WO2020027704A1 - Ингибиторы cdk8/19 - Google Patents

Ингибиторы cdk8/19 Download PDF

Info

Publication number
WO2020027704A1
WO2020027704A1 PCT/RU2019/050123 RU2019050123W WO2020027704A1 WO 2020027704 A1 WO2020027704 A1 WO 2020027704A1 RU 2019050123 W RU2019050123 W RU 2019050123W WO 2020027704 A1 WO2020027704 A1 WO 2020027704A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
substituents
alkyl
cancer
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/050123
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Леонидович МИНДИЧ
Анна Юрьевна ЧЕСТНОВА
Мария Андреевна КАСАТКИНА
Андрей Иванович АЛАФИНОВ
Алексей Сергеевич ГАВРИЛОВ
Антон Александрович ЕВДОКИМОВ
Лилиана Вячеславовна ЛЕНШМИДТ
Елена Александровна МАКСИМЕНКО
Мария Сергеевна МИШИНА
Сергей Александрович СИЛОНОВ
Евгений Юрьевич СМИРНОВ
Павел Андреевич ЯКОВЛЕВ
Дмитрий Валентинович МОРОЗОВ
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020217006527A priority Critical patent/KR20210040416A/ko
Priority to PE2021000162A priority patent/PE20210416A1/es
Priority to CN201980065665.1A priority patent/CN113166140A/zh
Priority to MA52375A priority patent/MA52375B2/fr
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Биокад" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority to BR112021001939-1A priority patent/BR112021001939A2/pt
Priority to US17/264,670 priority patent/US11840531B2/en
Priority to CA3108298A priority patent/CA3108298A1/en
Priority to AU2019313199A priority patent/AU2019313199B2/en
Priority to EA202190452A priority patent/EA202190452A1/ru
Priority to JP2021505964A priority patent/JP7365396B2/ja
Priority to MX2021001335A priority patent/MX2021001335A/es
Priority to EP19844331.9A priority patent/EP3831829A4/en
Publication of WO2020027704A1 publication Critical patent/WO2020027704A1/ru
Priority to CONC2021/0001174A priority patent/CO2021001174A2/es
Priority to PH12021550258A priority patent/PH12021550258A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new CDK8 / 19 inhibitors, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and to the use of such compounds or such compositions for the treatment of diseases or disorders.
  • CDK8 along with the CDK19 isoform closely related to its structural and functional characteristics, is an oncogenic kinase that regulates transcription (Xu, W. & Ji, JY (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, MD, et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, WC (2009)).
  • CDK8 does not play a role in the regulation of the cell cycle; therefore, blocking CDK8 does not inhibit the growth of normal cells (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res.
  • CDK8 occurs on average in 50% of cases of colon cancer (Firestein, R., et al. (2010)), melanoma (Kapoor, A., et al. (2010)), and breast cancer (Broude E., et al. (2015)) and is associated with an unfavorable prognosis (Gyorffy, B., et al. (2010)).
  • CDK8 The carcinogenic effect of CDK8 is mediated by positive regulation of the Wnt / [beta] signaling pathway (Kapoor, A., et al. (2010); Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF- beta pathways, Cell 139, 757-769), NF-kB growth factor-induced transcription (DiDonato, JA, et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400 ) and activation of the TGF-beta signaling pathway (Acharyya, S., et al.
  • chemotherapeutic drugs contribute to DNA damage, TNF-a induction, activation of the transcription factor NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336) .
  • Stromal TNF-a acts on tumor cells, where it induces NFkB-mediated production of cytokines CXCL1 and CXCL2, which contribute to the growth of tumor cells.
  • CXCL 1/2 attracts myeloid cells to the tumor by binding to the CXCR2 receptor on the surface of myeloid cells.
  • CDK8 can support the pluripotent embryonic stem cell phenotype and that it can be associated with a cancer stem cell phenotype (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain. “Branched” means an alkyl chain has one or more "lower alkyl” substituents. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, // - butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, // - pentyl, 2-pentyl, 3 - pentyl, neo-pentyl, n-hexyl. Alkyl may have substituents which may be the same or different.
  • Alkenyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in a chain, more preferably 1-6 carbon atoms in a chain that contains one or more carbon-carbon double bonds. Alkenyl may have substituents which may be the same or different. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-methyl-ethenyl, prop- Penyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 1-methylprop- Penyl, 1-methylprop- 2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, 2-methylprop-2-enyl.
  • Alkynyl means a hydrocarbon linear or branched group with 2-12 carbon atoms in a chain, more preferably with 2-6 carbon atoms in a chain that contains one or more carbon-carbon triple bonds. Alkynyl may have substituents which may be the same or different. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propargyl, methylprop-2-ynyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-vinyl, but-2-vinyl, but-3-ynyl.
  • Cycloalkyl means a fully saturated carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms in the cycle.
  • Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, bicyclic groups such as bicycloheptyl or bicyclooctyl. Cycloalkyl may have substituents which may be the same or different.
  • Cycloalkenyl means a non-aromatic carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms in a ring that contains one or more carbon-carbon double bonds. Cycloalkenyl may have substituents that may be the same or different. Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may have cyclic substituents, which may be the same or different.
  • Aryl can be annelated with cycloalkyl, heterocycle or heteroaryl. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthranyl, and the like.
  • Alkyloxy or “Alkoxy” means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, // - propoxy, iso-propoxy and // - butoxy.
  • Amino group means R'R "N- group.
  • R 'and R include, but are not limited to, substituents selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, as defined in this section, or R and R" in conjunction with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl.
  • Alkylsulfonyl (-8 (0) 2 -C 1 -C b alkyl) means “alkyl” as defined above, attached to the corresponding moiety of the molecule through a sulfonyl group —SO 2 -.
  • alkylsulfonyls include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Hetero or “Halogen” (Hal) means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the heterocycle may be fused with aryl or heteroaryl.
  • the heterocycle may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • the heterocycle may be saturated, partially unsaturated or unsaturated. Examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, piperazine, morpholine, etc.
  • Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 11 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • Heteroaryl can be annelated with cycloalkyl, heterocycle or aryl.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isooxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1, 2,4-thiylazinyl , imidazo [1, 2-a] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienopyridinyl, thienopyridinyl, pyrnopyridinyl , benzoazindolyl, 1, 2,4-t
  • Substituent means a chemical radical that binds to a molecular skeleton (scaffold, fragment).
  • solvent molecules are those commonly used in pharmaceuticals that are known to be harmless to the recipient, for example, water, ethanol, ethylene glycol and the like.
  • solvents can be used as intermediate solvates in the preparation of more desirable solvates such as methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (BDiropylene glycol, (H) -propylene glycol, 1, 4-butanediol and the like.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • Solvates and / or hydrates preferably exist in crystalline form.
  • bond refers to a chemical bond between two atoms or two groups (groups, fragments) if two atoms connected by a bond are considered as part of a larger substructure.
  • protecting group refers to groups that are used to block the reactivity of functional groups, such as amino groups, carboxyl groups or hydroxy groups.
  • functional groups such as amino groups, carboxyl groups or hydroxy groups.
  • protective groups are tert-butoxycarbonyl (Boe), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methylacetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (diaryl) silyl or alkyl.
  • excipient is used herein to describe any ingredient other than the compound (s) of this invention.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound according to the invention and at least one excipient.
  • the excipient may be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, excipients, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners , sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature odes and methods of administration and dosage.
  • suspending agents are, but are not limited to, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are, but are not limited to, water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are, but are not limited to, water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers include, but are not limited to, lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and dispensers include, but are not limited to, starch, alginic acid and its salts, silicates and the like.
  • lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include, but are not limited to, oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic salts of the compounds of the present invention. Salts of the compounds provided herein may be prepared from inorganic or organic acids and bases. Examples of salts thus obtained include, but are not limited to, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like; salts of sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese and aluminum, salts of primary, secondary and tertiary
  • Medical product (preparation) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter the physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology, and more.
  • Treatment refers to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and / or at least one of its accompanying symptoms.
  • alleviate means a decrease in the severity and / or frequency of occurrence of symptoms of a disease, disorder or condition.
  • references to “treatment” contained herein include references to therapeutic, palliative, and prophylactic therapy.
  • the subject of treatment or the patient is a mammal, preferably a human subject.
  • the aforementioned subject may be male or female of any age.
  • the term "violation" means any condition that can be improved as a result of treatment according to the present invention.
  • the definition of this term includes chronic and acute disorders or diseases, including pathological conditions that cause the predisposition of the mammal to the occurrence of this violation.
  • Non-limiting examples of diseases to be treated include oncological diseases, in particular breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), ovarian cancer, metastatic ovarian cancer, gastric cancer, metastatic gastric cancer, endometrial cancer, salivary gland, lung, kidney, colon, colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, cancer of the thyroid gland, pancreas, prostate or bladder; blood-oncological diseases, leukemia, acute myeloid leukemia and lymphoid malignancies; neural, glial, astrocytal, hypothalamic and other granular, macrophage, epithelial, stromal and blastocellular disorders; inflammatory, angiogenic and immunological disorders.
  • TNBC triple negative breast cancer
  • ovarian cancer gastric cancer, metastatic gastric cancer, endometrial cancer, salivary gland, lung, kidney, colon, colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, cancer of the thyroid gland, pancreas, prostate or bladder
  • a “therapeutically effective amount” is defined as the amount of a therapeutic agent administered during treatment that will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease being treated.
  • the present invention relates to a compound of formula I:
  • L represents - [CH 2] 0- z-, - [CH 2] 0- 2-C (O) -, -C (O) - [CH 2] 2- 0-;
  • R represents —NR 4 R 5 , —OR 6 ;
  • R 1 represents —NR 2 R 3 ;
  • R 2 and R 3 independently represents H; C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 7 substituents; C 2 -g, alkenyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents R 7 ; C 2 -g, alkynyl unsubstituted or substituted by one or more R 7 substituents; C3 -7 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 8 ; C3-7 cycloalkenyl unsubstituted or substituted by one or more R 8 ; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted with one or more R 9 substituents; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 10 ; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted by one or more R 11 substituent
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and / or O, where the heterocyclic ring formed by R 4 and R 5 may be unsubstituted or substituted by one or more substituents R 14 ;
  • R 6 represents H; C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 17 ;
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7-membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and / or O, where the heterocyclic ring formed by R 19 and R 20 may be unsubstituted or substituted by one or two substituents selected from oxo group; Hal; HE; MP; CN; C i _ b of alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; C i _ b alkoxy; C i _ b alkylamino.
  • the present invention relates to a compound of formula I, where L is —C (O) -, —CH 2 -.
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein R 1 is —NR 2 R 3 ,
  • R 2 and R 3 independently represents H; C
  • R 1 represents:
  • R 25 represents H, C 1-6 alkyl
  • R 26 , R 27 , R 28 are H, CN, OH, Cb 6 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • n 0, 1, 2, 3.
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein R is —NR 4 R 5 , —OR 6 ;
  • R 4 and R 5 each independently represents H; C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 12 ; C 2 -g, alkenyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents R 12 ; C 2 -g, alkynyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents R 12 ; C3 -7 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 13 ; Sz- 7 cycloalkenyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 13; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or substituted with one or more R 14 substituents; aryl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 15 ; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and / or S, unsubstituted or
  • R 25 represents H, C l-6 alkyl
  • R 28 are H, CN, OH, Cb 6 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 6 represents C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 17 ;
  • R 17 is as defined above.
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein R 1 is —NR 2 R 3 ,
  • R 1 represents:
  • R 25 represents H, C 1-6 alkyl
  • R 26 , R 27 , R 28 represent H, CN, OH, C 1-4 alkoxy
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein R is —NR 4 R 5 , —OR 6 ;
  • R 18 , R 19 and R 20 each independently represents H, Ci-C b alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogens; C 3 -C 7 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from C i _ b alkyl, halogen; or where R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and / or O, where the heterocyclic ring formed by R 4 and R 5 may be unsubstituted or substituted by one or more R 14 substituents, wherein the 4-7 membered heterocyclic ring is
  • R 25 represents H, C 1-6 alkyl
  • R 28 are H, CN, OH, C 1-4 alkoxy
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 6 is C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens.
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein R 1 is —NR 2 R 3 ,
  • R 2 and R 3 independently represents H; C
  • R 7 represents H, Hal, —OR 18 , C — cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from 0 1-6 alkyl, halogen;
  • R 18 represents H, C
  • R 1 represents:
  • R 25 represents H, C
  • R 26 and R 28 represent H, OH, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein R is —NR 4 R 5 , —OR 6 ; R 4 and R 5 each independently represents H; C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents R 12 ; or
  • R 6 represents C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens
  • R 12 represents H, Hal, —OR 18 , C 3.7 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from C 1-6 alkyl, halogen;
  • R 18 each independently represents H, C
  • R represents:
  • R 25 represents H, C 1-6 alkyl
  • R 28 represent H, OH, C
  • the present invention relates to a compound of formula I, where R 1 represents:
  • R 2 and R 3 each independently represents H; C 1-6 alkyl, unsubstituted or substituted by Hal, —OR 18 , Cz- 7 cycloalkyl; Sz- 7 cycloalkyl;
  • R 18 represents H, C 1-6 alkyl.
  • the present invention relates to a compound of formula I, where R 1 represents:
  • the present invention relates to a compound of formula I, where R is: , -NR 4 R 5 , -OR 6 ;
  • R 4 and R 5 each independently represents H; C 1-6 alkyl
  • R 6 represents C 1-6 alkyl.
  • the present invention relates to a compound of formula I, where R is:
  • the present invention relates to a compound of formula I, wherein —LR is:
  • the compounds described in the present invention can be obtained in the form and / or they can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: acid salts formed by reacting the free base compound with a pharmaceutically acceptable inorganic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, metaphosphoric acids, etc .; or with an organic acid, such as acetic, propionic, caproic, cyclopentane propionic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malic, maleic, fumaric, trifluoroacetic, tartaric, citric, benzoic, 3- (4-hydroxybenzoic, benzene) mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethane disulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene
  • the corresponding counterions of pharmaceutically acceptable salts can be investigated and identified using various methods, including but not limited to: ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, induction plasma binding, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or any combination thereof.
  • Salts are reduced using at least one of the following methods: filtration, precipitation with a precipitant, followed by filtration, evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, lyophilization.
  • a pharmaceutically acceptable salt includes solvent addition salt forms or crystalline forms thereof, in particular solvates or polymorphs.
  • Solvates contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and can be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, and alcoholates are formed when the solvent is alcohol.
  • Solvates of the compounds described in this patent can be easily prepared or formed in the methods described in the present invention.
  • the compounds provided by the present invention may exist in unsolvated as well as in solvated forms. In general, solvated forms are regarded as equivalent to unsolvated forms when describing the compounds and methods provided by the present invention.
  • the compounds described in the present invention can be presented in various forms, including the listed, but not limited to: structureless forms, ground forms and nanoparticles.
  • the compounds described in the present invention include crystalline forms, also known as polymorphs.
  • Polymorphs include crystals with different structures of the same elemental composition of the compound. Polymorphs, as a rule, have a different nature of X-ray diffraction, different infrared spectra, melting point, different density, hardness, crystalline form, optical and electrical properties, stability and solubility.
  • Various factors such as a solvent for recrystallization, degree of crystallization and storage temperature, may determine the dominance of a single crystalline form.
  • thermoanalysis methods are aimed at studying thermochemical decomposition or thermophysical processes, including, but not limited to polymorphic transitions, and such methods are used to analyze the relationship between polymorphic forms, to determine the mass loss, to find the glass transition temperature or to study compatibility with the filler.
  • Such methods include, without limitation, differential scanning calorimetry (DSC), modulating differential scanning calorimetry (MDSK), thermogravimetric analysis (TGA), thermogravimetric and infrared analysis (TG / IR).
  • Crystallographic methods include those listed, but not limited to: single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources.
  • the various spectroscopic methods used include, but are not limited to: determining the Raman spectrum (Raman scattering), FTIR, UVIS, and NMR (liquid and solid).
  • Various microscopy methods include, but are not limited to, the following: polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) with X-ray energy dispersion analysis (EDX), scanning electron microscopy in a natural environment with EDX (in an atmosphere of gas or water vapor), IR microscopy and Raman microscopy.
  • the present invention relates to a compound selected from the group including:
  • the present invention also relates to a method for inhibiting the biological activity of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases in a subject, comprising contacting the cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases with a compound described herein.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition of this invention is intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19.
  • the pharmaceutical composition of this The invention is intended for the prophylaxis or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases, wherein the disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases is an oncological or hematologic oncological disease.
  • the pharmaceutical composition of this invention is for the prevention or treatment of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic cancer of the stomach, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa).
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains, for example, from about 10% to about 100% of the active ingredients, preferably from about 20% to about 60% of the active ingredients. It is understood that the content of the active ingredient or ingredients in an individual dose of each dosage form is not necessarily an effective amount, since the required effective amount can be achieved with the introduction of several standard dosage forms.
  • a typical composition is prepared by mixing a compound of the present invention and one or more excipients.
  • excipients include, but are not limited to, diluents, carriers, excipients.
  • Suitable carriers, diluents and fillers are well known to those skilled in the art and include, but are not limited to, substances such as carbohydrates, waxes, water soluble and / or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • the particular carrier, diluent or excipient used will depend on the means and purpose for which the compound of the present invention is used. Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art. safe to administer to a mammal in the art.
  • safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble in water or miscible with water.
  • Suitable aqueous solvents include water as the main component, and ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (e.g., PEG400, PEG300), etc., and mixtures thereof.
  • Compositions may also include one or more buffers, stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfumes, flavors and other known additives to obtain a good appearance of the drug (i.e., the compound of the present invention or its pharmaceutical composition) or to promote tovleniyu pharmaceutical product (i.e., medicament).
  • buffers stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfumes, flavors and other known additives to obtain a good appearance of the drug (i.e., the compound of the present invention or its pharmaceutical composition) or to promote tovleniyu pharmaceutical product (i.e., medicament).
  • compositions may also include salts, solvates and hydrates of the compounds of the present invention, or a stable form of the compound (for example, a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent).
  • compositions of the present invention are generally suitable for oral administration.
  • Oral administration of drugs oral administration of the drug (Latin per os, oris) by swallowing the drug.
  • the compounds of the present invention can also be administered buccally, lingually or sublingually, so that the compound enters the bloodstream directly from the oral cavity.
  • Dosage forms suitable for oral, buccal, lingual or sublingual administration include solid, semi-solid and liquid systems, such as tablets; granules; soft or hard capsules containing multi- or nanoparticles, liquids or powders; lozenges (including filled with liquid); chewing forms; gels; rapidly soluble dosage forms; films; suppositories; Sprays and buccal / mucoadhesive adhesives.
  • Liquid dosage forms include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such dosage forms can be used as fillers in soft or hard capsules (for example, gelatin or hydroxypropyl methyl cellulose) and usually contain a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose or a suitable oil and one or more emulsifiers and / or suspending agents . Liquid dosage forms can also be made by reconstituting a solid, for example, from a sachet.
  • parenteral administration of a pharmaceutical composition includes any route of administration that is characterized by a physical violation of the integrity of the tissue of the subject and the administration of the pharmaceutical composition through a violation in the tissue, which usually leads to direct entry into the bloodstream, muscle or internal organ.
  • parenteral administration includes, but is not limited to, administering the pharmaceutical composition by injecting the composition, administering the composition through a surgical incision, applying the composition using a non-surgical wound penetrating the tissue, and the like.
  • parenteral administration includes, but is not limited to, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intracranial, intraarticular injection or infusion; and renal dialysis infusion techniques.
  • Intratumoral delivery for example, intratumoral injection, may also be useful.
  • Regional perfusion is also provided.
  • Dosage forms of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration usually contain the active ingredient in in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, sterile water or a sterile isotonic solution.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, sterile water or a sterile isotonic solution.
  • Such dosage forms can be manufactured, packaged or sold in a form suitable for bolus administration or for continuous administration.
  • Injectable dosage forms can be manufactured, packaged, or sold in unit dosage form, for example, in ampoules, or in multi-dose containers containing a preservative.
  • Dosage forms for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous bases, pastes, and the like.
  • Dosage forms can be performed for immediate and / or modified release.
  • Modified release dosage forms include delayed, delayed, pulsating, controlled, targeted and programmed release.
  • the present invention relates to a method for treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases, which comprises administering to a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition of this invention to a subject in need such a treatment.
  • the present invention relates to a method for treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases, which is an oncological or hematologic cancer, which comprises administering a compound described herein or a pharmaceutical composition of the invention to a subject, in need of such treatment, in a therapeutically effective amount.
  • the present invention relates to a treatment method described above, wherein the cancer or hematologic cancer is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa).
  • the cancer or hematologic cancer is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa).
  • the compounds of this invention can be used in methods of treatment, as described above, can be used in treatment, as described above, and / or can be used in the manufacture of medicaments for treatment.
  • co-administration refers to or include:
  • therapeutically effective dosages can vary when drugs are used in combination treatments.
  • Methods for experimentally determining therapeutically effective dosages of drugs and other agents for use in combination treatment regimens are described in the literature. For example, the use of uniform dosing, i.e. the introduction of more frequent and lower doses to minimize toxic side effects is described in the literature.
  • Combined treatment includes periodic treatment, which begins and stops at various times in accordance with the patient’s treatment plan.
  • the dosages of the co-administered compounds will undoubtedly vary depending on the type of adjuvant used, the specificity of the applied drug, the disease or condition being treated, etc.
  • the compounds described in the present invention can also be used in combination with procedures that can provide additive or synergistic benefits to the patient.
  • procedures that can provide additive or synergistic benefits to the patient By way of example only, it is expected that patients will receive therapeutic and / or prophylactic benefit in the methods described in this patent, with wherein the pharmaceutical composition of the compound described in the present invention and / or combinations with other methods of therapy are combined with a genetic study to determine whether an object is a carrier of a mutant gene for which it is known to correlate with certain diseases or conditions.
  • Compounds that are inhibitors of CDK8 / 19 can be used in the methods of treatment described above, as monotherapy or in combination with surgery, or radiation therapy, or drug therapy.
  • Such drug therapy may include the administration of one or more anti-cancer agents.
  • anticancer agents include, without limitation, any of the following agents: alkylating agents, alkyl sulfonates, nitrosoureas or triazenes; antimetabolites; hormonal agents or hormone antagonists; platinum compounds; antitumor antibiotics; topoisomerase inhibitors.
  • antimetabolites include, but are not limited to, folic acid analogs (e.g. methotrexate, trimerexate, pemetrexed, pralatrexate, altitrexed, calcium levofolinate) or pyrimidine analogues (e.g.
  • cytarabine tegafur, fluorouracil, capecitabine, phloxuridine, azinocytin, azacycocytin, sapacitabine, elacitarabine, doxyfluuridine), or purine analogues (e.g., mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, fludarabine, cladribine, non-larabin, azathioprine, clofarabin), or asparaginase.
  • purine analogues e.g., mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, fludarabine, cladribine, non-larabin, azathioprine, clofarabin
  • alkylating agents include, without limitation, mehloroetamin, cyclophosphamide, chlorambucil, menfalan, bendamustine, sametilimelamine, thiotepa, busulfan, carmustine, lomustine, laromustin, semustine, streptozocin, dacarbazine, ifosfamide, improsulfan, mitobronitol, mitolaktol, nimustine, ranimustine, temozolomide, threosulfan, carbochion, apazihion, fotemustine, altretamine, glufosfamide, pipobromane, trophosphamide, uramustine, euphosphamide, VAL-083.
  • hormonal agents and hormone antagonists include, but are not limited to, prednisone, prednisolone, hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate, diethylstilbestrol, estradiol, tamoxifen, testosterone propionate, fluoximerteridonerlomidelarideloniderolidel, caloteridolonemidelonidel, leucidleridonelaridel, leucidleridone caliperidone, lerutamidelaridonelaridelone, caliperidoneridone, , degarelix, dexamethasone, fluocortolone, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, mitotan, nafarelin, nandrolone, nilutamide, octreotide, raloxifene, thyrotropin-alpha, to
  • platinum compounds include, but are not limited to, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin.
  • antitumor antibiotics include, but are not limited to, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, carubicin, valrubicin, zorubicin, aclarubicin, pyrarubicin, nemorubicin, amrubicin, epirubicin, bleomycin, plicincytin, pepticincytin, pepticin, pepticin, pepticin, pepticin, pepticin, pepticin, and pepticin.
  • topoisomerase inhibitors include, but are not limited to, irinotecan, topotecan, belotecan, teniposide, etoposide, voreloxin, amonafide.
  • anti-cancer agents include, but are not limited to, any of the following agents: microtubule-acting drugs such as taxanes (eg, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel), vinca alkaloids (eg, vinorelbine, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine); mitogen-activated protein kinase signaling inhibitors (for example, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, Wortman or LY294002); mTOR inhibitors (e.g.
  • microtubule-acting drugs such as taxanes (eg, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel), vinca alkaloids (eg, vinorelbine, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine); mit
  • the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention for treating a disease or disorder mediated by activation of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases in a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention in a subject in need of such treatment for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent CDK8 / 19 protein kinases representing an oncological or hematologic oncological disease.
  • the present invention relates to the use of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention of this invention for the treatment of an oncological or hematologic cancer, which is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma , breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic cancer fishing rod, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa), in a subject in need of such treatment.
  • an oncological or hematologic cancer which is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma , breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic cancer fishing rod, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa), in a subject in need of such treatment.
  • an oncological or hematologic cancer which is selected from the group
  • the compounds of the present invention will be administered in an amount effective to treat the condition in question, i.e. in doses and for periods of time necessary to achieve the desired result.
  • the therapeutically effective amount may vary depending on factors such as the particular condition being treated, the patient’s age, gender and weight, and whether the administration of these compounds is an independent treatment or is carried out in combination with one or more additional treatments.
  • Drug regimens can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single dose may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased depending on the severity of the therapeutic situation. Particularly useful is the manufacture of oral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage.
  • the unit dosage form refers to physically discrete units suitable as unit doses for patients / subjects to be treated; each unit contains a predetermined amount of the active compound, calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the desired pharmaceutical carrier.
  • the dosage regimen with the compositions of this invention can be based on various factors, including the type of disease, age, weight, gender, health status of the patient, severity of the condition, route of administration, and the particular compound of the present invention used. Thus, the dosage regimen can vary widely, but can be determined regularly using standard methods.
  • doses may be adjusted based on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects, such as toxic effects or laboratory values.
  • the present invention encompasses an individual dose increase, which is determined by a qualified specialist. Determination of the required dose and modes are well known in the relevant field of technology and will be clear to a person skilled in the art after familiarization with the ideas disclosed herein.
  • the doses used to treat an adult are usually in the range of 0.02-5000 mg per day, or from about 1 to 1500 mg per day.
  • a maintenance dose is administered, if necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or both, can be reduced, depending on the symptoms, to a level at which a relieved condition of the disease, disorder or condition is maintained. Patients may, however, require periodic treatment over time for any relapse of symptoms.
  • Example 1 A method of obtaining a compound 1.0.
  • Stage 1 To a solution of 3-amino-2-chloro-pyridine (5.00 g, 39 mmol) in 50 ml of THF was added dropwise to 43 ml of a 2M solution of NaHMDS (86 mmol) in THF at -10 ° ⁇ under a stream of nitrogen. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 10 min, then a solution of di- (77 /? S) / 77-butyldi carbonate (8.91 g, 41 mmol) in 20 ml of THF was added dropwise so that the temperature did not exceed 8 ° FROM.
  • Step 2 To a solution of 1.0.6 (3.00 g, 13 mmol) in 50 ml of THF was added 4.33 ml of TMEDA (29 mmol) under a stream of nitrogen, cooled to -78 ° C, and 11.5 ml of a 2.5 M solution of butyl lithium (29 mmol) was added dropwise. ) in hexane. At the end additions, the reaction mixture was kept at -70 ° C for 40 min and 20 min at -20 ° C. After repeated cooling to ⁇ 78 ° C., DMF (2.03 ml, 26 mmol) was added dropwise.
  • Step 3 Ethyl 3,3-diethoxypropionate (1.14 ml, 5.79 mol) and trifluoroacetic acid (3.54 ml, 46 mmol) were added to a solution of compound 1.0.5 (1.00 g, 3.86 mol) in 10 ml of chloroform and boiled for 30 min After the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvents were distilled off under reduced pressure. Then it was boiled in 5 ml of thionyl chloride for 1 h. Saturated NaHCC solution was added to the concentrated reaction mixture to pH 9 and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure. Product 1.0.4 was isolated by silica gel column chromatography, eluent hexane-ethyl acetate (8: 2) as a light yellow powder. Yield: 502 mg (55%).
  • Step 4 To a solution of compound 1.0.4 (2.16 g, 9.06 mol) in 30 ml of 1, 4-dioxane was added CS 2 CO 3 (5.97 g, 18.1 mol), BINAP (570 mg, 0.10 equiv.), Palladium acetate ( P) (103 mg, 0.05 equiv.), 1.2 ml of a 1M solution of / u? / Butylcarbamate (13.6 mol, 1.50 equiv.) And heated at 100 ° ⁇ for 1.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a layer of zeolite.
  • Step 6 To a suspension of compound 1.0.2 (1.60 g, 7.37 mol) in 15 ml of DMF was added TV-bromosuccinimide (1.38 g, 7.73 mol) and stirred at room temperature for 1 h. To the resulting solution was added 100 ml of water and 5 ml of saturated NaHCC solution. The precipitate of the product 1.0.1 was filtered off. Yield: 1.95 g (89%).
  • Step 7 To a solution of compound 1.0.1 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.00 equiv.) In 7 ml of THF was added a solution of LiOHxH 2 0 (156 mg, 3.68 mmol, 1.1 equiv.) In 7 ml of water. After one hour of stirring at room temperature, the THF was distilled off under reduced pressure, the pH of the solution was adjusted to 4 with a 1M HC1 solution, the brown precipitate of the product 1.0 was filtered off, washed with water and dried under heating under reduced pressure. Yield: 870 mg (97%).
  • Example 2 A method of obtaining compounds 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5.
  • Example 3 A method of obtaining a compound 2.0.
  • Stage 1 4- (4-Bromophenyl) pyrazole (500 mg, 2.23 mmol) and methyl 2-bromoacetate (340 mg, 2.23 mmol) were mixed in dry acetone and degassed. Then, crushed anhydrous K 2 CO 3 was added to the reaction mixture and boiled under stirring for 8 hours. The reaction mass was filtered, passed through silica gel, concentrated in vacuo and recrystallized from hexane-dichloromethane (1: 1). Received the product 2.0.1 in the form of a yellow powder. Yield: 480 mg (73%).
  • Example 4 A method of obtaining compounds 2.1 and 2.2.
  • Step 2 A mixture of compound 2.1.1 (680 mg, 2.19 mmol), bis-pinacoldiborane (690 mg, 2.64 mmol) and anhydrous potassium acetate (650 mg, 6.59 mmol) in 10 ml of 1, 4-dioxane was degassed with nitrogen for 15 min Then, PddppfCl2 x DCM (90 mg, 0.01 mmol) was added to the mixture and boiled under stirring in a nitrogen atmosphere for 12 hours. Then the reaction mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. Washed with water and extracted with methylene chloride. Product 2.1 was isolated by column chromatography using ethyl acetate-methanol (9: 1). Yield: 350 mg (45%).
  • Example 5 A method of obtaining a compound 2.3.
  • Step 2 A nitrogen mixture was passed through a mixture of bromopyrazole 2.3.2 (6.19 g, 29.9 mmol), bis-pinacoldiborane (9.11 g, 35.8 mmol) and anhydrous potassium acetate (8.80 g, 89.7. Mmol) in 50 ml of 1, 4-dioxane. for 15 minutes Then to PddppfChxDCM (1.26 g, 1.49 mmol) was added and the mixture was boiled under stirring under nitrogen for 5 h.
  • Example 5 A method of obtaining compounds 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, 3.57.
  • Example 8 Determination of the stability of compounds in human blood plasma.
  • the analysis of the stability of compounds in blood plasma was performed on a pulsed human blood plasma taken from ten healthy donors.
  • the initial solution of the candidate (10 mM in DMSO) was diluted with the pulsed blood plasma to a concentration of 10 ⁇ M (test solution).
  • the test solution was kept in a solid-state thermostat for 4 hours at a temperature of 37 ° C.
  • HPLC HPLC using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, USA)
  • the peak areas of the compounds in the test samples were determined that correspond to the initial test time (before aging) and the final test time (after aging in a solid state thermostat for 4 hours at a temperature of 37 ° C) with preliminary precipitation of proteins with acetonitrile .
  • Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. The amount of substance in the sample in% after thermostating was determined.
  • the stability of the compounds was evaluated.
  • the compounds described herein have chemical stability values of more than 90%, i.e. are chemically stable in human plasma (table 2).
  • Example 9 Determination of enzymatic stability.
  • the enzymatic decomposition rate of the compound was determined by holding in a solid-state thermostat at a temperature of 37 ° C a reaction mixture containing 0.5 mg / ml of pulsed human liver microsomes (XenoTech, USA, cat. # ⁇ 2620), 10 ⁇ M compound, 2 mM b-nicotinamidadenine dinucleotide (Carbosynth , UK, cat. # NN10871) and 4 mM magnesium chloride in 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 7.4). The reaction was stopped with acetonitrile based on 100 ⁇ l of acetonitrile per 100 ⁇ l of the reaction mixture.
  • the compounds of the present invention showed sufficient resistance to the action of phase I biotransformation enzymes and had a CLi nt enzymatic decomposition rate of less than 47 ⁇ l / min / mg.
  • the results are shown in Table 3.
  • the reaction was stopped with acetonitrile based on 100 ⁇ l of acetonitrile per 100 ⁇ l of the reaction mixture.
  • Example 10 Determination of the permeability of compounds through a monolayer of cells Caco-2.
  • the amounts of the studied substances in the upper and lower chambers were determined by HPLC using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, USA) with preliminary precipitation of proteins with acetonitrile. Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. Peak areas corresponding to the compounds were determined on chromatograms. Based on the values of the peak area of the compound in calibration standards, the concentration of the compound in the initial solution and in samples from the wells of the upper and lower chambers was determined.
  • V volume of the solution (in test A -> B — 0.8 ml, in test B—> A — 0.2 ml), ml Area — surface area of the membrane (0.33 cm 2 ), cm 2
  • C d ( o ) is the concentration of the initial solution
  • ⁇ M C a ( t ) is the concentration of the solution after 2 hours (in test A -> B concentration in the sample from the well of the lower chamber; in test B -> A concentration in the sample from the well of the upper chamber)
  • the efflux coefficient showed the ability of cells to eliminate the substance from the bloodstream. The value was calculated by the formula:
  • the compounds of the present invention showed a high direct transport rate, while the efflux values did not exceed 2.
  • the obtained result allows us to conclude that the Pgp transporter does not impose restrictions on the bioavailability of substances.
  • the results are shown in Table 4.
  • Table 4 The results of determining the permeability of compounds through a monolayer of cells Caco-2. Data are presented as mean values of direct transport (A -> B, Paap 10 6 cm / s) and efflux (Efflux) of compounds obtained in several formulations.
  • Example 11 The affinity of the compounds for the recombinant protein CDK8 in complex with Cyclin C in vitro.
  • the ability of the compounds described in this patent to bind to the CDK8 protein was determined using the LanthaScreen method (ThermoFisher). A FRET signal was detected proportional to the amount of CDK8 bound fluorescently labeled ligand (Tracer 236), which competes with the inhibitor for the ATP binding site. Measurements were carried out in a reaction volume of 15 ⁇ l using a 384 well plate (Coming, # CLS4513).
  • Enzyme CDK8 / Cyclin C (ThermoFisher, # PR7261B) was mixed with antibodies Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, # PV6090), Streptavidin-Eu (ThermoFisher, # PV6025) and the resulting mixture was added to the wells of a 5 ⁇ l plate. Final concentrations of the substances were: CDK8 / Cyclin C — 5 pM, Streptavidin-Eu — 3 nM, Anti-His-tag-Biotin — 3 pM.
  • Staurosporin was used as a control inhibitor, and a 0.1% solution of dimethyl sulfoxide (DMSO) in a reaction buffer containing 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM MgC12, 5 mM EGTA, and 0.05% Brij-35 was used as a blank.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test inhibitors and controls were added to the corresponding wells of 5 ⁇ l.
  • the plate was incubated at room temperature for 20 minutes. After incubation, 5 ⁇ l of tracer solution (Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, # PV5592)) was added to the wells. The final concentration of the tracer was 10 nm. Instead of a tracer solution, a reaction buffer was used as a negative control.
  • the plate was incubated for 40 minutes at 25 ° C, then the TR-FRET signal was measured, according to the manufacturer's recommendations, on a SPARK20 tablet reader (Tesap, Switzerland) and counted on the amount of kinase bound tracer.
  • the IC 50 value was determined using the SparkControl Magellan 1.2 program (Tesap, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with Levenberg-Markart optimization (Table 5). Table 5. Results of a biochemical test for binding of compounds to CDK8 / Cyclin C protein. Data are presented as mean IC50 values obtained in several formulations.
  • the antiproliferative activity of the CDK8 inhibitors of the present invention was measured in a cell test on transplantable cell cultures MV4-11 (biphenotypic myelomonocytic leukemia, ATCC® CRL-9591 TM), KG-1 (acute myelogenous leukemia, ATCC® CCL-246 TM) using intravital dye AlamarBlue (ThermoFisher, # DAL1100).
  • Diluted compounds in a volume of 50 ⁇ l were then added to each well (final DMSO concentration was not more than 1%) and incubated at 37 ° ⁇ in an incubator with 5% ⁇ 0 2 for 120 h.
  • 15 ⁇ l AlamarBlue reagent was added to the wells (ThermoFisher, # DAL1100), stirred contents of the plates on an orbital shaker (Biosan, Lithuania), then further incubated for 3 to 5 hours at 37 ° C in an incubator with 5% C0 2.
  • the number of living cells was detected on a microplate spectrophotometer (Tecan Infinite ⁇ 200 ⁇ Why, Switzerland) by measuring the fluorescence signal at an excitation wavelength (lEc) of 540 nm and an emission wavelength (lEhi) of 590 nm.
  • the IC50 value was determined using the Magellan 7.2 program (Tecan, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with Levenberg-Markart optimization (Table 6).
  • CC50 was determined in the test for cytotoxicity. Studies were performed on HepG2 cells (hepatocellular carcinoma, ATCC® HB-8065 TM). Cells were scattered into 96-well plates (Coming, # 3599) at a concentration of ⁇ 20 ⁇ 10 3 cells in 100 ⁇ l of medium per well and incubated for 72 hours with compounds added in the concentration range from 200 to 0.78 ⁇ M. Cell viability was evaluated according to the method described above. The results are shown in Table 6.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I): которые обладают свойствами ингибитора CDK8/19, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, и их применению в качестве фармацевтических препаратов для лечения заболеваний или нарушений.

Description

Ингибиторы CDK8/19
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам CDK8/19, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к применению таких соединений или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений.
Уровень техники
CDK8, наряду с близко связанной с ней по структурным и функциональным хакратеристикам изоформой CDK19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D., et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, W. C. (2009)). В отличии от CDK1, CDK2 и CDK4/6 киназ, CDK8 не играет роли в регуляции клеточного цикла, следовательно блокирование CDK8 не подавляет рост нормальных клеток (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139; Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). Однако нокаут по гену CDK8 в эмбриональных стволовых клетках приводит к остановке развития эмбриона (Adler, A. S., et al. (2012)) ввиду своей важной роли в формировании фенотипа плюрипотентных стволовых клеток (Firestein, R., et al. (2008)). Роль CDK8 в канцерогенезе связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных факторов (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011)). Высокая экспрессия CDK8 встречается в среднем в 50% случаев рака толстой кишки (Firestein, R., et al. (2010)), меланомы (Kapoor, A., et al. (2010)), рака молочной железы (Broude Е., et al. (2015)) и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом (Gyorffy, В., et al. (2010)).
Канцерогенное действие CDK8 опосредовано позитивной регуляцией Wnt / [бета] сигнального пути (Kapoor, A., et al. (2010); Alarcon, С, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF- beta pathways, Cell 139, 757- 769), транскрипцией, индуцированной фактором роста NF-kB (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) и активацией сигнального пути TGF-бета (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Известен тот факт, что химиотерапевтические препараты способствуют повреждению ДНК, индукции ФНО-а, активации фактора транскрипции NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336). Стромальный ФНО-а действует на опухолевые клетки, где он индуцирует NFkB -опосредованную выработку цитокинов CXCL1 и CXCL2, способствующих росту опухолевых клеток. CXCL 1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором CXCR2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки в свою очередь секретируют белки S 100А8 и А9, связанные с процессами хронического воспаления и опухолевого роста (Huang, et al. (2012) MED 12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-b receptor signaling, Cell 151, 937-950). Было также показано, что CDK8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).
В настоящее время представляется актуальным поиск новых соединений, ингибирующих циклинзависимые протеинкиназы CDK8/19.
Описание изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н- пропил, изо- пропил, //-бутил, изо-бутил, втор- бутил, трет- бутил, //-пентил, 2- пентил, 3 -пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Алкенил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, аллил, 1 -метилэтенил, проп- Пенил, бут-1- енил, бут-2-енил, бут-3 -енил, 1-метилпроп- Пенил, 1 -метилпроп-2-енил, 2- метилпроп-1 -енил, 2-метилпроп-2-енил.
«Алкинил» означает углеводородную линейную или разветвленную группу с 2-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Алкинил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропаргил, Пметилпроп-2-инил, 2-метилпроп- 1-енил, бут-1 -инил, бут-2 -инил, бут-3-инил.
«Циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, бициклические группы, такие как бициклогептил или бициклооктил. Циклоалкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.
«Циклоалкенил» означает неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле, которое содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Циклоалкенил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил или циклодеценил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может иметь заместители циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Арил может быть аннелирован с циклоалкилом, гетероциклом или гетероарилом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антранил и прочие.
«Алкилокси» или «Алкокси» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, //-пропокси, изо-пропокси и //-бутокси.
«Аминогруппа» означает R'R"N- группу.
Примеры R' и R" включают, но не ограничиваются ими, заместители, выбранные из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, определения которых приведены в данном разделе, или R и R" совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.
«Алкилсульфонил» (-8(0)2-С1-Сбалкил) означает «алкил», определение которого приведено выше, присоединенный к соответствующему фрагменту молекулы через сульфонильную группу -SO2-. Примеры алкилсульфонилов, включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Г ало» или «Г алоген» (Hal) означает фтор, хлор, бром и йод. «Гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» означает моноциклическую или полициклическую неароматическую систему, включающую от 3 до 11 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероцикл может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азетидин, пирролидин, пиперидин, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, пиперазин, морфолин и др.
«Гетероарил» означают ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 11 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Гетероарил может быть аннелирован с циклоалкилом, гетероциклом или арилом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4- тиадиазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1 ,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, пиразолил, тиенопиридил, хиназолинил, нафтиридинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Частично ненасыщенный» означает кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» относится к кольцам, имеющим множество сайтов для насыщения, но не включает арильные и гетероарильные системы, как они определены выше.
Термин «оксо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу =0.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту).
«Сольват» означает молекулярный комплекс соединения по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (БДиропиленгликоль, (Ч)-пропилен гликоль, 1 ,4-бутандиол и подобные.
Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.
Термин «связь», «химическая связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками (группами, фрагментами), если два атома, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной субструктуры.
Термин "защитная группа" относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппы, карбоксильной группы или гидроксигруппы. Примерами, без ограничения, защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), бензилоксикарбонил (Cbz), 2- (триметилсилил)этокси) метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.
Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(-ий) по данному изобретению.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение согласно изобретению и, по крайней мере, один эксципиент. Эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются, но не ограничиваются ими, вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются, но не ограничиваются ими, лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются, но не ограничиваются ими, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются, но не ограничиваются ими, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные соли соединения, заявленного в настоящем изобретении. Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примерами полученных таким образом солей являются, но не ограничиваются ими, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные; соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 - 19). В качестве аминокислот могут быть использованы лизин, орнитин и аргинин.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.
В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста. Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя онкологические заболевания, в частности рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак яичника, метастатический рак яичника, рак желудка, метастатический рак желудка, рак эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы или мочевого пузыря; гематоонкологические заболевания, лейкозы, острый миелоидный лейкоз и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроцитальные, гипоталамусные и другие гранулярные, макрофаговые, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения.
«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых. Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure imgf000013_0001
или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру,
где L представляет собой -[СН2]0-з-, -[СН2]0-2-С(О)-, -С(О)-[СН2]0-2-;
R представляет собой -NR4R5, -OR6;
R1 представляет собой -NR2R3;
R2 и R3 независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С 2 -г, алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С 2 -г, алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; Сз-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; Сз-7 циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R9; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R10; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R11, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1 -3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R2 и R3, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R9; R4 и R5 независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С2-г> алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С 2 -г, алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; Сз-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; Сз-7 циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; 5-6 членный гетероциклил с 1 -2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R15; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R16, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1 -3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R4 и R5, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R14; R6 представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R17;
R7 и R12 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, - C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°, -NR21C(=0)R18; -NR21C(=0)NR19R2°; -S02R22; - S02NR23R24, СЗ-7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С1-6 алкила, галогена;
R9 и R14 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, - C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°, -NR21C(=0)R18; -NR21C(=0)NR19R2°; -S02R22; - S02NR23R24, OKCO группу, Cl-6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С1-6 алкила, галогена;
R8, R10, R11, R13, R15 и R16 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, - OR18, -NR19R20, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R20, -NR21C(=0)R18; -NR21C(=0)NR19R20; -SO2R22; -S02NR23R24, Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С 3-7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С1-6 алкила, галогена; R17, R18, R19, R20 и R21 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; Сг-Сб алкенил, Сг-Сб алкинил, С3-С7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С i _б алкила, галогена; или
R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R19 и R20, может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из оксо группы; Hal; ОН; МП; CN; С i _б алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами; С i _б алкокси; С i _б алкиламино.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где L представляет собой -С(О)-, -СН2-.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -NR2R3,
где R2 и R3 независимо представляет собой Н; С | .г, алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; Сг-б алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; Сг-б алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С 3-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; С3-7 циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R9; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R10; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R11, R7, R8, R9, R10, R11 имеют значения, определенные выше; или
где R1 представляет собой:
Figure imgf000016_0001
R25 представляет собой Н, С1-6 алкил;
R26, R27, R28 представляют собой Н, CN, ОН, Сьб алкил, С1-4 алкокси;
п представляет собой 0, 1, 2, 3.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -NR4R5, -OR6;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С 2 -г, алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С 2 -г, алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; Сз-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; Сз-7 циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R15; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R16; R12, R13, R14, R15, R16 имеют значения, определенные выше; или где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4- 7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R4 и R5, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R14, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо представляет собой
Figure imgf000017_0001
R25 представляет собой H, Cl-6 алкил;
R28 представляют собой Н, CN, ОН, Сьб алкил, С1-4 алкокси;
п представляет собой 0, 1 , 2, 3;
R6 представляет собой С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R17;
R17 имеет значения, определенные выше.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -NR2R3,
где R2 и R3 независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; Сз-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; 5- 6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R9; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R10; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R11; R7 и R9 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, - C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°;
R8, R10 и R11 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, - NR19R2°, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R20, Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; R18, R19 и R20 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-С7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С1-6 алкила, галогена; или
где R1 представляет собой:
Figure imgf000018_0001
R25 представляет собой Н, С1-6 алкил;
R26, R27, R28 представляют собой Н, CN, ОН, С1-4 алкокси;
и представляет собой 0, 1, 2, 3.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -NR4R5, -OR6;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С3-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R15; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R16; R12 и R14 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°;
R13, R15 и R16 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, - NR19R2°, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°, Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;
R18, R19 и R20 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-С7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С i _б алкила, галогена; или где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4- 7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R4 и R5, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R14, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо представляет собой
Figure imgf000019_0001
R25 представляет собой H, С1-6 алкил;
R28 представляют собой Н, CN, ОН, С1-4 алкокси;
п представляет собой 0, 1 , 2, 3;
R6 представляет собой С1-6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -NR2R3,
где R2 и R3 независимо представляет собой Н; С | .г, алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7;
R7 представляет собой Н, Hal, -OR18, С -Ί циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из 01-6 алкила, галогена;
R18 представляет собой Н, С |-С6 алкил; или
где R1 представляет собой:
Figure imgf000019_0002
R25 представляет собой Н, С | .г, алкил;
R26 и R28 представляют собой Н, ОН, С1-6 алкил, С1-4 алкокси;
и представляет собой 0, 1.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -NR4R5, -OR6; R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; или
R6 представляет собой С1-6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;
R12 представляет собой Н, Hal, -OR18, С 3.7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С1-6 алкила, галогена;
R18 каждый независимо представляет собой Н, С |-С6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;
где R представляет собой:
Figure imgf000020_0001
R25 представляет собой Н, С1-6 алкил;
R28 представляют собой Н, ОН, С | .г, алкил, С1-4 алкокси;
и представляет собой 0, 1.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой:
Figure imgf000020_0002
R2 и R3 каждый независимо представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещенный Hal, -OR18, Сз-7 циклоалкилом; Сз-7 циклоалкил;
R18 представляет собой Н, С1-6 алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой:
Figure imgf000020_0003
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой:
Figure imgf000021_0001
, -NR4R5, -O-R6; где
R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н; С1-6 алкил;
R6 представляет собой С1-6 алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой:
сн.
Figure imgf000021_0002
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где -L-R представляет собой:
Figure imgf000021_0003
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают следующие, но не ограничены ими: соли кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2- этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4- метил бицикло [2.2.2]окт-2-ен-1 -карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен- бис-3-гидрокси-2-ен-1 -карбоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третбутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем патенте, могут быть легко получены или образованы в способах, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгено-дифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), FTIR, UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей в себя:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
-
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающемуся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением, описанным в настоящем документе.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, где заболевание, или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологического или гематоонкологического заболевания. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения колоректального рака, меланомы, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), рака предстательной железы, метастатического рака яичника, метастатического рака желудка, лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака поджелудочной железы (РПЖЖ).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100% активных ингредиентов, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.
Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких эксципиентов. Примеры эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, разбавители, носители, наполнители. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, как основной компонент, и этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д., и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно -активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Фармацевтические композиции также могут включать соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральный приём лекарственных средств приём лекарства через рот (лат. per os, oris), путём проглатывания лекарства. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться буккально, лингвально или сублингвально, так что соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
Лекарственные формы, пригодные для перорального, буккального, лингвального или сублингвального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; гранулы; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Используемый в данном документе термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрю шинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.
Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, который включает в себя введение в терапевтически эффективном количестве соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание, который включает в себя введение соединения, описанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
Подразумевается, что соединения по данному изобретению могут использоваться в способах лечения, как описано выше, могут использоваться в лечении, как описано выше, и/или могут использоваться в производстве медикаментов для лечения.
Используемые в данном документе термины «совместное назначение», «совместно назначенный» и «в сочетании с», относящиеся к данным соединениям с одним или более другими терапевтическими агентами, как предполагается, означают, ссылаются или включают:
• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются практически одновременно,
• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно в разных лекарственных формах, введение которых происходит практически в одно и то же время указанному пациенту, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно,
• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются в последовательно по времени указанным пациентом со значимым временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в разное время; а также
• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в единый лекарственной форме, из которой высвобождение указанных компонентов происходит контролируемым образом, после чего они одновременно, последовательно или совместно высвобождаются в одно и то же время и/или разное время, где каждая часть может быть введена одним или разными путями.
Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозировки могут меняться при применении препаратов в комбинированном лечении. Способы для экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок препаратов и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. введение более частых и меньших доз для минимизации токсичных побочных эффектов, описано в литературе. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинается и останавливается в различное время в соответствии с планом лечения пациента. В комбинированной терапии, описанной в настоящем патенте, дозировки совместно вводимых соединений, несомненно, меняются в зависимости от типа применяемого вспомогательного лекарственного средства, специфики применяемого лекарственного средства, болезни или состояния, подвергаемого лечению, и т.д.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с процедурами, которые могут обеспечить аддитивную или синергичную пользу для пациента. Только в качестве примера ожидается, что пациенты получат терапевтическую и/или профилактическую пользу в способах, описанных в настоящем патенте, при которых фармацевтическая композиция соединения, описанного в настоящем изобретении, и/или комбинации с другими способами терапии объединяют с генетическим исследованием для определения того, является ли объект носителем мутантного гена, для которого известно, что он коррелирует с определенными болезнями или состояниями.
Соединения, являющиеся ингибиторами CDK8/19, могут использоваться в способах лечения, описанных выше, в виде монотерапии или в сочетании с хирургией, или лучевой терапией, или лекарственной терапией.
Такая лекарственная терапия может включать введение одного или более противораковых агентов. Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: алкилирующие агенты, алкилированные сульфонаты, нитрозомочевины или триазены; антиметаболиты; гормональные средства или антагонисты гормонов; соединения платины; противоопухолевые антибиотики; ингибиторы топоизомеразы .
Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат, триметрексат, пеметрексед, пралатрексат, ралтитрексед, кальция левофолинат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин, тегафур, фторурацил, капецитабин, флоксоуридин, азацитидин, эноцитабин, кармофур, гемцитабин, сапацитабин, элацитарабин, доксифлуридин), или аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, флударабин, кладрибин, неларабин, азатиоприн, клофарабин), или аспарагиназу.
Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, мехлороэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, менфалан, бендамустин, гексаметилимеламине, тиотепа, бусулфан, кармустин, ломустин, ларомустин, семустин, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, треосульфан, карбохион, апазихион, фотемустин, алтретамин, глюфосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, эвофосфамид, VAL-083. Примеры гормональных средств и антагонистов гормонов включают, без ограничения, преднизон, преднизолон, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, диэтилстильбестрол, эстрадиол, тамоксифен, пропионат тестостерона, флуоксиместерон, флутамид, лейпролид, абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, флуокортолон, фулвестрант, гозерелин, хистрелин, лейпрорелин, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, ралоксифен, тиреотропин-альфа, торемифен, трипторелин, диэтилстильбэстрол, аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид, аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон, форместан.
Примеры соединений платины включают, без ограничения, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, без ограничения, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, карубицин, валрубицин, зорубицин, акларубицин, пирарубицин, неморубицин, амрубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, пепломицин, митомицин С, зиностатин, стрептозоцин.
Примеры ингибиторов топоизомеразы включают, без ограничения, иринотекан, топотекан, белотекан, тенипозид, этопозид, ворелоксин, амонафид.
Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: препараты, действующие на микротрубочки, такие как таксаны (например, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, тезетаксел), алкалоиды барвинка (например, винорелбин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин); ингибиторы сигналинга митогенактивируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY- 142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманин или LY294002); ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус); антитела (например, ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, бесилесомаб, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, бевацизумаб, пертузумаб, ниволумаб, офатумумаб, панитумумаб, тозитумомаб, катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб, онартузумаб, ракотумомаб, табалумаб, EDM- 525797); ингибиторы киназ (фосматаниб, энтосплетениб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, вемурафениб, гефитиниб, кризотиниб, дазатиниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, бозутиниб, акситиниб, афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, понатиниб, радотиниб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, апатиниб, ибрутиниб, акалабрутиниб, кобиметиниб, федратиниб, бриваниб аланинат, цедираниб, кабозантиниб, икотиниб, ципатиниб, ригосертиб, пимасертиб, бупарлисиб, иделалисиб, мидостаурин, перифозин, XL-647); фотосенсибилизаторы (например, талапорфин, темопорфин, порфимер натрия); цитокины (например, алдеслейкин, интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, целмолейкин, тасонермин, рекомбинантный интерлейкин-2, опрелвекин, рекомбинантный интерферон бета-1 а); вакцины (например, пицибанил, сипулеуцел-Т, витеспен, эмепепимут-S, онкоВАКС, риндопепимут, троВАКС, MGN-1601, MGN-1703); бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокар базин, трабектедин, амсакрин, бросталлицин, милтефозин, ромидепсин, плитидепсин, эрибулин, иксабепилон, фосбретабулин, денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб-озогамицин, афлиберцепт, опортузумаб монатокс, цинтредекин бесудокс, эдотреотид, инотузумаб-озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, винтафолид, брентуксимаб ведотин, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб, леналидомид, талидомид, помалидомид, золедроновая кислота, ибандроновая кислота, памидроновая кислота, алитретиноин, третиноин, перетиноин, бексаротен, тамибаротен, имихимод, лентинан, мифамуртид, ромуртид, пэгаспаргаза, пентостатин, эндостатин, сизофиран, висмодегиб, вориностат, энтиностат, панобиностат, целекоксиб, циленгитид, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, лонидамин, ниморазол, прокодазол, тасхинимод, телотристат, белиностат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин, реолизин, ретаспимицин, требананиб, вирулизин.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению у субъекта, нуждающегося в таком лечении, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению по данному изобретению для лечения онкологического или гематоонкологического заболевания, которое выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ), у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В любом из указанных выше способов лечения, субъект может быть человеком.
Соединения по настоящему изобретению будут вводиться в количестве, эффективном для лечения состояния, о котором идет речь, т.е. в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, по поводу которого проводится лечение, возраста, пола и веса пациента, а также является ли введение данных соединений самостоятельным лечением или оно проводится в комбинации с одним или более дополнительных методов лечения.
Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введена одна доза, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление пероральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое соединение по настоящему изобретению. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в данной области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.
Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день или приблизительно от 1 - 1500 мг в день.
При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии, дозировка или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.
Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.
Сокращения, используемые в настоящем описании, включая приведенные в иллюстративных схемах и последующих примерах хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений используют как следующие:
диметилсульфоксид - ДМСО
(±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-динафталин - BINAP
/V-( 3-диметилам инопропил)-/С- этил карбодии ми д гидрохлорид - EDCxHCl
1-гидроксибензотриазол гидрат - HOBt
А, А-Диметилформамид - ДМФА
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) - Pd(PPli3)4
тетрагидрофуран - ТГФ
Тетраметилэтилендиамин - TMEDA
Бис(триметилсилил)амид натрия - NaHMDS [1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорид комплекс с дихлорметаном - PddppfCl2 xDCM.
4-диметиламинопиридин - DMAP
Примеры
Пример 1. Способ получения соединения 1.0.
Figure imgf000043_0001
Стадия 1. К 43 мл 2М раствора NaHMDS (86 ммоль) в ТГФ при -10 °С под током азота внесли по каплям раствор 3 -амино-2 -хлор пиридина (5.00 г, 39 ммоль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь выдержали при 0 °С в течение 10 мин, затем добавили по каплям раствор ди-/77/?с/77-бутилди карбоната (8.91 г, 41 ммоль) в 20 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура не превышала 8 °С. Через 30 мин добавили 150 мл 1М водного раствора НС1 и 50 мл этилацетата. Органический слой промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт 1.0.6 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-дихлорметан-этилацетат (8:2:0.5) в виде светло-жёлтого порошка. Выход: 8.10 г (91%).
Стадия 2. К раствору 1.0.6 (3.00 г, 13 ммоль) в 50 мл ТГФ под током азота добавили 4.33 мл TMEDA (29 ммоль), охладили до -78 °С и внесли по каплям 11.5 мл 2.5 М раствора бутиллития (29 ммоль) в гексане. По окончании добавления выдержали реакционную смесь при -70 °С в течение 40 мин и 20 мин при -20 °С. После повторного охлаждения до -78 °С добавили по каплям ДМФА (2.03 мл, 26 ммоль). После выдерживания реакционной смеси в течение 1 ч при -70 °С нагрели её до -20 °С и добавили 50 мл насыщенного водного раствора NH4C1. К полученной смеси добавили 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органический слой отделили, промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт 1.0.5 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (8:2) в виде жёлтого масла. Выход: 2.86 г (85%).
Стадия 3. К раствору соединения 1.0.5 (1.00 г, 3.86 моль) в 10 мл хлороформа добавили этил-3,3 -диэтоксипропионат (1.14 мл, 5.79 моль) и трифторуксусную кислоту (3.54 мл, 46 ммоль) и кипятили в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры отогнали растворители при пониженном давлении. Затем кипятили в 5 мл хлористого тионила в течение 1 ч. К сконцентрированной реакционной смеси добавили насыщенный раствор NaHCC до pH 9 и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили, растворитель отогнали при пониженном давлении. Продукт 1.0.4 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (8:2) в виде светло-жёлтого порошка. Выход: 502 мг (55%).
Стадия 4. К раствору соединения 1.0.4 (2.16 г, 9.06 моль) в 30 мл 1 ,4- диоксана добавили CS2CO3 (5.97 г, 18.1 моль), BINAP (570 мг, 0.10 экв.), ацетат палладия(П) (103 мг, 0.05 экв.), 1.2 мл 1М раствора /и ?е/и-бутилкарбамата (13.6 моль, 1.50 экв.) и нагревали при 100 °С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой цеолита. Растворители отогнали в вакууме, остаток растворили в дихлорметане и промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт 1.0.3 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан- этилацетат (96:4). Выход: 2.73 г (95%). Стадия 5. Соединение 1.0.3 (2.80 г, 7.50 моль) растворили в дихлорметане и добавили 18 мл раствора НС1 в 1,4-диоксане. Через 2 ч растворители отогнали при пониженном давлении, к остатку добавили насыщенный раствор NaHCC . Выпавший осадок отфильтровали и промыли смесью гексан-этилацетат (1 : 1), получив продукт 1.0.2 в виде белого порошка. Выход: 1.60 г (98%).
Стадия 6. К суспензии соединения 1.0.2 (1.60 г, 7.37 моль) в 15 мл ДМФА добавили TV-бромсукцинимид (1.38 г, 7.73 моль) и перемешивали при комнатной температуре 1 ч. К полученному раствору добавили 100 мл воды и 5 мл насыщенного раствора NaHCC . Отфильтровали выпавший осадок продукта 1.0.1 Выход: 1.95 г (89%).
Стадия 7. К раствору соединения 1.0.1 (1.00 г, 3.34 ммоль, 1.00 экв.) в 7 мл ТГФ добавили раствор LiOHxH20 (156 мг, 3.68 ммоль, 1.1 экв.) в 7 мл воды. Через один час перемешивания при комнатной температуре отогнали ТГ Ф при пониженном давлении, pH раствора довели до 4 с помощью 1М раствора НС1, отфильтровали выпавший осадок продукта 1.0 коричневого цвета, промыли его водой и сушили при нагревании и пониженном давлении. Выход: 870 мг (97%).
Пример 2. Способ получения соединений 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5.
Figure imgf000046_0001
К суспензии соединения 1.0 (200 мг, 0.739 ммоль), циклопропанметиламина (128 мкл, 1.48 ммоль), HOBt (170 мг, 1.11 ммоль) и триэтиламин (206 мкл, 1.48 ммоль) в 3 мл ДМФА при охлаждении водяной баней порциями добавили EDCxHCl (212 мг, 1.11 ммоль). Через 15 ч отогнали растворитель при пониженном давлении. Продукт 1.1 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-дихлорметан- метанол (5:4: 1). Выход: 178 мг (75%).
Аналогично из соответствующих исходных соединений были получены соединения 1.2, 1.3, 1.4 и 1.5.
Пример 3. Способ получения соединения 2.0.
Figure imgf000046_0002
. Стадия 1. 4-(4-Бромфенил)пиразол (500 мг, 2.23 ммоль) и метил 2- бромацетат (340 мг, 2.23 ммоль) смешали в сухом ацетоне и дегазировали. Затем к реакционной смеси добавили измельченный безводный К2СОз и кипятили при перемешивании в течении 8 часов. Реакционную массу отфильтровали, пропустили через силикагель, сконцентрировали в вакууме и перекристаллизовали из смеси гексан-дихлорметан (1 : 1). Получили продукт 2.0.1 в виде порошка желтого цвета. Выход: 480 мг (73%).
Стадия 2. Эфир 2.0.1 (1.07 г, 3.63 ммоль) и LiOHxH20 (225 мг, 5.37 ммоль) в смеси ТГФ-вода перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обработали метил -трет - бутиловым эфиром, водный слой подкислили до pH = 1.5, выпавший белый осадок продукта 2.0 отфильтровали и сушили на воздухе. Выход: 720 мг (80%).
Пример 4. Способ получения соединений 2.1 и 2.2.
Figure imgf000047_0001
2.1 , 2.2
Стадия 1. Смесь кислоты 2.0 (720 мг, 2.56 ммоль), гидрохлорида диметиламина (250 мг, 3.07 ммоль), EDCxHCl (589 мг, 3.07 ммоль), DMAP (78 мг, 0.64 ммоль) и триэтиламина (357 мкл, 2.56 ммоль) в дихлорметане в атмосфере азота перемешивали в течение 2 ч. Далее реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и выделили продукт 2.1.1 в виде порошка белого цвета при помощи колоночной хроматографии с использованием смеси дихлорметан-метанол (9: 1) в качестве элюента. Выход: 420 мг (53%). Аналогично из соответствующих исходных соединений было получено соединение 2.2.1
Стадия 2. Смесь соединения 2.1.1 (680 мг, 2.19 ммоль), бис- пинаколдиборана (690 мг, 2.64 ммоль) и безводного ацетата калия (650 мг, 6.59 ммоль) в 10 мл 1 ,4-диоксана дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к смеси добавили PddppfCl2xDCM (90 мг, 0,01 ммоль) и кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 12 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит и сконцентрировали в вакууме. Промыли водой и экстрагировали хлористым метиленом. Продукт 2.1 был выделен с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат-метанол (9: 1). Выход: 350 мг (45%).
Аналогично из соответствующих исходных соединений было получено соединение 2.2.
Пример 5. Способ получения соединения 2.3.
Figure imgf000048_0001
Стадия 1. 3 -Бром- \Н- пиразол (5.00 г, 33.7 ммоль) растворили в 25 мл этанола, добавили 1- бром-2 -метоксиэтан (4.71 мл, 50.5 ммоль) и КОН (2.86 г 50.5 ммоль). Реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение 6 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали в вакууме, обработали водой и выделили продукт 2.3.2 с помощью экстракции в виде жёлтого масла. Выход 6.23 г (90%).
Стадия 2. Через смесь бромпиразола 2.3.2 (6.19 г, 29.9 ммоль), бис- пинаколдиборана (9.11 г, 35.8 ммоль) и безводного ацетата калия (8.80 г, 89.7. ммоль) в 50 мл 1 ,4-диоксана пропускали азот в течение 15 мин. Затем к смеси добавили PddppfChxDCM (1.26 г, 1.49 ммоль) и кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 ч. Далее добавили 1,4- дибромбензол (14.1 г, 59.8 ммоль), раствор CS2CO3 (19.5 г, 59.8 ммоль) в 50 мл воды и дегазировали реакционную смесь азотом в течение 15 мин. К реакционной массе добавили Рб(РРйз)4 (1.73 г, 15.9 ммоль) и кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сконцентрировали при пониженном давлении, обработали водой, экстрагировали этилацетатом и выделили бромфенилпиразол 2.3.1 с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента гексан-этилацетат (1 : 1). Выход 3.11 г (38%).
Стадия 3. Соединение 2.3 было получено аналогично соединению 2.1 (пример 4, стадия 2).
Пример 5. Способ получения соединений 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, 3.57.
R- R-
Figure imgf000049_0001
2.1, 2.2, 2.3
3.43-3.57
Figure imgf000050_0001
Раствор соединения 1.1 (200 мг, 0.623 ммоль), соединения 2.1 (355 мг, 0.747 ммоль) и NaHCC (157 мг, 1.87 ммоль) в смеси 10 мл 1 ,4-диоксана и 5 мл воды дегазировали током азота, после чего внесли Pd(PPli3)4 (72 мг, 0.1 экв.). Затем реакционную массу грели при температуре 90 °С в течение 5 ч, после чего отогнали летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате, промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-этилацетат-метанол (4:6: 1). Соединение 3.43 было дополнительно очищено с помощью препаративной хроматографии. Выход 150 мг (51%).
Аналогично были получены соединения 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56 и 3.57. Пример 6. Способ получения соединения 3.49*2HO.
Figure imgf000051_0001
К раствору соединения 3.49 (15 мг, 0.030 ммоль) в смеси дихлорметан- метанол (10: 1) под током азота добавили по каплям 0.4 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (188 мкл, 0.075 ммоль, 2.5 экв.). Отогнали летучие компоненты при пониженном давлении, полученный твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром. Отфильтровали осадок жёлтого цвета, промыли два раза эфиром, сушили в вакууме. Выход: 16 мг (100%).
Пример 7. Анализ полученных соединений.
Чистота и строение полученных соединений была подтверждена методом хромато-масс-спектрометрии LC/MS и спектроскопии JH ЯМР (Табл. 1)·
Таблица 1. Физико-химические данные кандидатов
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Пример 8. Определение стабильности соединений в плазме крови человека.
Анализ стабильности соединений в плазме крови проводили на пулированной плазме крови человека, взятой у десяти здоровых доноров. Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили пулированной плазмой крови до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37 °С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37 °С) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.
Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем документе, имеют значения химической стабильности более 90%, т.е. являются химически стабильными в плазме крови человека (Таблица 2).
Таблица 2. Результаты теста на определение стабильности соединений в плазме крови человека. Данные представлены в виде средних значений стабильности соединений (%), полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0003
Пример 9. Определение ферментативной стабильности.
Анализ ферментативной стабильности соединений, описанных в настоящем изобретении, позволил оценить их устойчивость к действию ферментов I фазы биотрансформации.
Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37 °С реакционной смеси, содержащей 0.5 мг/мл пулированных микросом печени человека (XenoTech, США, cat. #Н2620), 10 мкМ соединения, 2 мМ b- никотинамидаденин динуклеотида (Carbosynth, UK, cat. #NN10871) и 4 мМ хлорида магния в 0.1 М натрий-фосфатном буфере (pH 7.4). Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хроматографическим методом с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата Т т и скорость разложения CLint:
Е1шшайол> rate constant fc) ~ \ - gradient)
0.693
Half
Figure imgf000056_0001
-
Figure imgf000056_0002
volume oi mcubaticm $ ill.1
V IlL· Щ } - r T 7 ~ -- protein m th inclination (mg)
УхО.
liitriusic Clearance (СЬ^Н Ыит- protein) — ; -
^ ^·
На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в микросомах печени человека. Соединения по настоящему изобретению показали достаточную устойчивость к действию ферментов I фазы биотрансформации и имели скорость ферментативного разложения CLint менее 47 мкл/мин/мг. Результаты приведены в Таблице 3.
Анализ ферментативной стабильности соединений, описанных в настоящем изобретении, позволил оценить их устойчивость к действию ферментов II фазы биотрансформации.
Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0,5 мг/мл пулированных S9 фракций печени человека (XenoTech, США, cat# Н0610), ЮмкМ соединения, 2 мМ b- никотинамидаденин динуютеотида (Carbosynth,UK, cat#NN10871) и 4 мМ хлорида магния в ОДМ натрий-фосфатном буфере рН=7,4. Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хроматографическим методом с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата Т1/2 и скорость разложения CLint:
Е1кшйа1кишПеео (апМк) ~ ( gradient)
. , . 0.693
Hait lifc Ц}л} (atm)— — volume of incubation 1 tit }
v ίmΐ mg) - - — .
proteui m the ntemtatioit (maj
V :Д ;'
Intrinsic Clearance (CL^ {pLTBming protein) ~ . - .
На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в S9 фракциях печени человека. Соединения показали достаточную устойчивость к действию ферментов печени и имели скорость ферментативного разложения Clint менее 24 мкл/мин/мг. Результаты приведены в Таблице 3.
Таблица 3. Результаты теста на определение ферментативной стабильности соединений. Данные представлены в виде средних значений стабильности соединений (CLint, мкл/мин/мг), полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000058_0001
Пример 10. Определение проницаемости соединений через монослой клеток Сасо-2.
Анализ проницаемости через монослой клеток Сасо-2 позволяет оценить способность веществ проникать через биологические мембраны как посредством активного, так и пассивного транспорта. Клетки кишечного эпителия Сасо-2 культивировали во вставках с фильтрами (с порами 0.4 мкм, BD Falcon with High Density) в течение 21 дня, после чего проверяли целостность монослоя с помощью красителя Lucifer Yellow (Sigma- Aldrich, США) по стандартному протоколу. При постановке переноса А— >В (перенос «просвет кишечника»-«кровоток»), растворы исследуемых веществ вносили в буфере pH 6.5 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15 мМ р-р Глюкозы) в концентрации 10 мкМ в верхнюю камеру; нижнюю камеру при этом заполняли буфером с pH 7.4 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15 мМ р-р Глюкозы, 1% BSA). При постановке переноса В— >А (перенос «кровоток»-«просвет кишечника»), верхнюю камеру заполняли буфером pH 6.5, а растворы исследуемых веществ вносили в буфере pH 7.4 в концентрации 10 мкМ в нижнюю камеру. В качестве контроля использовали пропранолол, как вещество высокой проницаемости.
После инкубации в течение 2 часов при 37 °С в атмосфере с 5% С02, определяли количества исследуемых веществ в верхних и нижних камерах методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. На хроматограммах определяли площади пиков, соответствующие соединениям. На основе значений площади пиков соединения в калибровочных стандартах, определяли концентрацию соединения в исходном растворе и в образцах из лунок верхней и нижней камер.
Проницаемость через слой клеток Рарр рассчитывали по формуле:
Figure imgf000059_0001
Area), где
Рарр— эффективная константа проницаемости, м/с
V— объем раствора (в тесте А— >В— 0,8 мл, в тесте В— >А— 0.2 мл), мл Area— площадь поверхности мембраны (0.33 см2), см2
t— время выдерживания (7200 сек), сек
Cd( о)— концентрация исходного раствора, мкМ Ca(t)— концентрация раствора после 2 часов (в тесте А— >В концентрация в образце из лунки нижней камеры; в тесте В— >А концентрация в образце из лунки верхней камеры), мкМ
Коэффициент эффлюкса показал способность клеток элиминировать вещество из кровотока. Значение рассчитывали по формуле:
GfflllX Рарр В— А/ Р арр А— В 5 где
Рарр А-В— значение проницаемости прямого анализа А— >В
Рарр В-А— значение проницаемости обратного анализа В— >А
Соединения по настоящему изобретению показали высокую скорость прямого транспорта, при этом значения эффлюкса не превышали 2. Полученный результат позволяет сделать вывод, что транспортер Pgp не накладывает ограничения на био доступность веществ. Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4. Результаты определения проницаемости соединений через монослой клеток Сасо-2. Данные представлены в виде средних значений прямого транспорта (А— >В, Paap 10 6 см/с) и эффлюкса (Efflux) соединений, полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000060_0001
Пример 11. Аффинность соединений к рекомбинантному белку CDK8 в комплексе с Cyclin С in vitro.
Способность соединений, описанных в настоящем патенте, связываться с белком CDK8 определяли с помощью методики LanthaScreen (ThermoFisher). Детектировался сигнал FRET, пропорциональный количеству связанного с CDK8 флуоресцентно меченного лиганда (Tracer 236), который конкурирует с ингибитором за сайт связывания с АТФ. Измерения проводили в реакционном объеме 15 мкл с использованием 384 -луночного планшета (Coming, #CLS4513). Фермент CDK8/Cyclin С (ThermoFisher, #PR7261B) смешивали с антителами Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, #PV6090), Streptavidin-Eu (ThermoFisher, #PV6025) и добавляли полученную смесь в лунки планшета по 5 мкл. Конечные концентрации веществ составляли: CDK8/Cyclin С— 5 пМ, Streptavidin-Eu— 3 nM, Anti-His-tag-Biotin— 3 пМ. В качестве контрольного ингибитора использовали стауроспорин, в качестве бланка использовали 0.1% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в реакционном буфере, содержащем 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM MgC12, 5 mM EGTA, и 0.05 % Brij-35.
Исследуемые ингибиторы и контроля добавлялись в соответствующие лунки по 5 мкл. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. По истечению инкубации, в лунки добавляли по 5 мкл раствора трейсера (Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, #PV5592)). Конечная концентрация трейсера составляла 10 нМ. В качестве отрицательного контроля вместо раствора трейсера использовали реакционный буфер. Инкубировали планшет в течение 40 минут при 25 °С, затем измеряли TR-FRET сигнал, согласно рекомендациям производителя, на планшетном ридере SPARK20 (Тесап, Швейцария) и пересчитывали на количество связанного с киназой трейсера. Величину IC50 определяли с использованием программы SparkControl Magellan 1.2 (Тесап, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (Таблица 5). Таблица 5. Результаты биохимического теста на связывание соединений с белком CDK8/Cyclin С. Данные представлены в виде средних значений IC50, полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000062_0001
Пример 12. Антипролиферативная активность в отношении CDK8- чувствительных клеточных линий in vitro.
Антипролиферативную активность ингибиторов CDK8 по настоящему изобретению измеряли в клеточном тесте на перевиваемых культурах клеток MV4-11 ( бифенотипический миеломоноцитарный лейкоз , АТСС® CRL- 9591™), KG-1 ( острый миелогетый лейкоз , АТСС® CCL-246™) с помощью прижизненного красителя AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100). Клетки выращивали в среде RPMI-1640 (ПанЭко, #С330п) с добавлением 10% FBS (Gibco, #16140-071), промывали и повторно высевали на питательную среду с 10% FBS (Gibco, #16140-071) в 96-луночные культуральные планшеты (Coming, #3599) в количестве ~ 10х 103 клеток в 100 мкл среды на лунку. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли средой с 10% FBS (Gibco, #16140-071) до конечной концентрации в пределах от 0 до 100 мкМ. Разбавленные соединения в объеме 50 мкл затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация ДМСО составляла не более 1%) и инкубировали при 37 °С в инкубаторе с 5% С02 в течение 120 ч. По окончании инкубации добавляли в лунки по 15 мкл реагента AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100), перемешивали содержимое планшетов на орбитальном шейкере (Biosan, Латвия), затем дополнительно инкубировали от 3 до 5 ч при 37 °С в инкубаторе с 5% С02. Детектировали количество живых клеток на микропланшетном спектрофотометре (Tecan Infinite М200Рго, Швейцария), измеряя флуоресцентный сигнал при длине волны возбуждения (lEc) 540 нм и длине волны испускания (lEhi) 590 нм.
Величину IC50 определяли с использованием программы Magellan 7.2 (Tecan, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (Таблица 6).
Величину СС50 определяли в тесте на цитотоксичность. Исследования проводили на клетках HepG2 ( гепатоцеллюлярная карцинома , АТСС® НВ- 8065™). Клетки рассевали в 96-луночные планшеты (Coming, #3599) в концентрации ~ 20x 103 клеток в 100 мкл среды на лунку и инкубировали в течение 72 ч с внесенными соединениями в диапазоне концентраций от 200 до 0.78 мкМ. Жизнеспособность клеток оценивали по методу, описанному выше. Результаты приведены в Таблице 6.
Таблица 6. Результаты специфической активности соединений в клеточном антипролиферативном тесте на целевых клеточных линиях MV-4- 11 , KG-1 и результаты общей токсичности на клеточной линии HepG2. Данные представлены в виде средних значений IC50, полученных в нескольких постановках.
Figure imgf000064_0001

Claims

Формула изобретения
1. Соединение формулы I:
Figure imgf000065_0001
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер,
где L представляет собой -[СН2]о-з-, -[СН2]о-2-С(0)-, -С(О)-[СН2]0-2-;
R представляет собой -NR4R5, -OR6;
R1 представляет собой -NR2R3;
R2 и R3 независимо представляет собой Н; Ci-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С2-6 алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С2-6 алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С3 -7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; С3-7 циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R9; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R10; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R11, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R2 и R3, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R9;
R4 и R5 независимо представляет собой Н; Ci-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С2-б алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С2-6 алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С3-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; С3-7 циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R15; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R16, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R4 и R5, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R14;
R6 представляет собой Н; С1-6 алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R17;
R7 и R12 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, - C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°, -NR21C(=0)R18; -NR21C(=0)NR19R20; -S02R22; -
S02NR23R24, C3 -7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С в алкила, галогена;
R9 и R14 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, - C(=0)R18, -C(=0)NR19R20, -NR21C(=0)R18; -NR21C(=0)NR19R20; -S02R22; - S02NR23R24, OKCO группу, С1-6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из С1-6 алкила, галогена;
R8, R10, R11, R13, R15 и R16 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, - OR18, -NR19R20, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R20, -NR21C(=0)R18; -NR21C(=0)NR19R20; - S02R22; -S02NR23R24, Ci-Ce алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Сьб алкила, галогена;
R17, R18, R19, R20 и R21 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил, С3-С циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Сьб алкила, галогена; или R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R19 и R20, может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из оксо группы; Hal; ОН; NH2; CN; С 1 _б алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами; Сьб алкокси; С б алкиламино.
2. Соединение по п. 1, где L представляет собой -С(О)-, -СН2-.
3. Соединение по пп. 1-2, где R1 представляет собой -NR2R3,
где R2 и R3 независимо представляет собой Н; Сьб алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R7; С3- циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R8; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R9; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R10; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R11; R7 и R9 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, - C(=0)R18, -C(=0)NR19R20;
R8, R10 и R11 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R2°, Ci-Ce алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;
R18, R19 и R20 каждый независимо представляет собой Н, С i -О, алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-С7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Ci-б алкила, галогена; или
где R1 представляет собой:
Figure imgf000068_0001
R25 представляет собой H, Cl-6 алкил;
R26, R27, R28 представляют собой H, CN, ОН, Cl-4 алкокси;
n представляет собой 0, 1, 2, 3.
4. Соединение по пи. 1-3, где R представляет собой -NR4R5, -OR6;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н; Сьб алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R12; С3-7 циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R13; 5-6 членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R14; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R15; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R16;
R12 и R14 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -
C(=0)R18, -C(=0)NR19R20; R13, R15 и R16 каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR18, -NR19R20, -C(=0)R18, -C(=0)NR19R20, Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;
R18, R19 и R20 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-С7 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из Ci-6 алкила, галогена; или
где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7- членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R4 и R5, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R14, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо представляет собой
Figure imgf000069_0001
R25 представляет собой H, Ci-6 алкил;
R28 представляют собой Н, CN, ОН, С1-4 алкокси;
п представляет собой 0, 1, 2, 3;
R6 представляет собой Ci-6 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой:
Figure imgf000069_0002
6. Соединение по п. 1, где R представляет собой:
Figure imgf000069_0003
7. Соединение по пп. 1-6, представляющее собой: 8-амино-ЛЧциклопропилметил)-5-(4-( 1 -(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)- 1 Н- пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид (3.43);
8-амино- У-(циклопропилметил)-5-(4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2- оксоэтил)-1Я-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид (3.44);
8-амино- У-(циклопропилметил)-5-(4-(1 -(2-метоксиэтил)- 1/7-пир азол-4- ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид (3.45);
8-амино- У-циклопропил-5-(4-( 1 -(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)- 1//-пиразол-4- ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид (3.46);
8-амино- У-циклопропил-5-(4-( 1 -(2-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-оксоэтил)- 177- пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид (3.47);
8-амино- У-циклопропил-5-(4-(1-(2-(2-метоксиэтил)-1//-пиразол-4-ил)фенил)- 1,7-нафтиридин-З -карбоксамид (3.48);
2-(4-(4-(8-амино-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,7-нафтиридин-5- ил)фенил)- 1/7-пиразол- 1 -ил)-Л( У-диметилацетамид (3.49);
2-(4-(4-(8-амино-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,7-нафтиридин-5- ил)фенил)- 177-пиразол- 1 -ил)-Л( У-диметилацетамид дигидрохлорид (3.49 х2НС1) 2-(4-(4-(8-амино-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,7-нафтиридин-5- ил)фенил)- 177- пиразол- 1 -ил)- 1 -(4-метилпиперазин- 1 ил)этан- 1 -он (3.50);
(8-амино- 5-(4-( 1 -(2-метоксиэтил)- 177-пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7-нафтиридин-З- ил)(4-метилпиперазин- 1 -ил)метанон (3.51);
2-(4-(4-(8-амино-3-(азетидин-1-карбонил)-1,7-нафтиридин-5-ил)фенил)-1/7- пиразол- 1 -ил)-Л( У-диметилацетамид (3.52);
2-(4-(4-(8-амино-3-(азетидин-1-карбонил)-1,7-нафтиридин-5-ил)фенил)-1/7- пиразол- 1 -ил)- 1 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)этан- 1 -он (3.53);
(8-амино- 5-(4-(1 -(2-метоксиэтил)- 177-пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7-нафтиридин-З- ил)(азетидин- 1 -ил)метанон (3.54);
8-амино-5-(4-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)- 1/7-пир азол-4-ил)фенил- У-(2- метоксиэтил)- У-метил- 1 ,7 -нафтиридин-3 -карбоксамид (3.55); 8-амино- У-(2-метоксиэтил)- У-метил-5-(4-( 1 -(2-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2- оксоэтил)- 1 -пиразол-4-ил)фенил)- 1 ,7-нафтиридин-З-карбоксамид (3.56);
(8-амино-Я-(2-метоксиэтил)-5-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1 -пиразол-4-ил)фенил)- У- метил- 1 ,7-нафтиридин-З-карбоксамид (3.57).
8. Способ ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающийся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением по любому из пи. 1-7.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пи. 1 -7, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19.
10. Фармацевтическая композиция по и. 9, предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимой протеинкиназы CDK8/19, где заболевание, или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.
11. Фармацевтическая композиция по и. 10, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
12. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, включающий введение в терапевтически эффективном количестве соединения по любому из пи. 1 -7 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по и. 9 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
13. Способ лечения заболевания или нарушения по и. 12, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонко логическое заболевание.
14. Способ лечения заболевания или нарушения по и. 13, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
15. Применение соединения по любому из пи. 1 -7 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по и. 9 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
16. Применение по и. 15, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.
17. Применение по и. 16, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).
PCT/RU2019/050123 2018-08-03 2019-07-31 Ингибиторы cdk8/19 WO2020027704A1 (ru)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/264,670 US11840531B2 (en) 2018-08-03 2019-07-31 CDK8/19 inhibitors
CN201980065665.1A CN113166140A (zh) 2018-08-03 2019-07-31 Cdk8/19抑制剂
MA52375A MA52375B2 (fr) 2018-08-03 2019-07-31 Inhibiteurs de cdk8/19
AU2019313199A AU2019313199B2 (en) 2018-08-03 2019-07-31 CDK8/19 inhibitors
BR112021001939-1A BR112021001939A2 (pt) 2018-08-03 2019-07-31 inibidores de cdk8/19
PE2021000162A PE20210416A1 (es) 2018-08-03 2019-07-31 Inhibidores de ckd8/19
CA3108298A CA3108298A1 (en) 2018-08-03 2019-07-31 Cdk8/19 inhibitors
KR1020217006527A KR20210040416A (ko) 2018-08-03 2019-07-31 Cdk8/19 저해제
EA202190452A EA202190452A1 (ru) 2018-08-03 2019-07-31 Ингибиторы cdk8/19
JP2021505964A JP7365396B2 (ja) 2018-08-03 2019-07-31 Ｃｄｋ８／１９阻害薬
MX2021001335A MX2021001335A (es) 2018-08-03 2019-07-31 Inhibidores de ckd8/19.
EP19844331.9A EP3831829A4 (en) 2018-08-03 2019-07-31 CDK8/19 INHIBITORS
CONC2021/0001174A CO2021001174A2 (es) 2018-08-03 2021-02-02 Inhibidores de ckd8/19
PH12021550258A PH12021550258A1 (en) 2018-08-03 2021-02-03 Cdk8/19 inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018128415 2018-08-03
RU2018128415A RU2761824C2 (ru) 2018-08-03 2018-08-03 Ингибиторы CDK8/19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020027704A1 true WO2020027704A1 (ru) 2020-02-06

Family

ID=69231230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/050123 WO2020027704A1 (ru) 2018-08-03 2019-07-31 Ингибиторы cdk8/19

Country Status (18)

Country Link
US (1) US11840531B2 (ru)
EP (1) EP3831829A4 (ru)
JP (1) JP7365396B2 (ru)
KR (1) KR20210040416A (ru)
CN (1) CN113166140A (ru)
AR (1) AR115898A1 (ru)
AU (1) AU2019313199B2 (ru)
BR (1) BR112021001939A2 (ru)
CA (1) CA3108298A1 (ru)
CL (1) CL2021000282A1 (ru)
CO (1) CO2021001174A2 (ru)
EA (1) EA202190452A1 (ru)
MA (1) MA52375B2 (ru)
MX (1) MX2021001335A (ru)
PE (1) PE20210416A1 (ru)
PH (1) PH12021550258A1 (ru)
RU (1) RU2761824C2 (ru)
WO (1) WO2020027704A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015014768A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,7-naphthyridine derivatives
US20160016951A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Merck Patent Gmbh Novel naphthyridines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors
WO2017202719A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
WO2009073779A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Schering Corporation Gamma secretase modulators
BR112013009365B1 (pt) * 2010-10-18 2021-10-26 Raqualia Pharma Inc Composto e seu uso, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
EP3383875B1 (en) * 2015-11-30 2022-02-09 Council Of Scientific & Industrial Research 3-pyrimidinyl pyrrolo [2,3-b] pyridine as anticancer agents and the process for the preparation thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015014768A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,7-naphthyridine derivatives
US20160016951A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Merck Patent Gmbh Novel naphthyridines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors
WO2017202719A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACHARYYA, S. ET AL.: "A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis", CELL, vol. 150, 2012, pages 165 - 178, XP028400992, DOI: 10.1016/j.cell.2012.04.042
ADLER, A. S. ET AL.: "CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency", CANCER RES, vol. 72, 2012, pages 2129 - 2139, XP055082310, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3886
ALARCON, C ET AL.: "Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways", CELL, vol. 139, 2009, pages 757 - 769
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104
DIDONATO, J. A. ET AL.: "NF-kappaB and the link between inflammation and cancer", IMMUNOL. REV., vol. 246, 2012, pages 379 - 400
FABIAN ET AL.: "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors", NAT. BIOTECHNOL., vol. 23, 2005, pages 329 - 336
FIRESTEIN, R. ET AL.: "CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity", NATURE, vol. 455, 2008, pages 547 - 551, XP055124701, DOI: 10.1038/nature07179
HUANG ET AL.: "MED 12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling", CELL, vol. 151, 2012, pages 937 - 950, XP055050748, DOI: 10.1016/j.cell.2012.10.035
KAPOOR, A. ET AL.: "The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8", NATURE, vol. 468, 2010, pages 1105 - 1109
XU, W.JI, J. Y.: "Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis", J. GENET. GENOMICS, vol. 38, 2011, pages 439 - 452, XP028327936, DOI: 10.1016/j.jgg.2011.09.002

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US11452711B2 (en) 2020-09-03 2022-09-27 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US11541034B2 (en) 2020-09-03 2023-01-03 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3831829A1 (en) 2021-06-09
EA202190452A1 (ru) 2021-04-13
KR20210040416A (ko) 2021-04-13
BR112021001939A2 (pt) 2021-04-27
PH12021550258A1 (en) 2021-10-11
JP2021533143A (ja) 2021-12-02
EP3831829A4 (en) 2022-04-20
TW202012406A (zh) 2020-04-01
JP7365396B2 (ja) 2023-10-19
CN113166140A (zh) 2021-07-23
MA52375B2 (fr) 2023-02-28
MX2021001335A (es) 2021-04-12
AU2019313199B2 (en) 2023-07-06
PE20210416A1 (es) 2021-03-04
US20210246138A1 (en) 2021-08-12
CL2021000282A1 (es) 2021-08-13
RU2761824C2 (ru) 2021-12-13
RU2018128415A (ru) 2020-02-04
AR115898A1 (es) 2021-03-10
CO2021001174A2 (es) 2021-02-26
MA52375A1 (fr) 2021-12-31
RU2018128415A3 (ru) 2021-03-30
US11840531B2 (en) 2023-12-12
AU2019313199A1 (en) 2021-03-11
CA3108298A1 (en) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7317878B2 (ja) 多環式ｔｌｒ７／８アンタゴニスト及び免疫障害の治療におけるそれらの使用
EP3129380B1 (en) Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
CN117683049A (zh) 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
US9260435B2 (en) Substituted imidazopyrazines as Akt kinase inhibitors
BR112017016193B1 (pt) Derivados de 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
AU2023263567A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
JP7365332B2 (ja) Ｃｄｋ８／１９阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物
EP2807162B1 (de) Substituierte phenylimidazopyrazole und ihre verwendung
US20210047297A1 (en) 4-(3-amino-6-fluoro-1h-indazol-5-yl)-1,2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dic arbonitrile compounds for treating hyperproliferative disorders
RU2761824C2 (ru) Ингибиторы CDK8/19
EP3929188A1 (en) Pd-l1 antagonist compound
RU2763347C2 (ru) Новые ингибиторы cdk8/19
TWI839374B (zh) Cdk8/19抑制劑
EA042225B1 (ru) Ингибиторы cdk8/19
RU2739489C2 (ru) Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19
RU2754441C2 (ru) Новые ингибиторы cdk8/19
RU2818954C1 (ru) Производные пиридопиримидинона и их использование в качестве модуляторов рецептора ароматических углеводородов
RU2786524C2 (ru) Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
EA041908B1 (ru) Производные 1,7-нафтиридина и их применение в качестве ингибиторов cdk8/19
WO2024063670A1 (ru) Ингибиторы циклинзависимой киназы 7
WO2023147015A1 (en) Substituted heterocyclic csnk1 inhibitors
TW202120511A (zh) 雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19844331

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3108298

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P6000160/2021

Country of ref document: AE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021505964

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021001939

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019844331

Country of ref document: EP

Effective date: 20210303

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019313199

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190731

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021001939

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210202