EA045248B1 - Составы вакцин, содержащие систему консервантов - Google Patents
Составы вакцин, содержащие систему консервантов Download PDFInfo
- Publication number
- EA045248B1 EA045248B1 EA202190318 EA045248B1 EA 045248 B1 EA045248 B1 EA 045248B1 EA 202190318 EA202190318 EA 202190318 EA 045248 B1 EA045248 B1 EA 045248B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vaccine
- preservative
- composition
- pneumococcal
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 167
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 title claims description 129
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 83
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 107
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 99
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 42
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 42
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 42
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 26
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 25
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 24
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 23
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 21
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 claims description 21
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 17
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 16
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 12
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 12
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 claims description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 11
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 9
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 8
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 6
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 6
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 4
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 4
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 108010031071 cholera toxoid Proteins 0.000 claims description 3
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 3
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 2
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 4
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 21
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 19
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 19
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 19
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 10
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 10
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241001331781 Aspergillus brasiliensis Species 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 8
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 8
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 8
- 108010040473 pneumococcal surface protein A Proteins 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000939456 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- -1 PsaA Proteins 0.000 description 2
- 102100029818 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Human genes 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 2
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071023 Bacterial Outer Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010059574 C5a peptidase Proteins 0.000 description 1
- VJDOAZKNBQCAGE-LMVFSUKVSA-N D-ribitol 5-phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O VJDOAZKNBQCAGE-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062476 Transferrin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- PJDVOLYULHZZAG-UHFFFAOYSA-N ethylmercury Chemical compound CC[Hg] PJDVOLYULHZZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;5-(2-methylpropyl)-5-prop-2-enyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к системе консервантов и их применению в составах вакцин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам моно- или поливалентных вакцин, содержащим систему консервантов и не содержащим тиомерсала.
Уровень техники
Вакцина представляет собой биологический препарат, обеспечивающий активный приобретенный иммунитет к конкретному заболеванию. Вакцина обычно содержит агент, который напоминает болезнетворный микроорганизм и часто состоит из ослабленных или убитых форм этого микроба, его токсинов или по меньшей мере одного из его поверхностных белков, или по меньшей мере одного из его капсульных полисахаридов. Агент стимулирует иммунную систему организма на его распознавание в качестве угрозы, уничтожение этого агента, распознавание и уничтожение любых из этих микроорганизмов, с которыми он столкнется позже. Помимо наличия определенного уровня иммуногенности, активности и стабильности, состав вакцины должен быть свободен от микробной контаминации.
В случае составов вакцин в многодозовых упаковках для предотвращения их контаминации и для стабилизации композиции последующих доз после использования первой дозы требуются консерванты. Консервант должен быть таким, чтобы состав вакцины смог пройти тесты на эффективность или антимикробные тесты.
В патенте США № 6790445 В1 раскрыта комбинация консервантов, которые соответствуют требованиям Фармакопеи США (USP), Британской фармакопеи (ВР) и Европейской фармакопеи (ЕР) в отношении тестирования антимикробной активности, выбранных из группы, состоящей из: (1) 1,5% бензилового спирта; (2) 0,225% метилпарабена натрия, 0,025% пропилпарабена натрия и 0,9% бензилового спирта, и (3) 0,225% метилпарабена натрия, 0,025% пропилпарабена натрия и 0,375% 2-феноксиэтанола.
В патенте США № 9095567 В2 описана поливалентная иммуногенная композиция, содержащая полисахарид-белковые конъюгаты, состоящие из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов Streptococcuspneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, каждый из которых конъюгирован с CRM197, и дополнительно содержащая не менее 7 мг/мл 2-феноксиэтанола (2-РЕ). В этом патенте раскрыто, что результаты теста на эффективность консерванта (PET) показали, что все протестированные консерванты соответствуют требованиям USP, но не критериям ЕР. 2-РЕ был единственным консервантом, рассматриваемым в качестве кандидата, который оказался безопасным при более высоких дозах.
В публикации патента США № 2004/0258700 А1 раскрыт состав вакцины, содержащий иммуноген, консервант, отличающийся тем, что консервант представляет собой комбинацию по меньшей мере двух эфиров парабена и 2-феноксиэтанола.
В публикации патента США № 2013/0273098 А1 указано, что добавление 0,1% поверхностноактивного вещества полоксамера 188 (Poloxamer 188) (Pluronic® F-68) привело к тому, что перестали наблюдать видимые частицы тестируемых консервантов, таких как фенол, 2-феноксиэтанол, м-крезол, бензиловый спирт или хлорбутанол.
В WO публикации № 2018/169303 А1 раскрыта композиция вакцины, содержащая: (i) конъюгат капсульного полисахарида с белком; (ii) 2-феноксиэтанол (2-РЕ); и (iii) формальдегид (НСНО), и способ его получения.
Hilliard et.al (1964, Journal of Pharmaceutical Sciences 53 (8), 899-901) описывают добавление 0,375 об.% 2-феноксиэтанола к вакцине против полиомиелита, что обеспечило получение стабильной смеси консервантов (стрептомицина, неомицина и 2-феноксиэтанола), подавляющей рост как бактерий, так и грибков.
Stephen et. al. (1985, International Journal of Pharmaceutics, 25, 245-253) описывают антимикробные консерванты, принадлежащие к тем же химическим группам, которые, как полагают, при использовании в комбинации, обеспечивают просто аддитивные эффекты.
Консерванты обычно обеспечивают ограниченную защиту от вирусной контаминации. Бактерициды и фунгициды могут воздействовать, например, на различные целевые микробные клетки, например, клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану или цитоплазму. Часто бывает трудно установить точную мишень для определенного класса консервантов; мишень может и действительно меняется с концентрацией консерванта. Как следствие, консерванты часто затрагивают несколько различных клеточных механизмов микробов. Такая цитотоксичность также может затронуть клетки млекопитающих. Следовательно, уровни включения должны быть минимальными, обеспечивая при этом надлежащую консервацию. Регуляторные органы ожидают предоставления обоснований для включения консервантов, подтверждения эффективности, информацию о безопасности, методах контроля и подробную информацию по маркировке готового продукта.
По сути, система консервантов обеспечивает защиту продукта от размножения микробов, но не ухудшает его характеристики. На практике это означает, что она должна проявлять широкий спектр антимикробной активности при низких уровнях включения;
сохранять активность во время производства, хранения и использования продукта;
не оказывать негативного влияния на качество или эффективность продукта, упаковки или системы доставки;
- 1 045248 не оказывать отрицательного воздействия на безопасность пациента или переносимость продукта.
Фармакопейные тесты на антимикробную эффективность (АЕТ) или тесты на эффективность консервантов (PET) включают контаминацию продукта определенным количеством колониеобразующих единиц (КОЕ) различных тестируемых микроорганизмов (бактерий, дрожжей и грибов), подсчет в нулевой момент времени и последующий мониторинг уровня гибели/выживаемости через определенные интервалы времени. В дополнение к тестированию антимикробной эффективности (АЕТ) нормативным требованием является мониторинг химической стабильности лекарственного препарата (в его окончательной упаковке) на протяжении предполагаемого срока хранения продукта.
Тимеросал (также известный как тиомерсал; мертиолат) представляет собой консервант, содержащий этилртуть, который с начала 1930-х гг. добавляют во многие многодозовые лекарственные формы, предназначенные для инъекций. Утверждается, что тиомерсал, содержащий ртуть, вызывает аутизм у детей, а также токсичен для окружающей среды. Перспективным является поиск консервантов, безопасных для вакцин, которые могли бы заменить тимеросал. Таким образом, существует потребность в составе вакцины, содержащем консерванты, которые являются безопасными, а также эффективными.
Хотя профиль безопасности 2-феноксиэтанола (2-РЕ) лучше, чем у ртутьсодержащих консервантов (например, тиомерсала), он является более слабым антимикробным средством из указанных двух веществ, и в составе вакцины требуются более высокие концентрации этого вещества.
Таким образом, чтобы улучшить антисептическую эффективность 2-РЕ при низких уровнях концентрации в составах вакцин, авторы настоящего изобретения разработали систему консервантов низкой концентрации, содержащую 2-РЕ в комбинации с другими консервантами. Авторы изобретения обнаружили, что использование системы консервантов в составах вакцин является безопасным и эффективным с точки зрения предотвращения роста микробов/вирусов.
Задача изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка композиции консервантов, содержащая низкие концентрации 2-феноксиэтанола, предназначенной для применения в составах вакцин с целью предотвращения роста микробов/вирусов.
Другой задачей изобретения является предоставление стабильного состава вакцины в многодозовой упаковке, который содержит низкие концентрации 2-феноксиэтанола.
Сущность изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
Изобретение также относится к составу вакцины, содержащему иммуноген, систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение также относится к способу получения состава вакцины, содержащего систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
Изобретение также относится к способу получения состава вакцины, содержащего систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из по меньшей мере 0,005% м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график титров сывороточных антител у кроликов;
на фиг. 2А и В показаны титры сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом без консерванта (пример 2);
на фиг. 3А и В показаны титры сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, содержащим систему консервантов (пример 3).
Определения
Представленные в настоящем описании варианты осуществления будут более понятны со ссылкой на приведенное ниже подробное описание, примеры и чертежи. Элементы, устройства и способы, раскрытые в настоящем описании, являются просто иллюстрацией принципов настоящего изобретения и не ограничиваются конкретными вариантами осуществления, представленными в подробном описании, примерах и чертежах. Специалистам в данной области техники будут очевидны многочисленные модификации и усовершенствования, которые могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, в котором их обычно понимает специалист в той области, к которой относятся указанные способы. Хотя на практике или при тестировании вариантов осуществления настоящего изо- 2 045248 бретения также могут использоваться любые комбинации, композиции или способы, аналогичные или эквивалентные раскрытым в настоящем описании, ниже описаны типичные иллюстративные способы и композиции.
Понятно, что определенные признаки способов, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки способов и композиций, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Следует отметить, что использование в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включает множественное число, если из контекста в явном виде не следует иное. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы она предусматривала исключение любого необязательного элемента. По существу, это утверждение следует рассматривать в качестве априорной основы для использования такой исключающей терминологии, как исключительно, только и т.п. применительно к перечислению элементов в формуле изобретения или использованию отрицательного признака. Термин по меньшей мере один означает один и более одного.
После прочтения настоящего описания специалистам в данной области техники станет очевидно, что каждый из отдельных вариантов осуществления, описанных и проиллюстрированных в настоящем описании, имеет дискретные компоненты и признаки, которые могут быть легко отделены от признаков любых других вариантов осуществления или объединены с ними без отклонения от объема или сущности способов по настоящему изобретению. Любой раскрытый способ может быть реализован в порядке перечисленных действий или в любом другом порядке, который логически возможен.
Используемые в настоящем описании термины система консервантов или композиция консервантов являются взаимозаменяемыми и относятся к смеси или композиции, которую добавляют к композиции или составу вакцины для предотвращения разложения вследствие химического изменения или микробной/вирусной контаминации. В контексте изобретения система консервантов относится к композиции, содержащей 2-феноксиэтанол и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
Термин иммуноген или антиген относится к веществу, которое стимулирует выработку антитела или вызывает гуморальный и/или клеточный иммунный ответ, приводящий к формированию иммунитета у хозяина по отношению к патогену.
Используемый в настоящем описании термин моновалентная вакцина относится к вакцине, имеющей один основной антигенный компонент.
Используемый в настоящем описании термин поливалентная вакцина относится к вакцине, содержащей более одного антигенного компонента. Термин включает комбинированную вакцину, двухвалентные вакцины, трехвалентные вакцины, четырехвалентные вакцины, пятивалентные вакцины, шестивалентные вакцины и т.п.
Используемый в настоящем описании термин Vi:O2 относится к составу бивалентной вакцины против брюшного тифа и паратифа, содержащему антигены Salmonella typhi и Salmonella paratyphi.
Используемый в настоящем описании термин MR относится к составу бивалентной вакцины против кори и краснухи.
Используемый в настоящем описании термин Td относится к вакцине против дифтерии и столбняка [пониженное содержание адсорбированного антигена(ов)].
Используемый в настоящем описании термин DTwP относится к составу трехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка и цельноклеточного коклюша.
Используемый в настоящем описании термин Vi:O2-HepA относится к составу трехвалентной вакцины против брюшного тифа, паратифа и гепатита А.
Используемый в настоящем описании термин MMR относится к составу трехвалентной вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи.
Используемый в настоящем описании термин DTwP-Hib относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) типа b.
Используемый в настоящем описании термин DTaP-Hib относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша и гемофильной палочки типа b.
Используемый в настоящем описании термин DTwP-IPV относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и инактивированного вируса полиомиелита.
Используемый в настоящем описании термин DTwP-HepB относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гепатита В.
Используемый в настоящем описании термин ACW-135XY относится к составу пятивалентной конъюгированной вакцины против менингококков группы А, С, W-135, X и Y.
Используемый в настоящем описании термин DtwPHib-HepB относится к составу пятивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепа- 3 045248 тита В.
Используемый в настоящем описании термин DtaPHib-HepB относится к составу пятивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепатита В.
Используемый в настоящем описании термин DtwPHib-HepB-IPV относится к составу шестивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита.
Используемый в настоящем описании термин DtaPHib-HepB-IPV относится к составу шестивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемый носитель(и) относится к одному или более необязательным компонентам, которые могут быть добавлены в состав вакцины для введения антигенов и/или вирусов, которые сами не индуцируют продукцию антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, причем указанный один или более необязательных компонентов можно вводить, не вызывая чрезмерной токсичности. Термин включает одно или более вспомогательных веществ, адъювантов, разбавителей, буферов или поверхностно-активных веществ или их комбинацию. Под фармацевтически приемлемым или фармакологически приемлемым подразумевается материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал может быть введен индивиду в составе или композиции, при этом он не вызывает каких-либо нежелательных биологических эффектов и не взаимодействует неблагоприятным образом с любым из компонентов состава, в котором содержится.
В данном контексте фраза микробная или вирусная контаминация относится к нежелательному росту микробов или вирусов в составе вакцины.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего описания вакцина или иммуноген по настоящему изобретению включает пневмококковый конъюгат, менингококковый конъюгат, тифозный конъюгат, паратифозный конъюгат, конъюгат Hib и поливалентную вакцину, содержащую один или более антигенов, выбранных из кори (М), эпидемического паротита (М), краснухи (R), вируса гепатита A (HAV), вируса гепатита С (HCV), дифтерии (D), столбняка (Т), цельноклеточного (wP) или бесклеточного коклюша (аР), полисахарида Hib, гепатита В (НерВ) и инактивированного вируса полиомиелита (IPV).
Моновалентные вакцины включают антигены, выбранные или выделенные из Streptococcus pneumonia (пневмококкового капсульного полисахарида), Neisseria meningitides (Men А, С, W-135 или Y), Salmonella typhi (Vi), Salmonella paratyphi (0:2), Haemophilus influenza (Hib-PRP), Corynebacterium Diptheriae (дифтерийного анатоксина-DT), Bordetella pertussis (wP/aP), Clostridium tetani (столбнячного анатоксина), вируса гепатита A (HAV), вируса гепатита В (HBV), вируса гепатита С (HCV), инактивированного вируса японского энцефалита (Japanese Encephalitis), вируса бешенства и инактивированного вируса полиомиелита.
Поливалентная вакцина включает двухвалентную, трехвалентную, четырехвалентную, пятивалентную и шестивалентную вакцину, такую как DT (дифтерийный анатоксин), MR (вакцину против кори и краснухи), конъюгат Vi:O2 (Salmonella typhi и Salmonella paratyphi), Vi:O2-HepA (Salmonella typhi, Salmonella typhi, Salmonella typhi, Salmonella typhi paratyphi и вакцину против гепатита A), MMR (вакцину против кори, паротита и краснухи), вакцину DTwP (вакцину против дифтерии, столбняка и цельноклеточного коклюша), ACW-135XY (конъюгированную вакцину против менингококков группы А, С, W135, X и Y), DTwP-Hib (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гемофильной палочки типа b), DTaP-Hib (вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша и гемофильной палочки типа b), DTwP-HepB (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гепатита В), DTwPHib-HepB (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепатита В), DTaPHib-HepB (вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепатита В), DTwP-IPV (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и инактивированного вируса полиомиелита), DTwPHib-HepB-IPV (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита), DTaPHib-HepB-IPV (вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита).
Используемый в настоящем описании процент концентрации (%) представляет собой отношение массы к объему (мас./об.) или массы к массе (мас./мас.).
Настоящее изобретение относится к составу моно- и поливалентной комбинированной вакцины, включающему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком, содержащему один или более конъюгатов пневмококкового полисахарида с белком и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол
- 4 045248 в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу менингококковой конъюгированной вакцины, содержащему капсульные полисахаридные антигены N. meningitidis серогрупп А, С, W-135, X и Y, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины против брюшного тифа, содержащему полисахарид Vi, конъюгированный с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины против паратифа, содержащему полисахарид 0:2, конъюгированный с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины Hib, содержащему капсульный полисахарид полирибозилрибитолфосфат (PRP), конъюгированный с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком, содержащему один или более конъюгатов пневмококкового полисахарида с белком и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, в концентрации от 0,005 до 0,3%, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Белок-носитель по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из CRM197, PspA, PsaA, белка D, дифтерийного анатоксина (DT), столбнячного анатоксина (ТТ) и т.п. или их комбинации.
Пневмококковая конъюгированная вакцина по настоящему изобретению включает один или более капсульных полисахаридов серотипа Streptococcus pneumonia, выбранного из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, причем каждый полисахарид конъюгирован с белком-носителем, предпочтительно выбранным из PsaA, CRM197, инактивированных бактериальных токсинов, таких как дифтерийный анатоксин (DT), столбнячный анатоксин (ТТ), коклюшный анатоксин, холерный анатоксин или белок D Haemophilus influenzae или их комбинации, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола, бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды, причем каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, конъюгированных с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды, причем каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, конъюгированных с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу состава вакцины.
Пневмококковая вакцина на основе конъюгата капсульного полисахарида с белком по настоящему
- 5 045248 изобретению представляет собой поливалентную иммуногенную композицию, такую как 10-валентная,
13-валентная, 14-валентная, 15-валентная, 16-валентная, 17-валентная, 18-валентная, 19-валентная, 20валентная, 22-валентная, 23-валентная, 24-валентная, 25-валентная или 26-валентная композиция пневмококковой вакцины.
В одном из вариантов осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 14-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcuspneumoniae 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F,23F и 33F.
В другом варианте осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 20-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6C/6D, 7F, 9V, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23A, 23F и 35B.
В другом варианте осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 20-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6C/6D, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 23 А, 23В, 23F, 24F и 35B.
В другом варианте осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 24-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23А, 23В, 23F, 24F, 33F и 35В.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды конъюгированные с белком-носителем, где каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу вакцинного состава.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды конъюгированные с белком-носителем, где каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу вакцинного состава.
Белок-носитель по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой белок, который является нетоксичным и нереактогенным и доступным в достаточном количестве, который выбирают из PsaA, CRM197, инактивированных бактериальных токсинов, таких как дифтерийный анатоксин (DT), столбнячный анатоксин (ТТ), коклюшный анатоксин, холерный анатоксин, экзотоксин A Pseudomonas aeruginosa, белков наружной мембраны бактерий, таких как комплекс С белков наружной мембраны (ОМРС), поринов, трансферрин-связывающих белков, пневмолизина, PspA, пептидазы С5а из стрептококков группы А или группы В, или белка D Haemophilus influenzae, овальбумина, гемоцианина лимфы улитки (KLH), бычьего сывороточного альбумина (BSA) и очищенного производного белка туберкулина (PPD) и их комбинации. Например, некоторые полисахариды конъюгированы с CRM197 в качестве белканосителя, и некоторые полисахариды конъюгированы с PsaA, или DT, или ТТ и т.п.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины на основе полисахарид-белкового конъюгата в многодозовой упаковке, включающему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ/адъювантов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины, содержащему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6%, и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу состава вакцины, и фармацевтически приемлемый носитель и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ/адъювантов.
Композиция по настоящему изобретению может быть получена обычным способом. В частности, она может быть получена в составе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом, например водой, забуференным физиологическим раствором, глицерином, пропиленгликолем и раствором декстрозы. Кроме того, композиция может содержать буфер, такой как фосфат натрия, фосфат калия, сукцинат натрия, гистидин и т.п.; или стабилизатор, полисорбат, MPLA (монофосфориллипид А) и т.п.; адъювант, такой как соединение алюминия, например гидроксид алюми- 6 045248 ния, фосфат алюминия или гидроксифосфат алюминия, и эксципиент для лиофилизации. Как правило, эти ингредиенты/носители могут быть выбраны в зависимости от режима и пути введения и на основе стандартной фармацевтической практики.
Композицию по настоящему изобретению поставляют в многодозовом флаконе.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу консервации вакцинного состава, который включает смешивание раствора вакцины и одного или более эксципиентов, таких как адъюванты, разбавители, буферы или поверхностно-активные вещества, с системой консервантов, содержащей 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, с образованием смеси раствора вакцины и консерванта.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,5%, и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% мкрезола, 0,01-1% бензилового спирта, 0,01-1% бензойной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или адъюванты могут быть выбраны из группы адъювантов, таких как гидроксид алюминия, фосфат алюминия, поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамеров, носителей, растворителей или сорастворителей, таких как соевые масла, ПЭГ, стабилизаторов, таких как ЭДТА, и может включать антиоксиданты, такие как полифенолы, токоферил полиэтиленгликоль сукцинат (TPGS). Значение рН вакцинного состава по настоящему изобретению доводят до величины от 4,0 до 8,0.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% м-крезола в качестве консерванта и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,01 до 0,05% м-крезола в качестве консерванта и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу 14-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины, содержащему:
a) капсульный полисахарид, выбранный из серотипов Streptococcus pneumoniae 1,3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, выбранным из CRM197, пневмококкового поверхностного белка А (PspA), пневмококкового белка адгезина (PsaA) или их комбинации,
b) систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,005 до 0,3% м-крезола, и
c) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу 20валентной конъюгированной пневмококковой вакцины, содержащему:
a) капсульный полисахарид, выбранный из серотипов Streptococcus pneumoniae 1,3, 4, 5, 6А, 6В, 6C/6D, 7F, 9V, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23A, 23F и 35В, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, выбранным из CRM197, пневмококкового поверхностного белка A (PspA), пневмококкового белка адгезина (PsaA) или их комбинации,
b) систему консервантов, содержащую от 0,1% до 0,4% 2-РЕ и от 0,005% до 0,1% м-крезола, и
c) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу 24валентной пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему:
a) капсульный полисахарид, выбранный из серотипов Streptococcus pneumoniae 1,3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23А, 23В, 23F, 24F, 33F и 35В, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, выбранным из CRM197, пневмококкового поверхностного белка A (PspA), пневмококкового белка адгезина (PsaA) или их комбинации,
b) систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,005 до 0,1% м-крезола, и
c) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Количество пневмококкового конъюгата в каждой дозе вакцины выбирают как количество, которое вызывает иммунозащитный ответ без значительных побочных эффектов. Такое количество может варьировать в зависимости от пневмококкового серотипа. Каждая 0,5 мл доза содержит от 2 до 4 мкг каждого полисахарида; примерно от 30 до 70 мкг белка-носителя CRM197.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины, содержащему вакцину на основе полисахарид-белкового конъюгата, выбранного из группы, состоящей из пневмококкового конъюгата, менингококкового конъюгата, тифозного конъюгата, паратифозного конъюгата или конъюгата Hib, и систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,01 до 0,3% м-крезола, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой
- 7 045248 конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды, конъюгированные с белком-носителем, причем каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, и систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,5% 2-феноксиэтанола в концентрации в диапазоне от 0,01 до 0,3% м-крезола из расчета на массу состава вакцины.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить нуждающемуся в этом субъекту обычными способами, применяемыми в области, относящейся к вакцинам. Например, композиции по настоящему изобретению можно вводить системно, например парентерально (например, подкожно, внутримышечно, внутрикожно и/или внутривенно) или через слизистые оболочки (например, перорально и/или назально).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способам индукции иммунного ответа у нуждающегося в этом субъекта. Способы индукции иммунного ответа включают введение нуждающемуся в этом субъекту иммунологически эффективного количества вакцинной композиции, раскрытой в настоящем описании.
Согласно способам по настоящему изобретению субъект, которому вводят раскрытые в настоящем описании композиции, представляет собой человека, например младенца (в возрасте менее 1 года), ребенка младшего детского возраста (в возрасте от примерно 12 месяцев до примерно 24 месяцев), ребенка раннего возраста (от 2 до 5 лет), ребенка более старшего возраста (от 5 до 13 лет), подростка (от 13 до 18 лет), взрослого (примерно от 18 до 65 лет) или пожилого человека (старше 65 лет).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащей от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,01 до 0,3% м-крезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции менингококковой конъюгированной вакцины, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% м-крезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции конъюгированной вакцины против брюшного тифа, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% м-крезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции вакцины против паратифа, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% мкрезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции конъюгированной вакцины Hib, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% мкрезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.
Эффективность консервантов в лекарственных средствах обычно оценивают с помощью контрольных тестов. В таких тестах продукт искусственно контаминируют высокой концентрацией стандартных тестовых штаммов бактерий и грибов. Скорость и степень снижения жизнеспособности посевного материала в течение определенного периода формируют основу для принятия/отклонения эффективности консерванта.
Эффективность композиции консервантов на основе 2-феноксиэтанола (2-РЕ) и м-крезола при самой низкой дозе, которая все еще была эффективной при тестировании, показала высокую микробицидную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий, дрожжей и грибков.
BIOBALL® (производитель BTF Pty Ltd.) представляет собой небольшой водорастворимый шарик, содержащий четко определенное количество микроорганизмов, обеспечивая беспрецедентную точность количественного контроля микробиологического качества продукта.
Композиции по изобретению могут быть приготовлены с помощью обычных методов, которые включают растворение и смешивание ингредиентов, если это необходимо, с получением требуемого конечного продукта.
Примеры
Приведенные ниже примеры предоставлены для иллюстрации изобретения и предназначены исключительно для целей иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1. Подробное описание исследования по выбору консервантов и изучению их эффективности
Цель исследования состояла в определении наименьшей концентрации консерванта, чувствитель- 8 045248 ного к бактериям и грибам, которую можно использовать в составе вакцин, в частности пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV). Для исследования были выбраны два типа консервантов с разной концентрацией. Тестируемые культуры получали в форме Bioball® (производства BTF Pty Ltd.), из которого получали аликвоты глицерина.
В этом исследовании изучали применение минимальной и эффективной дозы консерванта в поливалентной PCV. Содержание микроорганизмов и эффективность консервантов изучали в соответствии с Фармакопеей США (USP) USP29, General Chapter 51. Количество микроорганизмов в тестируемых образцах с различной концентрацией консервантов вместе с лекарственным продуктом (составом вакцины) проверяли с 0 по 35 день.
Посевной материал с исходной плотностью клеток микроорганизмов от 1 х 105 до 1х107, которые являются наиболее частыми контаминантами (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, дрожжевые грибы Candida albicans, Escherichia coli и Aspergillus brasiliensis), инокулировали по отдельности для оценки силы каждого консерванта.
В текущем исследовании инкубацию тестируемых образцов с тестируемыми организмами (табл. 1) осуществляли в инкубаторе LabTech™ в течение 35 дней.
Таблица 1. Подробная информация о тестируемом организме
| № | Название организма | ID штамма |
| 1 | Candida albicans | NCPF3139 |
| 2 | Pseudomonas aeruginosa | NCTC 12924 |
| 3 | Staphylococcus aureus | NCTC 10788 |
| 4 | Escherichia coli | NCTC 12923 |
| 5 | Aspergillus brasiliensis | NCPF2275 |
Определение инокулята
При добавлении известного количества популяций различных тестируемых организмов в тестируемые образцы тестируемые культуры сначала проверяли на жизнеспособность путем последовательного разбавления от 10-1 до 10-8 1 мл содержимого криопробирки стерильным физиологическим раствором. Из последних 6 разведений 100 мкл суспензии высевали (методом Pourplate) на чашки с подходящий средой и инкубировали в оптимальных условиях. После периода инкубации за чашками наблюдали и подсчитывали количество колоний для определения КОЕ/мл каждого тестируемого организма.
Таблица 2. Подробная информация по инкубации
| Название микроорганизма | Подходящая среда | Условия инкубации | |
| Температура | Время (ч) | ||
| Candida albicans | Сабуро-декстрозный агар (TSA) | 22,5±2,5°С | 44-72 |
| Pseudomonas aeruginosa | Соево-казеиновый агар (SCDA) | 32,5±2,5°С | 18-24 |
| Staphylococcus aureus | 18-24 | ||
| Escherichia coli | 18-24 | ||
| Aspergillus brasiliensis | Сабуро-декстрозный агар (SDA) | 22,5±2,5°С | 36-48 |
На основании результатов, полученных при определении посевного материала, рассчитывали конечный объем посевного материала, который должен быть добавлен в составы, для поддержания требуемой конечной концентрации в соответствии с фармакопейными требованиями.
Поскольку представляющий интерес продукт, для которого должна быть установлена эффективная доза противомикробного вещества, подпадает под категорию 1 в соответствии с Общей главой 51 USP29, объем используемой суспензии инокулята составляет от 0,5 до 1,0% от объема продукта.
Таблица 3. Подробная информация о добавляемом объеме посевного материала
| Название организма | Объем тестируемого образца | Требуемый объем посевного материала | Приблизительная конечная концентрация клеток в каждом тестируемом образце |
| Pseudomonas aeruginosa | 5 мл | 100 мкл | 1,9*10Л6 |
| Staphylococcus aureus | 5 мл | 100 мкл | 1,4*10л6 |
| Escherichia coli | 5 мл | 100 мкл | 6*10л7 |
| Candida albicans | 5 мл | 100 мкл | 2*10л6 |
| Aspergillus brasiliensis | 5 мл | 200 мкл | 2*10л5 |
- 9 045248
Приготовление образцов и добавление посевного материала
Первоначально составы готовили без лекарственного препарата для тестирования консерванта в широком диапазоне концентраций по отдельности и в комбинации. По результатам этих экспериментов создавали диапазон пониженных концентраций консерванта, используемого отдельно и в комбинации с лекарственным препаратом.
Концентрация тестируемых микроорганизмов, которые добавляли к продукту, была такой, чтобы конечная концентрация тестируемого препарата после инокуляции удовлетворяла всем фармакопейным требованиям. Эти данные приведены в табл. 4а и 4b.
Таблица 4а. Подробная информация о составе (без лекарственного препарата)
Таблица 4b. Подробная информация о составе (с лекарственным препаратом)
| № | Композиция | |||||
| 2-феноксиэтанол | Метакрезол | Содержание А1+++ | Физиологический раствор (0,9% мас/об) | |||
| процент | мг/мл | процент | мг/мл | мг/мл | мг/мл | |
| 1 | о,з | 3 | 0,1 | 1 | 1 | q.s |
| 2 | 0,3 | 3 | 0,05 | 0,5 | 1 | q.s |
| 3 | 0,3 | 3 | 0,025 | 0,25 | 1 | q.s |
| 4 | 0,3 | 3 | 0,005 | 0,05 | 1 | q.s |
| 5 | 0,3 | 3 | NA | 1 | q.s | |
| 6 | NA | 0,05 | 0,5 | 1 | q.s | |
| 7 | 0,2 | 2 | 0,05 | 0,5 | 1 | q.s |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | q.s |
Далее, основываясь на результатах процесса определения инокулята, клетки с известной концентрацией инокулировали в составы с образцами лекарственного препарата. Образцы после инокуляции инкубировали при соответствующих температурах, собирали, и выполняли серийное разведение с соответствующими интервалами для определения количества жизнеспособных клеток, присутствующих в каждом тестируемом образце.
Эффективность консерванта, протестированная в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli
Составы, инокулированные Staphylococcus aureus, показали снижение более чем на 2 log по сравнению с исходным количеством клеток во всех тестируемых образцах, и на 35-й день во всех композициях рост отсутствовал. Объем используемого образца составлял 100 мкл.
- 10 045248
Таблица 5. Результаты тестов в отношении Staphylococcus aureus (NCTC10788)
| Консервант | День 0 | День 7 | День 28 | День 35 | ||||
| 105 | Жнзнеспо -собность | 105 | Жнзнеспо -собность | 105 | Жнзнеспо -собность | 105 | Жнзнеспо -собность | |
| 2-РЕ 3 мг+ш-С 1 мг | 196 | 1,9*10^8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш-С 0,5 мг | 84 | 8,4*10л7 | И | 1,1*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш-С 0,25 мг | 154 | 1,54*10^8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш-С 0,05 мг | TNT С | NA | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг | 56 | 5,6*10л7 | 1 | 1*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ш-С 0,5 мг | TNT С | NA | 9 | 9*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 2 мг+ш-С 0,5 мг | 112 | 1,12*10л8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Плацебо | 57 | 5,7*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2-РЕ=2-феноксиэтанол;
m-С=м-крезол
Составы, инокулированные Escherichia coli, показали снижение более чем на 2 log в образцах, содержащих 2-РЕ 3 мг+ш-С 1 мг; 2-РЕ 3 мг+m-С 0,5 мг; 2-РЕ 3 мг+m-С 0,25 мг и 2-РЕ 2 мг+m-С 0,5 мг; и 2РЕ 3 мг; ш-С 0,5 мг и 2-РЕ 3 мг+ш-С 0,05 мг; консерванты продемонстрировали логарифмическое снижение и небольшое количество на 35-й день.
Таблица 6. Результаты тестов в отношении Escherichia coli (NCTC12923)
| Консервант | День 0 | День 7 | День 28 | День 35 | ||||
| 105 | Жнзнеспо -собность | 105 | Жнзнеспо -собность | 105 | Жнзнеспо -собность | 105 | Жнзнеспо -собность | |
| 2-РЕ 3 мг+ш- С 1 мг | 188 | 1,88*10л8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш- С 0,5 мг | 60 | 6,0*10л7 | 1 | 1*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш- | 37 | 3,7*10л7 | 9 | 9*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| С 0,25 мг 2-РЕ 3 мг+ш- С 0,05 мг | 39 | 3,9*10л7 | 28 | 2,8*10л7 | 5 | 5*10л6 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг | 56 | 5,6*10л7 | 43 | 4,3*Юл7 | 26 | 2,6*10л7 | 1 | 1*10л5 |
| ш-С 0,5 мг | 131 | 1,31*10л8 | 40 | 4,0*10л7 | 103 | 1,03*10л8 | 1 | 1*10^5 |
| 2-РЕ 2 мг+ш- С 0,5 мг | 49 | 4,9*10л7 | 4 | 4*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Плацебо | TNT С | TNTC | 5 | 5*10л6 | 122 | 1,22* 10л8 | 15 | 1,5*10л7 |
2-РЕ=2-феноксиэтанол;
ш-С=м-крезол
Все композиции консервантов в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli соответствовали фармакопейным требованиям.
Эффективность консерванта, протестированная в отношении
Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans
Составы, инокулированные Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans, показали снижение более чем на 2 log по сравнению с исходным количеством клеток. Роста Pseudomonas aeruginosa не наблюдали во всех композициях, за исключением композиции, не содержащей консерванта (плацебо). Начиная со 2го дня, во всех композициях с консервантами рост не наблюдали.
Роста Candida albicans не наблюдали во всех композициях с 12-го дня. Начиная со 2-го дня, наблюдали уменьшение количества клеток.
- 11 045248
Таблица 7. Результаты тестов в отношении Pseudomonas aeruginosa (NCTC12924)
| Т | Консервант | День 0 | День 7 | День 28 | День 35 | |||
| 105 | Жизнеспо -собность | 105 | Жизнеспо -собность | 105 | Жизнеспо -собность | 105 | Жизнеспо -собность | |
| 2-РЕ 3 мг+m-C 1 мг | 12 | 1,2*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+т-С 0,5 мг 2-РЕ 3 мг+т-С 0,25 мг 2-РЕ 3 мг+т-С 0,05 мг 2-РЕ 3 мг т-С 0,5 мг 2-РЕ 2 мг+т-С 0,5 мг Плацебо 2-РЕ=2-ф( m-С=м-кр ’ аблица 8. Р( Консервант 2-РЕ 3 мг+тС 1 мг 2-РЕ 3 мг+тС 0,5 мг 2-РЕ 3 мг+тС 0,25 мг 2-РЕ 3 мг+тС 0,05 мг | 63 62 51 65 242 31 TNT С нокс езол езуль День 105 3 7 7 6 | 6,3*10л7 6,3*10л7 5,1*10л7 6,5*10л7 1,42* 10л8 3,1*10^7 NA иэтанол; таты тесте ,0 Жизнеспособность 3*10л5 7*10л5 7*10л5 6*10л5 | 0 0 0 0 0 0 TNT С ) в в С День 105 0 1 2 0 | 0 0 0 0 0 0 NA > тношении >7 Жизнеспособность 0 0 2*10л5 0 | 0 0 0 0 0 0 300 ι Can День 105 0 0 0 0 | 0 0 0 0 0 0 3*10л8 ι dida albici >28 Жизнеспособность 0 0 0 0 | 0 0 0 0 0 0 300 1ns ( Ден] 105 0 0 0 0 | 0 0 0 0 0 0 3*10л8 NCPF3139) ь35 Жизнеспо- собность 0 0 0 0 |
| 2-РЕ 3 мг | 4 | 4*10л5 | 3 | 3*10л5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| т-С 0,5 мг | 4 | 4*10л5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 2 мг+т- С 0,5 мг | 4 | 4*10л5 | 1 | 1*10'5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Плацебо | 2 | 2*10л5 | 1 | 1*10л5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2-РЕ=2-феноксиэтанол;
m-С=м-крезол
Все композиции консервантов в отношении Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans соответствовали фармакопейным требованиям.
Эффективность консерванта, протестированная в отношении Aspergillus brasiliensis
Во всех композициях консервантов рост Aspergillus brasiliensis не наблюдали начиная с 12-го дня, за исключением состава, не содержащего консервантов (плацебо). Начиная со 2-го дня, во всех композициях консервантов наблюдали снижение количества клеток.
- 12 045248
Таблица 9. Результаты тестов в отношении Aspergillus brasiliensis (NCPF2275)
| Консервант | День 0 | День 7 | День 28 | День 35 | ||||
| 105 | Жизнеспособность | 105 | Жизнеспособность | 105 | Жизнеспособность | 105 | Жизнеспособность | |
| 2-РЕ 3 мг+ш- С 1 мг | 25 | 2,5*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш- С 0,5 мг | 16 | 1,6*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш- С 0,25 мг | 86 | 8,6*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг+ш- С 0,05 мг | 10 | 1,0*10л7 | 3 | 3*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 3 мг | 18 | 1,8*10л7 | 5 | 5*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ш-С 0,5 мг | И | 1,1*10л7 | 5 | 5*10л6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2-РЕ 2 мг+ш- С 0,5 мг | 38 | 3,8*10л7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Плацебо | 12 | 1,2*10л7 | 6 | 6*10л6 | 7 | 7*10л6 | 5 | 5*10л6 |
2-РЕ=2-феноксиэтанол;
m-С=м-крезол
Все композиции консервантов в отношении Aspergillus brasiliensis соответствовали фармакопейным требованиям.
Исходя из полученных результатов очевидно, что состав, содержащий комбинацию консервантов на основе 0,05% (0,05 мг/мл) мета-крезола и 0,2% (2 мг/мл) 2-феноксиэтанола, является эффективным в отношении предотвращения роста микробов в конечных составах.
Пример 2. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (без консерванта)
| Серотип конъюгата | Количество (мкг)/ доза (0,5 мл) |
| 1 | 2,2 |
| 3 | 2,2 |
| 4 | 2,2 |
| 5 | 2,2 |
| 6В | 4,4 |
| 7F | 2,2 |
| 9V | 2,2 |
| 14 | 2,2 |
| 18С | 2,2 |
| 19А | 2,2 |
| 19F | 2,2 |
| 22F | 2,2 |
| 23F | 2,2 |
| 33F | 2,2 |
| Вспомогательные вещества | |
| Янтарная кислота | 295 мкг |
| Элементарный алюминий в виде геля фосфата алюминия | 0,5 мг |
| Пол оксамер 188 | 1000 мкг |
| 0,9% раствор хлорида натрия (мас/об) | qs |
- 13 045248
Пример 3. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)
| Серотип конъюгата | Количество (мкг)/ доза (0,5 мл) |
| 1 | 2,2 |
| 3 | 2,2 |
| 4 | 2,2 |
| 5 | 2,2 |
| 6В | 4,4 |
| 7F | 2,2 |
| 9V | 2,2 |
| 14 | 2,2 |
| 18С | 2,2 |
| 19А | 2,2 |
| 19F | 2,2 |
| 22F | 2,2 |
| 23F | 2,2 |
| 33F | 2,2 |
| Вспомогательные вещества | |
| Янтарная кислота | 295 мкг |
| Элементарный алюминий в виде геля фосфата алюминия | 0,5 мг |
| Пол оксамер 188 | 1000 мкг |
| 2-феноксиэтанол | 3 мг |
| м-крезол | 1 мг |
| 0,9% раствор хлорида натрия (мас/об) | qs |
Ниже приведены этапы процесса изготовления состава 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины.
Брали часть физиологического раствора с последующим добавлением основной массы пневмококкового моновалентного конъюгата (РпМВС). Смесь перемешивали в течение нескольких минут до достижения однородной массы, и затем медленно добавляли порцию, составляющую 10%, стерильного раствора полоксамера 188, и смесь снова перемешивали в течение примерно 5 мин до достижения однородной массы. Затем добавляли стерильный отфильтрованный исходный раствор янтарной кислоты, затем исходный раствор 2-феноксиэтанола и исходный раствор метакрезола. Смесь перемешивали в течение нескольких мин и при непрерывном перемешивании добавляли порцию геля фосфата алюминия. После перемешивания в течение нескольких минут проверяли рН смеси и доводили его значение до ~5,8±0,2, используя 1 н. NaOH, затем смесь доводили оставшейся частью физиологического раствора до конечного объема. После этого продолжали перемешивание со скоростью 200-50 об/мин в течение 2 ч для адсорбции с получением конечной массы.
После отбора проб обе вакцины разливали отдельно в асептических условиях по флаконам внутри блока с ламинарным воздушным потоком, из флаконов отбирали образцы для тестирования, а оставшиеся флаконы хранили при температуре камеры 2-8°С.
- 14 045248
Пример 4. Состав шестивалентной вакцины
| Каждая 0,5 мл доза вакцины содержит | Количество/0,5 мл доза |
| Дифтерийный анатоксин (DT) | 25 Lf (единиц силы токсина) |
| Столбнячный токсин (ТТ) | 5 Lf |
| Цельноклеточная Bordetella pertussis (wP) | 16 или 20 IOU (Международных единиц, соответствующих стандарту прозрачности) |
| Конъюгат полисахарида Haemophilus influenzae (гемофильной палочки) типа В (Hib-PRP) с ТТ | 11 микрограмм |
| Поверхностный антиген вируса гепатита В (НерВ) | 12,5 микрограмм |
| Инактивированный вирус полиомиелита (IPV) тип 1 тип 2 тип 3 | 20 DU 4DU 16 DU |
| Содержание А1 | 0,3 мг |
| 2-феноксиэтанол (2-РЕ) | 2 мг |
| м-крезол | 1 мг |
DU - Д-антигенных единиц
Ниже приведены этапы способа изготовления описанного выше шестивалентного состава:
i) Антиген НерВ, дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин добавляли в сосуд для смешивания, содержащий фосфат алюминия, и смесь перемешивали в течение 12-16 ч;
ii) pH wP доводили до 6,8-7,2 и добавляли к смеси DT-HepB, полученной на этапе (i), затем доводили значение рН до 6,2-6,5;
iii) к указанной выше смеси DTwP-HepB добавляли исходный раствор антигена S19 IPV и затем физиологический раствор;
iv) добавляли раствор 2-РЕ, и смесь охлаждали до 2-8°С;
v) к смеси, полученной на этапе (iv), добавляли HibTT;
vi) объем доводили физиологическим раствором и полученный раствор разливали по отдельным емкостям.
Пример 5. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)
- 15 045248
| 19А | 2,2 |
| 19F | 2,2 |
| 22F | 2,2 |
| 23F | 2,2 |
| 33F | 2,2 |
| Вспомогательные вещества | |
| Янтарная кислота | 295 мкг |
| Элементарный алюминий в виде геля фосфата алюминия | 0,5 мг |
| Полисорбат 20 | 100 мкг |
| 2-феноксиэтанол | 3 мг |
| Бензиловый спирт | 2 мг |
| 0,9% раствор хлорида натрия (мас/об) | qs |
Пример 6. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)
| Серотип конъюгата | Количество (мкг)/ доза (0,5 мл) |
| 1 | 2,2 |
| 3 | 2,2 |
| 4 | 2,2 |
| 5 | 2,2 |
| 6В | 4,4 |
| 7F | 2,2 |
| 9V | 2,2 |
| 14 | 2,2 |
| 18С | 2,2 |
| 19А | 2,2 |
| 19F | 2,2 |
| 22F | 2,2 |
| 23F | 2,2 |
| 33F | 2,2 |
| Вспомогательные вещества | |
| Янтарная кислота | 295 мкг |
| Элементарный алюминий в виде геля фосфата алюминия | 0,5 мг |
| Полисорбат 80 | 100 мкг |
| 2-феноксиэтанол | 3 мг |
| Бензойная кислота | 2 мг |
| 0,9% раствор хлорида натрия (мас/об) | qs |
- 16 045248
Пример 7. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)
| Серотип конъюгата | Количество (мкг)/ доза (0,5 мл) |
| 1 | 2,2 |
| 3 | 2,2 |
| 4 | 2,2 |
| 5 | 2,2 |
| 6В | 4,4 |
| 7F | 2,2 |
| 9V | 2,2 |
| 14 | 2,2 |
| 18С | 2,2 |
| 19А | 2,2 |
| 19F | 2,2 |
| 22F | 2,2 |
| 23F | 2,2 |
| 33F | 2,2 |
| Вспомогательные вещества | |
| Янтарная кислота | 295 мкг |
| Элементарный алюминий в виде геля фосфата алюминия | 0,5 мг |
| Пол оксамер 188 | 1000 мкг |
| 2-феноксиэтанол | 3 мг |
| Фенолокислота | 2 мг |
| 0,9% раствор хлорида натрия (мас/об) | qs |
Пример 8. Иммунизация кроликов препаратом PCV, содержащим консервант.
Чтобы установить, оказывает ли состав, содержащий композицию консервантов, какое-либо отрицательное воздействие на титр антител в сыворотке, получали состав вакцины, содержащий два консерванта (пример 3). Другой состав без консервантов, но содержащий точно такое же эксципиент, использовали в качестве контроля (пример 2). Эти полисахаридные конъюгаты адсорбировали в геле фосфата алюминия и оценивали на предмет критических характеристик качества вакцины в соответствии с руководящими принципами фармакопеи.
Выращивали здоровых кроликов массой от 1,5 до 2 кг, которых содержали в закрытом помещении. Кроликов иммунизировали вышеуказанным составом. Каждую группу, состоящую из 7 кроликов, иммунизировали составом из примера 2 или примера 3 в дни 1, 15 и 29. Образцы крови собирали в дни 0 (до иммунитета), 15 (тестовый забор крови) и 36 (окончательный забор крови). Сыворотки кроликов, собранные в день 0 (PD1) и день 40 (PD3), анализировали на наличие серотип-специфического иммунного ответа с помощью ELISA. ELISA выполняли в соответствии с протоколом, предложенным ВОЗ.
| Размер группы | График | |
| Иммунизации | Забора крови | |
| По 7 кроликов | День 1, день 15 & день 29 | День 0 (PI), день 12, день 26 & день 40 (PD3) |
Оценка титров
Титр антител у иммунизированных животных задавали в виде величины, обратной коэффициенту разведения, который показал в два раза более высокое значение OD450HM по сравнению с величиной титра до иммунизации (приблизительно 0,2 OD). Титр сывороточных антител каждого животного (n=7) наносили на график с помощью MedCalc, используя логарифмическую шкалу (по оси у). Планка ошибок указывает на отклонение при 95% доверительном интервале (CI). Средняя точка на планке ошибок представляет средний групповой титр антител в сыворотке.
Ниже приведено руководство по чтению графика, в котором описано, как построен график (фиг. 1). Вкратце, легенда на оси абсцисс содержит идентификатор состава, проанализированный образец крови и тестируемый серотип. Например, PI_ST1 означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 2, в образце крови, полученном до иммунизации, по сравне
- 17 045248 нию с серотипом 1, PD3ST1 означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 2, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 1. PD3ST22F означает титр сывороточных антител у кролика, иммунизированного составом, описанным в примере 2, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 22F, и так далее (фиг. 2 А и В). У кроликов до иммунизации предполагается обычный фоновый титр. Однако после иммунизации третьей дозой титр сывороточных антител увеличивается в несколько раз, что указывает на устойчивый и специфический иммунный ответ у иммунизированных животных.
Аналогичным образом, PIST1 на фиг. 3 А и В означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 3, в образце, полученном до иммунизации, по сравнению с серотипом 1, PD3ST1 означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных составом, описанным в примере 3, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 1, PD3ST22F означает титр сывороточных антител у кролика, иммунизированного составом, описанным в примере 3, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 22F и так далее. Можно видеть, что титры сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 3, аналогичны титрам, наблюдаемым у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 2. Следовательно, данные, приведенные в настоящем описании, указывают на то, что присутствие композиции консервантов не оказывает отрицательного воздействия на иммуногенность состава вакцины.
Концентрация консерванта, выбранная для тестирования иммунного ответа, составляла 0,6 мг/мл 2РЕ и 0,2 мг/мл м-крезола. Как показано на фигурах, при этой концентрации консервантов не наблюдается ингибирующее действие на иммунный ответ у кроликов, и ожидается, что более низкие концентрации также не будут оказывать отрицательного воздействия на иммунный ответ.
Claims (11)
1. Состав вакцины, содержащий систему консервантов, включающую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.
2. Состав вакцины по п.1, в котором концентрация м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты находится в диапазоне от 0,005 до 0,3%.
3. Состав вакцины по п.1, содержащий один или более фармацевтически приемлемых носителей.
4. Состав вакцины по п.1, представляющий собой моновалентную вакцину или поливалентную комбинированную вакцину.
5. Состав вакцины по п.4, представляющий собой состав моновалентной вакцины, содержащий антиген, выбранный из группы, содержащей Streptococcus pneumonia (пневмококковый капсульный полисахарид), Neisseria meningitides (Men А, С, W-135, X или Y), Salmonella typhi (Vi), Salmonella paratyphi (0:2), Haemophilus influenza (Hib-PRP), Corynebacterium Diptheriae (дифтерийный анатоксин - DT), Bordetella pertussis (wP/aP), Clostridium tetani (столбнячный анатоксин А), вируса гепатита A (HAV), вируса гепатита В (HBV), вируса гепатита С (HCV), инактивированного вируса японского энцефалита, вируса бешенства и инактивированного вируса полиомиелита.
6. Состав вакцины по п.4, представляющий собой состав поливалентной вакцины, выбранный из группы, содержащей бивалентную вакцину, трехвалентную вакцину, четырехвалентную вакцину, пятивалентную вакцину, шестивалентную вакцину и пневмококковую конъюгированную вакцину.
7. Состав поливалентной вакцины по п.6, в котором бивалентную вакцину выбирают из группы, содержащей вакцину Td, конъюгат Vi:O2 и MR;
и в котором трехвалентную вакцину выбирают из группы, содержащей DTwP, Vi:O2-HepA и MMR;
и в котором четырехвалентную вакцину выбирают из группы, содержащей DTwP-Hib, DTaP-Hib, DTwP-IPV, DTwP-HepB, ACW-135Y;
и в котором пятивалентную вакцину выбирают из группы, содержащей DTwPHib-HepB и DTaPHibHepB;
и в котором шестивалентную вакцину выбирают из группы, содержащей DTwPHib-HepB-IPV и DTaPHib-HepB-IPV.
8. Состав вакцины по п.6, в котором пневмококковая конъюгированная вакцина содержит один или более конъюгатов пневмококкового капсульного полисахарида с белком, систему консервантов, охарактеризованную в п.1 и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
9. Состав вакцины по п.8, в котором конъюгаты пневмококкового капсульного полисахарида с белком включают капсульные полисахариды Streptococcus pneumonia, выбранные из группы, включающей серотипы 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45;
и в котором каждый полисахарид конъюгирован с белком-носителем, выбранным из PsaA, CRM197, дифтерийного анатоксина (DT), столбнячного анатоксина (ТТ), коклюшного анатоксина, холерного анатоксина, белка D Haemophilus influenzae или их комбинации.
- 18 045248
10. Состав вакцины по п.9, в котором каждый пневмококковый капсульный полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, конъюгированных с белком-носителем, содержащий систему консервантов, охарактеризованную в п.1, причем система консервантов содержит 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и один другой консервант, выбранный из группы, содержащей м-крезол в концентрации в диапазоне от 0,005 до 0,3%, бензиловый спирт в концентрации в диапазоне от 0,01 до 1% и бензойную кислоту в концентрации в диапазоне от 0,01 до 1%, и причем состав вакцины дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
11. Состав вакцины по п.10, выбранный из одного из следующих:
а) 14-валентной пневмококковой капсульной вакцины на основе конъюгата полисахарида с белком, содержащей капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F,
b) 20-валентной пневмококковой капсульной вакцины на основе конъюгата полисахарида с белком, содержащей капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С или 6D, 7F, 9V, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23А, 23F и 35В,
c) 20-валентной пневмококковой капсульной вакцины на основе конъюгата полисахарида с белком, содержащей капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С или 6D, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 23А, 23В, 23F, 24F и 35В,
d) 24-валентной пневмококковой капсульной вакцины на основе конъюгата полисахарида с белком, содержащей капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23А, 23В, 23F, 24F, 33F и 35В.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201841027285 | 2018-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045248B1 true EA045248B1 (ru) | 2023-11-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7337145B2 (ja) | 保存剤系を含むワクチン製剤 | |
| JP5959161B2 (ja) | ワクチン製剤 | |
| JP5637848B2 (ja) | 髄膜炎ワクチンの製剤化 | |
| US20210060151A1 (en) | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates | |
| US20130273098A1 (en) | Novel formulations which mitigate agitation-induced aggregation of immunogenic compositions | |
| JP2010529103A5 (ru) | ||
| TR201811280T4 (tr) | Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar. | |
| BR122020000285B1 (pt) | Formulação que inibe a agregação induzida por silicone de um conjugado polissacarídeo-proteína compreendido em um meio de recipiente siliconizado | |
| US10046042B2 (en) | Meningococcal conjugate vaccine for groups A, C, Y and W135 and a preparation method thereof | |
| JP2015531389A5 (ru) | ||
| US20150320852A1 (en) | Conjugates for protecting against diphtheria and/or tetanus | |
| CN102655879A (zh) | 疫苗组合物 | |
| EA045248B1 (ru) | Составы вакцин, содержащие систему консервантов | |
| OA20144A (en) | Vaccine formulations comprising preservative system. | |
| JPH07505629A (ja) | パスツレラ・ヘモリティカ・タイプａ−１・バクテリン−トキソイドワクチン |