RU2121365C1 - Комбинированная вакцина, способ одновременной комбинированной вакцинации и способ повышения иммуногенности - Google Patents
Комбинированная вакцина, способ одновременной комбинированной вакцинации и способ повышения иммуногенности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2121365C1 RU2121365C1 RU93048161A RU93048161A RU2121365C1 RU 2121365 C1 RU2121365 C1 RU 2121365C1 RU 93048161 A RU93048161 A RU 93048161A RU 93048161 A RU93048161 A RU 93048161A RU 2121365 C1 RU2121365 C1 RU 2121365C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vaccine
- antigen
- tetanus
- diphtheria
- pertussis
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Комбинированная вакцина предназначена для вакцинации детей одной иммунизирующей дозой. Вакцина проявляет улучшенную иммуногенность у младенцев для каждого из четырех вакцинных компонентов. Комбинированная вакцина содержит в одной иммунизирующей дозе дифтерийный, столбнячный, коклюшный антигены и конъюгат фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae 2 типа b и протеина CRM197 в фармацевтически приемлемом водном носителе. Дифтерийный и столбнячный антигены могут быть представлены соответствующим анатоксином. Коклюшный антиген может быть представлен инактивированными клетками Bordetella pertussis. Дифтерийный и столбнячный анатоксин адсорбируют на фосфате алюминия. Инактивированные клетки Bordetella pertussis вводят в виде суспензии с первичным кислым фосфатом калия, вторичным кислым фосфатом натрия и хлоридом натрия. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к комбинированной педиатрической вакцине, включающей дифтерийный антиген, столбнячный антиген, коклюшный антиген и конъюгат фрагментов капсульного полисахаридного антигена Haemophilus influenzae типа b (Hib) и дифтерийного протеина CRM197(CRM197) в одной иммунизирующей дозе. Эта комбинированная вакцина проявляет улучшенную иммуногенность у младенцев для каждого из четырех вакцинных компонентов по сравнению с ДСК (DTP) и Haemophilus influenzae типа b конъюгатной (Hib конъюгатная) вакцинами, применяемыми одновременно, но раздельно. Изобретение также относится к способам одновременной комбинированной вакцинации и усиления иммуногенности каждого вакцинного компонента в комбинированной вакцине.
Описание известного уровня развития области изобретения
Комбинированные вакцины дают много преимуществ, и их применение в основном поощряется. Оптимальным возрастом для вакцинации против многих заболеваний является период младенчества и раннего детства. Обычно поэтому во время этого периода назначаются многочисленные прививки в течение короткого отрезка времени. Одновременное введение может снизить затраты, связанные с введением вакцины, увеличить темпы вакцинации и дать возможность ранней и широкоохватной иммунизации детей.
Комбинированные вакцины дают много преимуществ, и их применение в основном поощряется. Оптимальным возрастом для вакцинации против многих заболеваний является период младенчества и раннего детства. Обычно поэтому во время этого периода назначаются многочисленные прививки в течение короткого отрезка времени. Одновременное введение может снизить затраты, связанные с введением вакцины, увеличить темпы вакцинации и дать возможность ранней и широкоохватной иммунизации детей.
Примерами вакцинных комбинаций, используемых для вакцинации детей, являются дифтерийный и столбнячный анатоксины с убитыми целыми клетками Bardetella pertussis (DTP) или с бесклеточными коклюшными антигенами, комбинация живых вакцин кори, эпидемического паротита и краснухи (ММР); трех полиомиелитных серотипов, или живых (пероральная полиомиелитная вакцина) или инактивированных (IPY); и комбинация DTP-IPV.
В настоящее время практика иммунизации в США требует вакцинации младенцев раннего возраста, начиная с двухмесячного возраста, как (1) дифтерийным и столбнячным анатоксином и коклюшной (DTP) вакциной, так и (2) вакциной конъюгата Haemophilus influenzae типа b. Двумя такими коммерчески доступными вакцинами являются Tri Immunol ® (Lederle Laboratories) и HibTITER ® (Praxis Biologics, Inc).
Обе эти вакцины рекомендованы для введения в двух-, четырех- и шестимесячном возрасте, с активной иммунизирующей дозой в 15-18 месяцев. Дополнительная доза DTP рекомендуется в 4-6-летнем возрасте. Обе вакцины, вводимые раздельно, обеспечили заметный успех в снижении частоты заболеваемости в Соединенных Штатах.
В то же время было бы желательно объединить в одну вакцину DTP и конъюгат Haemophilus influenzae типа b, чтобы снизить число иммунизаций, которые должен получить ребенок, причем такая комбинация должна иметь приемлемые показатели безвредности и защитной иммуногенности, которые не должны быть меньше, чем у вакцин, вводимых отдельно.
Краткое изложение изобретения
Было обнаружено, что комбинированная педиатрическая вакцина, содержащая в одной иммунизирующей дозе композицию из дифтерийного антигена, столбнячного антигена, коклюшного антигена и конъюгат фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b и протеина CRM197 в фармацевтически приемлемом водном носителе проявляет повышенную иммуногенность у детей для каждого из четырех компонентов вакцины. В частности, комбинированная вакцина настоящего изобретения содержит стерильную смесь дифтерийного анатоксина, адсорбированного фосфатом алюминия, столбнячного анатоксина, адсорбированного фосфатом алюминия, инактивированного Bordetella pertussis и конъюгат фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b и белка CRM197 в фармацевтически приемлемом носителе. После встряхивания композиция комбинированной вакцины настоящего изобретения является гомогенной белой суспензией. Кроме того, вакцинные компоненты стабильны и совместимы и не проявляют взаимной подавляющей активности между компонентами.
Было обнаружено, что комбинированная педиатрическая вакцина, содержащая в одной иммунизирующей дозе композицию из дифтерийного антигена, столбнячного антигена, коклюшного антигена и конъюгат фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b и протеина CRM197 в фармацевтически приемлемом водном носителе проявляет повышенную иммуногенность у детей для каждого из четырех компонентов вакцины. В частности, комбинированная вакцина настоящего изобретения содержит стерильную смесь дифтерийного анатоксина, адсорбированного фосфатом алюминия, столбнячного анатоксина, адсорбированного фосфатом алюминия, инактивированного Bordetella pertussis и конъюгат фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b и белка CRM197 в фармацевтически приемлемом носителе. После встряхивания композиция комбинированной вакцины настоящего изобретения является гомогенной белой суспензией. Кроме того, вакцинные компоненты стабильны и совместимы и не проявляют взаимной подавляющей активности между компонентами.
Также были найдены способы для одновременно комбинированной вакцинации младенцев и для повышения иммуногенности полисахарида Haemophilus influenzae типа b дифтерийного антигена, столбнячного антигена и коклюшного антигена, как компонентов вакцины. Эти способы включают создание единственной иммунизирующей дозы с дифтерийным антигеном, столбнячным антигеном, коклюшным антигеном и конъюгатом фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b и белка CRM197 и инъекцию этой единственной дозы людям, особенно детям.
Описание предпочтительных примеров осуществления
Композиция комбинированной педиатрической вакцины настоящего изобретения содержит дифтерийный, столбнячный и коклюшный антигены, смешанные с конъюгатом фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b, ковалентно связанных с CRM197. При предпочтительном осуществлении дифтерийный антиген является дифтерийным анатоксином, адсорбированным фосфатом алюминия, и столбнячный антиген является столбнячным анатоксином, адсорбированным фосфатом алюминия. Эти анатоксины могут быть получены хорошо известными в данной области способами. Дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин получают их Corynebacterium diphtheriae и Clostridium tetani соответственно, которые выращиваются в среде по методу Mueller and Miller, J. Immunol, 1941, 40:21-32 и J.Immunol., 1947, 56:143-147 и детоксифицируют с помощью формальдегида. Анатоксины очищаются по методу спиртового фракционирования Pillemer. , J. Immunol. , 1946, 54:213-224 и разводятся водным раствором, содержащим одноосновной фосфат натрия, двухосновной фосфат натрия, глицин и тимерозал (ртутное производное) в качестве консерванта.
Композиция комбинированной педиатрической вакцины настоящего изобретения содержит дифтерийный, столбнячный и коклюшный антигены, смешанные с конъюгатом фрагментов капсульных полисахаридов Haemophilus influenzae типа b, ковалентно связанных с CRM197. При предпочтительном осуществлении дифтерийный антиген является дифтерийным анатоксином, адсорбированным фосфатом алюминия, и столбнячный антиген является столбнячным анатоксином, адсорбированным фосфатом алюминия. Эти анатоксины могут быть получены хорошо известными в данной области способами. Дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин получают их Corynebacterium diphtheriae и Clostridium tetani соответственно, которые выращиваются в среде по методу Mueller and Miller, J. Immunol, 1941, 40:21-32 и J.Immunol., 1947, 56:143-147 и детоксифицируют с помощью формальдегида. Анатоксины очищаются по методу спиртового фракционирования Pillemer. , J. Immunol. , 1946, 54:213-224 и разводятся водным раствором, содержащим одноосновной фосфат натрия, двухосновной фосфат натрия, глицин и тимерозал (ртутное производное) в качестве консерванта.
Коклюшный антиген является предпочтительно препаратом целых инактивированных клеток одного штамма или комбинации штаммов Bordetella pertussis. Инактивированный препарат целых коклюшных клеток получают путем выращивания Bordetella pertussis фазы I в модифицированном бульоне Cohen-Whecler, содержащем кислотный гидролизат казеина. Bordetella pertussis инактивируется тимеросалом, отделяется и затем суспендируется в водном растворе, содержащем моноосновной фосфат калия, двухосновной фосфат натрия, хлорид натрия и тимеросал (ртутное производное) в качестве консерванта.
Компоненты DTP могут быть представлены в виде смеси. Например, коммерчески доступный препарат DTP, такой как поставляемый Lederle Laboratories под названием Tri-Immunol ® может быть использован для композиции комбинированной вакцины настоящего изобретения. Конъюгатный компонент Hib комбинированной вакцины настоящего изобретения содержит фрагменты бактериального капсульного полисахарида Haemophilus influenzae типа b, ковалентно связанные с белком CRM197. Фрагменты получают путем постепенного расщепления очищенного капсульного полисахарида, выделенного из Haemophilus influenzae типа b, выращенной в химически определенной среде. Белок CRM197 является нетоксичным вариантом дифтерийного токсина, выделенного из культур C. diphteriae штамма С7 (бета 197), выращенных в среде на основе казаминокислот и дрожжевого экстракта. Фрагменты Haemophilus influenzae типа b соединяли с белком CRM197 путем ковалентного связывания. Особенно предпочтителен способ ковалентного связывания сахарида с белком - восстановительное аминирование. Получение конъюгатов Haemophilus influenzae типа b и CRM197 путем восстановительного аминирования описано в патентах США 4673574, 4761283 и 4902506. Конъюгат очищают путем диафильтрации, чтобы удалить непрореагировавший белок или полисахаридные фрагменты и реагенты и стерилизуют фильтрованием. Коммерчески доступный конъюгат Haemophilus influenzae типа b, такой как поставляемый Praxis Biologics, Inc. , под названием HibTITER может быть использован для композиции комбинированной вакцины настоящего изобретения.
Композиция комбинированной вакцины настоящего изобретения получается путем добавления концентрата конъюгата Haemophilus influenzae типа b к препарату DTP, когда вакцина DTP разбавляется доведением до окончательного объема. Окончательная иммунизирующая доза поэтому остается в объеме 0,5 мл. Каждая единичная доза в 0,5 мл комбинированной вакцины составляется так, что она содержит минимум 7,5 Lf дифтерийного анатоксина, 5 Lf столбнячного анатоксина (оба анатоксина индуцируют образование не менее, чем 2 единиц антитоксина на мл при определении эффективности на морских свинках), 10 мкг очищенного сахарида Haemophilus influenzae типа b и примерно 25 мкг белка CRM197. Каждая доза вакцины составляется так, чтобы содержать менее 16 OPU инактивированных коклюшных клеток. Общая иммунизирующая доза (первые три вводимые дозы по 0,5 мл) для людей содержит по оценке 12 единиц коклюшной вакцины с оценкой в 4 защитных единицы на одну человеческую дозу. Каждый компонент вакцины - дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин, коклюшный и конъюгат Haemophilus influenzae типа b - удовлетворяет стандартам необходимой активности.
В качестве консерванта добавляется тимеросал (ртутное производное) к комбинированной вакцине до конечной концентрации 1:10000. Содержание алюминия в дозе окончательного продукта не превышает 0,85 мг на 0,5 мл дозу по результатам определения. Остаточное содержание свободного формальдегида по результатам исследования ≤ 0,02%.
Комбинированная вакцина, содержащая каждый из четырех вакцинных компонентов (D,T,P и конъюгат Hib получается в виде водной композиции. После взбалтывания вакцина представляет собой гомогенную белую суспензию. В комбинированную вакцину могут также включаться подходящие вакцинные адъюванты. Вакцина вводится с помощью внутримышечного пути введения.
Четырехкомпонентную комбинированную вакцину получали, как описано выше, используя DTP (Tri-Immunol ® , Lederle Laboratories) и конъюгат Hib (HibTITER ®, Praxic Biologics).
Повышенная иммуногенность каждого из четырех компонентов в объединенной вакцине была показана при клинических испытаниях. Изучение безопасности и иммуногенности было проведено у начинающих ходить детей и младенцев при участии многих медцентров. Кроме того, было проведено широкомасштабное исследование безопасности применения у младенцев, чтобы оценить появление редких побочных явлений на большом числе субъектов.
Для обоих исследований по безвредности и иммуногенности у детей, начинающих ходить, и младенцев субъекты для введения или единственной дозы 0,5 мл, одной из трех последовательных в серии введений четырехкомпонентной объединенной вакцины (D,T,P и конъюгат Hib объединенные) или дозы 0,5 мл каждой из DTP и конъюгатой Hib вакцин, выбранных на одной из трех соответствующих серий DTP и конъюгата Hib, вводимых одновременно в виде отдельных инъекций (DTP- конъюгат Hib отдельно) в возрасте 18±3 месяца или в примерно 2-, 4- и 6-месячном возрасте, отбирались по методу случайной выборки. Таким образом субъекты относились к одной из шести групп, проходивших курс профилактики. Безвредность при остром воздействии вакцины оценивали по сообщениям родителей о побочных эффектах в течение 72 часов после каждой иммунизации. Иммуногенность определяли с помощью серологического анализа на антитела к полисахариду Hoemophilus influenzae типа b (полисахариду Hib дифтерийных, столбнячных и коклюшных).
Протокол каждой стадии анализировали независимо. Первичный анализ данных по безвредности и иммуногенности позволил заключить, что все три последовательных серии четырехкомпонентной комбинированной вакцины были сходны по всем испытанным параметрам, и таким образом данные объединялись. Это же наблюдалось и для трех соответствующих серий DTP и конъюгата Hib, которые вводили одновременно в виде раздельных инъекций.
8. Исследование безвредности и иммуногенности для детей, начинающих ходить.
В протокол исследования у детей, начинающих ходить, были включены общим числом 125 субъектов (для комбинированной вакцины n=107, для DTP- конъюгат Hib отдельно n=108), отобранные в каждом лечебном учреждении из 4 по методу случайной выборки. Демографические характеристики всех субъектов были сходными.
Серологический анализ образцов сыворотки до и спустя месяц после иммунизации не выявил различий в реакции на полисахарид Hib дифтерию или столбняк (смотрите таблицу 1). Однако антительная реакция на коклюшные агглютинины была значительно выше в группе, получавшей комбинированную вакцину (142,58) по сравнению с группой, получавшей DTP-конъюгат Hib отдельно (82,44: p=0,013).
6. Исследование без вредности и иммуногенности для младенцев.
В протокол исследования младенцев было включено всего 378 субъектов (для комбинированной вакцины n= 189, для DTP - конъюгата Hib отдельно n=189) и отобраны по методу случайной выборки в каждом из пяти клинических учреждений. Демографические характеристики всех субъектов были сходными.
Реакция на полисахарид Hib после каждой из трех иммунизаций была выше у субъектов, получавших комбинированную вакцину (см. таблицу 2). После двух доз среднее геометрическое значение титра (СГТ) в группе комбинированной вакцины составило 0,66 мкг/мл по сравнению с 0,34 мкг/мл в группе, получавшей DTP-конъюгат Hib отдельно (p< 0,001). Та же самая тенденция наблюдалась после третьей дозы, 6,67 мкг/мл, по сравнению с 4,42 мкг/мл для комбинированной вакцины и DTP - конъюгата Hib отдельных вакцин соответственно (p= 0,034).
Серологическую реакцию на компоненты DTP определяли через месяц после введения третьей дозы, СГТ антител к дифтерии (0,71 IV/мл против 0,40 IV/мл; p = 0,009), столбняка (8,20 против 4,51; p<0,001) и коклюшным агглютининам (51,93 против 23,34; p=0,008) был во всех случаях значительно выше в группе, получавшей комбинированную вакцину по сравнению с группой, получавшей раздельное введение, соответственно (смотрите таблицу 2). В случае дифтерии и коклюша это развитие терялось, если сравнивали отношение реакции к основному титру. Сыворотку субпопуляции анализировали на антитела к специфическим коклюшным антигенам; коклюшному токсину (КТ), FHA и белку 69К, Реакция на КТ (85,92 против 17,60 p= 0,001) и FHA (2,32 против 0,79; p=0,0001) была значительно выше в группе, получавшей комбинированную вакцину по сравнению с группой, получавшей раздельное введение, соответственно (смотрите таблицу 3). Однако никакого различия не наблюдалось для 69К (комбинированная вакцина 66,43 против 41,55; p = 0,11 при раздельном введении).
В. Широкомасштабное исследование безвредности и иммуногенности для младенцев в субпопуляциях.
Широкомасштабное исследование безопасности для младенцев было проведено в рамках Kaiser Permanente Medical Care program of Nothern California. Это исследование проводилось по плану как со случайной, так и с неслучайной выборкой. Первая выборка позволяла накопить данные по применению комбинированной вакцины у больного числа субъектов (n=5777). Последняя выборка являлась контролем, при котором безвредность комбинированной вакцины (n=720) могла перспективно сравниваться с безвредностью в группе, получавшей DTP - конъюгат Hib (n=691) одновременно в виде отдельных инфекций. Таким образом, 3 дозы комбинированной вакцины (D, T, P и конъюгата Hib объединенных) получили всего 6497 субъектов возрастом примерно 2,4 и 6 месяцев.
Частоту местных и системных явлений определяли в течение 24 часов иммунизации. Редкие проявления, такие как припадки, оценивались путем определения числа госпитализаций в течение 60 дней и вызовов скорой помощи на дом в течение 30 дней иммунизации. Для трех рассмотренных серий местные и системные реакции не встречались закономерно более часто после применения комбинированной вакцины по сравнению с одной DTP. Кроме того, не существует значительного различия для частот побочных явлений, связанных с применением лекарственных средств, наблюдаемых при госпитализации или вызовах скорой помощи. Уровень смертности от синдрома внезапной смерти младенцев был несколько ниже в группе комбинированной вакцины, чем в контрольной группе.
Антительные реакции на полисахарид Hib дифтерию, столбняк и коклюш определяли через месяц после введения третьей дозы комбинированной вакцины у субпопуляции из 123 субъектов. Полученные значения были сравнимы со значениями, полученными при изучении безопасности и иммуногенности у младенцев с участием многих медцентров, описанными выше (смотрите таблицу 4).
г.Серологические методики
Серологические исследования выполняли с помощью ELISA на антитела к полисахариду Haemophilus influenzae типа b и столбнячные (в исследованиях у младенцев), путем определения с клетками Vero (J. Biol. Stand 2:189-201; J. Biol Stand. 2:203-209) на дифтерийные антитела, по методу летальности мышей (Bull. WHO 43:453-459; Minimum Reguirements: Tetanus Toxoid Appendix A, June 15, 1953, Pub. Health Serv. NIH, Craig, 1986, Manual of Clinical Laboratory Immunol, pp 408-414 3 rd ed), на столбнячные антитела (исследование у детей, начинающих ходить) и путем пробы микроагглютинации (Manelark et al., 1986, Manual of Clinical Laboratory Immunol, pp 388-394, 3 rd ed), на коклюшные антитела.
Серологические исследования выполняли с помощью ELISA на антитела к полисахариду Haemophilus influenzae типа b и столбнячные (в исследованиях у младенцев), путем определения с клетками Vero (J. Biol. Stand 2:189-201; J. Biol Stand. 2:203-209) на дифтерийные антитела, по методу летальности мышей (Bull. WHO 43:453-459; Minimum Reguirements: Tetanus Toxoid Appendix A, June 15, 1953, Pub. Health Serv. NIH, Craig, 1986, Manual of Clinical Laboratory Immunol, pp 408-414 3 rd ed), на столбнячные антитела (исследование у детей, начинающих ходить) и путем пробы микроагглютинации (Manelark et al., 1986, Manual of Clinical Laboratory Immunol, pp 388-394, 3 rd ed), на коклюшные антитела.
Как будет ясно из данных клинического изучения, представленных здесь, реакция у младенцев на каждый из вакцинных компонентов была выше в случае комбинированной вакцины, чем при одновременном, но раздельном введении DTP и конъюгата Hib вакцин. Использование такой комбинированной вакцины таким образом может вдвое уменьшить количество прививок, получаемых младенцами, и является поэтому важным шагом в направлении улучшения проведения вакцинации.
Claims (11)
1. Комбинированная вакцина на основе смеси диортерийного, столбнячного и коклюшного антигенов с капсульным полисахаридным антигеном в фармацевтически приемлемом водном носителе, отличающаяся тем, что она содержит капсульный полисахаридный антиген в виде конъюгата с белком CRM197, при этом компоненты вакцины берут в количествах, обеспечивающих повышенное образование антител к каждому из антигенов.
2. Вакцина по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве дифтерийного и столбнячного антигенов она содержит соответствующий анатоксин, а в качестве коклюшного антигена - инактивированные клетки Bordetella pertussis.
3. Вакцина по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит дифтерийный и столбнячный анатоксины, адсорбированные на фосфате алюминия, а инактивированные клетки Bordetella pertussis - в виде суспензии с первичным кислым фосфатом калия, вторичным кислым фосфатом натрия и хлоридом натрия.
4. Способ одновременной комбинированной вакцинации, предусматривающий введение комбинированной вакцины, отличающийся тем, что вводят вакцину по п. 1.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят вакцину по п.2.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят вакцину по п.3.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что вакцину вводят внутримышечно.
8. Способ повышения иммуногенности Haemophiles influenzae типа b, дифтерийного антигена, столбнячного антигена и коклюшного антигенных компонентов комбинированной вакцины, отличающийся тем, что вводят разовую дозу комбинированной вакцины по п.1.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что дифтерийный антиген является дифтерийным анатоксином, столбнячный антиген является столбнячным анатоксином и коклюшный антиген является инактивированными клетками Bordetella pertussis.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что дифтерийный анатоксин адсорбирован на фосфате алюминия, столбнячный анатоксин адсорбирован на фосфате алюминия и инактивированные клетки Bordetella pertussis суспендированы в растворе, содержащем первичный кислый фосфат калия, вторичный кислый фосфат натрия и хлорид натрия.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что вакцину вводят внутримышечно.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96699592A | 1992-10-27 | 1992-10-27 | |
US07/966,995 | 1992-10-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93048161A RU93048161A (ru) | 1996-09-27 |
RU2121365C1 true RU2121365C1 (ru) | 1998-11-10 |
Family
ID=25512167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93048161A RU2121365C1 (ru) | 1992-10-27 | 1993-10-22 | Комбинированная вакцина, способ одновременной комбинированной вакцинации и способ повышения иммуногенности |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0594950B1 (ru) |
JP (1) | JPH07300427A (ru) |
KR (1) | KR100289224B1 (ru) |
AT (1) | ATE176157T1 (ru) |
AU (1) | AU669570B2 (ru) |
CA (1) | CA2109159A1 (ru) |
CZ (1) | CZ283587B6 (ru) |
DE (2) | DE69323264D1 (ru) |
DK (1) | DK0594950T3 (ru) |
ES (1) | ES2126616T3 (ru) |
FI (1) | FI934725A (ru) |
GR (1) | GR3029884T3 (ru) |
HK (1) | HK1009931A1 (ru) |
HU (1) | HU215149B (ru) |
IL (1) | IL107387A (ru) |
LV (1) | LV12271B (ru) |
NO (1) | NO308588B1 (ru) |
NZ (1) | NZ250029A (ru) |
PL (1) | PL174130B1 (ru) |
RU (1) | RU2121365C1 (ru) |
SG (1) | SG47725A1 (ru) |
TW (1) | TW256774B (ru) |
UA (1) | UA27754C2 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1864195A (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Auckland Uniservices Limited | Prevention of diabetes |
ATE400295T1 (de) * | 1995-06-07 | 2008-07-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vakzine mit einem polysaccharide antigen- trägerprotein konjugat und freiem trägerprotein |
KR100425929B1 (ko) | 1995-06-23 | 2004-05-31 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 알루미늄포스페이트상에흡착된다당류컨쥬게이트항원을포함하는백신조성물 |
US20020054884A1 (en) | 1995-06-23 | 2002-05-09 | Smithkline Beecham Biologicals, Sa | Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
CA2259415A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Connaught Laboratories Limited | Multivalent dtp-polio vaccines |
HU227613B1 (en) * | 2000-06-29 | 2011-09-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
LT2395073T (lt) | 2002-11-01 | 2017-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Džiovinimo būdas |
GB0505996D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Fermentation process |
PE20110072A1 (es) | 2005-06-27 | 2011-02-04 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4902506A (en) * | 1983-07-05 | 1990-02-20 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
-
1993
- 1993-07-22 DK DK93111735T patent/DK0594950T3/da active
- 1993-07-22 DE DE69323264A patent/DE69323264D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-22 DE DE69323264T patent/DE69323264T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 SG SG1996004072A patent/SG47725A1/en unknown
- 1993-07-22 AT AT93111735T patent/ATE176157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 ES ES93111735T patent/ES2126616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 EP EP93111735A patent/EP0594950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-10 TW TW082106371A patent/TW256774B/zh active
- 1993-10-21 JP JP5285570A patent/JPH07300427A/ja active Pending
- 1993-10-22 NZ NZ250029A patent/NZ250029A/en unknown
- 1993-10-22 RU RU93048161A patent/RU2121365C1/ru active
- 1993-10-25 IL IL107387A patent/IL107387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 CA CA002109159A patent/CA2109159A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-26 HU HU9303028A patent/HU215149B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-10-26 CZ CZ932272A patent/CZ283587B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-26 AU AU50290/93A patent/AU669570B2/en not_active Ceased
- 1993-10-26 FI FI934725A patent/FI934725A/fi unknown
- 1993-10-26 NO NO933856A patent/NO308588B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-26 PL PL93300859A patent/PL174130B1/pl unknown
- 1993-10-26 KR KR1019930022374A patent/KR100289224B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 UA UA93003281A patent/UA27754C2/ru unknown
-
1998
- 1998-09-14 HK HK98110626A patent/HK1009931A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-22 LV LVP-99-29A patent/LV12271B/en unknown
- 1999-04-05 GR GR990400973T patent/GR3029884T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA27754C2 (ru) | 2000-10-16 |
HUT67239A (en) | 1995-03-28 |
IL107387A (en) | 1997-04-15 |
CZ227293A3 (en) | 1994-05-18 |
HU9303028D0 (en) | 1994-01-28 |
LV12271B (en) | 1999-07-20 |
DE69323264T2 (de) | 1999-06-02 |
CZ283587B6 (cs) | 1998-05-13 |
NO308588B1 (no) | 2000-10-02 |
JPH07300427A (ja) | 1995-11-14 |
EP0594950B1 (en) | 1999-01-27 |
TW256774B (ru) | 1995-09-11 |
CA2109159A1 (en) | 1994-04-28 |
LV12271A (lv) | 1999-05-20 |
AU5029093A (en) | 1994-05-12 |
ATE176157T1 (de) | 1999-02-15 |
DE69323264D1 (de) | 1999-03-11 |
KR940008698A (ko) | 1994-05-16 |
SG47725A1 (en) | 1998-04-17 |
IL107387A0 (en) | 1994-01-25 |
FI934725A (fi) | 1994-04-28 |
KR100289224B1 (ko) | 2001-05-02 |
GR3029884T3 (en) | 1999-07-30 |
PL174130B1 (pl) | 1998-06-30 |
FI934725A0 (fi) | 1993-10-26 |
NZ250029A (en) | 1994-09-27 |
NO933856L (no) | 1994-04-28 |
HU215149B (hu) | 2000-03-28 |
ES2126616T3 (es) | 1999-04-01 |
HK1009931A1 (en) | 1999-06-11 |
EP0594950A1 (en) | 1994-05-04 |
DE69323264T4 (de) | 1999-10-14 |
NO933856D0 (no) | 1993-10-26 |
DK0594950T3 (da) | 1999-09-13 |
AU669570B2 (en) | 1996-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2136429C (en) | Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens | |
JP4871770B2 (ja) | 組み合わせ髄膜炎ワクチン | |
RU2194531C2 (ru) | Поливалентные ассоциированные коклюшно-дифтерийно-столбнячно (акдс)-полиомиелитные вакцины | |
BG107422A (bg) | Състав на поливалентна ваксина | |
PT1946772E (pt) | Composição de vacina multivalente | |
CN103933564A (zh) | 疫苗 | |
KR100518044B1 (ko) | 디프테리아 톡소이드 및 파상풍 톡소이드를 함유하는 무세포성 백일해 백신 | |
EP2661277A2 (en) | A combination heptavalent vaccine | |
RU2121365C1 (ru) | Комбинированная вакцина, способ одновременной комбинированной вакцинации и способ повышения иммуногенности | |
JP2012506420A (ja) | 全細胞百日咳を含む混合ワクチン | |
EP1645283A1 (en) | Combination vaccine | |
TW201008577A (en) | Vaccine composition | |
RU2287344C2 (ru) | Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека | |
Hendriksen | Vaccine development: past, present and future | |
AU2012202099A1 (en) | Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens | |
MXPA97009732A (en) | Vaccine comprising a conjugate of antigen depolisacarido protein carrier and protein carrier li | |
SA96170157B1 (ar) | تركيب لقاح composition vaccine يشتمل على مولد مضاد متعدد سكريد مقترن antigen conjugated polsaccharide يتم امتزازه على فوسفات الألومنيوم aluminum phosphate | |
TW201008578A (en) | Vaccine composition |