PL174130B1 - Złożona szczepionka pediatryczna przeciwko błonicy, tężcowi, ksztuścowi oraz Haemophilus influenzae typu b - Google Patents

Złożona szczepionka pediatryczna przeciwko błonicy, tężcowi, ksztuścowi oraz Haemophilus influenzae typu b

Info

Publication number
PL174130B1
PL174130B1 PL93300859A PL30085993A PL174130B1 PL 174130 B1 PL174130 B1 PL 174130B1 PL 93300859 A PL93300859 A PL 93300859A PL 30085993 A PL30085993 A PL 30085993A PL 174130 B1 PL174130 B1 PL 174130B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
vaccine
diphtheria
tetanus
antigen
pertussis
Prior art date
Application number
PL93300859A
Other languages
English (en)
Inventor
Jill G. Hackell
Peter R. Paradiso
Deborah A. Hogerman
Dace Viceps Madore
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL174130B1 publication Critical patent/PL174130B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

1. Zlozona szczepionka pediatryczna przeciwko blonicy, tezcowi, krztuscowi oraz Haemophilus influenzae typu b, znamienna tym, ze zawiera w pojedynczej dawce immuni- zacyjnej 7,5 LF antygenu blonicy, 5 Lfantygenu tezca i 16 OPU krztusca oraz 10 µg koniugatu fragmentów otoczkowego polisacharydowego antygenu Haemophilus influenzae typu b i 25 µg bialka CRM1 9 7, oraz akceptowany farmaceutycznie wodny nosnik. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest złożona szczepionka pediatryczna wywołująca wzmożoną odpowiedź immunologiczną u małych dzieci na każdy z jej składników takich jak błonica, tężec, krztusiec oraz Haemophilus influenzae typu b. Szczepionka według wynalazku składa się z antygenu błonicy, antygenu tężca, antygenu krztuśca oraz koniugatu fragmentów otoczkowego antygenu polisacharydowego Haemophilus influenzae typu b (Hib) i białka bakterii błonicy CRM 197 (CRM197) i stanowi pojedynczą dawkę uodporniającą. Szczepionka ta wykazuje wzmożone działanie uodporniające, względem każdego z czterech składników, w porównaniu z DTP i szczepionką zawierającą koniugat Haemophilus influenzae typu b (Hib) stosowanymi w jednym czasie lecz osobno.
Szczepionki złożone dają wiele korzyści, tak że stosowanie ich jest ogólnie popierane. Optymalnym okresem do szczepień ochronnych przeciw wielu chorobom jest okres niemowlęctwa i wczesnego dzieciństwa. Zwykle w czasie tego okresu podaje się wiele szczepionek w krótkim przedziale czasu. Jednorazowe podawanie kilku szczepionek może powodować zmniejszenie kosztów związanych z przeprowadzeniem szczepień, może powodować wzrost poziomu tolerancji szczepionki i może spowodować wczesne i szerokie uodpornienie dzieci.
Przykładem szczepionki złożonej jest szczepionka potrójna, będąca mieszaniną toksoidów błonicy i tężca oraz zabitych komórek Bordetella pertussis (DTP) lub z bezkomórkowymi antygenami bakterii krztuśca, szczepionka przeciw śwince i różyczce (MMR); szczepionka zawierająca trzy serotypy poliovirusa (w postaci doustnej Iub nieaktywnej-IPV) oraz szczepionka będąca połączeniem DTP-IVP.
Stosowane obecnie w USA zasady szczepień ochronnych wymagają szczepienia małych dzieci od 2 miesiąca życia zarówno: (1) szczepionką potrójną, będącą mieszaniną toksoidów błonicy, tężca i antygenów bakterii krztuśca (DTP) oraz (2) szczepionką zawierającą koniugat Haemophilus influenzae typu b. Dwiema dostępnymi handlowo szczepionkami, są Tri-ImmunolR (Lederle Laboratories) oraz HibTITERR (Praxis Biologics, Inc.). Obie te szczepionki są zalecane do stosowania w wieku dwu, czterech i sześciu miesięcy, z dawką przypominającą w wieku 15 - 18 miesięcy. Dodatkowa dawka DTP jest zalecana w 4 - 6 roku życia. Obie wymienione szczepionki stosowane osobno okazały się być wyjątkowo skuteczne w zmniejszeniu zachorowań w USA.
174 130
Ponieważ połączenie DTP i szczepionki zawierającej koniugat Haemophilus influenzae typu b w jedną szczepionkę jest korzystne ze względu na zmniejszenie ilości koniecznych do przeprowadzenia szczepień otrzymywanych przez dziecko, taka złożona szczepionka musi być odpowiednio bezpieczna i mieć własności uodporniające nie mniejsze niż szczepionki stosowanej osobno.
Złożona szczepionka pediatryczna, w pojedynczej dawce, składająca się z antygenu błonicy, antygenu tężca, antygenu krztuśca oraz koniugatu fragmentów otoczkowego antygenu polisacharydowego Haemophilus influenzae typu b (Hib) i białka bakterii błonicy CRM197 w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku wodnym, wykazuje wzmożone działanie uodporniające u małych dzieci, względem każdego z jej czterech składników. Szczepionka złożona według wynalazku składa się z jałowej mieszaniny toksoidu błonicy zaabsorbowanego na fosforanie glinu, toksoidu tężca zaabsorbowanego na fosforanie glinu, inaktywowanych komórek Bordetella pertussis oraz koniugatu fragmentów otoczkowego antygenu polisacharydowego Haemophilus influenzae typu b (Hib) i białka bakterii błonicy CRM197 w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku wodnym. Po wstrząśnięciu, szczepionka ta ma postać homogennej, białej zawiesiny. Ponadto składniki szczepionki są trwałe i wzajemnie zgodne, oraz nie wykazują względem siebie działania hamującego.
Złożona szczepionka pediatryczna wywołująca wzmożoną odpowiedź immunologiczną u małych dzieci na każdy z jej składników takich jak błonica, tężec, krztusiec oraz Haemophilus influenzae typu b zawiera w pojedynczej dawce immunizacyjnej 7,5 LF antygenu błonicy, 5 Lf antygenu tężca i 16 OPU krztuśca oraz 10 gg koniugatu fragmentów otoczkowego polisacharydowego antygenu Haemophilus influenzae typu b i 25 gg białka CRM197 oraz akceptowany farmaceutycznie wodny nośnik.
W przedstawianej szczepionce antygen błonicy jest toksoidem błonicy zaabsorbowanym na fosforanie glinu, antygen tężca jest toksoidem tężca zaabsorbowanym na fosforanie glinu. Toksoidy te mogą być przygotowywane znanymi metodami. Toksoidy błonicy i tężca otrzymywane są odpowiednio z Corynebacterium diphteriae i Clostridium tetani, rosnących na podłożach przygotowanych zgodnie z metodą Muellera i Millera, J. Immunol., 1941, 40: 21 - 32 oraz J. Immunol., 1947, 56: 143 - 147, odtruwane następnie formaldehydem. Toksoidy oczyszczane są następnie metodą frakcjonowania alkoholowego wg. Pillemer'a, J. Immunol., 1946, 54: 213 - 224 i są następnie rozcieńczane roztworem wodnym zawierającym jednozasadowy fosforan sodu, dwuzasadowy fosforan sodu, glicynę i timerosal (pochodną rtęci) jako substancję konserwującą.
Antygeny krztuśca są z wyboru inaktywowanymi, całymi komórkami, przygotowanymi ze szczepu Iub kombinacji szczepów Bordetella pertussis. Preparat z całych komórek bakterii krztuśca przygotowywany jest z komórek Bordetella pertussis w fazie I wzrostu, rosnących na zmodyfikowanej pożywce Cohen-Wheeler'a, zawierającej kwaśny hydrolizat kazeiny. Komórki Bordetella pertussis unieczynniane są timerosalem, następnie zbierane i zawieszane w wodnym rozworze zawierającym jednozasadowy fosforan potasu, dwuzasadowy fosforan sodu, chlorek sodu i timerosal (pochodną rtęci) jako substancję konserwującą.
Składnik DTP może być użyty jako mieszanka. Na przykład handlowo dostępne preparaty DTP, takie jak produkt Ledrerle Laboratories (o nazwie handlowej Tri-ImmunoD), mogą wchodzić w skład szczepionki złożonej, będącej przedmiotem niniejszego wynalazku.
Wchodzący w skład szczepionki według wynalazku koniugat Hib składa się z fragmentów polisacharydowego otoczkowego antygenu Haemophilus influenzae typu b, związanych kowalencyjnie z białkiem CRM197. Fragmenty przygotowywane są metodą przecinania nadjodanem oczyszczonych polisacharydów otoczkowych, wyizolowanych z Haemophilus influenzae typu b, rosnącego na chemicznie zdefiniowanej pożywce. Białko C197 jest nietoksycznym wariantem toksyny błonicy, wyizolowanym z kultur Corynebacterium diphteriae (szczep C7, Beta 197) rosnących na pożywce zawierającej kwasy kazaminowe i ekstrakt drożdżowy. Fragmenty Haemophilus influenzae typu b są kowalencyjnie przyłączane do białka CRM197. Preferowana metoda przyłączania kowalencyjnego sacharydów do białka to aminacja redukcyjna.
174 130
Przygotowanie koniugatów Haemophilus influenzae typu b i białka CRM197 metodą aminacji redukcyjnej zostało przedstawione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4,673,574, nr 4,761,283 i nr 4,902,506. Konjugat jest następnie oczyszczany przez diafiltrację, w celu usunięcia niepołączonych fragmentów białkowych i polisacharydowych oraz odczynników, a następnie sterylizowany przez filtrację. Handlowo dostępne koniugaty Haemophilus influenzae typu b, np. z firmy Praxis Biologicals Inc. (o nazwie handlowej HibTITERR), mogą wchodzić w skład złożonej szczepionki według wynalazku.
Szczepionka złożona, zawierająca każdy z czterech uodporniających składników (D, T, P oraz koniugat Hib) dostarczana jest w postaci wodnej mieszanki. Po wstrząśnięciu szczepionka jest homogenną, białą zawiesiną. Do szczepionki złożonej mogą być dodawane odpowiednie adjuwanty. Szczepionka jest podawana w postaci wstrzyknięcia domięśniowego.
Czteroskładnikowa szczepionka złożona została przygotowana jak podano wyżejz wykorzystaniem DTP (Tri-ImmuneolR, Lederle Laboratories) i koniugatu Hib (HibTITERR, Prxxi s Biologicals).
Zwiększona immunogenność każdego z czterech składników w szczepionce złożonej wykazano drogą badań klinicznych. Przeprowadzono badania w kilku ośrodkach nad bezpieczeństwem i właściwościami uodporniającymi szczepionki wśród dzieci uczących się chodzić i niemowląt. Dodatkowo przeprowadzono na dużej próbce badania bezpieczeństwa szczepionki, w celu oceny występowania wśród małych dzieci możliwych, rzadkich, działań ubocznych.
Dla obu grup dzieci uczących się chodzić i niemowląt, badania nad bezpieczeństwem stosowania i immunogennością szczepionki przeprowadzono na próbce dobranej losowo, tak by dzieci otrzymały albo pojedynczą dawkę 0,5 ml jednej z trzech serii próbek czteroskładnikowej szczepionki złożonej (D, T, P oraz koniugat Hib, zmieszane) lub 0.5 ml dawki każdej ze szczepionek DTP i koniugatu Hib wybranych z trzech odpowiednich serii DTP i koniugatu Hib podawanych jednocześnie, jako oddzielne iniekcje (DTP-koniugat Hib, oddzielnie) w wieku 18+/-3 miesiąca życia lub średnio w 2, 4 i 6 miesiącu życia. Tak więc dzieci badane zaklasyfikowano do jednej z sześciu grup doświadczalnych. Brak ostrych objawów ubocznych oceniano na podstawie relacji rodziców w okresie do 72 godzin po szczepieniu. Moc uodporniającą (immunogenność) określano metodą analizy serologicznej przeciwciał skierowanych przeciw polisacharydom Haemophilus influenzae typu b (polisacharydom Hib), oraz antygenom błonicy, tężca i krztuśca.
Każdy protokół badawczy analizowany był niezależnie. Analiza ilościowa danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i mocy uodporniającej szczepionki wykazała, że wszystkie trzy próbki losowe dla czterech składników szczepionki złożonej były podobne względem wszystkich badanych parametrów, tak więc dane te pokrywały się ze sobą. Tak samo było w przypadku trzech odpowiednich próbek losowych DTP i koniugatu Hib, podawanych jednocześnie jako osobne iniekcje.
Próba I
Badania nad bezpieczeństwem stosowania szczepionki i jej immunogennością, przeprowadzone w grupie dzieci uczących się chodzić.
Do badań zakwalifikowano 215 dzieci (szczepionka złożona n=107, DTP-koniugat Hib, osobno n=108) i dobrano losowo spośród dzieci uczących się chodzić w każdym z czterech ośrodków klinicznych. Charakterystyka demograficzna wszystkich dzieci była podobna.
Analiza serologiczna próbek osocza przed i jeden miesiąc po szczepieniu nie wykazywała różnic w odpowiedzi immunologicznej na polisacharydy Hib, błonicę i tężca (patrz tabela 1). Odpowiedź immunologiczna na aglutyniny krztuśca była znacząco większa w grupie szczepionej szczepionką złożoną (142.58) w porównaniu do grupy szczepionej DTP-koniugatem Hib osobno (82.44; p=0.013).
Próba II
Badania nad bezpieczeństwem stosowania szczepionki i jej immunogennością wśród niemowląt
Do badań zakwalifikowano grupę 378 dzieci (szczepionka złożona n=189, DTP-koniugat Hib, osobno n=189), dobranych losowo spośród niemowląt w każdym z pięciu ośrodków klinicznych. Charakterystyka demograficzna wszystkich dzieci była podobna.
174 130
Odpowiedź immunologiczna na polisacharyd Hib po każdym z trzech szczepień była większa w przypadku dzieci, które szczepiono szczepionkę złożoną (patrz tabela II). Po drugim szczepieniu średnie geometryczne miano (GMT) dla grupy otrzymującej szczepionkę złożoną wynosiło 0.66 fig/ml w porównaniu do 0.34 gg/ml w grupie otrzymującej DTP-koniugat Hib osobno (p < 0.001). Identyczny trend obserwowano po trzecim szczepieniu: 6.67 μΐ/ml w porównaniu do 4.42 gg/ml odpowiednio dla: szczepionki złożonej i DTP-koniugatu Hib podawanych osobno (p=0.034).
Odpowiedź serologiczną na składniki szczepionki DTP mierzono w jeden miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki. GMT przeciwciał skierowanych przeciw błonicy (0.71 IU/ml vs. 0.40 IU/ml; p=0.009), tężca (8.20 vs. 4.51; p < 0.001) i aglutyninon krztuśca (51.93 vs. 23.34; p = 0.008) było we wszystkich przypadkach znacząco większe dla szczepionki złożonej w porównaniu do szczepionek podawanych osobno (patrz tabela 2). W przypadku błonicy i krztuśca różnica ta zanikała, gdy porównano stosunek odpowiedzi immunologicznej do podstawowego miana. Analizowano frakcje surowicy na przeciwciała skierowane przeciw specyficznym antygenom białkowym bakterii krztuśca: toksynie krztuścowej (PT), FHA i białku 69K. Odpowiedź immunologiczna na PT (85.92 vs. 17.60; p=0.001) i FHA (2.32 vs. 0.79; p=0.0001) była znacząco wyższa dla szczepionki złożonej w porównaniu z grupą otrzymującą osobne szczepionki (patrz tabela 3). Nie zaobserwowano takiej różnicy dla białka 69K (szczepionka złożona 66.43 vs. osobne iniekcje 41.55; p=0.11).
Próba III
Badania na dużą skalę nad bezpieczeństwem stosowania szczepionki u niemowląt i immunogennością.
Przeprowadzono badania na dużą skalę nad bezpieczeństwem stosowania szczepionki wśród niemowląt w Kaiser Permamente Medical Care Program w Płn. Kalifornii. Badano grupy dzieci dobranych i nie dobranych losowo. W pierwszym przypadku pozwoliło to na zgromadzenie danych o wpływie szczepionki złożonej, w dużej grupie dzieci (n=5777). Druga grupa stanowiła grupę kontrolną, gdzie bezpieczeństwo stosowania szczepionki złożonej (n=720) można było porównywać perspektywicznie z grupą otrzymującą DTP-koniugat Hib (n=691) w postaci osobowych iniekcji. Całkowita liczba 6497 dzieci otrzymała 3 dawki szczepionki złożonej (D, T, P i koniugat Hib) w około 2, 4 i 6 miesiącu życia.
Badano możliwe przypadki lokalnych i systemicznych efektów ubocznych, zachodzących w czasie 24 godzin po szczepieniu. Rzadko występujące silne efekty uboczne (np. napady) oceniano sprawdzając przypadki hospitalizacji w ciągu 60 dni po szczepieniu oraz przypadki wzywania nagłej pomocy lekarskiej, w ciągu 30 dni. W trzech seriach badań zarówno lokalne, jak systemiczne efekty uboczne nie występowały częściej po podaniu szczepionki złożonej niż po podaniu DTP. Nie było ponadto znacznych różnic w poziomie efektów ubocznych w przypadkach hospitalizacji czy w przypadkach, w których wzywano pomocy lekarskiej. Wskaźnik umieralności SIDS był nawet nieco mniejszy w grupie, w której podawano szczepionkę złożoną (w porównaniu z grupą kontrolną). Odpowiedzi immunologiczne na polisacharyd Hib, błonicę, tężec i krztusiec mierzono w jeden miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki złożonej w podgrupie 123 dzieci. Otrzymane wartości były porównywalne z wynikami otrzymanymi w opisanych wyżej badaniach, przeprowadzonych w wielu ośrodkach (patrz tabela 4).
Próba IV
Procedury serologiczne
Testy serologiczne dokonywano metodą ELISA dla przeciwciał skierowanych przeciw polisacharydowi Haemophilus influenzae typu b i tężca (dla badań przeprowadzonych w grupie niemowląt); metodą Vero (J. Biol. Stand. 2: 189-201) dla przeciwciał skierowanych przeciw błonicy; metodą oceny śmiertelności myszy (Bull WHO 43: 453-459; Minimum Requirements: Tetanus Toxoid Appendix A, June 15, 1953, Publ. Health Serv., NIH; Craig, 1986, Manual of Clinical Lab. Immunol., str. 408-414, 3 wyd.) dla przeciwciał skierowanych przeciw tężcowi (badania przeprowadzone na grupie dzieci uczących się chodzić) i testem mikroaglutynacyjnym (Maclark i wsp., 1986, Manual of Clinical Lab. Immunol., str. 388-394, 3-cie wyd.) dla przeciwciał skierowanych przeciw krztuścowi.
174 130
Jak wynika z przedstawionych wyżej badań klinicznych odpowiedź immunologiczna małych dzieci na każdy ze składników szczepionki, była wyższa w przypadku szczepionki złożonej niż dla podanych w jednym czasie lecz osobno szczepionek DTP i koniugatu-Hib. Tak więc wykorzystanie szczepionki złożonej może zmniejszyć całkowitą ilość szczepień małych dzieci o połowę oraz stanowi ważny krok na drodze polepszenia sposobu podawania szczepionek.
Tabela 1
Porównanie odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę złożoną i szczepionki podawane osobno1
Składnik (n2) Miano przeciwciał (GMT)
s złożona (107) s. podawane osobno (108) wartość p3
koniugat Hib (ąg/ml) przed 0.21 0.25 0.270
po 2.77 3.19 0.689
błonica (IU/ml) przed 0.12 0 13 0,812
po 9.56 10.79 0.637
tężec (U/ml) przed 0.60 0 52 0.542
po 9.68 8.60 0.582
aglutyninu krztuśca (metodą rozcieńczeń) przed 14 20 11 43 0 451
po 142 58 82 44 0.013
1. Szczepionka złożona, czteroskładnikowa (D, T, P oraz koniugat-Hib) lub szczepionki osobne (DTP-koniugat Hib) podawano w 15-18 miesiącu życia; krew do badań serologicznych pobierano w miesiąc później.
Całkowita liczebność badanej grupy.
3. Oparte na efektach z pierwotnego (skorelowanego kowariantnie) modelu zawierającego: sposób traktowania, ośrodek medyczny, grupę, wiek, podstawowy poziom przeciwciał.
Tabela 2
Porównanie odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę złozoną i szczepionki podawane osobno1
Składnik (n2) Miano przeciwciał (GMT)
s. złozona (189) s. podawane osobno (189) wartość p3
1 2 3 4
koniugat Hib (ąg/ml) przed 0.09 0.09 0.762
po 3 6.67 4.42 0.034
174 130
Tabela 2 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
błonica (IU/ml) przed 0.04 0.05 0,624
po 3 0.71 0.40 0 009
tężec (U/ml) przed 0.45 0.50 0.404
po 3 8.20 4.51 0.001
aglutyninu krztuśca (metodą rozcieńczeń) przed 6.53 4.69 0.121
po 3 51.93 23.34 0.008
1. Szczepionka zlozona, czteroskładnikowa (D, T, P oraz koniugat-Hib) lub szczepionki osobne (DTP-koniugat Hib) podawano w 2,4 i 6 miesiącach życia.
2. Całkowita liczebność badanej grupy.
3. Oparte na efektach z pierwotnego (skorelowanego kowariantme) modelu zawierającego: sposób traktowania, ośrodek medyczny, grupę, wiek, podstawowy poziom przeciwciał.
Tabela 3
Odpowiedź immunologiczna na trzy składowe szczepionki przeciw krztuścowi w szczepionce złozonej i szczepionkach podawanych osobno
Szczepionka Składnik Miano przeciwciał (GMT)1
s. złożona (n=52) s. podawane osobno (n=34) wartość 2 P
toksyna krztuśca przed 1.09 1.80
po 3 85.92 17.60 0.001
69K przed 6 13 5.98
po 3 66.43 41.55 0.11
FHA przed 3.97 4.73
po 3 2.32 0.79 0.0001
1. Miano przeciwciała w ELISA (U/ml).
2. Wartości p wyliczono wykorzystując dwustronny test Wilcoxona.
Tabela 4
Odpowiedź immunologiczna na każdy składnik szczepionki złozonej (D, T, P oraz koniugat Hib)
Składnik n miano przeciwciała (GMT)
1 2 3
koniugat Hib (Hg/ml) 123 8.20
błonica (IU/ml) 123 0 92
174 130
Tabela 4 (ciąg dalszy)
1 2 3
tężec (U/ml) 123 7.52
aglutyniny krztuśca (metoda rozcieńczeń) 123 110.10
1. Miano przeciwciał badano w jeden miesiąc po podaniu trzeciej dawki. Nic badano poziomu przeciwciał przedszczepiennych
Przykład.
Szczepionkę według wynalazku uzyskuje się przez dodanie koncentratu koniugatu Haemophilus influenzae typu b do preparatu DTP, w czasie rozcieńczania szczepionki DTP do objętości końcowej. Tym samym ostateczna dawka uodporniająca ma nadal objętość 0.5 ml. Każda pojedyncza dawka o objętości 0.5 ml szczepionki złożonej została opracowana tak, że zawiera minimum 7.5 Lf toksoidu błonicy, 5 Lf toksoidu tężca (oba toksoidy indukują powstawanie nie mniej niż 2 jednostek antytoksyny na ml, w teście in vivo mocy antytoksyn (świnka morska), 10 fxl oczyszczonego sacharydu z Haemophilus influenzae typu b i około 25 jig białka CRM 197. Każda dawka o objętości 0.5 ml szczepionki opracowana tak, że zawiera nie mniej niż 16 OPU unieczynnionych komórek bakterii krztuśca. Całkowita ludzka dawka uodporniająca (trzy pierwsze dawki po 0.5 ml) zawiera szacunkowo 12 jednostek szczepionki przeciwkrztuścowej (w tym szacunkowo 4 jednostki ochronne na pojedynczą dawkę ludzką). Każdy ze składników szczepionki - toksoid błonicy, toksoid tężca, koniugat antygenu krztuśca i Haemophilus influenzae typu b - spełnia wymagane standardy aktywności.
Do szczepionki dodawany jest timerosal (jako konserwant) do stężenia końcowego 1:10.000. Zawartość glinu w produkcie końcowym nie przekracza 0.85 mg w 0.5 ml dawki według oznaczenia. Resztkowa zawartość wolnego formaldehydu według oznaczeniajest równa lub mniejsza niż 0.02%.
Składniki Ilość
antygen błonicy Ί5> Lf
antygen tężca 5Lf
unieczynnione komórki krztuśca 4 PU
antygen Haemophilus influenzae typ b 0 Jig
białko CRM 197 25 pg
fosforan gliny 0,85 mg
woda do 0,5 ml
Składniki te miesza się uzyskując szczepi onkę według wynalazku
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Złożona szczepionka pediatryczna przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi oraz Haemophilus influenzae typu b, znamienna tym, że zawiera w pojedynczej dawce immunizacyjnej 7,5 LF antygenu błonicy, 5 Lf antygenu tężca i 16 OPU krztuśca oraz 10 pg koniugatu fragmentów otoczkowego polisacharydowego antygenu Haemophilus influenzae typu b i 25 pg białka CRM197, oraz akceptowany farmaceutycznie wodny nośnik.
  2. 2. Szczepionka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera antygen błonicy w postaci toksoidu błonicy, antygen tężca w postaci toksoidu tężca, antygen krztuśca w postaci inaktywowanych komórek Bordetella pertussis.
  3. 3. Szczepionka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera toksoid błonicy zaabsorbowany na fosforanie glinu, toksoid tężca zaabsorbowany na fosforanie glinu a inaktywowane komórki Bordetella pertussis zawieszone w roztworze zawierającym jednozasadowy fosforan potasu, dwuzasadowy fosforan sodu i chlorek sodu.
PL93300859A 1992-10-27 1993-10-26 Złożona szczepionka pediatryczna przeciwko błonicy, tężcowi, ksztuścowi oraz Haemophilus influenzae typu b PL174130B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96699592A 1992-10-27 1992-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174130B1 true PL174130B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25512167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300859A PL174130B1 (pl) 1992-10-27 1993-10-26 Złożona szczepionka pediatryczna przeciwko błonicy, tężcowi, ksztuścowi oraz Haemophilus influenzae typu b

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0594950B1 (pl)
JP (1) JPH07300427A (pl)
KR (1) KR100289224B1 (pl)
AT (1) ATE176157T1 (pl)
AU (1) AU669570B2 (pl)
CA (1) CA2109159A1 (pl)
CZ (1) CZ283587B6 (pl)
DE (2) DE69323264D1 (pl)
DK (1) DK0594950T3 (pl)
ES (1) ES2126616T3 (pl)
FI (1) FI934725A (pl)
GR (1) GR3029884T3 (pl)
HK (1) HK1009931A1 (pl)
HU (1) HU215149B (pl)
IL (1) IL107387A (pl)
LV (1) LV12271B (pl)
NO (1) NO308588B1 (pl)
NZ (1) NZ250029A (pl)
PL (1) PL174130B1 (pl)
RU (1) RU2121365C1 (pl)
SG (1) SG47725A1 (pl)
TW (1) TW256774B (pl)
UA (1) UA27754C2 (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8409587B2 (en) 2002-11-01 2013-04-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5725860A (en) * 1994-03-07 1998-03-10 Auckland Uniservices Limited Method for reducing the risk of developing diabetes
DK1090642T3 (da) * 1995-06-07 2008-09-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacciner omfattende et polysaccharidantigen-bæreprotein-konjugat og frit bæreprotein
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
PT1082965E (pt) * 1995-06-23 2009-07-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Uma vacina com composição que inclui como antigénio um polissacárido conjugado, adsorvido em fosfato de alumínio
AU714493B2 (en) * 1996-07-02 2000-01-06 Connaught Laboratories Limited Multivalent DTP-polio vaccines
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
ES2375704T5 (es) * 2000-06-29 2016-03-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Composición de vacuna multivalente
GB0505996D0 (en) * 2005-03-23 2005-04-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Fermentation process
SI1896065T2 (sl) 2005-06-27 2014-12-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Postopek za pripravo cepiv

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902506A (en) * 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8409587B2 (en) 2002-11-01 2013-04-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition

Also Published As

Publication number Publication date
GR3029884T3 (en) 1999-07-30
JPH07300427A (ja) 1995-11-14
HK1009931A1 (en) 1999-06-11
IL107387A (en) 1997-04-15
CZ227293A3 (en) 1994-05-18
NO933856L (no) 1994-04-28
ATE176157T1 (de) 1999-02-15
HU9303028D0 (en) 1994-01-28
LV12271A (lv) 1999-05-20
HUT67239A (en) 1995-03-28
DE69323264D1 (de) 1999-03-11
AU5029093A (en) 1994-05-12
AU669570B2 (en) 1996-06-13
SG47725A1 (en) 1998-04-17
DK0594950T3 (da) 1999-09-13
IL107387A0 (en) 1994-01-25
FI934725A (fi) 1994-04-28
ES2126616T3 (es) 1999-04-01
NO308588B1 (no) 2000-10-02
UA27754C2 (uk) 2000-10-16
NZ250029A (en) 1994-09-27
CZ283587B6 (cs) 1998-05-13
FI934725A0 (fi) 1993-10-26
EP0594950A1 (en) 1994-05-04
CA2109159A1 (en) 1994-04-28
EP0594950B1 (en) 1999-01-27
RU2121365C1 (ru) 1998-11-10
NO933856D0 (no) 1993-10-26
KR940008698A (ko) 1994-05-16
TW256774B (pl) 1995-09-11
DE69323264T4 (de) 1999-10-14
KR100289224B1 (ko) 2001-05-02
HU215149B (hu) 2000-03-28
LV12271B (en) 1999-07-20
DE69323264T2 (de) 1999-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4871770B2 (ja) 組み合わせ髄膜炎ワクチン
RU2194531C2 (ru) Поливалентные ассоциированные коклюшно-дифтерийно-столбнячно (акдс)-полиомиелитные вакцины
CA1272952A (en) Glycoproteinic conjugates having trivalent immunogenic activity
Granoff et al. Effect of immunity to the carrier protein on antibody responses to Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines
JP5637848B2 (ja) 髄膜炎ワクチンの製剤化
US5445817A (en) Pertussis toxin used as a carrier protein with non-charged saccharides in conjugate vaccines
Weinberg et al. Immunologic priming to capsular polysaccharide in infants immunized with Haemophilus influenzae type b polysaccharide—Neisseria meningitidis outer membrane protein conjugate vaccine
BR112019014833A2 (pt) composições imunogênicas para uso em vacinas pneumococais
PT1946772E (pt) Composição de vacina multivalente
NZ247967A (en) Lactoferrin receptor proteins obtained from bacterial pathogens and their use in vaccines
JP2022528158A (ja) コンジュゲート化莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物、それを含むキットおよびその使用
Bell et al. Effect of combination with an acellular pertussis, diphtheria, tetanus vaccine on antibody response to Hib vaccine (PRP-T)
PL174130B1 (pl) Złożona szczepionka pediatryczna przeciwko błonicy, tężcowi, ksztuścowi oraz Haemophilus influenzae typu b
JP2004189751A (ja) 非細胞性（Ａｃｅｌｌｕｌａｒ）百日咳ワクチン及びその調製方法
US4788058A (en) B. pertussis vaccine production using carbodiimides
Kurikka et al. Immunologic priming by one dose of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in infancy
Kurikka Priming with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine enhances the response to the Haemophilus influenzae type b tetanus conjugate vaccine in infancy
Eskola Analysis Of Haemophilus Infiuenzae Type B Conjugate And Diphtheria-Tetanuspertussis Combination Vaccines
Siber et al. Development of a guinea pig model to assess immunogenicity of Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide conjugate vaccines
Anderson et al. Non-interference between two protein carriers when used with the same polysaccharide for pneumococcal conjugate vaccines in 2-year-old children
Schuchardt et al. Studies on a combined diphtheria-pertussis-tetanus-poliomyelitis vaccine
EP0101562A2 (en) Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine
Ellis Combination Vaccines: Development, Clinical Research, and Approval
Vella et al. Haemophilus b conjugate vaccines
Dumas et al. Present and future directions for a Vi polysaccharide vaccine in preventing Typhoid fever