선 방사), 발암제 및 돌연변이 유발제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 세포는 DNA 손상을 초래하거나 유도하는 적어도 하나의 방법으로 세포를 처리함으로써 사멸된다. 이러한 방법에는 경로가 활성화될 때 DNA 손상을 초래하는 세포 신호전달 경로의 활성화, 경로가 저해될 때 DNA 손상을 초래하는 세포 신호전달 경로의 저해, 및 세포에서 DNA 손상을 일으키는 생화학적 변화 유도를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 예로서, 세포의 DNA 복구 경로가 저해되어, DNA 손상의 복구를 억제하고 세포에 DNA 손상이 비정상적으로 축적될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 방사선 또는 그 외 세포의 DNA 손상 유도 이전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 방사선 또는 그 외 세포의 DNA 손상 유도와 부수적으로 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 방사선 또는 그 외 세포의 DNA 손상 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 상기 세포는 체외(in vitro)에 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포는 생체 내(in vivo)에 있다. 본 발명의 화합물은 단독 약제로서, 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있으며, 여기서 상기 조합은 허용할 수 없는 부작용을 일으키지 않는다.
본 발명은 또한 이러한 약제학적 조합을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음과 조합될 수 있다: 131 1-chTNT, 아바렐릭스(abarelix), 아비라테론(abiraterone), 아클라루비신(aclarubicin), 아달리무맙(adalimumab), 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine), 아파티닙(afatinib), 아플리베르셉트(aflibercept), 알데스류킨(aldesleukin), 알렉티닙(alectinib), 알렘투주맙(alemtuzumab), 알렌드론산(alendronic acid), 알리트레티노인(alitretinoin), 알트레타민(altretamine), 아미포스틴(amifostine), 아미노글루테치마이드(aminoglutethimide), 헥실 아미노레불리네이트(hexyl aminolevulinate), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안세스팀(ancestim), 아네톨 디티올티온(anethole dithiolethione), 아네투맙 라브탄신(anetumab ravtansine), 안지오텐신 II(angiotensin II), 안티트롬빈 III(antithrombin III), 아프레피탄트(aprepitant), 아르시투모맙(arcitumomab), 아르글라빈(arglabin), 삼산화비소(arsenic trioxide), 아스파라기나제(asparaginase), 아테졸리주맙(atezolizumab), 악시티닙(axitinib), 아자시티딘(azacitidine), 바실릭시맙(basiliximab), 벨로테칸(belotecan), 벤다무스틴(bendamustine), 베실레소맙(besilesomab), 벨리노스탓(belinostat), 베바시주맙(bevacizumab), 벡사로텐(bexarotene), 비칼루타마이드(bicalutamide), 비산트렌(bisantrene), 블레오마이신(bleomycin), 블리나투모맙(blinatumomab), 보르테조밉(bortezomib), 부세렐린(buserelin), 보수티닙(bosutinib), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 부설판(busulfan), 카바지탁셀(cabazitaxel), 카보잔티닙(cabozantinib), 칼시토닌(calcitonine), 폴리네이트 칼슘(calcium folinate), 레보폴리네이트 칼슘(calcium levofolinate), 카페시타빈(capecitabine), 카프로맙(capromab), 카바마제핀 카보플라틴(carbamazepine carboplatin), 카보쿠온(carboquone), 카필조밉(carfilzomib), 카모퍼(carmofur), 카무스틴(carmustine), 카투막소맙(catumaxomab), 셀레콕시브(celecoxib), 셀몰루킨(celmoleukin), 세리티닙(ceritinib), 세툭시맙(cetuximab), 클로람부실(chlorambucil), 클로르마디논(chlormadinone), 클로르메틴(chlormethine), 시도포비르(cidofovir), 시나칼셋(cinacalcet), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로드론산(clodronic acid,), 클로파라빈(clofarabine), 코비메티닙(cobimetinib), 코판리십(copanlisib), 크리스산타스파제(crisantaspase), 크리조티닙(crizotinib), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 사이프로테론(cyproterone), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다라투무맙(daratumumab), 다베포에틴 알파(darbepoetin alfa), 다브라페닙(dabrafenib), 다사티닙(dasatinib), 다우노루비신(daunorubicin), 데시타빈(decitabine), 데가렐릭스(degarelix), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 데노수맙(denosumab), 데프레타이드(depreotide), 데슬로렐린(deslorelin), 디안히드로갈락티톨(dianhydrogalactitol), 덱스라족산(dexrazoxane), 디브로스피디움 클로라이드(dibrospidium chloride), 디누트로갈락티톨(dianhydrogalactitol), 디클로페낙(diclofenac), 디누툭시맙(dinutuximab), 도세탁셀(docetaxel), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 + 에스트론(doxorubicin + estrone), 드로나비놀(dronabinol), 에쿨리주맙(eculizumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate), 엘로투주맙(elotuzumab), 엘트롬보팍(eltrombopag), 엔도스타틴(endostatin), 에노시타빈(enocitabine), 엔잘루타미드(enzalutamide), 에피루비신(epirubicin), 에피티오스타놀(epitiostanol), 에포에틴 알파(epoetin alfa,), 에포에틴 베타(epoetin beta), 에포에틴 제타(epoetin zeta), 엡타플라틴(eptaplatin), 에리불린(eribulin), 에를로티닙(erlotinib), 에소메프라졸(esomeprazole), 에스트라디올(estradiol), 에스트라무스틴(estramustine), 에티닐에스트라디올(ethinylestradiol), 에토포사이드(etoposide), 에베롤리무스(everolimus), 엑세메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 펜타닐(fentanyl), 필그라스팀(filgrastim), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 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이오메프롤(iomeprol), 이필리무맙(ipilimumab), 이리노테칸(irinotecan), 이트라코나졸(Itraconazole), 익사베필론(ixabepilone), 익사조밉(ixazomib), 란레오타이드(lanreotide), 란소프라졸(lansoprazole), 라파티닙(lapatinib), 라소콜린(lasocholine), 레날리도마이드(lenalidomide), 렌바티닙(lenvatinib), 레노그라스팀(lenograstim), 렌티난(lentinan), 레트로졸(letrozole), 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 레보티록신 나트륨(levothyroxine sodium), 리수리드(lisuride), 로바플라틴(lobaplatin), 로무스틴(lomustine), 로니다민(lonidamine), 마소프로콜(masoprocol), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스트롤(megestrol), 멜라소프롤(melarsoprol), 멜팔란(melphalan), 메피티오스탄(mepitiostane), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메스나(mesna), 메타돈(methadone), 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡살렌(methoxsalen), 메틸아미노레불리네이트(methylaminolevulinate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 메티로신(metirosine), 미파무르타이드(mifamurtide), 밀테포신(miltefosine), 미리플라틴(miriplatin), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토구아존(mitoguazone), 미토락톨(mitolactol), 미토마이신(mitomycin), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 모가물리주맙(mogamulizumab), 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스티말라머(zinostatin stimalamer), 졸레드론산(zoledronic acid), 조루비신(zorubicin).
본 발명의 화합물은 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 aPD-1/-L1 축 길항제 (aPD-1/-L1 axis antagonists)와 같은 면역계를 표적으로 하는 다른 약품과 추가로 조합될 수 있다.
PD-1은 리간드 PD-L1 및 PD-L2와 함께 T 세포 활성화의 음성 조절자로서 기능한다. AHR은 암세포 증식과 운동성을 증가시키면서 면역 세포 기능을 억제한다. PD-L1은 많은 암에서 과발현되고 PD-1의 과발현은 종종 종양 침윤 T 세포에서 동시에 발생한다. 따라서 T 세포 활성화가 약화되고 면역 감시가 회피되어, 항종양 면역 반응이 손상된다 (Keir M E et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677).
PD-1/-L1 axis 및 AHR을 동시에 표적화하면 가산적 방식 이상으로 항종양 면역 반응이 향상되어, 종양의 예상치 못한 수준의 성장 감소로 이어진다.
따라서, PD-1/-L1 axis 길항제 및 AHR 길항제를 포함하는 조성물은 놀랍게도 면역 반응 향상 및 암 치료에 효과적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 AHR이 관련되는 다양한 기타 장애의 치료제로서 또한 사용될 수 있다.
비정상적인 AhR 신호전달 염증과 관련된 기타 장애의 예로는 감염 및 암 예방접종, 바이러스 감염, 비만 및 식이유발 비만, 지방과다증, 대사 장애, 여성의 간 지방증 및 자궁 섬유증(자궁 평활근종 또는 자궁 근종), 만성신장질환, 급성 및 만성 신부전, 당뇨병, 염증성 또는 고혈압성 신질환, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관질환, 혈전색전증, 동맥경화증, 겸상적혈구빈혈, 발기부전, 양성 전립선비대증, 양성전립성비대증과 관련된 배뇨장애, 헌팅턴, 치매, 알츠하이머 및 크로이츠펠트-야콥.
또한, 다른 측면에서, 화학식 (I)의 AhR 길항제와 같은 AhR 조절제, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학 조성물이 제공된다.
일부 측면에서, AhR 조절제, 예컨대 화학식 (I)의 AhR 길항제를 포함하는 약학 조성물은, 이를 필요로 하는 대상에서 구성적 AhR 활성을 조절하기 위해 사용하기 위해 제공된다.
일부 측면에서, AhR 조절제, 예컨대 화학식 (I)의 AhR 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 AhR 활성을 조절함으로써 암 또는 암 상태를 치료하는데 사용하기 위해 제공된다.
일부 측면에서, AhR 조절제, 예컨대 화학식 (I)의 AhR 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 암, 암 상태 또는 종양을 가지는 대상에서 암세포의 증식, 조직 침윤, 전이 및 혈관신생을 저해하는데 사용하기 위해 제공된다.
이들 발명의 양상 중 일 예, 및 본 명세서에 기재된 모든 발명의 양상에서, 상기 사용은 암, 암 상태 또는 종양을 갖는 대상을 선별하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 일부 실시예에서, 상기 암은 유방암, 편평세포암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 결장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암, 신장암 또는 콩팥암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL); 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL), 털세포 백혈병, 또는 만성 골수모구성 백혈병이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 암은 간세포암이다.
이들 발명의 양상 중 일 예, 및 본 명세서에 기재된 모든 발명의 양상에서, 상기 사용은 하나 이상의 추가의 항암 요법을 추가로 포함한다. 이러한 일부 실시예에서, 상기 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 생물요법, 면역요법 또는 화학요법을 포함한다.
이들 발명의 양상 중 일 예, 및 본 명세서에 기재된 모든 발명의 양상에서, 상기 사용은 하나 이상의 항암 치료제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 실시예에서, 상기 항암 치료제는 화학요법제, 성장 억제제, 항혈관신생제, 세포독성제, 항호르몬제, 프로드러그 또는 사이토카인이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 신규 화합물은 AhR 활성을 효과적으로 조절하므로, AhR 활성과 관련된 다양한 질병, 장애, 또는 상태, 예를 들어 암, 암 상태, 종양, 섬유성 질환, 자가면역질환을 포함하여 면역 반응이 조절되지 않는 상태, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 또는 비정상적인 AhR 신호 전달과 관련된 기타 장애 등에 대한 치료 또는 예방용 약물로 유용하다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 발명이 특정 방법 및 샘플과 관련되어 설명되었지만, 이들의 유사체 또는 등가물은 본 발명의 범위 내에 있어야 한다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치값은 명시적으로 언급되지 않는 한 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로서 여기에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 잔기의 정의는 상세히 기술된다. 달리 표시되지 않는 한, 각 잔기는 하기 정의를 가지며 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" "할로겐", "할라이드(들)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소이며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬을 의미한다.
본원에 사용된 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 라디칼을 말하며, 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. "알케닐"의 무제한적인 예는 비닐, 알릴, 부트-1-에닐 또는 부트-2-에닐이다.
본원에 사용된 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. "알키닐"의 무제한적인 예는 에티닐, 프로파르길, 부트-1-이닐 또는 부트-2-이닐이다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 상기 용어는 "할로겐" 용어와 호환되어 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 또는 알킬-O-기를 말하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 무제한적인 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 또는 이소프로폭시메틸이다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 "시아노"는 -CN을 지칭하고, "시아노알킬"은 -CN으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "아미노"는 -NH2를 지칭하고; "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르복시"는 -C(O)-OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "에스테르"는 -C(O)-OR 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬일 수 있으며, C1-10, 바람직하게는 C1-8, C1-6 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 이러한 에스테르기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 치환 또는 비치환될 수 있는 환형 알킬을 지칭하며, 예를 들어, C3-20 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20의 1가 포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유래된, 예를 들어 6 내지 20개의 탄소 원자 (C6-20)를 갖는 1가 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴은 포화 또는 부분 불포화 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함할 수 있다. 예시적인 아릴기는 벤젠 (페닐), 치환된 페닐, 바이페닐, 나프틸, 톨루일, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐 등이다. 달리 정의되지 않는 한, 아릴은 C6-12 아릴, 바람직하게는 C6-10 아릴을 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 10개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유도된 1가 또는 2가 치환기를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 인돌릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 푸로피리디닐, 옥타하이드로피라노피리딘, 벤조디옥솔릴 및 이들의 유사 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로아릴은 C3-10 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-7 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 C3-5 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 그 이상의 사이클릭 알킬을 지칭한다. 또한, 본 발명에 따른 헤테로사이클은 또한 융합되거나 가교 헤테로사이클로알킬 (bridged heterocycloalkyl)일 수 있다. 비방향족 고리의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 다이히드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 다이하이드로피리디닐, 다이하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리다지닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 다이아제파닐, N-옥사이드, 아자아다만타닐, 다이아자만타닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 전술한 그룹을 통해 하나 이상의 적합한 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 C3-7 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환된"은 할로겐 원자 (예: F, Cl, Br, 또는 I), 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 아미노기, 이미노기, 아지도기, 아미디노기, 히드라지노기, 히드라조노기, 옥소기, 카르보닐기, 카르바밀기, 에스테르기, 에테르기, 카르복실기 또는 이의 염, 술폰산기 또는 이의 염, 인산 또는 이의 염, C1-6 알킬기, 할로 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 할로 C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 할로 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로 C1-6 알콕시기, C1-20 알킬티오기, C3-20 카르보사이클릭기 (예를 들면, C3-9 사이클로알킬기, 할로 C3-9 사이클로알킬기, C3-9 사이클로알케닐기, 할로 C3-9 사이클로알케닐기, C1-9 헤테로사이클로알킬기, 할로 C1-9 헤테로사이클로알킬기, C2-9 헤테로사이클로알케닐기, 할로 C2-9 헤테로사이클로알케닐 그룹) 및 C1-20 헤테로사이클릭기 (예: C6-20 아릴기, C6-20 아릴옥시기, C6-20 아릴티오기, C2-20 헤테로아릴기, C2-20 헤테로아릴옥시기, C2-20 헤테로아릴티오기)로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 적어도 하나의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다.
아릴 탄화수소 수용체
아릴 탄화수소 수용체 ("AhR")는 구조적으로 다양한 합성 및 자연 발생 화합물, 예를 들어 다환 방향족 탄화수소, 인돌, 및 플라보노이드에 의해 활성화되는 것으로 밝혀진 염기성-나선-루프-나선 전사인자 계열 (family of basic-helix-loop-helix transcription factors )의 리간드 의존성 구성원이다. 결합된 리간드가 없는 경우, AhR은 2분자의 분자 샤페론 열충격단백질 90 (heat shock protein 90; "hsp90"), 이뮤노필린 유사 (immunophilin-like) 단백질, XAP2, 및 hsp90 상호작용 단백질, p23과 관련된 세포의 세포질 구획에 잠복된 상태로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "아릴 탄화수소 수용체" 또는 "AhR"은 848개 아미노산 폴리펩티드를 지칭하며, 상기 폴리펩티드는 예를 들어 NP_001612에 의해 기재되며, 임의의 자연 발생 대립유전자, 스플라이스 변이체, 및 이의 가공된 형태를 함께 지칭한다. 일반적으로 AhR은 인간 AhR을 지칭한다. 용어 AhR는 또한 예를 들어 특정 AhR 도메인을 포함하는 AhR 폴리펩타이드의 절단된 형태 또는 단편을 지칭하기 위해 사용된다. 이러한 형태의 AhR에 대한 언급은 본원에서 "AhR (122-224)"로 확인할 수 있다.
AhR 조절제
본 발명의 발명자들은 화학식 (I)의 저분자 화합물과 같은 본원에 기재된 신규 AhR 조절제 화합물이 AhR 길항제로서 작용함으로써 구성적 AhR 활성을 조절함을 발견하였다. 또한, 이러한 AhR 조절제 화합물이 암 세포 성장뿐만 아니라 종양 침습, 전이 및 혈관신생을 억제할 수 있음을 발견했다. 따라서, 본원에 기재된 것은 암세포 성장 및 종양세포 침윤, 및 자가면역질환과 같은 면역 관련 질환의 치료 및 저해을 위한, 치료용 조성물, 및 방법에 사용하기 위한, 신규한 AhR 조절제 및 구성적 AhR 신호전달이다.
AhR은 다양한 기능적 반응을 매개하며, DRE 또는 XRE 반응성 요소 5'-TNGCGTG-3'을 갖는 AhR 배터리 유전자 또는 표적 유전자의 새로운 전사를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 망막모세포종 단백질, 에스트로겐 수용체 (ER), 전사 인자 E2F1 및 NFκB 경로 소단위 RelA 및 RelB에 대한 결합과 같은 AhR 신호 전달의 대체 경로 또한 설명되었다. AhR은 또한 유비퀴틴 리가제로 작용할 수 있다. 따라서, AhR을 통한 신호전달은 구성적 및 비구성적 AhR 신호전달 경로 또는 신호전달 활성을 포함하는 다중 경로를 포함하며, 이러한 용어는 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 "구성적 AhR 신호전달"은, 하나 이상의 내인성 AhR 리간드, 또는 독소 또는 오염물질과 같은 하나 이상의 환경 리간드에 의해 활성화되거나 구동되는 AhR에 의해 매개되거나 조절되며, 핵으로 AhR의 구성적 또는 장기적인 전위, 및 조절되지 않는 세포 성장 및 증식, 종양세포 침습성, 또는 이들의 조합에 관여하는 하나 이상의 AhR 배터리 유전자의 활성화 또는 조절을 유발하는, 하나 이상의 신호 경로를 지칭한다.
본원에 사용된 "비구성적 AhR 신호전달"은, 핵으로 AhR의 구성적 또는 장기적인 전위를 유발하지 않고, 및 조절되지 않는 세포 성장, 종양 세포 침습성, 또는 이들의 조합에 관여하는 하나 이상의 AhR 배터리 유전자를 활성화 또는 조절을 유발하지 않는, AhR에 의해 매개되거나 유도되는 하나 이상의 신호전달 경로를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비구성적 AhR 신호전달은 CYP1A1, CYP1B1, 또는 이들의 조합 유전자 발현의 상향조절을 유발하지 않는다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "AhR 조절제"는, AhR 수용체에 의해 매개되는 하나 이상의 과정, 매커니즘, 효과, 반응, 기능, 활성 또는 경로에서 정성적 또는 정량적 변화, 변경 또는 변형을 조절, 초래 또는 촉진하는 제제, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다. 본원에 기재된 AhR의 길항제와 같은 AhR 조절제에 의해 매개되는 이러한 변화는, AhR의 구성적 활성의 감소, 억제 또는 전환을 의미할 수 있다. 용어 "발현"은 RNA 및 단백질을 생산하는데 관련된 세포 과정을 의미하며, 적절한 경우 단백질을 분비하고, 해당하는 경우 예를 들어 전사, 번역, 접힘(folding), 변형 및 처리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "발현 생산물"은 유전자로부터 전사된 RNA 및 유전자로부터 전사된 mRNA의 번역에 의해 수득된 폴리펩타이드를 포함한다.
Ahr 조절제와 관련하여 용어 "조절하다"는 당업계에서의 사용과 일관되게 사용되며, 예를 들어 하나 이상의 생물학적 과정, 매커니즘, 효과, 반응, 기능, 활성, 경로 또는 기타 관심 현상에 정상적 또는 정량적 변화, 변경, 또는 변형을 초래하거나 가능하게 하는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조절은 AhR 수용체에 의해 매개되는 하나 이상의 과정, 매커니즘, 효과, 반응, 기능, 활성 또는 경로에서의 정성적 또는 정량적 변화, 변경, 또는 변형을 지칭한다.
AhR 조절제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "제제"는 저분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 펩티드, 약물, 이온 등과 같은 임의의 화합물 또는 물질을 의미하나, 이에 제한되지 않는다. "제제"는 모든 화학물질, 엔티티(entity) 또는 모이어티(moiety)일 수 있으며, 합성 및 자연 발생 단백질성 및 비단백질성 물질을 제한 없이 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 핵산, 핵산 유사체, 단백질, 항체, 펩티드, 압타머, 핵산의 올리고머, 아미노산, 또는 탄수화물이고, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 리보자임, DNA효소(DNAzyme), 당단백질, siRNA, 지질단백질, 압타머, 및 이들의 변형 및 조합 등을 제한 없이 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 제제는 화학적 모이어티를 갖는 저분자 화합물 (small molecules)이다. 예를 들어, 화학적 모이어티는 비치환 또는 치환된 알킬, 방향족, 또는 헤테로사이클릴 모이어티를 포함한다. 화합물은 원하는 활성 및/또는 특성 (예를 들어, AhR 활성 조절)을 갖는 것으로 알려져 있을 수 있고, 또는 예를 들어 본원에 기재된 스크리닝 방법을 사용하여 다양한 화합물의 라이브러리로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, AhR 조절제는 AhR에 선택적으로 결합한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "선택적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는"은 AhR 길항제의 능력을 지칭하며, AhR와 같은 타겟에 KD　10-5　M (10000 nM) 이하, 예를 들어 10-6　M 이하, 10-7　M 이하, 10-8　M 이하, 10-9　M 이하, 10-10　M 이하, 10-11　M 이하, 또는 10-12　M 이하로 결합하는 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 길항제가 10-5 M 이하의 KD로 AhR에 결합하지만, 다른 분자 또는 관련된 상동체에는 결합하지 않는 경우, 그 제제는 AhR에 특이적으로 결합하는 것이다. 특이적 결합은 예를 들어 길항제의 친화도 및 결합력, 그리고 사용된 길항제의 농도에 의해 영향을 받을 수 있다. 당업자는 본원 명세서에 기재된 것과 같은 임의의 적절한 방법 (예를 들어, 적절한 세포 결합 시험에서의 AhR 길항제의 적정)을 사용하여, 본원에 기재된 길항제가 선택적으로 결합하는 적절한 조건을 결정할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 측면에서, AhR 조절제는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화학 구조를 갖는 AhR 길항제이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, AhR은 "AhR 길항제"이다. AhR 길항제는 AhR에 특이적으로 결합할 때 생물학적 반응 자체를 유발하지 않지만, 작용제 매개 또는 리간드 매개 반응을 차단하거나 약화시키는 AhR 저해제를 의미한다. 즉, AhR 길항제는 AhR에 결합할 수 있지만 AhR을 활성화하지는 않으며, 상기 결합은 상호작용을 방해하고, AhR 작용제를 대체하고, 및/또는 AhR 작용제의 기능을 저해한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, AhR 길항제는 AhR에 결합될 때 AhR 활성의 유도제로서 기능하지 않으며, 즉 이들은 순수한 AhR 저해제로서 기능한다. 일부 실시양태에서, AhR 길항제는 AhR에 선택적으로 결합한다.
이들 측면의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 같은 본원에 기재된 AhR 길항제는 확립된 종양의 성장 및 진행을 매개하는 구성적 AhR 반응기 기능을 차단한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 저분자 화합물 AhR 길항제 (small molecule AhR antagonists)는 환경 리간드에 대한 노출 시 AhR-매개 CYP1A1 유도 및 돌연변이원 생성을 차단함으로써 화학예방제로서 작용한다.
이들 측면의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 AhR 길항제는 악성 형질전환을 유도하는데 있어서 구성적으로 활성인 AhR의 초기 기여를 저해한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 구성적 AhR 신호전달-매개 암 또는 종양 세포 성장을 저해한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 악성 형질전환을 유도함에 있어서 구성적 AhR 신호전달-매개 종양 침습을 억제한다.
따라서, 화학식 (I)의 AhR 길항제가 본원에 기재된 다양한 측면에서 사용하기 위해 제공된다:
본 발명의 한 측면은 인간 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)를 조절할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 AhR에 특이적으로 결합합니다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조를 가지며, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00002
상기 화학식 (I)에서:
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 할로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 설피닐(-SO-), 설포닐(-SO2-), 설포닐아미도(-SO2NR2-), 아미노설포닐(-NR2SO2-), 카르보닐(-(CO)-), 아미도(-(CO)NR2-), 리버스 아미도(-NR2(CO)-), 에스테르(-(CO)O- ), 치환 또는 비치환 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C4-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴;
R1은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, NHR3, OR3, 인산염, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬 인산염, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 설핀산(-SO-H), 설폰산(-SO2-H), 설포닐아미드(-SO2NR2 2), 아미노설폰산(-NR2SO2-H), 카르복실산(-(CO)-H), 카르보닐((-(CO)R2 ), 아미드(-(CO)NR2 2), 리버스 알킬아미드(-NH(CO)-R2), 알킬 에스테르(-(CO)O-R2), 설포네이트(-SO2-R2), C3-10 사이클로알킬, C1-5 알킬히드록시, C1-5 알케닐히드록시, C1-5 알키닐히드록시, C1-5 알킬아민, C1-5 알케닐아민, C1-5 알키닐아민, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴;
R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬 카르복실산;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, C1-5 알킬아세틸(알킬-CO-), C1-5 설포닐알킬(알킬-SO2-), C1-5 설포닐아미도알킬(알킬-SO2NR2 2), C1-5 아미도알킬(알킬-(CO)NR2 2), C1-5 리버스 아미도알킬(알킬-NR2(CO)-), 치환 또는 비치환된 C1-5 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬 카르복실산이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 할로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C5-7 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C5-7 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 C5-6 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 C5-6 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 비치환되거나 할로, 히드록실, 아미노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환될 수 있으며, 여기서 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시는 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게, 상기 Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 Ar1 및 Ar2는 치환되지 않거나 Cl, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 설피닐(-SO-), 설포닐(-SO2-), 설포닐아미도(-SO2NR2-), 아미노설포닐(-NR2SO2-), 카르보닐(-(CO)-), 아미도(-(CO)NR2-), 리버스 아미도(-NR2(CO)-), 에스테르(-(CO)O-), 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴이고, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬 및 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게 하나 또는 둘의 헤테로 원자를 포함한다.
보다 바람직하게, L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 1,1-디옥시도테트라하이드로티오피란, 피페리딘, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-6 사이클로알킬이며, 여기서 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-6 사이클로알킬은 히드록실, 할로, 할로C1-3 알킬 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3)의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R1은 존재하지 않거나, H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, N(R3)2, OR3, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 카르보닐(-(CO)R2), C3-8 사이클로알킬, C1-4 알킬히드록시, C1-4 알케닐히드록시, C1-4 알키닐히드록시, C1-4 알킬아민, C1-4 알케닐아민, C1-4 알키닐아민, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴이고, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬 및 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게 하나 또는 둘의 헤테로 원자를 포함한다. 더욱 바람직하게, R1은 존재하지 않거나, H, 히드록실, -NH2, -NH-C(O)CH3, -NH-SO2-CH3, -C(O)OH, -SO2-CH3, -OC(O)-CH3, -O-P(=O)(OCH2CH3)2, -C(O)CH3, 또는 히드록실이다.
또한, 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 화합물 1 내지 96으로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다:
1. 3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
2. 3-(3-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
3. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
4. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
5. 8-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
6. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6,8-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
7. 2-(6-클로로-8-(4-클로로페닐)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 아세테이트;
8. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
9. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
10. 6-(4-클로로페닐)-3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
11. 3-(2-히드록시프로필)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
12. 3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
13. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
14. 3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
15. 3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
16. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
17. 3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
18. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
19. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
20. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
21. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
22. 8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4- d]피리미딘-4(3H)-온;
23. 6-(4-클로로페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
24. 6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
25. 8-(피리딘-3-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
26. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
27. 3-(3-히드록시페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
28. 6-(4-클로로페닐)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
29. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
30. 6-(4-클로로페닐)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
31. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
32. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
33. 3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
34. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
35. 3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
36. 1-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판-2-일 아세테이트;
37. 2-메틸-1-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판-2-일 아세테이트;
38. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
39. 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
40. 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
41. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
42. 3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
43. 3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
44. (S)-2-((6-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올;
44. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
45. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
46. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
47. 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 디에틸 포스페이트;
48. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
49. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
50. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
51. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
52. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
53. 3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
54. 3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
55. 6-(4-클로로페닐)-8-(3-플루오로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
56. 6-(4-클로로페닐)-3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
57. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
58. 6-(4-클로로페닐)-3-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
59. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온;
60. 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
61. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
62. 3-(3-히드록시페닐)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
63. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
64. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
65. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
65. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
66. 3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
67. 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
68. 3-(2,3-디히드록시프로필)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
69. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
70. 6-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
71. 6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
72. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, TFA 염;
73. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
74. 6-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
75. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
76. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
76. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
77. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
78. 3-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
79. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
80. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
80. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
81. (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
82. 3-(2,3-디히드록시프로필)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
83. 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염;
84. 2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염;
86. N-(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
85. 3-(1-아미노프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
86. N-(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
87. 3-(1-아미노프로판-2-일)-6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
88. N-(2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
89. N-(2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)메탄설폰아미드;
90. 3-(1-아미노프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
91. N-(2-(6-(4-모르폴리노페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)메탄설폰아미드;
92. N-(2-(6-(4-모르폴리노페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
93. 3-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
94. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
95. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온; 및
96. 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 하기 실시예 1-96에 예시된 방법에 의해 합성될 수 있다.
약학적 조성물, 방법 및 용도
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물 및 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 대상은 인간 또는 포유류 세포를 포함하는 포유류일 수 있고; 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 AhR 활성과 관련된 질병, 장애, 또는 상태를 앓고 있는 포유류 (예를 들어, 인간) 또는 이로부터 분리된 포유류 세포.
유효 성분으로서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 비경구 투여는 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 복강 주사, 내피 투여, 국소 투여, 비강내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다.
상기 유효량은 약학적 및/또는 치료적 유효량을 의미할 수 있으며, 제제의 종류(제형), 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별 및/또는 병리학적 상태 등과 같은 요인에 따라 처방될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 피로황산염, 또는 메타인산염과 같은 무기산에 의해 형성된 부가염, 시트르산염, 옥살산염, 벤조에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 글루타레이트, 또는 설포네이트와 같은 유기산에 의해 형성된 부가염, 또는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 금속염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적절한 형태로 제형화될 수 있다. "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용 가능한 것으로, 인간에게 투여 시 일반적으로 알레르기 반응 또는 위장 장애 및 현기증과 같은 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 유제, 시럽제, 에어로졸제 등의 경구 제제, 및 표피 제제, 좌약, 또는 멸균 주사 용액과 같은 비경구 제제로 제형화되어 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제의 예는 유당, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 검, 알지네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제로 제형화될 때, 일반적으로 사용되는 충전제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 및 계면활성제와 같은 희석제 또는 부형제가 사용될 수 있다. 경구투여용 고체 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고체 제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면 전분, 미정질셀룰로오스, 자당, 락토오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 단순 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 및 활석과 같은 윤활제도 사용된다. 경구투여용 액체 제제는 현탁제, 내복용액, 유제, 시럽 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 물 및 유동파라핀 등의 단순희석제와 더불어, 습윤제, 감미료, 방향제, 방부제 등의 다양한 부형제 또한 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용액, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌약을 포함한다. 비수성 용액 또는 현탁제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 포함할 수 있다. 좌약의 기반으로서 위텝솔, 마크로골, tween 61, 코코아버터, 라우린 버터, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구용 제제로 제형화하기 위해, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 멸균된 상태로 물에 혼합되거나, 및/또는 방부제, 안정화제, 습식 분말 또는 유화 촉진제 등과 같은 보조제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 및/또는 버퍼 등을 포함하는 보조제, 그리고 기타 치료적으로 유용한 물질를 포함할 수 있으며, 용액 또는 현탁액으로 제조된 후에 앰플 또는 바이알 단위 투여 형태로 제조된다.
본 명세서에 기재된 상기 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 AhR 활성의 조절, 또는 AhR 활성과 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해, 다양한 경로로 마우스, 가축 및 인간과 같은 포유동물에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, AhR 활성과 관련된 질병, 장애, 또는 상태는 암, 암 상태, 종양, 섬유성 장애, 면역 관련 질병 또는 AhR 신호 전달과 관련된 기타 질병일 수 있습니다.
일부 실시양태에서, 상기 AhR 신호전달과 관련된 조절되지 않는 면역 반응과 관련된 질병은 패혈증(SIRS), 다발성 장기 부전(MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증(IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 염증성 피부 장애 및 염증성 눈 장애, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반 루푸스(SLE), 및 다발성 경화증(MS)을 포함하는 류마티스 질환으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 섬유성 장애는 내부 장기의 섬유성 장애, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유성 눈 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 맥락에서, 상기 용어 섬유증 장애는 특히 하기 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간경변증, 폐 섬유증, 심근내막 섬유증, 신장병증, 사구체신염, 간질성 신장 섬유증 (interstitial renal fibrosis), 당뇨병으로 인한 섬유성 손상, 골수 섬유증 및 유사한 섬유증 장애, 경피증, 국소피부경화증, 켈로이드, 비후성 흉터 (및 수술 후 흉터), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직 장애 (예를 들어 유육종증).
본 발명의 AHR 길항제를 사용한 치료에 특히 적합한 암, 암 상태, 또는 종양의 일부 실시양태는, 유방암, 편평세포암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 결장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘 암종, 신장암 또는 콩팥암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 털세포 백혈병, 또는 만성 골수모구성 백혈병과 같은 액체 및 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 항암 요법과 함께 사용될 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 추가적인 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 생물요법, 면역요법, 화학요법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 항암 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 항암 치료제는 화학요법제, 성장 억제제, 항혈관신생제, 세포독성제, 항호르몬제, 프로드러그, 또는 사이토카인이다.
비정상적인 AhR 신호전달 염증과 관련된 기타 장애의 예시는 감염 및 암 예방접종, 바이러스 감염, 비만 및 식이유발 비만, 지방과다증(adiposity), 대사 장애, 여성의 간 지방증 및 자궁 섬유증(자궁 평활근종 또는 자궁 근종), 만성 신장 장애, 급성 및 만성 신부전, 당뇨병, 염증성 또는 고혈압성 신장병증, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 장애, 동맥경화증, 겸상적혈구빈혈, 발기부전, 양성 전립선 비대증, 양성 전립선 비대증과 관련된 배뇨장애, 헌팅턴, 치매, 알츠하이머, 및 크로이츠펠트-야콥 등이다.
또한, 다른 측면에서, 화학식 (I)의 AhR 길항제, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염과 같은 AhR 조절제, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, AhR 조절제, 예컨대 화학식 (I)의 AhR 길항제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은, 이를 필요로 하는 대상에서 구성적 AhR 활성을 조절하기 위해 사용하기 위해 제공된다.
일부 측면에서, AhR 조절제, 예컨대 화학식 (I)의 AhR 길항제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은, AhR 활동을 조절하여 암 또는 암 상태를 치료하는데 사용하기 위해 제공된다.
일부 측면에서, AhR 조절제, 예컨대 화학식 (I)의 AhR 길항제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은, 암, 암 상태, 또는 종양을 가지는 대상에서 암세포의 증식, 조직 침윤, 전이 및 혈관신생을 저해하는데 사용하기 위해 제공된다.
일부 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 암, 암 상태, 또는 종양을 갖는 대상에서 암세포의 증식, 조직 침윤, 전이 및 혈관신생을 저해하는데 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 명세서에 기재된 약학적 제형은 다양한 투여 경로로 대상에 투여될 수 있으며, 상기 투여 경로는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 직장, 자궁내막 또는 뇌혈관 주사), 비강내, 볼점막 (buccal), 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자, 예를 들어 암 또는 감염 (예를 들어, 바이러스, 박테리아 또는 기생충 감염)을 앓고 있는 환자에서 면역계를 자극하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 중 하나 또는 이들의 조합을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 상기 투여 단계 후에 백혈구, T 및/또는 B 림프구, 대식세포, 수지상세포, 호중구, NK세포 (natural killer cells), 및/또는 혈소판의 증가된 수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 환자에서 IL-21 수준을 감소시킨다. 상기 환자는 암을 가지거나, 또는 면역이 저하되었을 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 생물학적 장애 및/또는 이에 수반되는 증상 중 적어도 하나를 완화 또는 끝내는 방법을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 질병, 장애 또는 상태를 "완화"하는 것은 질병, 장애, 또는 상태의 증상의 심각성 및/또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서에서 "치료"에 대한 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다. 암의 치료는 암 성장 저해 (부분적 또는 완전한 암 퇴행 유발 포함), 암 진행 또는 전이 저해, 암 재발 또는 잔류 질환 예방, 및/또는 환자의 생존 연장을 포함한다. "치료적 유효량"은 치료된 상태를 위해 희망하는 치료, 완화 또는 예방 효과를 달성할 수 있는 약물의 양이다.
일부 실시양태에서, 화합물의 유효 용량 범위는, 농도-시간 프로파일을 확립하기 위해 특정 투여요법 하에 환자의 혈중 화합물 농도를 측정하고, 시험하는 동안 얻은 농도-시간 프로파일 및 암 저해 또는 소거 사이의 확립된 상관관계를 협의하고, 환자의 건강 상태 또는 신체적 내구성을 추가적으로 고려하여, 달성 가능한 치료 효과 및 환자에 대한 독성 가능성의 균형을 유지하여 결정될 수 있다. 화합물의 투여 빈도는 유사하게 결정될 수 있다. 상기 투여는 환자가 암에서 벗어날 때까지 계속될 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 치료를 위한 유효량은, 환자의 질병 진행을 안정화 및/또는 증상을 개선하고, 바람직하게는 질병 진행을 역전시키는 능력 (예를 들어 예를 들어 종양 크기를 줄임)에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자가 암에서 벗어난 상태에서 이의 완전한 제거 또는 근절, 또는 잔류 질환의 예방을 보장하기 위해 유지 투여량이 제공될 수 있다. 유지 투여 기간은 임상 시험 데이터를 기반으로 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 AhR 또는 AhR 이외의 분자를 표적하는 하나 이상의 다른 암 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물은 상기 다른 암 치료제와 별도로 또는 함께 제형화될 수 있다. 화합물은 상기 다른 암 치료제와 동일한 일정으로 또는 다른 일정으로 투여될 수 있다. 다른 암 치료제에 대한 화합물의 비율은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다. 화합물을 상기 다른 암 치료제와 조합하면 서로의 효능을 더욱 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 가산적 또는 상승적 항암 효과를 달성하기 위해 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2의 저해제 (예를 들어, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab) 또는 아테졸리주맙(atezolizumab))와 같은 면역 체크포인트 저해제와 함께 투여되거나, CAR-T 요법(예를 들어, 액시캅타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel))과 함께 투여될 수 있다.
용량 요법은 최적의 원하는 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 환자/대상에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적인 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 미리 결정된 양의 유효 화합물을 포함한다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 요법은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조절되어야 하며, 본원에 기재된 투여량 범위는 예시적인 것이며, 구현된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하기 위한 의도가 아닌 것임이 추가적으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 조성물을 사용한 투여 요법은 질병의 유형, 연령, 체중, 성별, 환자의 의학적 상태, 상태의 중증도, 투여 경로, 및 사용된 특정 항체 등을 포함하는 다양한 변수에 기반할 수 있다. 따라서 투여 요법은 매우 다양할 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약동학적 또는 약력학적 매개변수를 기반으로 조절될 수 있으며, 상기 매개변수는 독성 효과 및/또는 실험값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은 1일 0.001-200 mg/kg, 바람직하게는 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예컨대 약 0.5-50 mg/kg, 예를 들어, 약 1-20 mg/kg으로 고려된다. 상기 화합물은 예를 들어 적어도 0.25 mg/kg, 예컨대 적어도 0.5 mg/kg, 예를 들어 적어도 1 mg/kg, 예컨대 적어도 1.5 mg/kg, 예를 들어 적어도 2 mg/kg, 예컨대 적어도 3 mg/kg, 예를 들어 적어도 4 mg/kg, 예컨대 적어도 5 mg/kg; 및 예를 들어 최대 50 mg/kg, 예를 들어 최대 30 mg/kg, 예컨대 최대 20 mg/kg, 예를 들어 최대 15 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 투여는 일반적으로 적절한 간격, 예를 들어 1일 2회, 1일 3회, 1일 1회, 매주 1회, 2주에 1회, 또는 3주에 1회, 담당 의사가 적절하다고 간주하는 기간 동안 반복되며, 담당 의사는 필요에 따라 복용량을 선택적으로 늘리거나 줄일 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 논의되는 하나 이상의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
이러한 방법은 본 발명의 핵심 중간체 및 특정 화합물을 제조하기 위해 숙련된 화학자에게 직접적이거나 명백한 변형과 함께 사용될 수 있다.
적합한 합성 순서는 본 발명의 특정 구조에 따라 쉽게 선택되지만, CAS Scifinder 및 Elesevier Reaxys등의 이용 가능한 화학 데이터베이스에 요약된 방법과 같이 유기 합성을 수행하는 개인에게 공지된 기술 범위 내이다. 이러한 일반적인 방법에 기초하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 것은 간단하고 일반적인 전문 지식 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일부 일반적인 합성 방법은 하기 반응식 1-3 (일반 절차 A~C)에 예시되어 있다.
본 발명의 화합물에 대한 하나의 일반적인 접근법은 일반 반응식 1에 예시되어 있다.
Figure pct00003
반응식 1. 일반 절차 A.
a) N-요오도숙신이미드, DMF; b) NH2-R1, EDC, HOBt, TEA, DMF; c) (EtO)3CH, 아세트산; d) Pd2(dba)3.CHCl3, K2CO3, Sphos, 1,4-디옥산/H2O (4/1); e) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 접근법은 일반 반응식 2에 예시되어 있다.
Figure pct00004
반응식 2. 일반 절차 B.
a) NH2-R2-OTBDPS, EDC, HOBt, TEA, DMF; b) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파; c) N-브로모숙신이미드, DMF; d) (EtO)3CH, 아세트산; e) Pd2(dba)3.CHCl3, K2CO3, Sphos, 1,4-디옥산/H2O (4/1); f) TBAF, THF
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 접근은 일반 반응식 3에 예시되어 있다.
Figure pct00005
반응식 3. 일반 절차 C.
a) NH2-R2-OTBDPS, EDC, HOBt, TEA, DMF; b) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파; c) N-브로모숙신이미드, DMF; d) (EtO)3CH, 아세트산; e) Pd2(dba)3.CHCl3, K2CO3, Sphos, 1,4-디옥산/H2O (4/1); f) NaBH4, THF; g) TBAF, THF
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 접근은 일반 반응식 4에 예시되어 있다.
Figure pct00006
반응식 4. 일반 절차 D.
a) N-요오도숙신이미드, DMF b) NH2-R1, EDC, HOBt, TEA, DMF; c) (EtO)3CH, 아세트산; d) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O, 열; e) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 접근은 일반 반응식 5에 예시되어 있다.
Figure pct00007
반응식 5. 일반 절차 E.
a) K2CO3, MeI, DMF; b) PdCl2(dtbpf), K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파 또는 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파; c) NH2-R1, EDC, HOBt, TEA, DMF; d) (EtO)3CH, 아세트산;
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 접근법은 일반 반응식 6에 예시되어 있다.
Figure pct00008
반응식 6. 일반 절차 F.
a) NH2-R1, EDC, HOBt, TEA, DMF; b) (EtO)3CH, 아세트산; c) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 접근법은 일반 반응식 7에 예시되어 있다.
Figure pct00009
반응식 7. 일반 절차 G.
a) N-요오도숙신이미드, DMF b) NH2-R1-NH-Boc, EDC, HOBt, TEA, DMF; c) (EtO)3CH, 아세트산; d) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파; e) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O (4/1), 열, 마이크로파; f) 1,4-디옥산 중 4M HCl; g) R2-Cl, TEA, DCM
실시예
본 발명의 실시 양태는 하기 실시예에서 설명되며, 설명하기 위한 의도이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 합성 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 사람에게 잘 알려진 일반적인 약어가 전체적으로 사용되었다.
모든 화학 시약은 상업적으로 이용 가능했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 달리 명시되지 않는 한 Teledyne Combiflash-RF200 System에서 수행된 실리카겔 크로마토그래피를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼(δ, ppm)은 400 MHz 또는 600 MHz 기기에서 기록된다. 양이온화 방법을 위한 질량 분석 데이터가 제공된다. 분취 HPLC는 Agilent Technologies G1361A 및 Gilson Preparative HPLC 시스템으로 수행했다.
실시예 1 및 2. 3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-(3-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 1의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00010
중간체 1. 3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴산 (3-amino-6-chloro-2-iodoisonicotinic acid)
Figure pct00011
5-아미노-2-클로로이소니코틴산(1) (2 g, 14.5 mmol, 1 당량) 및 N-요오도숙신이미드 (4.9 g, 21.7 mmol, 1.5 당량)를 DMF (50 mL, 0.3 M)에 용해시키고 100 °C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 소금물 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 6.89 g (80% 수율)의 3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴산 (중간체 1)을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 7.69 (s, 1H); MS (ESI, m/z): 298.90 [M+H]+
중간체 2. 3-아미노-6-클로로-N-(3-히드록시사이클로헥실)-2-요오도이소니코틴아미드
Figure pct00012
3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴산 (중간체 1) (1.24 g, 4.15 mmol, 1 당량), EDC (0.96 g, 4.99 mmol, 1.2 당량), HOBT (0.76 g, 4.99 mmol, 1.2 당량) 및 TEA (0.87 mL, 6.23 mmol, 1.5 당량) )의 혼합물을 DMF (10 mL, 0.4 M)에 용해시키고 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노사이클로헥산올 (0.53g, 4.57mmol, 1.1당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하고, 소금물 (20mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~50% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.75 g (46 % 수율)의 3-아미노-6-클로로-N-(3-히드록시사이클로헥실)-2-요오도이소니코틴아미드 (중간체 2)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] = 7.40 (s, 1H), 3.91 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (ddd, J = 12.9, 6.3, 3.2 Hz, 1H). 1.25 - 1.16 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 395.90 [M+H]+
중간체 3. 6-클로로-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00013
3-아미노-6-클로로-N-(3-히드록시사이클로헥실)-2-요오도이소니코틴아미드 (중간체 2) (0.75g, 1.90mmol, 1 당량)를 (EtO)3CH (2.9 mL, 17.1 mmol, 9 당량) 및 CH3CO2H (2.9 mL, 49.8 mmol, 26.2 당량)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하고, 소금물(20mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~50% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.28 g (36% 수율)의 6-클로로-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 3)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.77 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.33 (ddd, J = 23.8, 12.5, 3.9 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 405.83 [M+H]+
중간체 4. 및 실시예 2. 6-클로로-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및 3-(3-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00014
6-클로로-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 3) (68 mg, 0.168 mmol, 1 당량), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (23.2 mg, 0.184 mmol, 1.1 당량), K2CO3 (93 mg, 0.671 mmol, 4 당량), Sphos (6.9 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량) 및 Pd2(dba)3·CHCl3 (8.68 mg, 8.38 μmol, 0.05 당량)을 1,4-디옥산/물 (4 mL/1 mL, 0.3 M)에 용해시키고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 MPLC (실리카 겔, 0~10% MeOH/DCM)로 곧바로 정제하여 30 mg (50% 수율)의 6-클로로-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 4)과 13 mg의 3-(3-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 2)을 19% 수율로 얻었다.
중간체 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.82 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 18.2, 8.3 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 24.3, 12.7, 3.4 Hz, 1H); MS (ESI, m/z):360.00 [M+H]+
실시예 2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ [ppm] = 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H); MS (ESI, m/z):406.07 [M+H]+
실시예 1. 3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00015
6-클로로-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 4) (30 mg, 0.083 mmol, 1당량), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (32mg, 0.17mmol, 2당량), K2CO3 (35mg, 0.25mmol, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (6.8 mg, 8.34 μmol, 0.1당량)를 1,4-디옥산/물 (4 mL/1 mL, 0.02 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 MPLC (실리카 겔 Chromatorex NH-DM1020 (NH-SiO2), 0~70% EtOAc/헥산)로 곧바로 정제하여 16 mg (40% 수율)의 3-(3 -히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 2)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H) ; MS (ESI, m/z): 470.06 [M+H]+
실시예 3. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00016
2-아미노프로판-1-올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 366.06 [M+H]+
실시예 4. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00017
2-아미노프로판-1-올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.26 - 8.16 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 20.2, 13.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 430.00 [M+H]+
실시예 5. 8-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00018
2-아미노프로판-1-올, (4-클로로페닐)보론산 및 피리딘-3-일보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.41 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 393.02 [M+H]+
실시예 6. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6,8-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00019
2-아미노프로판-1-올 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 2에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 494.04 [M+H]+
실시예 7. 2-(6-클로로-8-(4-클로로페닐)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 아세테이트
Figure pct00020
2-아미노프로필 아세테이트 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 중간체 4에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 391.95 [M+H]+
실시예 8. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00021
(1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 470.02 [M+H]+
실시예 9. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00022
(1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 406.04 [M+H]+
실시예 10. 6-(4-클로로페닐)-3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00023
(1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 436.01 [M+H]+
실시예 11. 3-(2-히드록시프로필)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00024
1-아미노프로판-2-올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 366.01 [M+H]+
실시예 12. 3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00025
1-아미노프로판-2-올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (br, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 430.00 [M+H]+
실시예 13. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00026
1-아미노프로판-2-올 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (br, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 396.00 [M+H]+
실시예 14. 3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00027
1-아미노프로판-2-올 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 431.00 [M+H]+
실시예 15. 3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00028
(1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.59 (dt, J = 17.5, 8.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 467.15 [M+H]+
실시예 16. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00029
(1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 염산염, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.41 (s, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.34 (dd, J = 22.2, 12.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 467.13 [M+H]+
실시예 17. 3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00030
(1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 24.7, 13.2 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 470.18 [M+H]+
실시예 18. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00031
(1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 염산염, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.34 (dd, J = 22.1, 12.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 3H); MS (ESI, m/z): 470.18 [M+H]+
실시예 19. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00032
(1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 염산염, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.32 (ddd, J = 25.3, 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 25.2, 12.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 433.14 [M+H]+
실시예 20. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00033
(1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 21.6, 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 436.15 [M+H]+
실시예 21. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00034
(1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J = 13.8 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 433.17 [M+H]+
실시예 22. 8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00035
3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 484.14 [M+H]+
실시예 23. 6-(4-클로로페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00036
3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 450.10 [M+H]+
실시예 24. 6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00037
3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = δ 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 447.09 [M+H]+
실시예 25. 8-(피리딘-3-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00038
3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 480.90 [M+H]+
실시예 26. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00039
3-아미노페놀, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.83 (br, 1H), 4.04 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 430.08 [M+H]+
실시예 27. 3-(3-히드록시페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00040
3-아미노페놀, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H]+
실시예 28. 6-(4-클로로페닐)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00041
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 2.84 (br, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 419.1 [M+H]+
실시예 29. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00042
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.72 (br, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 453.15 [M+H]+
실시예 30. 6-(4-클로로페닐)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00043
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 422.15 [M+H]+
실시예 31. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00044
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 456.18 [M+H]+
실시예 32. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00045
(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄올 염화수소염, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 419.13 [M+H]+
실시예 33. 3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00046
(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄올 염화수소염, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 453.16 [M+H]+
실시예 34. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00047
(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄올 염화수소염, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 422.15 [M+H]+
실시예 35. 3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00048
(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄올 염화수소염, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 456.20 [M+H]+
실시예 36. 1-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00049
1-아미노-2-메틸프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 A (반응식 1)를 따랐다. 고리화 단계 c 과정에서, LC-MS 및 1H NMR 분석을 기반으로 히드록실기에 대한 추가 아세틸화가 관찰되었다. 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.57 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 449.20 [M+H]+
실시예 37. 2-메틸-1-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00050
1-아미노-2-메틸프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 A (반응식 1)를 따랐다. 고리화 단계 c 과정에서, LC-MS 및 1H NMR 분석을 기반으로 히드록실기에 대한 추가 아세틸화가 관찰되었다. 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 483.12 [M+H]+
실시예 38. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00051
1-아미노-2-메틸프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 A (반응식 1)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, LC-MS 및 1H NMR 분석을 기반으로 히드록실기에 대한 추가 아세틸화가 관찰되었다. 아세틸화 중간체는 실온에서 MeOH:물 (5:1) 중 K2CO3의 조건 하에 두 번째 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction) 후 탈보호되어 실시예 1의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.43 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 407.24 [M+H]+
실시예 39. 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00052
1-아미노-2-메틸프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 A (반응식 1)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, LC-MS 및 1H NMR 분석을 기반으로 히드록실기에 대한 추가 아세틸화가 관찰되었다. 아세틸화 중간체는 실온에서 MeOH:물 (5:1) 중 K2CO3의 조건 하에 두 번째 스즈키 커플링 반응 후 탈보호되어 실시예 1의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 441.31 [M+H]+
실시예 40. 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00053
1-아미노-2-메틸프로판-2-올, 피리딘-3-일보론산 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 일반 절차 A (반응식 1)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, LC-MS 분석에 의해 히드록실기에 대한 추가 아세틸화가 관찰되었다. 아세틸화 중간체는 실온에서 MeOH:물 (5:1) 중 K2CO3의 조건 하에 두 번째 스즈키 커플링 반응 후 탈보호되어 실시예 1의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 - 8.67 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 442.17 [M+H]+
실시예 41. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00054
2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 421.20 [M+H]+
실시예 42. 3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00055
2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 4.52 (br, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 455.21 [M+H] +
실시예 43. 3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00056
2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 1. 일반 절차 A.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0. 90 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 456.19 [M+H] +
실시예 44. (S)-2-((6-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올
실시예 44의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00057
중간체 5. 5-아미노-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-2-클로로이소니코틴아미드
Figure pct00058
5-아미노-2-클로로이소니코틴산 (1 g, 5.79 mmol, 1당량), EDC (1.33 g, 6.95 mmol, 1.2당량), HOBT (1.06 g, 6.95 mmol, 1.2당량) 및 TEA (1.21 mL, 8.69 mmol, 1.5당량)을 DMF (10 mL, 0.6 M)에 용해시키고 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-아민 (2.73 g, 8.69 mmol, 1.5당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하고, 소금물 (20mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~30% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.87 g (32% 수율)의 5-아미노-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-2-클로로이소니코틴아미드 (중간체 5)를 수득하였다.
MS (ESI, m/z):468.04 [M+H]+
중간체 6. 5-아미노-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-2-(4-(트리플루오로 메틸)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00059
5-아미노-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-2-클로로이소니코틴아미드 (중간체 5) (0.64 g, 1.37 mmol, 1당량), (4-(트리플루오로메틸)페닐)붕소산 (0.52 g, 2.73 mmol, 2당량), K2CO3 (0.57 g, 4.10 mmol, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.11 g, 0.14 mmol, 0.1당량)를 1,4-디옥산/물 (4mL/1mL, 0.4 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 MPLC (실리카 겔, 0~30% EtOAc/헥산)로 곧바로 정제하여 0.48 g (61% 수율)의 5-아미노-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴아미드 (중간체 6)를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 578.16 [M+H]+
중간체 7. 3-아미노-2-브로모-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00060
5-아미노-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-2-(4(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴아미드 (중간체 6) (0.1 g, 0.17 mmol, 1당량) 및 N-브로모숙신이미드 (0.046 g, 0.26 mmol, 1.5당량)를 DMF (5 mL, 0.035 M)에 용해하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하고, 소금물 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 0.082 g (72% 수율)의 3-아미노-2-브로모-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴아미드 (중간체 7)를 얻었다.
MS (ESI, m/z):656.14 [M+H]+
중간체 8. 8-브로모-3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로 메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00061
3-아미노-2-브로모-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴아미드 (중간체 7) (82 mg, 0.125 mmol, 1 당량)을 (EtO)3CH (1.5 mL, 9.01 mmol, 9당량) 및 CH3CO2H (1.5 mL, 26.2 mmol, 210당량)의 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하고, 소금물(10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 추가 정제 없이 사용하여 0.06g (72% 수율)의 8-브로모-3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 8)을 얻었다.
MS (ESI, m/z):666.09 [M]+
중간체 9. 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00062
8-브로모-3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 8) (60 mg, 0.090 mmol, 1당량), 피리딘-3-일보론산 (17 mg, 0.13 mmol, 1.5당량), K2CO3 (37 mg, 0.27 mmol, 3당량), Sphos (3.7 mg, 9.00μmol, 0.1당량) 및 Pd2(dba)3·CHCl3 (9.32 mg, 9.00μmol, 0.1당량)을 1,4-디옥산/물 (4mL/1mL, 0.2M)에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 MPLC (실리카 겔, 0~30% EtOAc/헥산)로 곧바로 정제하여 10 mg (17% 수율)의 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 9)를 얻었다.
MS (ESI, m/z):665.15[M+H]+
실시예 44. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00063
THF (2 mL, 0.0075 M) 중 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4- d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 9) (10 mg, 0.015 mmol, 1당량) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 15μL, 0.015 mmol, 1 당량) 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL×3)로 추출하고, 소금물 (5 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 Prep TLC (실리카 겔, 0~50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 1.9 mg (30% 수율)의 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 44)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 426.94 [M+H]+
실시예 45. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00064
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 430.02 [M+H]+
실시예 46. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00065
피리딘-3-일보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다(반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.31 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 392.91 [M+H]+
실시예 47. 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 디에틸 포스페이트
Figure pct00066
6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 46) (100 mg, 0.255 mmol, 1 당량) 및 수소화나트륨 (18.33 mg, 0.764 mmol, 3 당량)을 THF (1273 μl, 0.2 M)에 녹이고 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1273 μl, 0.2M) 중 디에틸 클로로포스페이트 (73.8 μl, 0.509 mmol, 2 당량) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (15.55 mg, 0.127 mmol, 0.5당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 퀀칭하고, DCM (10mL×3)으로 추출하고, 소금물 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 추가 정제 없이 사용하여 79 mg (59% 수율)의 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 디에틸 포스페이트 (실시예 47)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.2, 3.1, 1H), 5.15 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 11.2, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI, m/z): 529.23 [M+H] +
실시예 48. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00067
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 396.00 [M+H]+
실시예 49. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00068
피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.43 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 442.93 [M+H]+
실시예 50. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00069
피리딘-3-일보론산 및 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.59 (s, 1H), 9.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 427.96 [M+H]+
실시예 51. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00070
2-아미노부탄-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 406.95 [M+H]+
실시예 52. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00071
2-아미노부탄-1-올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H),4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 409.99 [M+H]+
실시예 53. 3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00072
2-아미노부탄-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.46 (s, 1H),8.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 441.00 [M+H]+
실시예 54. 3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00073
2-아미노부탄-1-올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H),4.83 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 444.01 [M+H]+
실시예 55. 6-(4-클로로페닐)-8-(3-플루오로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00074
2-아미노부탄-1-올, (3-플루오로페닐)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 423.98 [M+H]+
실시예 56. 6-(4-클로로페닐)-3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00075
(1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 4.89 - 4.76 (m, 9H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 433.01 [M+H]+
실시예 57. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00076
(1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 466.97 [M+H]+
실시예 58. 6-(4-클로로페닐)-3-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00077
메틸 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 B (반응식 2)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, LC-MS 분석을 기반으로 히드록실기에 대한 추가 아세틸화가 관찰되었다. 아세틸화 중간체는 실온에서 MeOH:물 (5:1) 중 K2CO3의 조건 하에 두 번째 스즈키 커플링 반응 후에 탈보호되어 실시예 58의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.57 - 7.36 (m, 3H), 4.90 (tt, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 433.17 [M+H]+
실시예 59. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온
실시예 59의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00078
중간체 10. 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00079
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여, 실시예 44의 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
MS (ESI, m/z):668.31 [M+H]+
중간체 11. 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00080
3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 10) (23 mg, 0.034 mmol, 1 당량)을 THF (3 mL, 0.011 M)에 녹이고 0℃에서 냉각했다. 그 다음, NaBH4 (5.21 mg, 0.14 mmol, 4 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 퀀칭하고, 물 (3 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL×3)로 추출하고, 소금물 (5 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~30% EtOAc/헥산)로 정제하여 20mg (87% 수율)의 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온 (중간체 11)을 얻었다..
MS (ESI, m/z):670.26 [M+H]+
실시예 59. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00081
THF (2 mL, 0.01 M) 중 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온 (중간체 11) (20 mg, 0.03 mmol, 1 당량) 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 30μL, 0.03mmol, 1당량)을 첨가하고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고 EtOAc (5mL x 3)로 추출하고, 소금물 (5mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 Prep TLC (실리카 겔 Chromatorex KP80805 (NH-SiO2), 0~70% EtOAc/헥산)으로 정제하여 3.9 mg (30% 수율)의 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온 (실시예 59)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 11.0, 3.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z):432.01 [M+H]+
실시예 60. 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00082
6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 48) (50 mg, 0.127 mmol, 1 당량)을 THF (3 mL, 0.042 M)에 녹이고 0℃에서 냉각했다. 그 다음, NaBH4 (9.6 mg, 0.255 mmol, 2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 퀀칭하고, 물 (3 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL×3)로 추출하고, 소금물 (5 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 Prep TLC (실리카 겔, 0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 2.9 mg (5.7% 수율)의 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 60)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z):395.15 [M+H]+
실시예 61. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00083
3-아미노페놀, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 427.0 [M+H]+
실시예 62. 3-(3-히드록시페닐)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00084
3-아미노페놀, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 461.03 [M+H]+
실시예 63. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00085
3-아미노사이클로헥산-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 25.7, 13.1 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 433.11 [M+H]+
실시예 64. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00086
3-아미노사이클로헥산-1-올, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 2. 일반 절차 B.).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] = 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 26.7, 13.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H).; MS (ESI, m/z): 436.10 [M+H]+
실시예 65. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 65의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00087
중간체 12. 3-아미노-6-클로로-N-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-2-요오도이소니코틴아미드
Figure pct00088
3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴산 (2 g, 6.70 mmol, 1당량), EDC (1.541 g, 8.04 mmol, 1.2당량), HOBT (1.231 g, 8.04 mmol, 1.2당량) 및 TEA (1.401 mL, 10.05 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 DMF (50 mL, 0.14 M)에 녹이고 5분 동안 교반하였다. 그 다음, (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올 (0.746 g, 7.37 mmol, 1.1당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하고, 소금물 (20mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~5% MeOH/DCM)로 정제하여 2 g (78% 수율)의 3-아미노-6-클로로-N-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-2-요오도이소니코틴아미드 (중간체 12)를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 381.85 [M+H]+
중간체 13. 6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00089
3-아미노-6-클로로-N-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-2-요오도이소니코틴아미드 (중간체 12) (1.5 g, 3.93 mmol, 1당량)를 (EtO)3CH (15 mL, 90 mmol, 23 당량) 및 CH3CO2H (15 mL, 262 mmol, 67 당량)의 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하고, 소금물 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 0.401 g (26% 수율)의 6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 13)을 얻고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 15.8, 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 391.89 [M+H]+
중간체 14. 6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00090
6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 13) (0.360 g, 0.925 mmol, 1당량), 피리딘-3-일보론산 (0.125 g, 1.018 mmol, 1.1당량), K2CO3 (0.384 g, 2.78 mmol, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.076 g, 9.3μmol, 0.1당량)을 1,4-디옥산/물 (4mL/1mL, 0.06M)에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 곧바로 MPLC (실리카겔, 0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 0.186g (60% 수율)의 6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 14)을 얻었다.
MS (ESI, m/z):343.05 [M+H]+
실시예 65. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00091
6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 14) (30 mg, 0.088 mmol, 1당량), (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산 (25 mg, 0.131 mmol, 1.5당량), K2CO3 (36.6 mg, 0.263 mmol, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (7.2 mg, 8.75 μmol, 0.1 당량)를 1,4-디옥산/물 (0.7 mL/0.175 mL, 0.1 M)에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 MPLC (실리카 겔, 0~10% MeOH/DCM)로 곧바로 정제하여 0.027g (69% 수율)의 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 65)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 2.70 (br, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 454.18 [M+H]+
실시예 66. 3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00092
3-아미노프로판-1,2-디올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 4. 일반 절차 D.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):443.19 [M+H]+
실시예 67. 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00093
3-아미노프로판-1,2-디올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 D (반응식 4)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, 2개의 히드록실기 중 하나에 대한 추가 포르밀화가 LC-MS 분석에 의해 관찰되었다. 포밀화된 중간체를 MeOH 중 2M HCl의 조건 하에 40℃에서 3시간 동안 탈보호하여 실시예 67의 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.5, 3.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):409.27 [M+H]+
실시예 68. 3-(2,3-디히드록시프로필)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00094
3-아미노프로판-1,2-디올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산을 사용하여 일반 절차 D (반응식 4)를 따랐다. 고리화 단계 c)의 과정에서, LC-MS 분석에 의해 2개의 히드록실기 중 하나에 대한 추가 포르밀화가 관찰되었다. 포밀화된 중간체를 MeOH 중 2M HCl의 조건하에 40℃에서 3시간 동안 탈보호하여 실시예 68의 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI, m/z):473.17 [M+H]+
실시예 69. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00095
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-아민, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 일반 절차 D (반응식 4)를 따랐다. 중간체를 40℃에서 3시간 동안 MeOH 중 2M HCl의 조건하에 탈보호하여 실시예 69의 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):443.17 [M+H]+
실시예 70. 6-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00096
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-아민, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여 일반 절차 D (반응식 4)를 따랐다. 중간체를 40℃에서 3시간 동안 MeOH 중 2M HCl의 조건하에 탈보호하여 실시예 70의 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.65 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):409.13 [M+H]+
실시예 71. 6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00097
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, 피리딘-3-일보론산 및 (6-클로로피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 4. 일반 절차 D.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 420.13 [M+H]+
실시예 72. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, TFA 염
Figure pct00098
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, 피리딘-3-일보론산 및 (2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 4. 일반 절차 D.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.98 - 9.72 (m, 3H), 9.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 - 8.83 (m, 3H), 8.13 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 455.10 [M+H]+
실시예 73. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00099
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 4. 일반 절차 D).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.36 - 3.18 (m, 4H), 2.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 470.29 [M+H]+
실시예 74. 6-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00100
2-아미노프로판-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 D (반응식 4)를 따랐다. 스즈키-커플링 (Suzuki-coupling) 단계 e의 과정에서, 표제 바이-페닐 생성물을 부산물로 얻었고, 용리를 위해 ACN/물 중 20-50-80 0.1% TFA를 사용하여 Prep HPLC로 정제하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 - 8.76 (m, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06- 5.01 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS (ESI, m/z): 469.21 [M+H]+
실시예 75. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00101
2-아미노프로판-1-올, 피리딘-3-일보론산 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 4. 일반 절차 D.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 11H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z):444.21[M+H]+
실시예 76. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 76의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00102
중간체 15. 메틸 3-아미노-6-클로로-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복실레이트
Figure pct00103
DMF (20 mL, 0.1 M) 중 3-아미노-6-클로로-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복실산 (0.5 g, 2.003 mmol, 1당량), K2CO3 (0.415 g, 3.00 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, MeI (0.426 g, 3.00 mmol, 1.5당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하고, 소금물 (20mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~30% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.155 g (29% 수율)의 메틸 3-아미노-6-클로로-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복실레이트 (중간체 15)를 수득하였다. MS (ESI, m/z):264.01 [M+H]+
중간체 16. 3-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복실산
Figure pct00104
메틸 3-아미노-6-클로로-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복실레이트 (중간체 15) (80 mg, 0.303 mmol, 1당량), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (86 mg, 0.455 mmol, 1.5당량), K2CO3 (126 mg, 0.910 mmol, 3당량) 및 PdCl2(dtbpf) (20 mg, 3μmol, 0.1당량)를 1,4-디옥산/물 (4mL/1 mL, 0.06 M)에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 곧바로 MPLC (실리카 겔, 0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 76 mg (70% 수율)의 3-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-4-카복실산 (중간체 16)을 얻었다.
MS (ESI, m/z):360.02 [M+H]+
중간체 17. 3-아미노-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복사미드
Figure pct00105
3-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복실산 (중간체 16) (65 mg, 0.181 mmol, 1 당량) EDC (42 mg , 0.217mmol, 1.2당량), HOBT (33 mg, 0.217 mmol, 1.2당량) 및 TEA (0.038 mL, 0.271 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 DMF (3 mL, 0.13 M)에 용해하고 5분 동안 교반했다. 이어서, 2-(메틸설포닐)에탄아민 (27 mg, 0.217 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하고, 소금물 (20mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~5% MeOH/DCM)로 정제하여 0.07 g (83% 수율)의 3-아미노-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복사미드 (중간체 17)를 얻었다.
MS (ESI, m/z): 465.09 [M+H]+
실시예 76. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00106
3-아미노-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-4-카르복사미드 (중간체 17) (70 mg, 0.151 mmol, 1 당량)을 (EtO)3CH (1.5 mL, 9.04 mmol, 60당량) 및 CH3CO2H (0.43 mL, 7.54 mmol, 50당량)의 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하고, 소금물 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~5% MeOH/DCM)로 정제하여 29 mg (40.6% 수율)의 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 76)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H). MS (ESI, m/z):475.00 [M]+
실시예 77. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00107
2-(메틸설포닐)에탄아민 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 76에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 5. 일반 절차 E.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.39 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 441.07 [M+H]+
실시예 78. 3-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00108
4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 76에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 5. 일반 절차 E.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.39 - 3.20 (m, 8H), 2.70 (dd, J = 26.1, 13.0 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 12.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 518.22 [M+H]+
실시예 79. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00109
2-(메틸설포닐)에탄아민 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 76에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 5. 일반 절차 E.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 4H), 2.98 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 492.21 [M+H]+
실시예 80. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온.
실시예 80의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00110
중간체 20. 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00111
2-디메틸-1,3-디옥산-5-아민 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 20에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 6. 일반 절차 F.).
실시예 80. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온.
Figure pct00112
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-아민 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 중간체를 MeOH 중 2M HCl 조건 하에 40℃에서 3시간 동안 탈보호하여 실시예 80의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 6. 일반 절차 F.).
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.25 - 3.21 (m, 4H); MS (ESI, m/z):460.26 [M+H]+
실시예 81. (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00113
(R)-3-아미노프로판-1,2-디올, 피리딘-3-일보론산 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 F (반응식 6)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, LC-MS 분석에 의해 2개의 히드록실기 중 하나에 대한 추가 포르밀화가 관찰되었다. 포밀화된 중간체를 MeOH 중 2M HCl의 조건 하에 40℃에서 3시간 동안 탈보호하여 실시예 81의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 6. 일반 절차 F.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.44 (s, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z):443.45 [M+H]+
실시예 82. 3-(2,3-디히드록시프로필)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00114
3-아미노프로판-1,2-디올 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 일반 절차 F (반응식 6)를 따랐다. 고리화 단계 c의 과정에서, LC-MS 분석에 의해 2개의 히드록실기 중 하나에 대한 추가 포르밀화가 관찰되었다. 포밀화된 중간체를 40℃에서 3시간 동안 MeOH 중 2M HCl의 조건하에 탈보호하여 실시예 82의 표제 화합물을 제공하였다 (반응식 6. 일반 절차 F.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 4H); MS (ESI, m/z):460.19 [M+H]+
실시예 83. 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세트산염
Figure pct00115
메틸 2-아미노프로파노에이트 염화수소염, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 80에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 6. 일반 절차 F.).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 9.38 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 407.04 [M+H]+
실시예 84. 2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세트산염
Figure pct00116
메틸 2-아미노프로파노에이트 염화수소염, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 80에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 6. 일반 절차 F.).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 9.38 (br, 1H), 8.73 (br, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 441.07 [M+H]+
실시예 86. N-(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드
실시예 86의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00117
중간체 21. tert-부틸 (2-(3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴아미도)프로필)카르바메이트
Figure pct00118
3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴산 (중간체 1) (0.8 g, 2.68 mmol, 1당량), EDC (0.617 g, 3.22 mmol, 1.2당량), HOBT (0.493 g, 3.22 mmol, 1.2당량) 및 TEA (0.560 mL, 4.02 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 DMF (13.4 mL, 0.2 M)에 녹이고 10분 동안 교반하였다. 그 다음, tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트 (0.475 mL, 2.68 mmol, 1당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하고, 소금물 (20mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 0.372 g (31% 수율)의 tert-부틸 (2-(3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴아미도)프로필)카르바메이트 (중간체 21)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.17 (br, 2H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 455.08 [M+H]+
중간체 22. 6-클로로-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-요오도피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00119
tert-부틸 (2-(3-아미노-6-클로로-2-요오도이소니코틴아미도)프로필)카르바메이트 (중간체 21) (0.372 g, 0.818 mmol, 1당량)를 (EtO)3CH (1.226 mL, 7.36 mmol, 9당량) 및 CH3CO2H (1.226 mL, 20.18 mmol, 25당량)의 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하고, 소금물 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 0.135 g (36% 수율)의 tert-부틸 (2-(6-클로로-8-요오도-4-옥소피리도)[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트 (중간체 22)를 얻고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 465.07 [M+H]+
중간체 23. tert-부틸 (2-(6-클로로-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트
Figure pct00120
tert-부틸 (2-(6-클로로-8-요오도-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트 (중간체 22) (0.123 g, 0.265 mmol, 1 당량), 피리딘-3-일보론산 (0.036 g, 0.291 mmol, 1.1당량), K2CO3 (0.110 g, 0.794 mmol, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.022 g, 0.016 mmol, 0.1당량)를 1,4-디옥산/물 (2.1mL/0.53mL, 0.1M)에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, EtOAc (10mL x 3)로 추출하고, 소금물 (10mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~5% MeOH/DCM)로 정제하여 0.093 g (84% 수율)의 tert-부틸 (2-(6-클로로-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카바메이트 (중간체 23)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 416.18 [M+H]+
중간체 24. tert-부틸 (2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트
Figure pct00121
tert-부틸 (2-(6-클로로-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트 (중간체 23) (30 mg, 0.072 mmol, 1당량), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (15.1 mg, 0.079 mmol, 1.1당량), K2CO3 (29.9 mg, 0.216 mmol, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (5.9 mg, 7.21 μmol, 0.1 당량)를 1,4-디옥산/물 (5.8 mL/1.4 mL, 0.1 M)에 녹였다. 반응 혼합물을 교반하고 Biotage microwave initiator에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, EtOAc (10mL x 3)로 추출하고, 소금물 (5mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 29 mg (76% 수율)의 tert-부틸(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트 (중간체 24)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.53 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 1.58 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 526.22 [M+H]+
실시예 85. 3-(1-아미노프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00122
tert-부틸 (2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)카르바메이트 (중간체 24) (29 mg, 0.055 mmol, 1 당량)을 1,4-디옥산(138 μl, 4.0 M, 10 당량) 중 4M HCl에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 이를 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 수성층의 pH가 7에 도달할 때까지 1M NaOH 용액으로 조심스럽게 염기성화했다. 수성층을 DCM (10mL × 2)으로 추가 추출하고, 화합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 12.2 mg (51% 수율)의 3-(1-아미노프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 85)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 426.15 [M+H]+
실시예 86. N-(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드
Figure pct00123
3-(1-아미노프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 85) (9.8 mg, 0.023 mmol, 1당량) 및 TEA (3.85 μl, 0.028 mmol, 1.2당량)를 DCM (115 μl, 0.2 M)에 녹인 후 5분간 교반했다. 그 다음, 염화아세틸 (1.97 μl, 0.028 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (5 mL×3)으로 추출하고, 소금물 (5 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 유리 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고 MPLC (실리카 겔, 0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 4.2 mg (38% 수율)의 N-(2-(4-옥소-8)-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드 (실시예 86)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 468.20 [M+H]+
실시예 87. 3-(1-아미노프로판-2-일)-6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00124
tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트, 피리딘-3-일보론산 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 85에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 392.14 [M+H]+
실시예 88. N-(2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드
Figure pct00125
tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트, 피리딘-3-일보론산, (4-클로로페닐)보론산 및 염화아세틸을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.41 (s, 1H), 8.71 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 434.16 [M+H]+
실시예 89. N-(2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)메탄설폰아미드
Figure pct00126
tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트, 피리딘-3-일보론산, (4-클로로페닐)보론산 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 얻었다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 470.11 [M+H]+
실시예 90. 3-(1-아미노프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00127
tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트, 피리딘-3-일보론산 및 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 85에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 443.23 [M+H]+
실시예 91. N-(2-(6-(4-모르폴리노페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)메탄설폰아미드
Figure pct00128
tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트, 피리딘-3-일보론산, (4-모르폴리노페닐)보론산 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.37 (s, 1H), 8.68 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.8, 4H), 3.63 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 4.8, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 521.21 [M+H]+
실시예 92. N-(2-(6-(4-모르폴리노페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드
Figure pct00129
tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트, 피리딘-3-일보론산, (4-모르폴리노페닐)보론산 및 아세틸 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.40 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 485.16 [M+H]+
실시예 93. 3-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00130
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, 피리딘-3-일보론산 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 85에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.82 (td, J = 13.0, 2.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 452.19 [M+H]+
실시예 94. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00131
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, 피리딘-3-일보론산, (4-클로로페닐)보론산 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 496.20 [M+H]+
실시예 95. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00132
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, 피리딘-3-일보론산, (4-클로로페닐)보론산 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (qd, J = 5.4, 0.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 522.16 [M]+
실시예 96. 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00133
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, 피리딘-3-일보론산, (4-클로로페닐)보론산 및 아세틸 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다 (반응식 7. 일반 절차 G.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 460.19 [M+H]+
In vitro XRE-루시페라제 리포터 어세이 (시험관내 분석 1, 2, 3)
AhR 활성화는 XRE (xenobiotics responsive elements)라고도 알려진 AhR 반응성 DNA 요소에 AhR이 결합하여 CYP1A1 및 CYP1B1과 같은 표적 유전자 발현을 유도한다. 여기에서 AhR 활성을 측정하기 위한 어세이는 리포터 유전자의 상류에서 XRE를 포함하는 루시퍼라제 리포터 (luciferase reporter) 플라스미드로 형질감염된 세포주를 사용한 루시퍼라제 어세이 (luciferase assay)이다. XRE-루시퍼라제 리포터 (XRE-Luc)로 형질감염된 세포, 플라스미드는 세포에서 AhR의 활성화 및 저해를 반영하는 루시퍼라제 활성을 구동한다. XRE-리포터 벡터로의 형질감염에 추가하여, 내부 대조군으로서 세포를 구성적 활성 프로모터 (constitutively active promoter)를 포함하는 나노-루시페라제 리포터 유전자 구성체 (Nano-luciferase reporter gene construct; Nano-Luc)로 공동 형질감염시켰다. 카이누레닌 (Kynurenine; 내인성 AhR 작용제)은 화합물의 길항 특성을 테스트하기 위해 세포를 자극하는 데 사용되었다. 최대 억제 농도의 절반 (IC50) 또는 최대 유효 농도의 절반 (EC50) 값은 Prism8.0 소프트웨어(GraphPad)로 비선형 회귀 (4개의 매개변수)를 사용하여 계산되었다.
시험관내 분석 1: 인간 세포주에서의 길항작용
일시적 또는 안정적으로 XRE-루시퍼라제 리포터를 가지는 HepG2 (인간 간종양 세포주) 세포주 (Invivogen)를 완전 배지에 플레이팅하고 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양했다. 24시간 후, 세포를 카이누레닌 (50* 또는 200μM) 단독 (음성 대조군) 또는 시험 화합물과 함께 6시간 동안 처리하였다. 루시퍼라제 활성은 Promega Luciferase kit 또는 루시퍼라제 활성 측정을 위한 다른 시약을 사용하여 측정하였다. 상대적 루시퍼라제 활성 (Firefly/Nano-Luc)을 사용하여 IC50 값을 계산했다. 상대적 루시페라제 활성은 카이누레닌 단독 그룹을 최대 대조군으로, 비히클 그룹을 최소 대조군으로 추가로 정규화하였다. 예시 화합물의 AhR 길항 효능은 하기 표 1에 나열되어 있다. (IC50 값은 A, B, C 및 D로 그룹화되며, A: IC50 < 0.01μM; B: 0.01 < IC50 < 0.1μM; C: 0.1 < IC50 < 1.0μM; D: IC50 >1.0μM)
시험관내 분석 2: 마우스 세포주에서의 길항작용
XRE-Luc 및 Nano-Luc 플라스미드로 공동 형질감염된 Hepa1c1c7 (쥐 간암 세포주) 세포를 완전 배지에 플레이팅하고 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 인큐베이션 후, 세포를 6시간 동안 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이 카이누렌산, 카이누레닌(#)과 같은 AhR 활성화 리간드로 처리하였다. 반딧불이 루시퍼라제 (Firefly luciferase) 및 나노-루시페라제 (Nano-luciferase) 활성은 Nano-glo Luciferase kit (Promega)를 사용하여 측정하였고 상대적 루시페라제 활성 (Firefly/Nano-Luc)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 상대적 루시페라제 활성은 최대 대조군으로서 작용제 단독군 및 최소 대조군으로서 비히클 군으로 추가로 정규화되었다. 예시 화합물의 AhR 길항 효능은 하기 표 1에 나열되어 있다. (IC50 값은 A, B, C 및 D로 그룹화되며, A: IC50 < 0.01μM; B: 0.01 < IC50 < 0.1μM; C: 0.1 < IC50 < 1.0μM; D: IC50 > 1.0μM)
시험관내 분석 3: 인간 세포주에서의 작용
XRE-Luc 및 Nano-Luc 플라스미드가 동시 형질감염된 HepG2 (인간 간종양 세포주) 세포를 투석된 소태아혈청 1%를 포함하는 트립토판 없는 배지에 플레이팅하고 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 24시간 후, 세포를 시험 화합물로 6시간 동안 처리하거나 처리하지 않았다. Firefly luciferase와 Nano-luciferase 활성은 Nano-glo Luciferase kit (Promega)를 이용하여 측정하였고, 상대 luciferase 활성(Firefly/Nano-Luc)을 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 양성 대조군으로서, 세포를 TCDD와 함께 배양하였다.
(EC50 값은 A, B, C 및 D로 그룹화되며, A: EC50 < 0.1μM; B: 0.1 < EC50 < 1.0μM; C: 1.0 < EC50 < 10μM; D: EC50 > 10μM)
시험관내 XRE-루시퍼라제 활성 분석 결과
실시예 분석 1: AhR-Luc
인간 길항작용
(IC50, nM)		 분석 2: AhR-Luc
마우스 길항작용
(IC50, nM)		 분석 3: AhR-Luc
인간 작용
(EC50, nM)
1 A* - >30,000 (D)
2 C* - -
3 D* - >30,000 (D)
4 D* - -
5 D* - -
6 C* - -
7 D* - -
8 A* - >30,000 (D)
9 C* - -
10 A* - >30,000 (D)
11 C* - -
12 A* - -
13 A* - -
14 A* - >30,000 (D)
15 D - -
16 A - -
17 D - -
18 A - -
19 A - -
20 D - -
21 D - -
22 A - -
23 A - -
24 A - -
25 D - -
26 B - -
27 A - -
28 A - -
29 A - -
30 B - -
31 A - -
32 A - -
33 A - -
34 A - -
35 A - -
36 B - -
37 A - -
38 A - 1675 (C)
39 D - -
40 A - -
41 D - -
42 D - -
43 D - -
44 A* - >30,000 (D)
45 A* - 0.04279 (A)
46 A A# >30,000 (D)
47 B - -
48 A* - >30,000 (D)
49 A* - 9658 (C)
50 A* - 2049 (C)
51 A* - 701.1 (B)
52 A* - 289.6 (B)
53 D* - -
54 D* - -
55 A* - 1373 (C)
56 A A >30,000 (D)
57 A* - 4479 (C)
58 A - -
59 A* - >30,000 (D)
60 B - -
61 A - -
62 A - -
63 A - -
64 B - -
65 A - -
66 A B# -
67 A - >30,000 (D)
68 D - -
69 A - -
70 A - -
71 B - >30,000 (D)
72 B - -
73 A - -
74 A - -
75 A B# >30,000 (D)
76 A - >30,000 (D)
77 A - >30,000 (D)
78 A - -
79 A - -
80 A - -
81 A - -
82 A - >30,000 (D)
83 C - -
84 C - -
85 B - -
86 B - -
87 A - -
88 A B# >30,000 (D)
89 A - >30,000 (D)
90 C - -
91 A - -
92 B - -
93 A - -
94 A - >30,000 (D)
95 A - >30,000 (D)
96 A A >30,000 (D)
(*: 카이누레닌 50μM로 처리된 세포 #: 카이누레닌으로 처리된 세포)
시험관내 분석 4 : 내인성 AhR 활성 분석
HepG2 세포를 12-웰 플레이트에 접종하였다 (3 x 105 세포/웰). 접종 하루 후, 세포를 TCDD (10 nM) 단독 또는 화합물 (123 nM)과 함께 4시간 동안 처리하였다. Trizol (Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 총 RNA를 추출했다. cDNA 합성 및 정량적 RT-PCR (qRT-PCR) 분석은 제조업체의 지침에 따라 PrimeScriptTM RT Master Mix (TAKARA) 및 TB GreenTM Premix Ex TaqTM II (TAKARA)를 사용하여 수행했다. 내인성 AhR 활성 측정을 위해, CYP1A1 및 CYP1B1의 상대적 mRNA 수준은 comparative Ct (ΔΔCt) 방법에 의해 β(beta)-actin mRNA에 상대적으로 정량화하였다. 저해율은 다음에 따라 계산되었다:
[1-{(화합물 처리 그룹의 상대적 mRNA 수준)-(비히클 그룹의 상대적 mRNA수준)}/{(TCDD 처리 그룹의 상대적 mRNA 수준)-(비히클 그룹의 상대적 mRNA 수준)}] X 100% = 저해율(%)
예시적인 화합물들의 내인성 AhR 길항제 효력은 하기 표 2에 기재되어 있다.
시험관내 내인성 AhR 활성 분석 결과
화합물_ID CYP1A1 (저해율%) CYP1B1 (저해율%)
실시예 16 99.58 100.37
실시예 17 90.71 99.10
실시예 38 100.09 -
실시예 45 99.58 100.37
실시예 46 90.71 99.10
실시예 51 99.20 -
실시예 56 101.32 -
실시예 66 100.21 -
실시예 75 101.45 -
실시예 88 99.18 -
실시예 96 99.94 -

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00134

    상기 화학식 (I)에서:
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 할로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 설피닐(-SO-), 설포닐(-SO2-), 설포닐아미도(-SO2NR2-), 아미노설포닐(-NR2SO2-), 카르보닐(-(CO)-), 아미도(-(CO)NR2-), 리버스 아미도(-NR2(CO)-), 에스테르(-(CO)O- ), 치환 또는 비치환 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C4-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴;
    R1은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, NHR3, OR3, 인산염, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬 인산염, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 설핀산(-SO-H), 설폰산(-SO2-H), 설포닐아미드(-SO2NR2 2), 아미노설폰산(-NR2SO2-H), 카르복실산(-(CO)-H), 카르보닐((-(CO)R2 ), 아미드(-(CO)NR2 2), 리버스 알킬아미드(-NH(CO)-R2), 알킬 에스테르(-(CO)O-R2), 설포네이트(-SO2-R2), C3-10 사이클로알킬, C1-5 알킬히드록시, C1-5 알케닐히드록시, C1-5 알키닐히드록시, C1-5 알킬아민, C1-5 알케닐아민, C1-5 알키닐아민, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-10 헤테로아릴;
    R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬 카르복실산;
    R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, C1-5 알킬아세틸(알킬-CO-), C1-5 설포닐알킬(알킬-SO2-), C1-5 설포닐아미도알킬(알킬-SO2NR2 2), C1-5 아미도알킬(알킬-(CO)NR2 2), C1-5 리버스 아미도알킬(알킬-NR2(CO)-), 치환 또는 비치환된 C1-5 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬 카르복실산이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 할로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C5-7 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C5-7 헤테로사이클로알킬인,
    화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 C5-6 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 C5-6 헤테로사이클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환 또는 비치환되며, 상기 C1-3 알킬 또는 상기 C1-3 알콕시는 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환된,
    화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 설피닐(-SO-), 설포닐(-SO2-), 설포닐아미도이다(-SO2NR2-), 아미노설포닐(-NR2SO2-), 카르보닐(-(CO)-), 아미도(-(CO)NR2-), 리버스 아미도(-NR2(CO)-), 에스테르(-(CO)O -), 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴이고, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬 및 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는,
    화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, L은 존재하지 않거나 (직접 결합), H, 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란 (1,1-dioxydotetrahydrothiopyrane), 피페리딘, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-6 사이클로알킬이고, 상기 C1-5 알킬, 상기 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-6 사이클로알킬은 히드록실, 할로, 할로 C1-3 알킬 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인,
    화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1은 존재하지 않거나, H, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, N(R3)2, OR3, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 카르보닐((-(CO)R2), C3-8 사이클로알킬, C1-4 알킬히드록시, C1-4 알케닐히드록시, C1-4 알키닐히드록시, C1-4 알킬아민, C1-4 알케닐아민, C1-4 알키닐아민, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴이고, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 C3-8 헤테로사이클로알킬 및 모노- 또는 바이사이클릭 C5-8 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는,
    화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 존재하지 않거나, H, 히드록실, -NH2, -NH-C(O)CH3, -NH-SO2-CH3, -C(O)OH, -SO2-CH3, -OC(O)-CH3, -O-P (=O)(OCH2CH3)2, -C(O)CH3, 또는 히드록실인,
    화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물 1 내지 96 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염:
    1. 3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2. 3-(3-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    4. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    5. 8-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    6. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6,8-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    7. 2-(6-클로로-8-(4-클로로페닐)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 아세테이트;
    8. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    9. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    10. 6-(4-클로로페닐)-3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    11. 3-(2-히드록시프로필)-6,8-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    12. 3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    13. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    14. 3-(2-히드록시프로필)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    15. 3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    16. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    17. 3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    18. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    19. 3-((1R,2S)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    20. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    21. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,2R)-2-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    22. 8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4- d]피리미딘-4(3H)-온;
    23. 6-(4-클로로페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    24. 6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    25. 8-(피리딘-3-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    26. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    27. 3-(3-히드록시페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    28. 6-(4-클로로페닐)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    29. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    30. 6-(4-클로로페닐)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    31. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    32. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    33. 3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    34. 6-(4-클로로페닐)-3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    35. 3-((1S,3R)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    36. 1-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판-2-일 아세테이트;
    37. 2-메틸-1-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판-2-일 아세테이트;
    38. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    39. 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    40. 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    41. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    42. 3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    43. 3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    44. (S)-2-((6-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-1-올;
    44. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    45. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    46. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    47. 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필 디에틸 포스페이트;
    48. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    49. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
    50. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    51. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    52. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    53. 3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    54. 3-(1-히드록시부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    55. 6-(4-클로로페닐)-8-(3-플루오로페닐)-3-(1-히드록시부탄-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    56. 6-(4-클로로페닐)-3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    57. 3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    58. 6-(4-클로로페닐)-3-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    59. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온;
    60. 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    61. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    62. 3-(3-히드록시페닐)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    63. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    64. 6-(4-클로로페닐)-3-(3-히드록시사이클로헥실)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    65. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    65. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    66. 3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    67. 6-(4-클로로페닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    68. 3-(2,3-디히드록시프로필)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    69. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    70. 6-(4-클로로페닐)-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    71. 6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    72. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, TFA 염;
    73. 3-((1R,3S)-3-히드록시사이클로펜틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    74. 6-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(1-히드록시프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    75. 3-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    76. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    76. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    77. 6-(4-클로로페닐)-3-(2-(메틸설포닐)에틸)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    78. 3-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    79. 3-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    80. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    80. 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    81. (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    82. 3-(2,3-디히드록시프로필)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    83. 2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염;
    84. 2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염;
    86. N-(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
    85. 3-(1-아미노프로판-2-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    86. N-(2-(4-옥소-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
    87. 3-(1-아미노프로판-2-일)-6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    88. N-(2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
    89. N-(2-(6-(4-클로로페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)메탄설폰아미드;
    90. 3-(1-아미노프로판-2-일)-6-(4-모르폴리노페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    91. N-(2-(6-(4-모르폴리노페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)메탄설폰아미드;
    92. N-(2-(6-(4-모르폴리노페닐)-4-옥소-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로필)아세트아미드;
    93. 3-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    94. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
    95. 6-(4-클로로페닐)-3-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온; 및
    96. 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온.
  9. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용되기 위한 것인, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)에 의해 매개되는 질병 또는 상태는 암, 암 상태, 종양, 섬유성 장애, 또는 조절되지 않는 면역 반응 (dysregulated immune responses)을 가지는 상태 또는 비정상적인 AhR 신호 전달과 관련된 기타 장애인, 약학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암, 암 상태, 또는 종양을 가지는 대상에서 암세포의 증식, 조직 침윤, 전이 및 혈관신생을 저해하기 위해 사용되는 것인, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암은 유방암, 편평세포암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 결장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암종, 신장 또는 콩팥암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 털세포백혈병 및 만성 골수모구성 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 섬유성 장애는 간 섬유증, 간경화, 폐 섬유증, 심근내막 섬유증, 신장병증, 사구체신염, 신장 간질 섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유성 손상, 골수 섬유증, 경피증, 국소피부경화증, 켈로이드, 비후성 흉터, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 유육종증으로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조절되지 않는 면역 반응을 가지는 상태는 패혈증, 다발성 장기 부전, 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증, 췌장염, 복막염, 염증성 피부 장애 및 염증성 눈 장애, 류마티스성 질환, 전신 홍반 루푸스 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  16. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량 활성으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 AhR 활성을 조절하는 방법.
  17. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 암, 암 상태, 종양, 섬유성 장애, 또는 조절되지 않는 면역 반응을 가지는 상태 (dysregulated immune responses)또는 비정상적인 AhR 신호 전달과 관련된 기타 장애인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암은 유방암, 편평세포암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 결장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암종, 신장 또는 콩팥암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 털세포백혈병 및 만성 골수모구성 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 섬유성 장애는 간 섬유증, 간경화, 폐 섬유증, 심근내막 섬유증, 신장병증, 사구체신염, 신장 간질 섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유성 손상, 골수 섬유증, 경피증, 국소피부경화증, 켈로이드, 비후성 흉터, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 유육종증으로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 조절되지 않는 면역 반응을 가지는 상태는 패혈증, 다발성 장기 부전, 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증, 췌장염, 복막염, 염증성 피부 장애 및 염증성 눈 장애, 류마티스성 질환, 전신 홍반 루푸스 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 방법.
  22. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효양으로 투여하는 것을 포함하는, 암, 암 상태, 또는 종양을 가지는 대상에서 암세포의 증식, 조직 침윤, 전이 및 혈관신생을 저해하는 방법.
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