JP2021532111A - 保存剤系を含むワクチン製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、保存剤系を含むワクチン製剤に関する。より具体的には、本発明は、チオメルサールを含まず、且つ２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む、ワクチン製剤用の保存剤系に関する。

Description

本発明は、保存剤系と、ワクチン製剤におけるその使用とに関する。より具体的には、本発明は、保存剤系を含み且つチオメルサールを含まない一価ワクチン製剤又は多価ワクチン製剤に関する。
ワクチンは、特定の疾患に対して積極的な後天性免疫を付与する生物学的製剤である。ワクチンは、典型的には、疾患を引き起こす微生物に似ている薬剤を含み、多くの場合には、微生物、この微生物の毒素、又はこの微生物の表面タンパク質の内の少なくとも１種若しくはこの微生物の莢膜多糖類の内の少なくとも１種の弱毒化形態又は死滅形態から作られている。この薬剤は、この薬剤を脅威として認識し、この薬剤を破壊し、後に遭遇する微生物のいずれかを認識して破壊するように身体の免疫系を刺激する。一定レベルの免疫原性、力価、安定性を有することに加えて、ワクチン製剤には、微生物汚染がないことが求められる。
多回投与用ワクチン製剤には、汚染を防止するために及び最初の用量の使用後に後続の用量の組成を安定化させるために、保存剤が必要とされている。保存剤は、ワクチン製剤が有効性試験又は抗菌性チャレンジ試験に合格できるようにしなければならない。
米国特許第６，７９０，４４５Ｂ１号明細書では、（１）１．５％のベンジルアルコール；（２）０．２２５％のメチルパラベンナトリウム、０．０２５％のプロピルパラベンナトリウム；及び０．９％のベンジルアルコール、並びに（３）０．２２５％のメチルパラベンナトリウム、０．０２５％のプロピルパラベンナトリウム、及び０．３７５％の２−フェノキシエタノールからなる群から選択される、米国薬局方（ＵＳＰ）、英国薬局方（ＢＰ）、及び欧州薬局方（ＥＰ）の抗菌性試験要件を合格する保存剤の組合せが開示されている。
米国特許第９，０９５，５６７Ｂ２号明細書では、ＣＲＭ１９７に個々にコンジュゲートしている肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、及び２３Ｆからの肺炎球菌莢膜多糖類からなる多糖類−タンパク質コンジュゲートを含み、７ｍｇ／ｍＬ以上の２−フェノキシエタノール（２−ＰＥ）をさらに含む多価の免疫原性組成物が説明されている。この特許では、保存剤有効性試験（ＰＥＴ）の結果が、試験した保存剤の全てがＵＳＰの要件を満たすがＥＰの基準を満たさないことを示すことが開示された。２−ＰＥは、比較的高い投与量で安全であることが分かっている唯一の候補保存剤であった。
米国特許出願公開第２００４／０２５８７００Ａ１号明細書では、免疫原、少なくとも２種のパラベンエステル及び２−フェノキシエタノールの組合せであることを特徴とする保存剤を含むワクチン製剤が開示されている。
米国特許出願公開第２０１３／０２７３０９８Ａ１号明細書では、界面活性剤０．１％ポロクサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８）の添加により、試験した保存剤（例えば、フェノール、２−フェノキシエタノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、又はクロロブタノール）のいずれでも粒子を観察しないことが説明された。
国際公開第２０１８／１６９３０３Ａ１号パンフレットでは、（ｉ）莢膜多糖類−タンパク質コンジュゲート；（ｉｉ）２−フェノキシエタノール（２−ＰＥ）；及び（ｉｉｉ）ホルムアルデヒド（ＨＣＨＯ）を含むワクチン組成物と、このワクチン組成物を調製する方法とが開示されている。
Ｈｉｌｌｉａｒｄ他（１９６４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５３（８），８９９−９０１）は、ポリオワクチンへの０．３７５ｖ／ｖ％の２−フェノキシエタノールの添加により、細菌及び真菌の両方に対して阻害的である保存剤の安定した混合物（ストレプトマイシン、ネオマイシン、及び２−フェノキシエタノール）が提供されたことを開示している。
Ｓｔｅｐｈｅｎ他（１９８５，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２５，２４５−２５３）は、同一の化学グループに属する抗菌性保存剤は、組み合わせて使用される場合には単に相加的効果を生じると考えられることを開示している。
保存剤は、一般に、ウイルス汚染に対する限定的な保護を提供する。殺菌薬及び殺真菌薬は、様々な微生物細胞標的（例えば、細胞壁、細胞質膜、又は細胞質）に対して、その効果を示し得る。保存剤の特定のクラスに対して正確な標的を割り当てることは困難なことが多く、標的及び用量は、保存剤濃度と共に変化する可能性がある。結果として、保存剤は、いくつかの異なる微生物細胞メカニズムに干渉することが多い。そのような細胞毒性はまた、哺乳類細胞にも影響を及ぼす場合がある。従って、含有レベルは、適切な保存と一致した最小限でなければならない。保存剤含有の理由、有効性の証明、安全性情報、管理方法、及び完成品でのラベリングの詳細を提供することが規制上期待されている。
概念では、保存剤系は、微生物増殖から製品を保護するが、製品の性能を損なわない。実際には、このことは、下記であることを意味する：
・ 低含有レベルで広範囲の抗菌活性を発揮しなければならない、
・ 製品の製造、有効期間、及び使用を通して活性を維持しなければならない、
・ 製品、包装、又は送達システムの品質又は性能を損なってはならない、
・ 患者の安全性又は製品の耐性に悪影響を及ぼしてはならない。
薬局方の抗菌剤有効性試験（ＡＥＴ）又は保存剤有効性試験（ＰＥＴ）は、様々な試験微生物（細菌、酵母、及び真菌）の定義された数のコロニー形成単位（ｃｆｕ）で製品をチャレンジすること、ゼロ時間での計数、次いで定義された時間間隔で死滅／生存率をモニタリングすることを含む。抗菌剤有効性試験（ＡＥＴ）に加えて、製品の提案された有効期間を通して（最終容器内での）医薬品の化学的安全性をモニタリングすることが規制上必要とされている。
チメロサール（チオメルサールとしても既知である；メルチオレート）は、１９３０年代初期から多くの多回投与注射剤に添加されているエチル水銀含有保存剤である。水銀を含むチオメルサールは、子供の自閉症の原因となると主張されており、且つ環境にも毒性である。チメロサールに代わるワクチンに安全な保存剤を探すことが有利であるだろう。そのため、安全であり有効でもある保存剤を含むワクチン製剤が求められている。
２−フェノキシエタノール（２−ＰＥ）の安全性プロファイルは、水銀系保存剤（例えばチオメルサール）のものと比べて良好であるが、これら２種の内では抗菌性が弱く、ワクチン製剤により高濃度レベルで含める必要がある。
そのため、ワクチン製剤中での低濃度レベルでの２−ＰＥの保存剤有効性を改善するために、本発明の発明者らは、継続的な努力を通して、他の保存剤と組み合わせて２−ＰＥを含む低濃度の保存剤系を開発した。本発明者らは、この保存剤系が、安全であり且つ微生物／ウイルスの増殖の防止のためのワクチン製剤での使用に有効であることを発見した。
本発明の目的は、微生物／ウイルスの増殖を防止するためにワクチン製剤中で使用される２−フェノキシエタノールを低濃度レベルで含む保存剤組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、低濃度レベルの２−フェノキシエタノールを含む安定した多回投与用ワクチン製剤を提供することである。
従って、本発明は、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含むワクチン製剤を提供する。
本発明はまた、免疫原、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の適切な医薬的に許容できる賦形剤を含むワクチン製剤も提供する。
本発明はまた、０．１〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択され少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含むワクチン製剤を製造する方法も提供する。
本発明はまた、０．１％〜０．５％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、少なくとも０．００５％のｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択され少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含むワクチン製剤を製造する方法も提供する。
ウサギにおける血清抗体価のプロットレイアウトを示す図である。 図２Ａは保存剤を含まない製剤で免疫化したウサギにおける血清抗体価を示す図である（実施例２）。図２Ｂは保存剤を含まない製剤で免疫化したウサギにおける血清抗体価を示す図である（実施例２）。 図３Ａは保存剤系を含む製剤で免疫化したウサギにおける血清抗体価を示す図である（実施例３）。図３Ｂは保存剤系を含む製剤で免疫化したウサギにおける血清抗体価を示す図である（実施例３）。
定義
本明細書で説明されている実施形態は、下記の詳細な説明、実施例、及び図面への参照により、より容易に理解され得る。本明細書で説明されている要素、装置、及び方法は、本発明の原理の例示にすぎず、詳細な説明、実施例、及び図面で示された具体的な実施形態を限定するものではない。当業者には、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく数多くの改変及び適応が容易に明らかになるだろう。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学用語及び技術用語は、本方法が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施形態の実施又は試験では、本明細書で説明されているものと類似の又は等価の任意の組合せ、組成物、又は方法も使用し得るが、ここでは、代表的で例示的な方法及び組成物を説明する。
明確にするために別々の実施形態の文脈で説明されている本方法のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わされて提供され得ることが認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている本方法及び本組成物の様々な特徴はまた、別々に又は任意の適切な部分的組合せでも提供され得る。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途文脈が明確に示さない限り、複数の参照対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、任意の任意選択の要素を除外するように立案され得ることにさらに留意されたい。従って、この記載は、クレーム要素の列挙又は「否定的な」限定の使用に関連する「だけ（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」、及び同類のもの等の排他的な用語法の使用の先行根拠として機能することが意図されている。用語「少なくとも１」は、１又は複数を意味する。
本開示の読解時に当業者に明らかなように、本明細書で説明されており且つ図示されている個々の実施形態の各々は、本方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく他の実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るか又はこの特徴と容易に組み合わされ得る別々の構成要素及び特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で又は論理的に可能な任意の他の順序で実行することができる。
本明細書で使用される場合、用語「保存剤系」又は「保存剤組成物」は互換的であり、化学変化又は微生物／ウイルス汚染に起因する分解を防ぐためにワクチン組成物又はワクチン製剤に添加される混合物又は組成物を指す。本発明の文脈では、保存剤系は、２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む組成物を指す。
用語「免疫原又は抗原」は、抗体の産生を刺激するか又は病原体に対する宿主の免疫をもたらす体液性及び／若しくは細胞性の免疫反応を誘発する物質を指す。
本明細書で使用される場合、用語「一価ワクチン」は、１つの主要な抗原成分を有するワクチンを指す。
本明細書で使用される場合、用語「多価ワクチン」は、複数の抗原成分を含むワクチンを指す。この用語は、混合ワクチン、二価ワクチン、三価ワクチン、四価ワクチン、五価ワクチン、六価ワクチン、及び同類のものを含む。
本明細書で使用される場合、用語「Ｖｉ：Ｏ２」は、チフス菌（Salmonella typhi）及びパラチフス菌（Salmonella paratyphi）からの抗原を含む、チフス及びパラチフスに対する二価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＭＲ」は、麻疹及び風疹に対する二価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「Ｔｄ」は、ジフテリア及び破傷風ワクチン［沈降、低抗原量］を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤＴｗＰ」は、ジフテリア、破傷風、及び全細胞百日咳に対する三価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「Ｖｉ：Ｏ２−ＨｅｐＡ」は、チフス、パラチフス、及びＡ型肝炎に対する三価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＭＭＲ」は、麻疹、流行性耳下腺炎、及び風疹に対する三価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤＴｗＰ−Ｈｉｂ」は、ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、及びｂ型インフルエンザ菌に対する四価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤＴａＰ−Ｈｉｂ」は、ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、及びｂ型インフルエンザ菌に対する四価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤＴｗＰ−ＩＰＶ」は、ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、及び不活化ポリオウイルスに対する四価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ」は、ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、及びＢ型肝炎に対する四価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＣＷ−１３５ＸＹ」は、髄膜炎菌群Ａ、Ｃ、Ｗ−１３５、Ｘ、及びＹに対する五価コンジュゲートワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤｔｗＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ」は、ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、及びＢ型肝炎に対する五価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤｔａＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ」は、ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、及びＢ型肝炎に対する五価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤｔｗＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ−ＩＰＶ」は、ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、Ｂ型肝炎、及び不活化ポリオウイルスに対する六価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＤｔａＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ−ＩＰＶ」は、ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、Ｂ型肝炎、及び不活化ポリオウイルスに対する六価ワクチン製剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容できる担体」は、抗原及び／又はウイルスの投与のためにワクチン製剤に添加され得る１種又は複数の任意選択の構成要素であって、この構成要素自体が組成物を投与される個体に有害な抗体の産生を誘発せず、且つ過度な毒性なしに投与され得る構成要素を指す。この用語は、１種又は複数の賦形剤、アジュバント、希釈剤、緩衝剤、若しくは界面活性剤、又はこれらの組合せを含む。医薬的に許容できるか又は薬理的に許容できるは、生物学的に又はその他の点で望ましくないわけではない物質を意味しており、即ち、物質であって、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく又はこの物質が含まれる組成物の構成要素の内のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、製剤又は組成物で個体に投与され得る物質を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「微生物汚染又はウイルス汚染」は、ワクチン製剤における微生物又はウイルスの望ましくない増殖を指す。
本発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合、本発明のワクチン又は免疫原は、肺炎球菌コンジュゲート、髄膜炎菌コンジュゲート、チフスコンジュゲート、パラチフスコンジュゲート、Ｈｉｂコンジュゲート、並びに麻疹（Ｍ）、流行性耳下腺炎（Ｍ）、風疹（Ｒ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ジフテリア（Ｄ）、破傷風（Ｔ）、全細胞百日咳（ｗＰ）又は無細胞百日咳（ａＰ）、Ｈｉｂ多糖類、Ｂ型肝炎（ＨｅｐＢ）、及び不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ）から選択される１種又は複数の抗原を含む多価ワクチンを含む。
一価ワクチンは、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonia）（肺炎球菌莢膜多糖類）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）（Ｍｅｎ Ａ、Ｃ、Ｗ−１３５、又はＹ）、チフス菌（Ｖｉ）、パラチフス菌（Ｏ：２）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）（Ｈｉｂ−ＰＲＰ）、ジフテリア菌（Corynebacterium Diptheriae）（ジフテリアトキソイド−ＤＴ）、百日咳菌（Bordetella pertussis）（ｗＰ／ａＰ）、破傷風菌（Clostridium tetani）（破傷風トキソイド）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、不活化された日本脳炎ウイルス、狂犬病ウイルス、及び不活化されたポリオウイルスから選択されるか又は単離された抗原を含む。
多価ワクチンは、二価、三価、四価、五価、及び六価を含み、例えば、ＤＴ（ジフテリアトキソイド）、ＭＲ（麻疹及び風疹ワクチン）、Ｖｉ：Ｏ２（チフス菌及びパラチフス菌）コンジュゲート、Ｖｉ：Ｏ２−ＨｅｐＡ（チフス菌、パラチフス菌、及びＡ型肝炎ワクチン）、ＭＭＲ（麻疹、流行性耳下腺炎、及び風疹ワクチン）、ＤＴｗＰワクチン（ジフテリア、破傷風、及び全細胞百日咳に対するワクチン）、ＡＣＷ−１３５ＸＹ（髄膜炎菌群Ａ、Ｃ、Ｗ−１３５、Ｘ、及びＹに対するコンジュゲートワクチン）、ＤＴｗＰ−Ｈｉｂ（ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、及びｂ型インフルエンザ菌に対するワクチン）、ＤＴａＰ−Ｈｉｂ（ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、及びｂ型インフルエンザ菌）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ（ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、及びＢ型肝炎に対するワクチン）、ＤＴｗＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ（ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、及びＢ型肝炎に対するワクチン）、ＤＴａＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ（ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、及びＢ型肝炎）、ＤＴｗＰ−ＩＰＶ（ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、及び不活化ポリオウイルスに対するワクチン）、ＤＴｗＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ−ＩＰＶ（ジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、Ｂ型肝炎、及び不活化ポリオウイルスに対するワクチン）、ＤＴａＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ−ＩＰＶ（ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、ｂ型インフルエンザ菌、Ｂ型肝炎、及び不活化ポリオウイルスに対するワクチン）を含む。
濃度のパーセンテージ（％）は、本明細書で使用される場合、重量／体積（ｗ／ｖ）又は重量／重量（ｗ／ｗ）である。
本発明は、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含む一価ワクチン製剤及び多価混合ワクチン製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、１種又は複数の肺炎球菌多糖類タンパク質コンジュゲート、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含む肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、担体タンパク質に個々にコンジュゲートした髄膜炎菌（N. meningitidis）血清群Ａ、Ｃ、Ｗ−１３５、Ｘ、及びＹ莢膜多糖類抗原、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに、１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含む髄膜炎菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、担体タンパク質にコンジュゲートしたＶｉ多糖類、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含むチフスコンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、担体タンパク質にコンジュゲートしたＯ：２多糖類、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含むパラチフスコンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、担体タンパク質にコンジュゲートしたポリリボシルリビトールリン酸（polyribosylribitol phosphate）（ＰＲＰ）莢膜多糖類、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含むＨｉｂコンジュゲートワクチン製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、１種又は複数の肺炎球菌多糖類タンパク質コンジュゲート、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、０．００５％〜０．３％の濃度の、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる担体を含む肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
本発明に係る担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、プロテインＤ、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、及び同類のもの、又はこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明に係る肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎連鎖球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２０Ｂ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３４、３５Ｂ、３５Ｆ、３８、３９、及び４５から選択される肺炎連鎖球菌血清型からの１種又は複数の莢膜多糖類であって、各多糖類は、担体タンパク質（好ましくは、ＰｓａＡ、ＣＲＭ１９７、不活化細菌毒素（例えば、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、若しくはインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）プロテインＤ）、又はこれらの組合せから選択される）にコンジュゲートしている、莢膜多糖類、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる担体を含む。
一実施形態では、本発明は、肺炎球菌莢膜多糖類であって、各多糖類は、担体タンパク質にコンジュゲートした肺炎連鎖球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２０Ｂ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３４、３５Ｂ、３５Ｆ、３８、３９、及び４５から選択される、肺炎球菌莢膜多糖類、並びに０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含む肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤であって、肺炎球菌莢膜多糖類であり、各多糖類は、担体タンパク質にコンジュゲートした肺炎連鎖球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２０Ｂ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３４、３５Ｂ、３５Ｆ、３８、３９、及び４５から選択される、肺炎球菌莢膜多糖類、並びに０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、このワクチン製剤の重量に基づいて０．００５％〜０．３％のｍ−クレゾール、０．０１％〜１％のベンジルアルコール、０．０１％〜１％の安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含む肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
本発明に係る肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチンは、多価の免疫原性組成物（例えば、１０価、１３価、１４価、１５価、１６価、１７価、１８価、１９価、２０価、２２価、２３価、２４価、２５価、又は２６価の肺炎球菌ワクチン組成物）である。
一実施形態では、本発明に係る肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチンは、肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆからの莢膜多糖類を含む１４価の免疫原性組成物である。
さらに別の実施形態では、本発明に係る肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチンは、肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ／６Ｄ、７Ｆ、９Ｖ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｆ、及び３５Ｂからの莢膜多糖類を含む２０価の免疫原性組成物である。
さらに別の実施形態では、本発明に係る肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチンは、肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ／６Ｄ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、及び３５Ｂからの莢膜多糖類を含む２０価の免疫原性組成物である。
さらに別の実施形態では、本発明に係る肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチンは、肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、及び３５Ｂからの莢膜多糖類を含む２４価の免疫原性組成物である。
一実施形態では、本発明は、肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤であって、肺炎球菌莢膜多糖類であり、各多糖類は、担体タンパク質にコンジュゲートした肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆから選択される、肺炎球菌莢膜多糖類、並びに０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、このワクチン製剤の重量に基づいて０．００５％〜０．３％のｍ−クレゾール、０．０１％〜１％のベンジルアルコール、０．０１％〜１％の安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含む肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤であって、肺炎球菌莢膜多糖類であり、各多糖類は、担体タンパク質にコンジュゲートした肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆから選択される、肺炎球菌莢膜多糖類、並びに０．１％〜０．５％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、このワクチン製剤の重量に基づいて０．００５％〜０．３％のｍ−クレゾール、０．０１％〜１％のベンジルアルコール、０．０１％〜１％の安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含む肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
本発明に係る担体タンパク質は、好ましくは、非毒性及び非反応性であり且つ十分な量で得られるタンパク質であり、下記から選択される：ＰｓａＡ、ＣＲＭ１９７、不活化細菌毒素、例えば、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来のエキソトキシンＡ、細菌外膜タンパク質、例えば、外膜複合体Ｃ（outer membrane complex C）（ＯＭＰＣ）、ポーリン（porin）、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン（pneumolysin）、ＰｓｐＡ、Ａ群連鎖球菌若しくはＢ群連鎖球菌に由来するＣ５ａペプチダーゼ、又はインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）プロテインＤ、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシニアン（keyhole limpet hemocyanin）（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、及びツベルクリンの精製済タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、並びにこれらの組合せ。例えば、一部の多糖類は、担体タンパク質としてのＣＲＭ１９７にコンジュゲートしており、一部の多糖類は、ＰｓａＡ、又はＤＴ、又はＴＴ、及び同類のものにコンジュゲートしている。
さらに別の実施形態では、本発明は、０．１％〜０．５％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、医薬的に許容できるビヒクル、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントを含む多回投与用多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、コンジュゲートワクチン製剤であって、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、このワクチン製剤の重量に基づいて０．００５％〜０．３％のｍ−クレゾール、０．０１％〜１％のベンジルアルコール、０．０１％〜１％の安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、医薬的に許容できるビヒクル、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントを含むコンジュゲートワクチン製剤を提供する。
本発明に係る組成物は、慣習的に製造することができる。具体的には、この組成物は、医薬的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤（例えば、水、緩衝生理食塩水、グリセロール、プロピレングリコール、及びデキストロース溶液）で製剤化することができる。加えて、この組成物は、下記を含み得る：緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン、及び同類のもの；又は安定剤、ポリソルベート、ＭＰＬＡ（モノホスホリル脂質Ａ）、及び同類のもの；アジュバント、例えば、アルミニウム化合物、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、若しくはヒドロキシリン酸アルミニウム、並びに凍結乾燥用賦形剤。一般に、これらの成分／担体は、投与の様式及び経路の関数として選択し得、且つ標準的な薬務に基づいて選択することができる。
本発明の組成物は、多数回投与用バイアルとして製剤化される。
さらに別の実施形態では、本発明は、ワクチン製剤を保存する方法であって、ワクチン溶液、並びに１種又は複数の賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、緩衝剤、又は界面活性剤）であり、０．１％〜０．５％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含む１種又は複数の賦形剤を混合して、ワクチン溶液及び保存剤の混合物を形成するステップを含む方法を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、０．１％〜０．５％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、０．００５％〜０．３％のｍ−クレゾール、０．０１％〜１％のベンジルアルコール、０．０１％〜１％の安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系、医薬的に許容できるビヒクル、並びに１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントを含むワクチン製剤を提供する。この医薬的に許容できる賦形剤又はアジュバントは、アジュバント、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロクサマー、ビヒクル、溶媒又は共溶媒、例えば、ダイズ油、ＰＥＧ、安定剤、例えば、ＥＤＴＡの群から選択され得、且つ抗酸化剤（例えば、ポリフェノール、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸（ＴＰＧＳ））を含み得る。本発明に係るワクチン製剤のｐＨは、４．０〜８．０を維持するように調整される。
別の好ましい実施形態では、本発明は、保存剤としての０．３％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．１％〜０．３％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含むワクチン製剤を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、保存剤としての０．１％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．０１％〜０．０５％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含むワクチン製剤を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）ＣＲＭ１９７、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌接着タンパク質（ＰｓａＡ）、又はこれらの組合せから選択される担体タンパク質に個々にコンジュゲートしている肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆから選択される莢膜多糖類と、
ｂ）０．１％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．００５％〜０．３％のｍ−クレゾールを含む保存剤系と、
ｃ）１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤と
を含む１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）ＣＲＭ１９７、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌接着タンパク質（ＰｓａＡ）、又はこれらの組合せから選択される担体タンパク質に個々にコンジュゲートしている肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ／６Ｄ、７Ｆ、９Ｖ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｆ、及び３５Ｂから選択される莢膜多糖類と、
ｂ）０．１％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．００５％〜０．１％のｍ−クレゾールを含む保存剤系と、
ｃ）１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤と
を含む２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）ＣＲＭ１９７、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌接着タンパク質（ＰｓａＡ）、又はこれらの組合せから選択される担体タンパク質に個々にコンジュゲートしている肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、及び３５Ｂから選択される莢膜多糖類と、
ｂ）０．１％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．００５％〜０．１％のｍ−クレゾールを含む保存剤系と、
ｃ）１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤と
を含む２４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
各ワクチン用量中の肺炎球菌コンジュゲートの量は、重大な副作用がない免疫保護反応を誘発する量として選択される。そのような量は、肺炎球菌血清型に応じて変動し得る。各０．５ｍＬ用量は、下記を含むように製剤化される：２〜４μｇの各多糖類；約３０〜７０μｇのＣＲＭ１９７担体タンパク質。
別の好ましい実施形態では、本発明は、肺炎球菌コンジュゲート、髄膜炎菌コンジュゲート、チフスコンジュゲート、パラチフス、又はＨｉｂコンジュゲートからなる群から選択される多糖類タンパク質コンジュゲートワクチンと、０．１％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．０１％〜０．０３％のｍ−クレゾールを含む保存剤系と、１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含むコンジュゲートワクチン製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤であって、肺炎球菌莢膜多糖類であり、各多糖類は、担体タンパク質にコンジュゲートした肺炎連鎖球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２０Ｂ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３４、３５Ｂ、３５Ｆ、３８、３９、及び４５から選択される、肺炎球菌莢膜多糖類と、このワクチン製剤の重量に基づいて、０．１〜０．５％の２−フェノキシエタノール及び０．０１％〜０．３％のｍ−クレゾールを含む保存剤系とを含む肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤を提供する。
本発明の組成物は、ワクチンの分野で使用される従来の経路により、必要な対象に投与することができる。例えば、本発明の組成物を全身投与し得、例えば、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、及び／若しくは静脈内）投与し得るか、又は粘膜（例えば、経口及び／若しくは鼻腔内）投与し得る。
一部の実施形態では、本発明はまた、必要な対象において免疫反応を誘発する方法も提供する。この免疫反応を誘発する方法は、必要な対象に、本明細書で説明されているワクチン組成物の免疫学的に有効な量を投与するステップを含む。
本発明の方法によれば、本明細書で説明されている組成物を投与する対象はヒトであり、例えば、乳児（約１歳未満）、幼児（約１２カ月齢〜約２４カ月齢）、小児（約２歳〜約５歳）、年長児（約５歳〜約１３歳）、青年（約１３歳〜約１８歳）、成人（約１８歳〜約６５歳）、又は年長者（約６５歳超）である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、０．１％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．０１％〜０．３％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できるビヒクルと、１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントとを含む肺炎球菌コンジュゲートワクチンの免疫原性組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、０．３％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．１％〜０．３％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できるビヒクルと、１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントとを含む髄膜炎菌コンジュゲートワクチンの免疫原性組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、０．３％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．１％〜０．３％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できるビヒクルと、１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントとを含むチフスコンジュゲートワクチンの免疫原性組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、０．３％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．１％〜０．３％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できるビヒクルと、１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントとを含むパラチフスワクチンの免疫原性組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、０．３％〜０．４％の２−ＰＥ及び０．１％〜０．３％のｍ−クレゾールと、１種又は複数の医薬的に許容できるビヒクルと、１種又は複数の医薬的に許容できる賦形剤／アジュバントとを含むＨｉｂコンジュゲートワクチンの免疫原性組成物を提供する。
医薬品中での保存剤の有効性は、典型的には、チャレンジ試験を使用して調べられる。そのような試験では、この製品は、高濃度の標準的な細菌及び真菌の試験株で人工的に汚染される。一定期間にわたる接種材料の生存能の低下率及び低下の程度は、保存剤有効性の合否の基準を形成する。
最小の有効用量での２−フェノキシエタノール（２−ＰＥ）及びｍ−クレゾール保存剤組成物の有効性は、試験した場合には、グラム陽性菌、グラム陰性菌、酵母、及び真菌に対して強い殺菌活性を示した。
ＢＩＯＢＡＬＬ（登録商標）（ＢＴＦ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．製）は、定量的な微生物学的品質管理のために、これまでにない正確さを実現する、正確な数の微生物を含む小さい水溶性ボールである。
本発明の組成物は、所望の最終製品を与えるために必要に応じて成分を溶解させて混合することを含む従来の技術を使用して調製し得る。
下記の実施例は、本開示を説明するために記載されており、且つ単に説明目的のみにすぎず、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。
実施例１：保存剤の選択の詳細な研究、及び有効性研究
この研究の目的は、ワクチン（具体的には肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰＣＶ））の製剤で使用され得る、細菌及び真菌に対して感受性である保存剤の最低濃度を確立することであった。この研究のために、様々な濃度の２種の保存剤を選択した。試験培養物を、Ｂｉｏｂａｌｌ（登録商標）（ＢＴＦ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．製）の形で受領し、この試験培養物からのグリセロールアリコートの調製を実行した。
この研究では、多価ＰＣＶでの保存剤の最小限の使用量及び有効な投与量を調べた。微生物の含有量及び保存剤の有効性を、米国薬局方（ＵＳＰ）の「ＵＳＰ２９，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ５１」に従って研究した。薬物製品（ワクチン製剤）と共に様々な強さの保存剤を含む試験サンプル中の微生物数を、０日目〜３５日目にチェックした。
最も一般的な汚染物質（黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌、酵母カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、大腸菌（Escherichia coli）、及びアスペルギルス・ブラシリエンシス（Aspergillus brasiliensis））である微生物の１×１０１５〜１×１０１７個の細胞の初期数を含む接種材料を個別に接種し、各保存剤の強度を評価した。
本研究では、試験生物（表１）との試験サンプルのインキュベーションを、３５日の期間にわたりＬａｂＴｅｃｈ（商標）インキュベーター中で実行した。
Figure 2021532111
接種判定
試験サンプルへの様々な試験生物の集団の既知の量の添加の場合には、最初に、試験培養物を、滅菌生理食塩水による１０−１から１０−８へのクライオバイアル含有量の１ｍＬの連続希釈により、生存能に関してチェックした。最後の６つの希釈液から、１００μＬの懸濁液を適切な培地プレートに蒔き（Ｐｏｕｒプレート法）、最適条件でインキュベートした。インキュベーション期間後、プレートを観察し、コロニーを計数して各試験生物のＣＦＵ／ｍＬを求めた。
Figure 2021532111
接種判定で得られた結果に基づいて、公定書の要件に従って必要な最終濃度を維持するために、製剤に添加する接種材料の最終量を算出した。
確立する抗菌剤物質の有効用量がＵＳＰ２９ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ５１に従ってカテゴリー１に該当する目的の製品として、使用する懸濁接種材料の量は、製品の量の０．５％〜１．０％である。
Figure 2021532111
サンプルの調製及び接種材料の添加
最初に、幅広い濃度範囲の保存剤を個別に及び組み合わせて試験するために、薬剤製品を使用することなく製剤を調製した。その結果に基づいて、より低い濃度範囲の保存剤の個別の及び薬剤製品と組み合わせた実験を設計した。
この製品に添加した試験微生物の濃度は、接種後の試験調製物の最終濃度が全ての公定書の要件を満たすものである。これらの詳細を、表４ａ及び表４ｂに示す。
Figure 2021532111
Figure 2021532111
接種判定プロセスの結果にさらに基づいて、薬剤製品サンプルを含む製剤に、既知の濃度の細胞を接種した。接種後に、サンプルをそれぞれの温度でインキュベートし、集めて適切な間隔で連続的に希釈し、各試験サンプル中に存在する生細胞の数を決定した。
黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対して試験した保存剤の有効性
黄色ブドウ球菌を接種した製剤は、全ての試験サンプルにおいて初期の細胞数から２ｌｏｇ超の減少を示し、３５日目には、全ての組成物に関して増殖を示さなかった。使用したサンプルの量は１００μＬであった。
Figure 2021532111
大腸菌を接種した製剤は、２−ＰＥ ３ｍｇ＋ｍ−Ｃ １ｍｇ；２−ＰＥ ３ｍｇ＋ｍ−Ｃ ０．５ｍｇ；２−ＰＥ ３ｍｇ＋ｍ−Ｃ ０．２５ｍｇ、及び２−ＰＥ ２ｍｇ＋ｍ−Ｃ ０．５ｍｇを含むサンプルにおいて、並びに２−ＰＥ ３ｍｇ；ｍ−Ｃ ０．５ｍｇ、及び２−ＰＥ ３ｍｇ＋ｍ−Ｃ ０．０５ｍｇにより、２ｌｏｇ超の減少を示し、保存剤は、３５日目にｌｏｇ減少及び少数の観察を示した。
Figure 2021532111
黄色ブドウ球菌及び大腸菌の場合の全ての保存剤組成物は、公定書の要件を満たした。
緑膿菌及びカンジダ・アルビカンスに対して試験した保存剤の有効性
緑膿菌及びカンジダ・アルビカンスを接種した製剤は、最初の細胞数から２ｌｏｇ超の減少を示した。緑膿菌は、いかなる保存剤も含まない製剤（プラセボ）を除く全ての組成物に関して増殖を示さなかった。２日目以降では、全ての保存剤組成物で増殖がなかった。
カンジダ・アルビカンスは、１２日目から全ての組成物に関して増殖を示さなかった。２日目以降では、細胞数の減少を観察した。
Figure 2021532111
Figure 2021532111
緑膿菌及びカンジダ・アルビカンスの場合の全ての保存剤組成物は、公定書の要件を満たした。
アスペルギルス・ブラシリエンシスに対して試験した保存剤の有効性
アスペルギルス・ブラシリエンシスは、いかなる保存剤も含まない製剤（プラセボ）を除いて１２日目以降に全ての保存剤組成物で増殖を示さなかった。２日目以降に、全ての保存剤組成物で細胞数の減少を観察した。
Figure 2021532111
アスペルギルス・ブラシリエンシスの場合の全ての保存剤組成物は、公定書の要件を満たした。
これらの結果に基づいて、０．０５％（０．０５ｍｇ／ｍｌ）のメタ−クレゾール及び０．２％（２ｍｇ／ｍｌ）の２−フェノキシエタノールを含む複合保存剤を含む製剤は、最終製剤中での微生物の増殖の予防で有効であることが明らかである。
実施例２：１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤（保存剤を含まない）
Figure 2021532111
実施例３：１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤（保存剤を含む）
Figure 2021532111
下記に示すのは、１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤の製造に含まれるプロセスステップである。
生理食塩水の一部の量を採取した後、肺炎球菌一価コンジュゲートバルク（ＰｎＭＢＣ）を添加した。数分にわたり混合して均一性を得、次いで１０％滅菌ポロクサマー１８８溶液のバッチ量を緩やかに添加し、均一性のために約５分にわたり再び混合した。この後、滅菌ろ過コハク酸ストック溶液を添加し、次いで２−フェノキシエタノールストック溶液及びメタクレゾールストック溶液を添加した。数分にわたり混合し、このブレンドに、連続的な撹拌下でバッチ量のリン酸アルミニウムゲルを添加した。数分にわたる混合後、この混合物のｐＨをチェックし、１Ｎ ＮａＯＨを使用して約５．８±０．２に調整し、生理食塩水の残部で量を補填した。吸着のために２００±５０ ＲＰＭで２時間にわたり混合をさらに続けて、最終バルクを得た。
サンプリング後、両方のワクチンバルクを無菌的に及び別々に空気層流ユニット内のバイアルに充填し、試験に必要なバイアルをサンプリングし、残余のバイアルを２〜８℃のチャンバーで保存した。
実施例４：六価ワクチンの製剤
Figure 2021532111
上記で説明した六価製剤の製造に含まれるプロセスステップを、下記に示す：
ｉ．リン酸アルミニウムが入った混合容器に、ＨｅｐＢ抗原、ジフテリアトキソイド、及び破傷風トキソイドを入れ、この混合物を１２〜１６時間にわたり撹拌し、
ｉｉ．ｗＰのｐＨを６．８〜７．２に調整し、ステップ（ｉ）で得られたＤＴ−ＨｅｐＢ混合物に添加し、ｐＨを６．２〜６．５に調整し、
ｉｉｉ．上記ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ混合物に、Ｓ１９ ＩＰＶバルク抗原を添加し、続いて生理食塩水を添加し、
ｉｖ．２−ＰＥの溶液を添加し、この混合物を２〜８℃で冷却し、
ｖ．ステップ（ｉｖ）で得られた混合物に、ＨｉｂＴＴを添加し、
ｖｉ．量を通常の生理食塩水で調整し、この溶液を個別の容器中でろ過した。
実施例５：１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤（保存剤を含む）
Figure 2021532111
実施例６：１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤（保存剤を含む）
Figure 2021532111
実施例７：１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤（保存剤を含む）
Figure 2021532111
実施例８：ＰＣＶの保存剤含有製剤によるウサギの免疫化
保存剤組成物を含む製剤が血清抗体力価に何らかの悪影響を及ぼすかどうかを確認するために、２種の保存剤を含むワクチン製剤を調製した（実施例２）。いかなる保存剤も含まないが同一の賦形剤を正確に含む別の製剤を、「対照」として調製した（実施例３）。これらの多糖類コンジュゲートをリン酸アルミニウムゲル上に吸着させ、薬局方ガイドラインに従って重要なワクチン品質特性に関して評価した。
それぞれ体重が１．５〜２ｋｇの健康なウサギを、収容施設で飼育した。ウサギを、上述の製剤で免疫化した。各群（７匹のウサギからなる）を、１日目、１５日目、及び２９日目に、実施例２又は実施例３のいずれかの製剤で免疫化した。血液サンプルを、０日目（免疫前）、１５日目（試験出血）、及び３６日目（最終出血）に採取した。０日目（ＰＤ１）及び４０日目（ＰＤ３）に採取したウサギ血清を、ＥＬＩＳＡを使用して、血清型特異的免疫反応に関して分析した。このＥＬＩＳＡを、ＷＨＯ推奨のプトトコルに従って実施した。
Figure 2021532111
力価の推定
免疫化動物での抗体価を、免疫前の力価（約０．２ＯＤ）の２倍高いＯＤ４５０ｎｍを示す希釈係数の逆数として割り当てた。各動物の血清抗体価（ｎ＝７）を、対数スケール（ｙ軸）上にＭｅｄＣａｌｃを使用してプロットした。エラーバーは、９５％信頼区間（ＣＩ）での分散を示す。エラーバーの中間点は、群の平均血清抗体価を表す。
プロットがどのようにレイアウトされているか（図１）を説明する、プロットを読むためのガイドを、下記に示す。簡潔に言うと、ｘ軸の凡例には、製剤ＩＤ、分析した出血、及び試験した血清型が含まれる。例えば、ＰＩ＿ＳＴ１は、血清型１に対する免疫前出血時に実施例２で開示されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価を意味しており、ＰＤ３＿ＳＴ１は、血清型１に対する３回目の用量後の出血時に実施例２で開示されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価を意味しており、ＰＤ３＿ＳＴ２２Ｆは、血清型２２Ｆに対する３回目の用量後の出血時に実施例２で開示されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価を意味しており、以下同様である（図２Ａ及びＢ）。免疫前ウサギでは、バックグラウンド力価を予想するのが一般的である。しかしながら、免疫化の３回目の用量の後、血清抗体価は数倍増加し、このことは、免疫化動物での頑強で特異的な免疫反応を示す。
同様に、図３Ａ及びＢでのＰＩ＿ＳＴ１は、血清型１に対する免疫前出血時に実施例３で開示されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価を意味しており、ＰＤ３＿ＳＴ１は、血清型１に対する３回目の用量後の出血時に実施例３で開示されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価を意味しており、ＰＤ３＿ＳＴ２２Ｆは、血清型２２Ｆに対する３回目の用量後の出血時に実施例３で開示されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価を意味しており、以下同様である。実施例３で説明されている製剤で免疫化されたウサギでの血清抗体価は、実施例２で開示されている製剤で免疫化されたウサギで観察されたものと類似していたことを観察する。従って、本明細書のデータは、保存剤組成物の存在がワクチン製剤の免疫原性に悪影響を及ぼさないことを示す。
免疫反応を試験するために選択した保存剤の濃度は、０．６ｍｇ／ｍｌの２−ＰＥ及び０．２ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾールであった。図に示すように、この濃度の保存剤ではウサギの免疫反応への阻害効果はなく、これ未満の濃度も免疫反応にいかなる悪影響も及ぼさないことが予想される。

Claims (12)

  1. ０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の保存剤とを含む保存剤系を含むワクチン製剤。
  2. ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、及び安息香酸の濃度が、０．００５％〜０．３％の範囲である、請求項１に記載の保存剤系。
  3. １種又は複数の医薬的に許容できる担体を含む、請求項１に記載の保存剤系。
  4. 一価ワクチン又は多価混合ワクチンである、請求項１に記載のワクチン製剤。
  5. 肺炎連鎖球菌（肺炎球菌莢膜多糖類）、髄膜炎菌（Ｍｅｎ Ａ、Ｃ、Ｗ−１３５、Ｘ、又はＹ）、チフス菌（Ｖｉ）、パラチフス菌（Ｏ：２）、インフルエンザ菌（Ｈｉｂ−ＰＲＰ）、ジフテリア菌（ジフテリアトキソイド−ＤＴ）、百日咳菌（ｗＰ／ａＰ）、破傷風菌（破傷風トキソイド）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、不活化された日本脳炎ウイルス、狂犬病ウイルス、及び不活化されたポリオウイルスを含む群から選択されるか又は単離された抗原を含む、請求項４に記載の一価ワクチン製剤。
  6. 二価ワクチン、三価ワクチン、四価ワクチン、五価ワクチン、六価ワクチン、及び肺炎球菌コンジュゲートワクチンを含む群から選択される、請求項４に記載の多価ワクチン製剤。
  7. 二価ワクチンが、Ｔｄワクチン、Ｖｉ：Ｏ２コンジュゲート、及びＭＲを含む群から選択され；
    三価ワクチンが、ＤＴｗＰ、Ｖｉ：Ｏ２−ＨｅｐＡ、及びＭＭＲを含む群から選択され；
    四価ワクチンが、ＤＴｗＰ−Ｈｉｂ、ＤＴａＰ−Ｈｉｂ、ＤＴｗＰ−ＩＰＶ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ、ＡＣＷ−１３５Ｙを含む群から選択され；
    五価ワクチンが、ＤＴｗＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ及びＤＴａＰＨｉｂ−ＨｅｐＢを含む群から選択され；
    六価ワクチンが、ＤＴｗＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ−ＩＰＶ及びＤＴａＰＨｉｂ−ＨｅｐＢ−ＩＰＶを含む群から選択される、請求項６に記載の多価ワクチン製剤。
  8. 肺炎球菌コンジュゲートワクチンが、１種又は複数の肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートと、請求項１に記載の保存剤系と、任意選択の１種又は複数の医薬的に許容できる担体とを含む、請求項６に記載のワクチン製剤。
  9. 肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートが、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２０Ｂ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３４、３５Ｂ、３５Ｆ、３８、３９、及び４５を含む群から選択される肺炎連鎖球菌莢膜多糖類を含み；
    各多糖類は、ＰｓａＡ、ＣＲＭ１９７、及び不活化された細菌毒素であって、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、及びインフルエンザ菌プロテインＤから選択される細菌毒素、又はこれらの組合せから選択される担体タンパク質にコンジュゲートしている、請求項８に記載のワクチン製剤。
  10. 各肺炎球菌莢膜多糖類が、担体タンパク質にコンジュゲートしている肺炎連鎖球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０Ａ、２０Ｂ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｂ、２４Ｆ、３１、３３Ｆ、３４、３５Ｂ、３５Ｆ、３８、３９、及び４５並びに請求項１に記載の保存剤系から選択され、
    保存剤組成物が、０．１％〜０．６％の範囲の濃度の２−フェノキシエタノールと、０．００５％〜０．３％の範囲の濃度のｍ−クレゾール、０．０１％〜１％の範囲の濃度のベンジルアルコール、及び０．０１％〜１％の範囲の濃度の安息香酸を含む群から選択される少なくとも１種の他の保存剤と、１種又は複数の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む、請求項９に記載のワクチン製剤。
  11. ａ．肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆからの莢膜多糖類を含む１４価の肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン、
    ｂ．肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ／６Ｄ、７Ｆ、９Ｖ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｆ、及び３５Ｂからの莢膜多糖類を含む２０価の肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン、
    ｃ．肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ／６Ｄ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、及び３５Ｂからの莢膜多糖類を含む２０価の肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン、
    ｄ．肺炎連鎖球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、及び３５Ｂからの莢膜多糖類を含む２４価の肺炎球菌莢膜多糖類タンパク質コンジュゲートワクチン
    の内の１つから選択される、請求項１０に記載のワクチン製剤。
  12. ワクチン製剤における微生物汚染又はウイルス汚染の防止のための、請求項１に記載の保存剤系の使用。
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