KR20210035242A - 방부제 시스템을 포함하는 백신 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방부제 시스템을 포함하는 백신 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 티오메르살을 함유하지 않고, 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 백신 제제용 방부제 시스템에 관한 것이다.
Description
본 발명은 방부제 시스템 및 백신 제제에서 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 티오메르살을 함유하지 않는 방부제 시스템을 포함하는 1가 또는 다가 백신 제제에 관한 것이다.
백신은 특정 질병에 대한 능동적인 후천성 면역을 제공하는 생물학적 제제이다. 백신은 일반적으로 질병을 유발하는 미생물과 유사한 물질을 함유하고 있으며, 종종 약독화 또는 사멸된 형태의 미생물, 이의 독소, 또는 그 표면 단백질 중 적어도 하나 또는 그 협막 다당류 중 적어도 하나로 제조된다. 이 물질은 신체의 면역 체계를 자극하여 이 물질을 위협으로 인식하여, 이것을 파괴하고, 나중에 마주치는 이러한 임의의 미생물을 인식하고 파괴한다. 특정 수준의 면역원성, 효능, 안정성 외에도 백신 제제는 미생물 오염이 없어야 한다.
오염을 방지하고, 첫번째 용량을 사용한 후 후속 용량의 조성을 안정화하기 위해 다회용량 백신 제제에 대해서는 방부제가 필요하다. 방부제는 백신 제제가 효능 시험 또는 항균 챌린지 시험을 통과할 수 있도록 해야한다.
미국 특허 제6,790,445 B1호는, 미국 약전(USP), 영국 약전(BP), 및 유럽 약전(EP)에 대한 항균 시험 요건을 통과한, (1) 1.5% 벤질 알콜; (2) 0.225% 메틸 파라벤 소듐, 0.025% 프로필 파라벤 소듐; 및 0.9% 벤질 알콜, 및 (3) 0.225% 메틸 파라벤 소듐, 0.025% 프로필 파라벤 소듐, 및 0.375% 2-페녹시에탄올로 이루어진 군에서 선택된 방부제의 조합을 개시한다.
미국 특허 제9,095,567 B2호는, 개별적으로 CRM197에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 폐렴구균 협막 다당류로 이루어진 다당류-단백질 컨쥬게이트를 포함하고, 7 mg/mL 이상의 2-페녹시에탄올(2-PE)을 더 포함하는 다가 면역원성 조성물을 기재한다. 이 특허는 방부제 유효성 시험(PET) 결과에 따르면 시험된 모든 방부제가 USP 요건을 충족하지만 EP 기준은 충족하지 않는 것으로 나타났다. 2-PE는 더 높은 용량에서 안전한 것으로 밝혀진 유일한 방부제 후보였다.
미국 특허 공개 공보 제2004/0258700 A1호는 면역원, 및 적어도 2개의 파라벤 에스테르와 2-페녹시에탄올의 조합인 것을 특징으로 하는 방부제를 포함하는 백신 제제를 개시한다.
미국 특허 공개 공보 제2013/0273098 A1호는, 계면활성제 0.1% 폴록사머 188(Pluronic ® F-68)의 첨가에 의해 페놀, 2-페녹시에탄올, m-크레졸, 벤질 알콜, 또는 클로로부탄올과 같은 시험된 어떠한 방부제를 갖는 입자는 관찰되지 않았음을 기재하고 있다.
WO 공개 공보 제2018/169303 A1호는 (i) 협막 다당류-단백질 컨쥬게이트; (ii) 2-페녹시에탄올(2-PE); 및 (iii) 포름알데히드(HCHO)를 포함하는 백신 조성물, 및 이의 제조 방법을 개시한다.
Hilliard 등(1964, Journal of Pharmaceutical Sciences 53(8), 899-901)은 소아마비 백신에 0.375% v/v의 2-페녹시에탄올의 첨가가 세균과 진균 모두를 저해하는 안정한 방부제 혼합물(스트렙토마이신, 네오마이신, 및 2-페녹시에탄올)을 제공했음을 개시하고 있다.
Stephen 등(1985, International Journal of Pharmaceutics, 25, 245-253)은 동일한 화학 그룹에 속하는 항균 방부제가 조합으로 사용될 때 단지 상가적인 효과를 생성하는 것으로 여겨진다는 것을 개시하고 있다.
방부제는 일반적으로 바이러스 오염에 대해 제한적인 보호를 제공한다. 살균제 및 살진균제는 다양한 미생물 세포 표적, 예를 들어: 세포벽, 세포질 막 또는 세포질에 대한 이들의 효과를 입증할 수 있다. 특정 종류의 방부제에 대해 정확한 표적을 지정하는 것은 종종 어렵고; 표적은 방부제 농도에 따라 변할 수 있고, 실제로 변한다. 결과적으로, 방부제는 종종 여러 다양한 미생물 세포 메커니즘을 방해한다. 이러한 세포독성은 포유동물 세포에도 영향을 미칠 수 있다. 따라서 포함 수준은 최소한이어야 하며, 적절한 보존과 일치해야 한다. 최종 제품에 방부제 포함 이유, 유효성 증명, 안전 정보, 관리 방법 및 라벨링 세부 사항을 제공할 규제상의 기대가 있다.
개념적으로, 방부제 시스템은 미생물 증식으로부터 제품을 보호하지만 제품 성능을 손상시키지 않는다. 실제로, 이것은 다음과 같아야 함을 의미한다:
ㆍ
낮은 포함 수준에서 광범위한 항균 활성을 발휘.
ㆍ
제품 제조, 유통 기한 및 사용 전반에 걸쳐 활성을 유지.
ㆍ
제품, 포장 또는 배송 시스템의 품질이나 성능을 손상시키지 않음.
ㆍ
환자의 안전이나 제품의 내성에 악영향을 미치지 않음.
약전 항균 효능 시험(AET) 또는 방부 효능 시험(PET)에는 다양한 시험 미생물(세균, 효모 및 진균)의 정의된 수의 콜로니 형성 단위(cfu)로 제품에 챌린지하고, 시간 0에서 셈한 다음, 정의된 시간 간격으로 사멸/생존율을 모니터링하는 것이 포함된다. 항균 효능 시험(AET) 외에, 제품의 제안된 유통 기한 동안 완제 의약품(최종 용기 내)의 화학적 안정성을 모니터링하는 것이 규제 요건이다.
티메로살(티오메르살로도 알려짐; 메르티올레이트)은 에틸 수은 함유 방부제로서 1930년대 초부터 많은 다회용량 주사 제제에 첨가되었다. 수은이 함유된 티오메르살은 어린이에게 자폐증을 유발하는 것으로 알려져 있으며 환경에도 유해하다. 백신이 티메로살을 대체하기에 안전한 방부제를 찾는 것이 유리할 것이다. 따라서, 안전하고 효과적인 방부제를 포함하는 백신 제제가 필요하다.
2-페녹시에탄올(2-PE)의 안전성 프로파일이 수은 방부제(예, 티오메르살)보다 우수하지만, 이는 둘 중 더 약한 항균제이며 백신 제제에서 보다 높은 농도로 포함될 것이 요구된다.
이에, 백신 제제에서 저농도 수준에서 2-PE의 방부 효과를 개선하기 위해, 본 발명자들은 지속적인 노력을 통해 다른 방부제와 함께 2-PE를 포함하는 저농도의 방부제 시스템을 개발하였다. 본 발명자들은 상기 방부제 시스템이 미생물/바이러스 증식을 방지하기 위한 백신 제제에 사용하기에 안전하고 효과적인 점을 밝혀내었다.
본 발명의 목적은 미생물/바이러스 증식을 방지하기 위한 백신 제제에 사용하기 위한 저농도 수준의 2-페녹시에탄올을 포함하는 방부제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 저농도 수준의 2-페녹시에탄올을 포함하는 안정한 다회용량 백신 제제를 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명은 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 방부제 시스템을 포함하는 백신 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 면역원, 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 백신 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 방부제 시스템을 포함하는 백신 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 0.1% 내지 0.5% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, 적어도 0.005%의 m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 방부제 시스템을 포함하는 백신 제제의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 토끼에서 혈청 항체 역가의 플롯 레이아웃을 도시한다.
도 2a 및 2b는 방부제없이 제제로 면역화된 토끼에서 혈청 항체 역가를 도시한다 (실시예 2).
도 3a 및 3b는 방부제 시스템을 함유하는 제제로 면역화된 토끼에서 혈청 항체 역가를 도시한다 (실시예 3).
도 2a 및 2b는 방부제없이 제제로 면역화된 토끼에서 혈청 항체 역가를 도시한다 (실시예 2).
도 3a 및 3b는 방부제 시스템을 함유하는 제제로 면역화된 토끼에서 혈청 항체 역가를 도시한다 (실시예 3).
정의
본 명세서에 설명된 실시양태는 다음의 상세한 설명, 실시예 및 도면을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 명세서에 설명된 요소, 장치 및 방법은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것일뿐이며 상세한 설명, 실시예 및 도면에 제시된 특정 실시양태로 제한되지 않는다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다수의 수정 및 변형이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 방법이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 조합, 조성물 또는 방법이 본 발명의 실시양태의 실시 또는 시험에 사용될 수도 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 조성물이 여기서 기술된다.
명확성을 위해 별개의 실시양태의 맥락에서 설명된 방법의 특정 특징부가 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 설명된 방법 및 조성물의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 점에 유의한다. 청구 범위는 임의의 선택적 요소를 배제하여 작성될 수 있다는 점에 또한 유의한다. 따라서, 이 진술은 클레임 요소의 인용 또는 "부정적인" 한정의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등과 같은 배타적 용어의 사용을 위한 선행 기재로 사용되도록 의도된다. 용어 "적어도 하나"는 하나 및 하나 초과를 의미한다.
본 개시를 숙지할 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 설명되고 예시된 각각의 개별 실시양태는 본 방법의 범위 또는 취지에서 벗어남이 없이 임의의 다른 실시양태의 특징부와 용이하게 구분될 수 있거나 이와 조합될 수 있는 별개의 구성 요소 및 특징부를 갖는다. 언급된 모든 방법은 언급된 이벤트의 순서 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다.
본원에서 사용시, 용어 "방부제 시스템" 또는 "방부제 조성물"은 상호 교환 가능하며 화학적 변화 또는 미생물/바이러스 오염으로 인한 분해를 방지하기 위해 백신 조성물 또는 제제에 첨가되는 혼합물 또는 조성물을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서 방부제 시스템은 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 조성물을 지칭한다.
용어 "면역원 또는 항원"은 항체 생산을 자극하거나 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 유도하여 병원체에 대한 숙주의 면역을 유발하는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "1가 백신"은 하나의 주요 항원 성분을 갖는 백신을 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "다가 백신"은 하나 초과의 항원 성분을 포함하는 백신을 지칭한다. 용어는 혼합 백신, 2가 백신, 3가 백신, 4가 백신, 5가 백신, 6가 백신 등을 포함한다.
본원에서 사용시, 용어 "Vi:O2"는 살모넬라 타이피 및 살모넬라 파라타이피로부터의 항원을 포함하는 장티푸스 및 파라티푸스에 대한 2가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "MR"은 홍역 및 풍진에 대한 2가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "Td"는 디프테리아 및 파상풍 백신[흡착된, 감소된 항원(들) 함유량]을 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DTwP"는 디프테리아, 파상풍 및 전세포 백일해에 대한 3가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "Vi:O2-HepA"는 장티푸스, 파라티푸스 및 A형 간염에 대한 3가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "MMR"은 홍역, 볼거리 및 풍진에 대한 3가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DTwP -Hib"은 디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b에 대한 4가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DTaP -Hib"은 디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b에 대한 4가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DTwP-IPV"는 디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해 및 불활화 폴리오 바이러스에 대한 4가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DTwP -HepB"는 디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해 및 B형 간염에 대한 4가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "ACW-135XY"는 수막구균 그룹 A, C, W-135, X 및 Y에 대한 5가 컨쥬게이트 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DtwPHib-HepB"는 디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 및 B형 간염에 대한 5가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DtaPHib-HepB"는 디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 및 B형 간염에 대한 5가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DtwPHib-HepB-IPV"는 디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b, B형 간염 및 불활화 폴리오 바이러스에 대한 6가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "DtaPHib-HepB-IPV"는 디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b, B형 간염 및 불활화 폴리오 바이러스에 대한 6가 백신 제제를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체(들)"는 조성물을 제공받는 개체에게 유해한 항체의 생성을 자체적으로 유도하지 않고 과도한 독성없이 투여될 수 있는 항원 및/또는 바이러스의 투여를 위해 백신 제제에 첨가될 수 있는 하나 이상의 선택 성분을 지칭한다. 이 용어는 하나 이상의 부형제, 아쥬번트, 희석제, 완충제 또는 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 또는 약리학적으로 허용가능한은, 생물학적으로 혹은 기타의 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 물질, 즉, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않으면서 제제 또는 조성물로서 개체에 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
본원에서 사용시, 문구 "미생물 또는 바이러스 오염"은 백신 제제에서 미생물 또는 바이러스의 원치않은 증식을 지칭한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용시 본 발명의 백신 또는 면역원은 홍역(M), 볼거리(M), 풍진(R), A형 간염 바이러스(HAV), C형 간염 바이러스(HCV), 디프테리아(D), 파상풍(T), 전체 세포(wP) 또는 무세포 백일해(aP), Hib 다당류, B형 간염(HepB) 및 불활화 소아마비 바이러스(IPV)에서 선택되는 하나 이상의 항원을 포함하는 다가 백신, 폐렴구균 컨쥬게이트, 수막구균 컨쥬게이트, 장티푸스 컨쥬게이트, 파라티푸스 컨쥬게이트, Hib 컨쥬게이트를 포함한다.
1가 백신은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia)(폐렴구균 협막 다당류), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitides)(Men A, C, W-135 또는 Y), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi)(Vi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi)(O:2), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza)(Hib-PRP), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium Diptheriae)(디프테리아 톡소이드-DT), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)(wP/ aP), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani)(파상풍 톡소이드), A형 간염 바이러스 (HAV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 불활화 일본 뇌염 바이러스, 광견병 바이러스 및 불활화 소아마비 바이러스에서 선택되거나 단리된 항원을 포함한다.
다가 백신은 2가, 3가, 4가, 5가 및 6가 예컨대 DT(디프테리아 톡소이드), MR(홍역 및 풍진 백신), Vi:O2(살모넬라 타이피 및 살모넬라 파라타이피) 컨쥬게이트, Vi:O2-HepA(살모넬라 타이피, 살모넬라 파라타이피 및 A형 간염 백신), MMR(홍역, 볼거리, 및 풍진 백신), DTwP 백신(디프테리아, 파상풍 및 전세포 백일해에 대한 백신), ACW-135XY(수막구균 그룹 A, C, W-135, X 및 Y에 대한 컨쥬게이트 백신), DTwP-Hib(디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b에 대한 백신), DTaP-Hib(디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해 및 헤모필루스 인플루엔자 타입 b), DTwP-HepB(디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해 및 B형 간염에 대한 백신), DTwPHib-HepB(디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 및 B형 간염에 대한 백신), DTaPHib-HepB(디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 및 B형 간염), DTwP-IPV(디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해 및 불활화 폴리오 바이러스에 대한 백신), DTwPHib-HepB-IPV(디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b, B형 간염 및 불활화 폴리오 바이러스에 대한 백신), DTaPHib-HepB-IPV(디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b, B형 간염 및 불활화 폴리오 바이러스에 대한 백신)을 포함한다.
본원에서 사용시 농도 퍼센트(%)는 체적중량(w/v) 또는 중량중량(w/w)이다.
본 발명은 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템을 포함하는 1가 및 다가 혼합 백신 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 폐렴구균 다당류 단백질 컨쥬게이트, 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담체 단백질에 개별 컨쥬게이트된 N. 메닌지티디스(N. meningitidis) 혈청군 A, C, W-135, X 및 Y 협막 다당류 항원, 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 수막구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담체 단백질에 컨쥬게이트된 Vi 다당류, 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장티푸스 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담체 단백질에 컨쥬게이트된 O:2 다당류, 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 파라티푸스 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담체 단백질에 컨쥬게이트된 폴리리보실리비톨 포스페이트(PRP) 협막 다당류, 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 Hib 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 폐렴구균 다당류 단백질 컨쥬게이트, 및 0.1% 내지 0.6% 농도의 2-페녹시에탄올과, 0.005% 내지 0.3% 농도의 m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 담체 단백질은 CRM197, PspA, PsaA, 단백질 D, 디프테리아 톡소이드(DT), 파상풍 톡소이드(TT) 등, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 폐렴구균 컨쥬게이트 백신은 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39 및 45에서 선택되는 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형으로부터의 하나 이상의 협막 다당류(여기서 각각의 다당류는 바람직하게는 PsaA, CRM197, 불활화 세균 독소 예컨대 디프테리아 톡소이드(DT), 파상풍 톡소이드(TT), 백일해 톡소이드, 콜레라 톡소이드, 또는 헤모필루스 인플루엔자 단백질 D 또는 이들의 조합에서 선택되는 담체 단백질에 컨쥬게이트됨), 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 폐렴구균 협막 다당류(여기서 각각의 다당류는 담체 단백질에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39, 및 45에서 선택됨) 및 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템을 포함하는 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 폐렴구균 협막 다당류(여기서 각각의 다당류는 담체 단백질에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39 및 45에서 선택됨) 및 백신 제제의 중량의 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, 0.005% 내지 0.3%의 m-크레졸, 0.01% 내지 1%의 벤질 알콜, 0.01% 내지 1%의 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템을 포함하는 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신은 다가 면역원성 조성물 예컨대 10가, 13가, 14가, 15가, 16가, 17가, 18가, 19가, 20가, 22가, 23가, 24가, 25가 또는 26가 폐렴구균 백신 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신은 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 협막 다당류를 포함하는 14가 면역원성 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신은 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23F 및 35B로부터의 협막 다당류를 포함하는 20가 면역원성 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신은 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 23A, 23B, 23F, 24F 및 35B로부터의 협막 다당류를 포함하는 20가 면역원성 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신은 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F. 23A, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 협막 다당류를 포함하는 24가 면역원성 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 폐렴구균 협막 다당류(여기서 각각의 다당류는 담체 단백질에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F에서 선택됨) 및 백신 제제의 중량의 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, 0.005% 내지 0.3%의 m-크레졸, 0.01% 내지 1%의 벤질 알콜, 0.01% 내지 1%의 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템을 포함하는 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐렴구균 협막 다당류(여기서 각각의 다당류는 담체 단백질에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F에서 선택됨) 및 백신 제제의 중량의 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, 0.005% 내지 0.3%의 m-크레졸, 0.01% 내지 1%의 벤질 알콜, 0.01% 내지 1%의 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템을 포함하는 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 담체 단백질은 바람직하게는, 무독성이고 비반응원성이며 충분한 양으로 얻을 수 있는 단백질이며, PsaA, CRM197, 불활화 세균 독소 예컨대 디프테리아 톡소이드(DT), 파상풍 톡소이드(TT), 백일해 톡소이드, 콜레라 톡소이드, 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의 외독소 A, 세균 외막 단백질 예컨대 외막 복합체 C(OMPC), 포린, 트랜스페린 결합 단백질, 뉴몰리신, PspA, 그룹 A 또는 그룹 B 스트렙토코커스로부터의 C5a 펩티다제, 또는 헤모필루스 인플루엔자 단백질 D, 오브알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH), 소 혈청 알부민(BSA) 및 투베르쿨린의 정제된 단백질 유도체(PPD) 및 이들의 조합에서 선택된다. 예를 들면, 일부 다당류는 담체 단백질로서 CRM197에 컨쥬게이트되고, 일부 다당류는 PsaA 또는 DT 또는 TT 등에 컨쥬게이트된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 0.1% 내지 0.5% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템 및 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 다회용량 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 백신 제제의 중량의 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, 0.005% 내지 0.3%의 m-크레졸, 0.01% 내지 1%의 벤질 알콜, 0.01% 내지 1%의 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 방부제 시스템 및 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로 제조될 수 있다. 특히, 이는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 예, 물, 완충 식염수, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 덱스트로스 용액으로 제제화될 수 있다. 또한, 조성물은 완충제 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨, 숙신산나트륨, 히스티딘 등; 또는 안정제, 폴리소르베이트, MPLA(모노포스포릴 지질 A), 등; 아쥬번트 예컨대 알루미늄 화합물, 예, 수산화알루미늄, 인산알루미늄 또는 히드록시인산알루미늄, 및, 동결건조 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분/담체는 투여 방식 및 경로의 기능으로서 그리고 표준 제약 관행에 기초하여 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 복수회 투여 바이알로서 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 백신 제제를 보존하는 방법으로서, 백신 용액 및 하나 이상의 부형제 예컨대 아쥬번트, 희석제, 완충제 또는 계면활성제를, 0.1% 내지 0.5% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템과 혼합하여 백신 용액과 방부제의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0.1% 내지 0.5% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, 0.005% 내지 0.3%의 m-크레졸, 0.01% 내지 1%의 벤질 알콜, 0.01% 내지 1%의 벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제를 함유하는 방부제 시스템 및 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 백신 제제를 제공한다. 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 아쥬번트는 아쥬번트 예컨대 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머, 비히클, 용매 또는 공용매 예컨대 대두유, PEG, 안정제 예컨대 EDTA의 군에서 선택될 수 있고 항산화제 예컨대 폴리페놀, 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 백신 제제의 pH는 4.0 내지 8.0을 유지하도록 조정된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 방부제로서 0.3% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.1% 내지 0.3%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 백신 제제를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 방부제로서 0.1% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.01% 내지 0.05%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 백신 제제를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 14가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다:
a)
CRM197, 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA), 폐렴구균 부착소 단백질(PsaA) 또는 이들의 조합에서 선택되는 담체 단백질에 개별적으로 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F에서 선택되는 협막 다당류,
b)
0.1% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.005% 내지 0.3%의 m-크레졸을 함유하는 방부제 시스템, 및
c)
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 20가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다:
a)
CRM197, 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA), 폐렴구균 부착소 단백질 (PsaA) 또는 이들의 조합에서 선택되는 담체 단백질에 개별적으로 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23F 및 35B에서 선택되는 협막 다당류,
b)
0.1% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.005% 내지 0.1%의 m-크레졸을 함유하는 방부제 시스템, 및
c)
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 24가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다:
a)
CRM197, 폐렴구균 표면 단백질 A(PspA), 폐렴구균 부착소 단백질(PsaA) 또는 이들의 조합에서 선택되는 담체 단백질에 개별적으로 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F. 23A, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B에서 선택되는 협막 다당류,
b)
0.1% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.005% 내지 0.1%의 m-크레졸을 함유하는 방부제 시스템, 및
c)
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제.
각 백신 용량에서 폐렴구균 컨쥬게이트의 양은 중대한 부작용없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 폐렴구균 혈청형에 따라 달라질 수 있다. 각각의 0.5 mL 용량은 2 내지 4㎍의 각 다당류; 약 30 -70㎍의 CRM197 담체 단백질을 함유하도록 제제화된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 폐렴구균 컨쥬게이트, 수막구균 컨쥬게이트, 장티푸스 컨쥬게이트, 파라티푸스 또는 Hib 컨쥬게이트로 이루어진 군에서 선택되는 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신 및 0.1% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.01% 내지 0.3%의 m-크레졸을 함유하는 방부제 시스템 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐렴구균 협막 다당류(여기서 각각의 다당류는 담체 단백질에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39, 및 45에서 선택됨) 및 백신 제제의 중량의 0.1 내지 0.5% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올 및 0.01% 내지 0.3%의 m-크레졸을 함유하는 방부제 시스템을 포함하는 폐렴구균 컨쥬게이트 백신 제제를 제공한다.
본 발명의 조성물은 백신 분야에서 사용되는 통상적인 경로에 의해 이를 필요로하는 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 전신으로, 예컨대 비경구적으로(예, 피하, 근육내, 피부내 및/또는 정맥내) 또는 점막으로(예, 경구 및/또는 비강) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 이를 필요로하는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 면역 반응을 유도하는 방법은 본원에 기술된 백신 조성물의 면역학적 유효량을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 본원에 기재된 조성물이 투여되는 대상체는 인간, 예컨대 영아(약 1년 미만), 유아(약 12개월 내지 약 24개월), 어린 아이(약 2세 내지 약 5세), 큰 아이(약 5세 내지 약 13세), 청소년(약 13세 내지 약 18세), 성인(약 18세 내지 약 65세), 또는 노인(약 65세 초과)이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0.1% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.01% 내지 0.3%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 면역원성 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0.3% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.1% 내지 0.3%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 수막구균 컨쥬게이트 백신의 면역원성 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0.3% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.1% 내지 0.3%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 장티푸스 컨쥬게이트 백신의 면역원성 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0.3% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.1% 내지 0.3%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 파라티푸스 백신의 면역원성 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 0.3% 내지 0.4%의 2-PE 및 0.1% 내지 0.3%의 m-크레졸 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제/아쥬번트를 포함하는 Hib 컨쥬게이트 백신의 면역원성 조성물을 제공한다.
의약품의 방부제 효능은 일반적으로 챌린지 시험을 사용하여 조사된다. 이러한 시험에서 제품은 고농도의 표준 세균 및 진균 시험 균주로 인위적으로 오염된다. 특정 기간 동안의 접종물의 생존률의 감소 속도와 정도는 방부제 효능의 허용/거부 기준을 형성한다.
최소한의 유효 용량에서 2-페녹시에탄올(2-PE) 및 m-크레졸 방부제 조성물의 유효성은, 시험시 그람 양성균, 그람 음성균, 효모 및 진균에 대해 강력한 살균 활성을 나타내었다.
BIOBALL®(BTF Pty 사에 의해 제조)은 정량적 미생물 품질 관리를 위해 전례없는 정확도를 제공하는 정밀한 수의 미생물을 포함하는 작은 수용성 볼이다.
본 발명의 조성물은 원하는 최종 생성물을 제공하기 위해 적절한 경우 성분을 용해 및 혼합하는 것을 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 개시를 설명하기 위해 제공되고 단지 예시를 위한 것이며 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 방부제 선택 및 효능 연구에 대한 상세한 연구
이 연구의 목적은 백신, 특히 폐렴구균 컨쥬게이트 백신(PCV)의 제제에 사용될 수 있는 세균 및 진균에 취약한 최소 농도의 방부제를 확립하는 것에 있었다. 연구를 위해 농도가 다른 두 가지 유형의 방부제가 선택되었다. 시험 배양물은 글리세롤 분취량의 제조가 수행된 Bioball®(BTF Pty 사 제조)의 형태로 제공받았다.
본 연구에서, 다가 PCV에 있어서 최소 및 유효 용량의 방부제의 사용을 조사했다. 미국 약전(USP) 'USP29, General Chapter 51'에 따라 미생물 함량 및 방부 효과를 연구했다. 의약품(백신 제제)과 함께 방부제의 강도가 다른 시험 샘플에서 미생물 수를 제0일부터 제35일까지 체크했다.
가장 흔한 오염물질(스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 에루지노사, 효모 캔디다 알비칸즈(Candida albicans), 대장균(Escherichia coli) 및 아스퍼질러스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis))의 초기 수가 1x105 내지 1x107 세포인 미생물 접종물에, 각 방부제의 강도를 평가하기 위해 개별 접종했다.
본 연구에서는, 35일 동안 LabTech™ 인큐베이터에서 시험 유기체(표 1)와 함께 시험 샘플의 인큐베이션을 수행했다.
접종물의 결정
다양한 시험 유기체 집단의 알려진 양을 시험 샘플에 추가하는 경우, 처음에, 1 mL의 저온 바이알 내용물을 멸균 식염수 용액으로 10-1에서 10-8로 연속 희석하여 시험 배양물의 생존력을 체크했다. 마지막 6회 희석으로부터 100 μL의 현탁액을 적합한 배지 플레이트에 플레이팅(분주 플레이트법)하고 최적의 조건에서 인큐베이트했다. 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 관찰하고, 콜로니를 세어 각 시험 유기체의 CFU/mL를 찾아냈다.
접종물의 결정에서 얻은 결과를 기반으로, 제제에 추가할 접종물의 최종 부피를 계산하여 공정서(compendial) 요건에 따라 필요한 최종 농도를 유지했다.
설정될 항균 물질의 유효 용량이 USP29 General Chapter 51에 따라 카테고리-1에 속하는 관심 제품으로서, 사용된 현탁액 접종물의 부피는 제품 부피의 0.5% 내지 1.0%이다.
샘플 제조 및 접종물 첨가
처음에는, 광범위한 농도 범위의 방부제를 개별적으로 또는 조합하여 시험하기 위해 의약품없이 제제를 준비했다. 그 결과를 바탕으로 저농도 범위의 방부제를 개별적으로 또는 의약품과 조합하여 실험을 설계하였다.
제품에 첨가된 시험 미생물의 농도는 접종 후 시험 제제의 최종 농도가 모든 공정서 요건을 충족하도록 한다. 이들에 대한 상세는 표 4a 및 표 4b에 제시된다.
추가로, 접종물의 결정 과정의 결과에 기초하여, 알려진 농도의 세포를 의약품 샘플과 함께 제제에 접종했다. 접종 후 샘플을 각 온도에서 인큐베이션하고, 수집하여 적절한 간격으로 연속 희석하여 각 시험 샘플에 존재하는 생존 세포의 수를 결정했다.
스타필로코커스 아우레우스 및 대장균에 대해 시험된 방부 효과
스타필로코커스 아우레우스가 접종된 제제는 모든 시험 샘플에서 초기 세포 수에서 2 로그 이상의 감소를 보였으며 제35일에 모든 조성물에 대해 증식을 보이지 않았다. 사용된 샘플의 부피는 100 μL였다.
대장균으로 접종된 제제는 2-PE 3mg+ m-C 1 mg; 2-PE 3mg+ m-C 0.5 mg; 2-PE 3mg+ m-C 0.25 mg 및 2-PE 2mg+ m-C 0.5 mg; 및 2-PE 3mg; m-C 0.5 mg 및 2-PE 3mg+ m-C 0.05 mg를 함유하는 샘플에서 2 로그 이상의 감소를 보였으며; 방부제는 로그 감소를 보였고 제35일에는 거의 카운트가 관찰되지 않았다.
스타필로코커스 아우레우스 및 대장균에 대한 모든 방부제 조성물은 공정서 요건을 충족했다.
슈도모나스 에루지노사 및 캔디다 알비칸즈에 대해 시험된 방부 효과
슈도모나스 에루지노사 및 캔디다 알비칸즈가 접종된 제제는 초기 세포 수에서 2 로그 이상의 감소를 보였다. 슈도모나스 에루지노사는 방부제를 함유하지 않은 제제(위약)를 제외하고는 모든 조성물에서 증식을 보이지 않았다. 2일부터는 모든 방부제 조성물에서 증식이 없었다.
캔디다 알비칸즈는 12일부터 모든 조성물에서 증식을 보이지 않았다. 2일부터는 세포 수 감소가 관찰되었다.
슈도모나스 에루지노사 및 캔디다 알비칸즈에 대한 모든 방부제 조성물은 공정서 요건을 충족했다.
아스퍼질러스 브라실리엔시스에 대해 시험된 방부 효과
아스퍼질러스 브라실리엔시스는 어떠한 방부제도 함유하지 않은 제제(위약)를 제외하고 모든 방부제 조성물에서 12일부터 증식을 보이지 않았다. 2일부터는 세포 수 감소가 모든 방부제 조성물에서 관찰되었다.
아스퍼질러스 브라실리엔시스에 대한 모든 방부제 조성물은 공정서 요건을 충족했다.
결과에 따르면, 0.05% (0.05mg/ml)의 메타-크레졸과 0.2% (2mg/ml)의 2-페녹시 에탄올을 갖는 혼합 방부제를 함유한 제제가 최종 제제에서 미생물 증식을 방지하는데 효과적이라는 것이 명백하다.
실시예 2: 14-가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 제제 (방부제 부재)
실시예 3: 14-가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 제제 (방부제 존재)
14-가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 제제의 제조에 수반되는 공정 단계는 다음과 같다.
식염수의 일부를 취한 다음 폐렴구균 1가 컨쥬게이트 벌크(PnMBC)를 첨가했다. 균일성을 얻기 위해 수 분간 혼합한 후 배치 양의 10% 멸균 폴록사머 188 용액을 천천히 첨가하고 균일성을 위해 약 5분 동안 다시 혼합했다. 이후, 멸균 여과된 숙신산 스톡 용액을 첨가한 다음, 2-페녹시에탄올 스톡 용액 및 메타크레졸 스톡 용액을 첨가했다. 수 분간 혼합하고 배치 양의 인산알루미늄 겔을 연속 교반하에 블렌드에 첨가했다. 수 분간 혼합한 후, 혼합물의 pH를 체크하고 1N NaOH를 사용하여 ~5.8±0.2로 조정하고 남은 식염수로 볼륨 메이크업을 행했다. 최종 벌크를 얻기 위한 흡착을 위해 블렌딩을 200 ±50 RPM에서 추가 2시간 동안 지속했다.
샘플링 후, 두 백신 벌크를 무균적으로 개별적으로 층류 기류 장치 내부의 바이알에 채우고 테스트에 필요한 바이알을 샘플링하고 2-8℃ 챔버에 나머지 바이알을 저장했다.
실시예 4: 6가 백신의 제제
상술한 6가 제제의 제조에 수반되는 공정 단계는 이하에서 제시된다:
i.
HepB 항원, 디프테리아 톡소이드 및 파상풍 톡소이드를, 인산알루미늄을 함유하는 블렌딩 용기에 첨가하고 혼합물을 12-16시간 동안 교반함,
ii.
wP의 pH를 6.8-7.2로 조정하고, 단계 (i)에서 얻어진 DT-HepB 혼합물에 첨가하고, pH를 6.2-6.5로 조정함,
iii.
상기 DTwP-Hep B 혼합물에, S19 IPV 벌크 항원을 첨가한 다음, 식염수 용액을 첨가함,
iv.
2-PE의 용액을 첨가하고 혼합물을 2-8℃로 냉각함,
v.
단계 (iv)에서 얻어진 혼합물에 HibTT를 첨가함,
vi.
부피를 통상의 생리 식염수로 조정하고 개별 용기에 용액을 채움.
실시예 5: 14-가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 제제 (방부제 존재)
실시예 6: 14-가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 제제 (방부제 존재)
실시예 7: 14-가 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 제제 (방부제 존재)
실시예 8: 방부제 함유 PCV 제제를 이용한 토끼의 면역화
방부제 조성물을 함유하는 제제가 혈청 항체 역가에 부정적인 영향을 미치는지 확인하기 위해, 2종류의 방부제를 함유한 백신 제제를 제조했다 (실시예 2). 방부제없이 정확히 동일한 부형제를 함유하는 또 다른 제제를 '대조군'으로 제조하였다 (실시예 3). 이들 다당류 컨쥬게이트를 인산알루미늄 겔 상에 흡착시키고 약전 지침에 따라 중요한 백신 품질 속성을 평가했다.
체중이 각각 1.5 ~ 2kg인 건강한 토끼를 수용 시설에서 사육했다. 토끼를 앞서 언급한 제제로 면역화시켰다. 7 마리의 토끼로 구성된 각 그룹을 제1일, 제15일 및 제29일에 실시예 2 또는 실시예 3 제제로 면역화시켰다. 혈액 샘플을 제0일(면역전), 제15일(시험 출혈) 및 제36일(최종 출혈)에 수집했다. 제0일(PD1) 및 제40일(PD3)에 수집된 토끼 혈청을 ELISA를 사용하여 혈청형 특이 면역 반응에 대해 분석했다. ELISA는 WHO 제안 프로토콜에 따라 수행되었다.
역가 추정
면역화된 동물의 항체 역가는 면역전 역가(대략 0.2 OD)의 2배의 OD450nm를 나타내는 희석 계수의 역수로 부여되었다. 각 동물(n = 7)의 혈청 항체 역가는 로그 스케일(y 축)에서 MedCalc를 사용하여 플롯팅되었다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간(CI)에서의 변량을 나타낸다. 오차 막대의 중간 지점은 그룹 평균 혈청 항체 역가를 나타낸다.
플롯이 어떻게 배치되는지 설명하는 플롯 읽기 가이드가 아래에 나와 있다 (도 1). 간단히 말해서, x 축 범례에는 제제 ID, 분석되는 출혈 및 시험되는 혈청형이 포함된다. 예를 들면, PI_ST1은 혈청형 1에 대한 면역전 출혈에서의 실시예 2에 개시된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가를 의미하고, PD3_ST1은 혈청형 1에 대해 투여 후 3회의 출혈에서의 실시예 2에 개시된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가를 의미하고, PD3_ST22F는 혈청형 22F에 대해 투여 후 3회의 출혈에서의 실시예 2에 개시된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가를 의미하며, 나머지도 마찬가지이다 (도 2a 및 b). 면역전 토끼에서 배경 역가를 예상하는 것이 일반적이다. 그러나, 면역화의 3차 투여 후 혈청 항체 역가는 수배 증가하는데 이는 면역화된 동물에서 강력하고 특이적인 면역 반응을 나타낸다.
유사하게, 도 3a 및 b의 PI_ST1은 혈청형 1에 대한 면역전 출혈에서의 실시예 3에 개시된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가를 의미하고, PD3_ST1은 혈청형 1에 대해 투여 후 3회의 출혈에서의 실시예 3에 개시된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가를 의미하고, PD3_ST22F는 혈청형 22F에 대해 투여 후 3회의 출혈에서의 실시예 3에 개시된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가를 의미하며, 나머지도 마찬가지이다. 실시예 3에 기재된 제제로 면역화된 토끼의 혈청 항체 역가는 실시예 2에 개시된 제제로 면역화된 토끼에서 관찰된 것과 유사한 것으로 관찰되었다. 이에, 본원에서의 데이터는 방부제 조성물의 존재가 백신 제제의 면역원성에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
면역 반응을 시험하기 위해 선택한 방부제의 농도는 0.6 mg/ml의 2-PE와 0.2 mg/ml의 m-크레졸이었다. 도면에 도시된 바와 같이, 이러한 방부제 농도에서는 토끼의 면역 반응에 대한 저해 효과가 없었으며, 이보다 낮은 농도도 면역 반응에 부정적인 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
Claims (12)
- 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올과, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 방부제를 포함하는 방부제 시스템을 포함하는 백신 제제.
- 제1항에 있어서, m-크레졸, 벤질 알콜, 페놀 및 벤조산의 농도가 0.005% 내지 0.3%의 범위인 방부제 시스템.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 방부제 시스템.
- 제1항에 있어서, 백신 제제가 1가 백신 또는 다가 혼합 백신인 백신 제제.
- 제4항에 있어서, 1가 백신 제제가 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia)(폐렴구균 협막 다당류), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitides)(Men A, C, W-135, X 또는 Y), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi)(Vi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi)(O:2), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza)(Hib-PRP), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium Diptheriae)(디프테리아 톡소이드-DT), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)(wP/ aP), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani) (파상풍 톡소이드), A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 불활화 일본 뇌염 바이러스, 광견병 바이러스 및 불활화 소아마비 바이러스를 포함하는 군에서 선택되거나 단리된 항원을 포함하는 것인 1가 백신 제제.
- 제4항에 있어서, 다가 백신 제제가 2가 백신, 3가 백신, 4가 백신, 5가 백신, 6가 백신 및 폐렴구균 컨쥬게이트 백신을 포함하는 군에서 선택되는 것인 다가 백신 제제.
- 제6항에 있어서, 2가 백신이 Td 백신, Vi:O2 컨쥬게이트 및 MR을 포함하는 군에서 선택되고;
3가 백신이 DTwP, Vi:O2-HepA 및 MMR을 포함하는 군에서 선택되고;
4가 백신이 DTwP-Hib, DTaP-Hib, DTwP-IPV, DTwP-HepB, ACW-135Y를 포함하는 군에서 선택되고;
5가 백신이 DTwPHib-HepB 및 DTaPHib-HepB를 포함하는 군에서 선택되고;
6가 백신이 DTwPHib-HepB-IPV 및 DTaPHib-HepB-IPV를 포함하는 군에서 선택되는 것인 다가 백신 제제. - 제6항에 있어서, 폐렴구균 컨쥬게이트 백신이 하나 이상의 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트, 제1항에서 청구된 방부제 시스템, 및 경우에 따라, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인 백신 제제.
- 제8항에 있어서, 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트가 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39 및 45를 포함하는 군에서 선택되는 스트렙토코커스 뉴모니아 협막 다당류를 포함하고;
각각의 다당류는 PsaA, CRM197, 및 디프테리아 톡소이드(DT), 파상풍 톡소이드(TT), 백일해 톡소이드, 콜레라 톡소이드 및 헤모필루스 인플루엔자 단백질 D에서 선택되는 불활화 세균 독소, 또는 이들의 조합에서 선택되는 담체 단백질에 컨쥬게이트되는 것인 백신 제제. - 제9항에 있어서, 각각의 폐렴구균 협막 다당류가 담체 단백질에 컨쥬게이트된 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39, 및 45에서 선택되고, 제1항에서 청구된 방부제 시스템을 포함하고, 방부제 조성물이, 0.1% 내지 0.6% 범위의 농도의 2-페녹시에탄올, 및 0.005% 내지 0.3% 범위의 농도의 m-크레졸, 0.01% 내지 1% 범위의 농도의 벤질 알콜 및 0.01% 내지 1% 범위의 농도의 벤조산을 포함하는 군에서 선택되는 적어도 하나의 다른 방부제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 것인 백신 제제.
- 제10항에 있어서, 백신 제제가 하기 중 하나에서 선택되는 것인 백신 제제:
a. 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 협막 다당류를 포함하는 14가 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신,
b. 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23F 및 35B로부터의 협막 다당류를 포함하는 20가 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신,
c. 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 23A, 23B, 23F, 24F 및 35B로부터의 협막 다당류를 포함하는 20가 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신,
d. 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F. 23A, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 협막 다당류를 포함하는 24가 폐렴구균 협막 다당류 단백질 컨쥬게이트 백신. - 백신 제제에서 미생물 또는 바이러스 오염의 방지를 위한 제1항에서 청구된 방부제 시스템의 용도.
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