EA045248B1 - VACCINE COMPOSITIONS CONTAINING A SYSTEM OF PRESERVATIVES - Google Patents
VACCINE COMPOSITIONS CONTAINING A SYSTEM OF PRESERVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- EA045248B1 EA045248B1 EA202190318 EA045248B1 EA 045248 B1 EA045248 B1 EA 045248B1 EA 202190318 EA202190318 EA 202190318 EA 045248 B1 EA045248 B1 EA 045248B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vaccine
- preservative
- composition
- pneumococcal
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 167
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 title claims description 129
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 83
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 107
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 99
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 42
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 42
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 42
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 26
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 25
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 24
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 23
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 21
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 claims description 21
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 17
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 16
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 12
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 12
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 claims description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 11
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 9
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 8
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 6
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 6
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 4
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 4
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 108010031071 cholera toxoid Proteins 0.000 claims description 3
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 3
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 2
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 4
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 21
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 19
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 19
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 19
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 10
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 10
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241001331781 Aspergillus brasiliensis Species 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 8
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 8
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 8
- 108010040473 pneumococcal surface protein A Proteins 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000939456 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- -1 PsaA Proteins 0.000 description 2
- 102100029818 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Human genes 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 2
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071023 Bacterial Outer Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010059574 C5a peptidase Proteins 0.000 description 1
- VJDOAZKNBQCAGE-LMVFSUKVSA-N D-ribitol 5-phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O VJDOAZKNBQCAGE-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062476 Transferrin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- PJDVOLYULHZZAG-UHFFFAOYSA-N ethylmercury Chemical compound CC[Hg] PJDVOLYULHZZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;5-(2-methylpropyl)-5-prop-2-enyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к системе консервантов и их применению в составах вакцин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам моно- или поливалентных вакцин, содержащим систему консервантов и не содержащим тиомерсала.The present invention relates to a system of preservatives and their use in vaccine formulations. More specifically, the present invention relates to mono- or polyvalent vaccine compositions containing a preservative system and free of thiomersal.
Уровень техникиState of the art
Вакцина представляет собой биологический препарат, обеспечивающий активный приобретенный иммунитет к конкретному заболеванию. Вакцина обычно содержит агент, который напоминает болезнетворный микроорганизм и часто состоит из ослабленных или убитых форм этого микроба, его токсинов или по меньшей мере одного из его поверхностных белков, или по меньшей мере одного из его капсульных полисахаридов. Агент стимулирует иммунную систему организма на его распознавание в качестве угрозы, уничтожение этого агента, распознавание и уничтожение любых из этих микроорганизмов, с которыми он столкнется позже. Помимо наличия определенного уровня иммуногенности, активности и стабильности, состав вакцины должен быть свободен от микробной контаминации.A vaccine is a biological preparation that provides active acquired immunity to a specific disease. A vaccine typically contains an agent that resembles a pathogen and often consists of weakened or killed forms of the microbe, its toxins, or at least one of its surface proteins, or at least one of its capsular polysaccharides. The agent stimulates the body's immune system to recognize it as a threat, destroy that agent, and recognize and destroy any of these microorganisms it encounters later. In addition to having a certain level of immunogenicity, activity and stability, the vaccine composition must be free from microbial contamination.
В случае составов вакцин в многодозовых упаковках для предотвращения их контаминации и для стабилизации композиции последующих доз после использования первой дозы требуются консерванты. Консервант должен быть таким, чтобы состав вакцины смог пройти тесты на эффективность или антимикробные тесты.For vaccine formulations in multi-dose packages, preservatives are required to prevent contamination and to stabilize the composition of subsequent doses after the first dose has been used. The preservative must be such that the vaccine formulation can pass efficacy or antimicrobial tests.
В патенте США № 6790445 В1 раскрыта комбинация консервантов, которые соответствуют требованиям Фармакопеи США (USP), Британской фармакопеи (ВР) и Европейской фармакопеи (ЕР) в отношении тестирования антимикробной активности, выбранных из группы, состоящей из: (1) 1,5% бензилового спирта; (2) 0,225% метилпарабена натрия, 0,025% пропилпарабена натрия и 0,9% бензилового спирта, и (3) 0,225% метилпарабена натрия, 0,025% пропилпарабена натрия и 0,375% 2-феноксиэтанола.US Pat. No. 6,790,445 B1 discloses a combination of preservatives that meet the requirements of the United States Pharmacopoeia (USP), British Pharmacopoeia (BP), and European Pharmacopoeia (EP) for antimicrobial activity testing, selected from the group consisting of: (1) 1.5% benzyl alcohol; (2) 0.225% sodium methylparaben, 0.025% sodium propylparaben and 0.9% benzyl alcohol, and (3) 0.225% sodium methylparaben, 0.025% sodium propylparaben and 0.375% 2-phenoxyethanol.
В патенте США № 9095567 В2 описана поливалентная иммуногенная композиция, содержащая полисахарид-белковые конъюгаты, состоящие из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов Streptococcuspneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, каждый из которых конъюгирован с CRM197, и дополнительно содержащая не менее 7 мг/мл 2-феноксиэтанола (2-РЕ). В этом патенте раскрыто, что результаты теста на эффективность консерванта (PET) показали, что все протестированные консерванты соответствуют требованиям USP, но не критериям ЕР. 2-РЕ был единственным консервантом, рассматриваемым в качестве кандидата, который оказался безопасным при более высоких дозах.US Patent No. 9095567 B2 describes a polyvalent immunogenic composition containing polysaccharide-protein conjugates consisting of pneumococcal capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae serotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F and 23F, each of which is conjugated to CRM197, and additionally containing at least 7 mg/ml 2-phenoxyethanol (2-PE). This patent disclosed that the results of the Preservative Effectiveness Test (PET) showed that all preservatives tested met USP requirements but not EP criteria. 2-PE was the only preservative considered as a candidate that appeared to be safe at higher doses.
В публикации патента США № 2004/0258700 А1 раскрыт состав вакцины, содержащий иммуноген, консервант, отличающийся тем, что консервант представляет собой комбинацию по меньшей мере двух эфиров парабена и 2-феноксиэтанола.US Patent Publication No. 2004/0258700 A1 discloses a vaccine composition containing an immunogen, a preservative, characterized in that the preservative is a combination of at least two paraben esters and 2-phenoxyethanol.
В публикации патента США № 2013/0273098 А1 указано, что добавление 0,1% поверхностноактивного вещества полоксамера 188 (Poloxamer 188) (Pluronic® F-68) привело к тому, что перестали наблюдать видимые частицы тестируемых консервантов, таких как фенол, 2-феноксиэтанол, м-крезол, бензиловый спирт или хлорбутанол.US Patent Publication No. 2013/0273098 A1 states that the addition of 0.1% Poloxamer 188 surfactant (Pluronic® F-68) resulted in no visible particles of test preservatives such as phenol, 2- phenoxyethanol, m-cresol, benzyl alcohol or chlorobutanol.
В WO публикации № 2018/169303 А1 раскрыта композиция вакцины, содержащая: (i) конъюгат капсульного полисахарида с белком; (ii) 2-феноксиэтанол (2-РЕ); и (iii) формальдегид (НСНО), и способ его получения.WO publication No. 2018/169303 A1 discloses a vaccine composition containing: (i) a capsular polysaccharide-protein conjugate; (ii) 2-phenoxyethanol (2-PE); and (iii) formaldehyde (HCHO), and a method for its preparation.
Hilliard et.al (1964, Journal of Pharmaceutical Sciences 53 (8), 899-901) описывают добавление 0,375 об.% 2-феноксиэтанола к вакцине против полиомиелита, что обеспечило получение стабильной смеси консервантов (стрептомицина, неомицина и 2-феноксиэтанола), подавляющей рост как бактерий, так и грибков.Hilliard et al (1964, Journal of Pharmaceutical Sciences 53 (8), 899-901) describe the addition of 0.375 vol.% 2-phenoxyethanol to polio vaccine, which provided a stable mixture of preservatives (streptomycin, neomycin and 2-phenoxyethanol), suppresses the growth of both bacteria and fungi.
Stephen et. al. (1985, International Journal of Pharmaceutics, 25, 245-253) описывают антимикробные консерванты, принадлежащие к тем же химическим группам, которые, как полагают, при использовании в комбинации, обеспечивают просто аддитивные эффекты.Stephen et. al. (1985, International Journal of Pharmaceutics, 25, 245-253) describe antimicrobial preservatives belonging to the same chemical groups that are believed to provide simply additive effects when used in combination.
Консерванты обычно обеспечивают ограниченную защиту от вирусной контаминации. Бактерициды и фунгициды могут воздействовать, например, на различные целевые микробные клетки, например, клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану или цитоплазму. Часто бывает трудно установить точную мишень для определенного класса консервантов; мишень может и действительно меняется с концентрацией консерванта. Как следствие, консерванты часто затрагивают несколько различных клеточных механизмов микробов. Такая цитотоксичность также может затронуть клетки млекопитающих. Следовательно, уровни включения должны быть минимальными, обеспечивая при этом надлежащую консервацию. Регуляторные органы ожидают предоставления обоснований для включения консервантов, подтверждения эффективности, информацию о безопасности, методах контроля и подробную информацию по маркировке готового продукта.Preservatives generally provide limited protection against viral contamination. Bactericides and fungicides can act, for example, on various target microbial cells, for example, the cell wall, cytoplasmic membrane or cytoplasm. It is often difficult to establish the exact target for a particular class of preservatives; the target can and does change with preservative concentration. As a consequence, preservatives often affect several different microbial cellular mechanisms. Such cytotoxicity can also affect mammalian cells. Therefore, inclusion levels must be kept to a minimum while ensuring proper preservation. Regulators expect to provide justification for the inclusion of preservatives, evidence of effectiveness, safety information, control methods, and detailed labeling information for the finished product.
По сути, система консервантов обеспечивает защиту продукта от размножения микробов, но не ухудшает его характеристики. На практике это означает, что она должна проявлять широкий спектр антимикробной активности при низких уровнях включения;In essence, the preservative system protects the product from the growth of microbes, but does not impair its characteristics. In practice, this means that it should exhibit a broad spectrum of antimicrobial activity at low inclusion levels;
сохранять активность во время производства, хранения и использования продукта;remain active during production, storage and use of the product;
не оказывать негативного влияния на качество или эффективность продукта, упаковки или системы доставки;not have a negative impact on the quality or effectiveness of the product, packaging or delivery system;
- 1 045248 не оказывать отрицательного воздействия на безопасность пациента или переносимость продукта.- 1 045248 not have a negative impact on patient safety or tolerability of the product.
Фармакопейные тесты на антимикробную эффективность (АЕТ) или тесты на эффективность консервантов (PET) включают контаминацию продукта определенным количеством колониеобразующих единиц (КОЕ) различных тестируемых микроорганизмов (бактерий, дрожжей и грибов), подсчет в нулевой момент времени и последующий мониторинг уровня гибели/выживаемости через определенные интервалы времени. В дополнение к тестированию антимикробной эффективности (АЕТ) нормативным требованием является мониторинг химической стабильности лекарственного препарата (в его окончательной упаковке) на протяжении предполагаемого срока хранения продукта.Pharmacopoeial antimicrobial efficacy tests (AETs) or preservative efficacy tests (PETs) involve contaminating a product with a specified number of colony-forming units (CFUs) of various test microorganisms (bacteria, yeast, and fungi), counting at time zero, and then monitoring the level of mortality/survival through certain time intervals. In addition to antimicrobial efficacy testing (AET), it is a regulatory requirement to monitor the chemical stability of the drug product (in its final packaging) throughout the intended shelf life of the product.
Тимеросал (также известный как тиомерсал; мертиолат) представляет собой консервант, содержащий этилртуть, который с начала 1930-х гг. добавляют во многие многодозовые лекарственные формы, предназначенные для инъекций. Утверждается, что тиомерсал, содержащий ртуть, вызывает аутизм у детей, а также токсичен для окружающей среды. Перспективным является поиск консервантов, безопасных для вакцин, которые могли бы заменить тимеросал. Таким образом, существует потребность в составе вакцины, содержащем консерванты, которые являются безопасными, а также эффективными.Thimerosal (also known as thiomersal; merthiolate) is a preservative containing ethylmercury that has been used since the early 1930s. added to many multi-dose injectable dosage forms. Thiomersal, which contains mercury, is said to cause autism in children and is also toxic to the environment. It is promising to search for vaccine-safe preservatives that could replace thimerosal. Thus, there is a need for a vaccine formulation containing preservatives that are safe as well as effective.
Хотя профиль безопасности 2-феноксиэтанола (2-РЕ) лучше, чем у ртутьсодержащих консервантов (например, тиомерсала), он является более слабым антимикробным средством из указанных двух веществ, и в составе вакцины требуются более высокие концентрации этого вещества.Although the safety profile of 2-phenoxyethanol (2-PE) is better than that of mercury-containing preservatives (eg, thiomersal), it is the weaker antimicrobial of the two substances and higher concentrations of the substance are required in vaccine formulations.
Таким образом, чтобы улучшить антисептическую эффективность 2-РЕ при низких уровнях концентрации в составах вакцин, авторы настоящего изобретения разработали систему консервантов низкой концентрации, содержащую 2-РЕ в комбинации с другими консервантами. Авторы изобретения обнаружили, что использование системы консервантов в составах вакцин является безопасным и эффективным с точки зрения предотвращения роста микробов/вирусов.Thus, to improve the antiseptic effectiveness of 2-PE at low concentration levels in vaccine formulations, the present inventors have developed a low concentration preservative system containing 2-PE in combination with other preservatives. The inventors have found that the use of a preservative system in vaccine formulations is safe and effective in preventing the growth of microbes/viruses.
Задача изобретенияObjective of the invention
Задачей настоящего изобретения является разработка композиции консервантов, содержащая низкие концентрации 2-феноксиэтанола, предназначенной для применения в составах вакцин с целью предотвращения роста микробов/вирусов.The object of the present invention is to develop a preservative composition containing low concentrations of 2-phenoxyethanol for use in vaccine formulations to prevent the growth of microbes/viruses.
Другой задачей изобретения является предоставление стабильного состава вакцины в многодозовой упаковке, который содержит низкие концентрации 2-феноксиэтанола.Another object of the invention is to provide a stable vaccine formulation in a multi-dose package that contains low concentrations of 2-phenoxyethanol.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Соответственно, настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.Accordingly, the present invention relates to a vaccine composition containing a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol , phenol and benzoic acid.
Изобретение также относится к составу вакцины, содержащему иммуноген, систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.The invention also relates to a vaccine composition containing an immunogen, a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and one or more suitable pharmaceutically acceptable excipients.
Изобретение также относится к способу получения состава вакцины, содержащего систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.The invention also relates to a method for producing a vaccine composition containing a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid.
Изобретение также относится к способу получения состава вакцины, содержащего систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из по меньшей мере 0,005% м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.The invention also relates to a method for preparing a vaccine composition containing a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.5% and at least one other preservative selected from the group consisting of at least 0.005% m-cresol , benzyl alcohol, phenol and benzoic acid.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 представлен график титров сывороточных антител у кроликов;In fig. 1 shows a graph of serum antibody titers in rabbits;
на фиг. 2А и В показаны титры сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом без консерванта (пример 2);in fig. 2A and B show serum antibody titers in rabbits immunized with the preservative-free preparation (Example 2);
на фиг. 3А и В показаны титры сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, содержащим систему консервантов (пример 3).in fig. 3A and B show serum antibody titers in rabbits immunized with a preparation containing the preservative system (Example 3).
ОпределенияDefinitions
Представленные в настоящем описании варианты осуществления будут более понятны со ссылкой на приведенное ниже подробное описание, примеры и чертежи. Элементы, устройства и способы, раскрытые в настоящем описании, являются просто иллюстрацией принципов настоящего изобретения и не ограничиваются конкретными вариантами осуществления, представленными в подробном описании, примерах и чертежах. Специалистам в данной области техники будут очевидны многочисленные модификации и усовершенствования, которые могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема изобретения.The embodiments presented herein will be better understood with reference to the following detailed description, examples and drawings. The elements, devices and methods disclosed herein are merely illustrative of the principles of the present invention and are not limited to the specific embodiments set forth in the detailed description, examples and drawings. Those skilled in the art will recognize numerous modifications and improvements that can be made without departing from the spirit and scope of the invention.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, в котором их обычно понимает специалист в той области, к которой относятся указанные способы. Хотя на практике или при тестировании вариантов осуществления настоящего изо- 2 045248 бретения также могут использоваться любые комбинации, композиции или способы, аналогичные или эквивалентные раскрытым в настоящем описании, ниже описаны типичные иллюстративные способы и композиции.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art. Although any combinations, compositions or methods similar or equivalent to those disclosed herein may also be used in the practice or testing of embodiments of the present invention, exemplary illustrative methods and compositions are described below.
Понятно, что определенные признаки способов, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки способов и композиций, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Следует отметить, что использование в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включает множественное число, если из контекста в явном виде не следует иное. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы она предусматривала исключение любого необязательного элемента. По существу, это утверждение следует рассматривать в качестве априорной основы для использования такой исключающей терминологии, как исключительно, только и т.п. применительно к перечислению элементов в формуле изобретения или использованию отрицательного признака. Термин по меньшей мере один означает один и более одного.It is understood that certain features of methods that are described in the context of individual embodiments for clarity may also be presented in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the methods and compositions, which for brevity are described in the context of a single embodiment, may also be presented separately or in any suitable subcombination. It should be noted that the use of the singular form in the present specification and in the accompanying claims includes the plural unless the context clearly requires otherwise. In addition, it should be noted that the claims may be drafted to provide for the exclusion of any optional element. As such, this statement should be taken as an a priori basis for the use of exclusionary terminology such as exclusively, only, etc. in relation to the listing of elements in the claims or the use of a negative attribute. The term at least one means one or more than one.
После прочтения настоящего описания специалистам в данной области техники станет очевидно, что каждый из отдельных вариантов осуществления, описанных и проиллюстрированных в настоящем описании, имеет дискретные компоненты и признаки, которые могут быть легко отделены от признаков любых других вариантов осуществления или объединены с ними без отклонения от объема или сущности способов по настоящему изобретению. Любой раскрытый способ может быть реализован в порядке перечисленных действий или в любом другом порядке, который логически возможен.Upon reading the present description, it will be apparent to those skilled in the art that each of the individual embodiments described and illustrated herein has discrete components and features that can be readily separated from or combined with the features of any other embodiments without departing from the scope or spirit of the methods of the present invention. Any method disclosed may be implemented in the order listed or in any other order that is logically possible.
Используемые в настоящем описании термины система консервантов или композиция консервантов являются взаимозаменяемыми и относятся к смеси или композиции, которую добавляют к композиции или составу вакцины для предотвращения разложения вследствие химического изменения или микробной/вирусной контаминации. В контексте изобретения система консервантов относится к композиции, содержащей 2-феноксиэтанол и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.As used herein, the terms preservative system or preservative composition are interchangeable and refer to a mixture or composition that is added to a vaccine composition or composition to prevent degradation due to chemical change or microbial/viral contamination. In the context of the invention, a preservative system refers to a composition containing 2-phenoxyethanol and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid.
Термин иммуноген или антиген относится к веществу, которое стимулирует выработку антитела или вызывает гуморальный и/или клеточный иммунный ответ, приводящий к формированию иммунитета у хозяина по отношению к патогену.The term immunogen or antigen refers to a substance that stimulates the production of an antibody or induces a humoral and/or cellular immune response resulting in immunity in the host to the pathogen.
Используемый в настоящем описании термин моновалентная вакцина относится к вакцине, имеющей один основной антигенный компонент.As used herein, the term monovalent vaccine refers to a vaccine having one major antigenic component.
Используемый в настоящем описании термин поливалентная вакцина относится к вакцине, содержащей более одного антигенного компонента. Термин включает комбинированную вакцину, двухвалентные вакцины, трехвалентные вакцины, четырехвалентные вакцины, пятивалентные вакцины, шестивалентные вакцины и т.п.As used herein, the term multivalent vaccine refers to a vaccine containing more than one antigenic component. The term includes combination vaccine, bivalent vaccines, trivalent vaccines, quadrivalent vaccines, pentavalent vaccines, hexavalent vaccines, and the like.
Используемый в настоящем описании термин Vi:O2 относится к составу бивалентной вакцины против брюшного тифа и паратифа, содержащему антигены Salmonella typhi и Salmonella paratyphi.As used herein, the term Vi:O2 refers to a bivalent typhoid and paratyphoid vaccine composition containing Salmonella typhi and Salmonella paratyphi antigens.
Используемый в настоящем описании термин MR относится к составу бивалентной вакцины против кори и краснухи.As used herein, the term MR refers to the formulation of the bivalent measles and rubella vaccine.
Используемый в настоящем описании термин Td относится к вакцине против дифтерии и столбняка [пониженное содержание адсорбированного антигена(ов)].As used herein, the term Td refers to diphtheria and tetanus vaccine [reduced levels of adsorbed antigen(s)].
Используемый в настоящем описании термин DTwP относится к составу трехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка и цельноклеточного коклюша.As used herein, the term DTwP refers to a trivalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus and whole cell pertussis.
Используемый в настоящем описании термин Vi:O2-HepA относится к составу трехвалентной вакцины против брюшного тифа, паратифа и гепатита А.As used herein, Vi:O2-HepA refers to the trivalent vaccine formulation against typhoid, paratyphoid and hepatitis A.
Используемый в настоящем описании термин MMR относится к составу трехвалентной вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи.As used herein, the term MMR refers to the trivalent measles, mumps and rubella vaccine formulation.
Используемый в настоящем описании термин DTwP-Hib относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) типа b.As used herein, the term DTwP-Hib refers to a quadrivalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, whole cell pertussis and Haemophilus influenzae type b.
Используемый в настоящем описании термин DTaP-Hib относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша и гемофильной палочки типа b.As used herein, the term DTaP-Hib refers to a quadrivalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, acellular pertussis and Haemophilus influenzae type b.
Используемый в настоящем описании термин DTwP-IPV относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и инактивированного вируса полиомиелита.As used herein, the term DTwP-IPV refers to a quadrivalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, whole cell pertussis and inactivated polio virus.
Используемый в настоящем описании термин DTwP-HepB относится к составу четырехвалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гепатита В.As used herein, the term DTwP-HepB refers to the quadrivalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, whole cell pertussis and hepatitis B.
Используемый в настоящем описании термин ACW-135XY относится к составу пятивалентной конъюгированной вакцины против менингококков группы А, С, W-135, X и Y.As used herein, the term ACW-135XY refers to a pentavalent conjugate vaccine formulation against meningococcal groups A, C, W-135, X and Y.
Используемый в настоящем описании термин DtwPHib-HepB относится к составу пятивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепа- 3 045248 тита В.As used herein, the term DtwPHib-HepB refers to a pentavalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, whole cell pertussis, Haemophilus influenzae type b and hepatitis B.
Используемый в настоящем описании термин DtaPHib-HepB относится к составу пятивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепатита В.As used herein, the term DtaPHib-HepB refers to a pentavalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, acellular pertussis, Haemophilus influenzae type b and hepatitis B.
Используемый в настоящем описании термин DtwPHib-HepB-IPV относится к составу шестивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита.As used herein, the term DtwPHib-HepB-IPV refers to a hexavalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, whole cell pertussis, Haemophilus influenzae type b, hepatitis B and inactivated poliovirus.
Используемый в настоящем описании термин DtaPHib-HepB-IPV относится к составу шестивалентной вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита.As used herein, the term DtaPHib-HepB-IPV refers to a hexavalent vaccine formulation against diphtheria, tetanus, acellular pertussis, Haemophilus influenzae type b, hepatitis B and inactivated poliovirus.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемый носитель(и) относится к одному или более необязательным компонентам, которые могут быть добавлены в состав вакцины для введения антигенов и/или вирусов, которые сами не индуцируют продукцию антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, причем указанный один или более необязательных компонентов можно вводить, не вызывая чрезмерной токсичности. Термин включает одно или более вспомогательных веществ, адъювантов, разбавителей, буферов или поверхностно-активных веществ или их комбинацию. Под фармацевтически приемлемым или фармакологически приемлемым подразумевается материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал может быть введен индивиду в составе или композиции, при этом он не вызывает каких-либо нежелательных биологических эффектов и не взаимодействует неблагоприятным образом с любым из компонентов состава, в котором содержится.As used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier(s) refers to one or more optional components that may be added to a vaccine formulation to administer antigens and/or viruses that do not themselves induce the production of antibodies harmful to the individual receiving the composition, wherein said one or more optional components can be administered without causing excessive toxicity. The term includes one or more excipients, adjuvants, diluents, buffers or surfactants, or a combination thereof. By pharmaceutically acceptable or pharmacologically acceptable is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the material may be administered to an individual in a formulation or composition without it causing any undesirable biological effects or interacting adversely with any of the components of the formulation in which it is contained.
В данном контексте фраза микробная или вирусная контаминация относится к нежелательному росту микробов или вирусов в составе вакцины.In this context, the phrase microbial or viral contamination refers to the unwanted growth of microbes or viruses within a vaccine.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
В контексте настоящего описания вакцина или иммуноген по настоящему изобретению включает пневмококковый конъюгат, менингококковый конъюгат, тифозный конъюгат, паратифозный конъюгат, конъюгат Hib и поливалентную вакцину, содержащую один или более антигенов, выбранных из кори (М), эпидемического паротита (М), краснухи (R), вируса гепатита A (HAV), вируса гепатита С (HCV), дифтерии (D), столбняка (Т), цельноклеточного (wP) или бесклеточного коклюша (аР), полисахарида Hib, гепатита В (НерВ) и инактивированного вируса полиомиелита (IPV).As used herein, the vaccine or immunogen of the present invention includes a pneumococcal conjugate, a meningococcal conjugate, a typhoid conjugate, a paratyphoid conjugate, a Hib conjugate, and a multivalent vaccine containing one or more antigens selected from measles (M), mumps (M), rubella ( R), hepatitis A virus (HAV), hepatitis C virus (HCV), diphtheria (D), tetanus (T), whole cell (wP) or acellular pertussis (aP), Hib polysaccharide, hepatitis B (Hepatitis B) and inactivated polio virus (IPV).
Моновалентные вакцины включают антигены, выбранные или выделенные из Streptococcus pneumonia (пневмококкового капсульного полисахарида), Neisseria meningitides (Men А, С, W-135 или Y), Salmonella typhi (Vi), Salmonella paratyphi (0:2), Haemophilus influenza (Hib-PRP), Corynebacterium Diptheriae (дифтерийного анатоксина-DT), Bordetella pertussis (wP/aP), Clostridium tetani (столбнячного анатоксина), вируса гепатита A (HAV), вируса гепатита В (HBV), вируса гепатита С (HCV), инактивированного вируса японского энцефалита (Japanese Encephalitis), вируса бешенства и инактивированного вируса полиомиелита.Monovalent vaccines include antigens selected or isolated from Streptococcus pneumonia (pneumococcal capsular polysaccharide), Neisseria meningitides (Men A, C, W-135 or Y), Salmonella typhi (Vi), Salmonella paratyphi (0:2), Haemophilus influenza (Hib -PRP), Corynebacterium Diptheriae (diphtheria toxoid-DT), Bordetella pertussis (wP/aP), Clostridium tetani (tetanus toxoid), hepatitis A virus (HAV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), inactivated Japanese Encephalitis virus, rabies virus and inactivated polio virus.
Поливалентная вакцина включает двухвалентную, трехвалентную, четырехвалентную, пятивалентную и шестивалентную вакцину, такую как DT (дифтерийный анатоксин), MR (вакцину против кори и краснухи), конъюгат Vi:O2 (Salmonella typhi и Salmonella paratyphi), Vi:O2-HepA (Salmonella typhi, Salmonella typhi, Salmonella typhi, Salmonella typhi paratyphi и вакцину против гепатита A), MMR (вакцину против кори, паротита и краснухи), вакцину DTwP (вакцину против дифтерии, столбняка и цельноклеточного коклюша), ACW-135XY (конъюгированную вакцину против менингококков группы А, С, W135, X и Y), DTwP-Hib (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гемофильной палочки типа b), DTaP-Hib (вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша и гемофильной палочки типа b), DTwP-HepB (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и гепатита В), DTwPHib-HepB (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепатита В), DTaPHib-HepB (вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b и гепатита В), DTwP-IPV (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша и инактивированного вируса полиомиелита), DTwPHib-HepB-IPV (вакцину против дифтерии, столбняка, цельноклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита), DTaPHib-HepB-IPV (вакцину против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша, гемофильной палочки типа b, гепатита В и инактивированного вируса полиомиелита).Multivalent vaccine includes bivalent, trivalent, quadrivalent, pentavalent and hexavalent vaccine such as DT (diphtheria toxoid), MR (measles and rubella vaccine), Vi:O2 conjugate (Salmonella typhi and Salmonella paratyphi), Vi:O2-HepA (Salmonella typhi, Salmonella typhi, Salmonella typhi, Salmonella typhi paratyphi and hepatitis A vaccine), MMR (measles, mumps and rubella vaccine), DTwP vaccine (diphtheria, tetanus and whole cell pertussis vaccine), ACW-135XY (meningococcal conjugate vaccine groups A, C, W135, X and Y), DTwP-Hib (vaccine against diphtheria, tetanus, whole cell pertussis and Haemophilus influenzae type b), DTaP-Hib (vaccine against diphtheria, tetanus, acellular pertussis and Haemophilus influenzae type b), DTwP-HepB (diphtheria, tetanus, whole cell pertussis and hepatitis B vaccine), DTwPHib-HepB (diphtheria, tetanus, whole cell pertussis, Haemophilus influenzae type b and hepatitis B vaccine), DTaPHib-HepB (diphtheria, tetanus, acellular whooping cough, Haemophilus influenzae type b and hepatitis B), DTwP-IPV (diphtheria, tetanus, whole cell pertussis and inactivated polio virus vaccine), DTwPHib-HepB-IPV (diphtheria, tetanus, whole cell pertussis, Hemophilus influenzae type b, hepatitis vaccine B and inactivated polio virus), DTaPHib-HepB-IPV (vaccine against diphtheria, tetanus, acellular pertussis, Haemophilus influenzae type b, hepatitis B and inactivated polio virus).
Используемый в настоящем описании процент концентрации (%) представляет собой отношение массы к объему (мас./об.) или массы к массе (мас./мас.).As used herein, percent concentration (%) is the ratio of weight to volume (w/v) or weight to weight (w/w).
Настоящее изобретение относится к составу моно- и поливалентной комбинированной вакцины, включающему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.The present invention relates to a mono- and polyvalent combination vaccine composition comprising a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol , benzyl alcohol, phenol and benzoic acid.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком, содержащему один или более конъюгатов пневмококкового полисахарида с белком и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанолIn one embodiment, the present invention relates to a pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccine composition comprising one or more pneumococcal polysaccharide-protein conjugates and a preservative system comprising 2-phenoxyethanol
- 4 045248 в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.- 4 045248 in a concentration of from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients .
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу менингококковой конъюгированной вакцины, содержащему капсульные полисахаридные антигены N. meningitidis серогрупп А, С, W-135, X и Y, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.In yet another embodiment, the present invention provides a meningococcal conjugate vaccine composition comprising capsular polysaccharide antigens of N. meningitidis serogroups A, C, W-135, X and Y, each conjugated to a carrier protein, and a preservative system containing 2- phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients .
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины против брюшного тифа, содержащему полисахарид Vi, конъюгированный с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.In another embodiment, the present invention relates to a typhoid conjugate vaccine composition comprising a Vi polysaccharide conjugated to a carrier protein and a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины против паратифа, содержащему полисахарид 0:2, конъюгированный с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.In another embodiment, the present invention relates to a paratyphoid conjugate vaccine composition comprising a 0:2 polysaccharide conjugated to a carrier protein and a preservative system containing 2-phenoxyethanol at a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one another preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины Hib, содержащему капсульный полисахарид полирибозилрибитолфосфат (PRP), конъюгированный с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.In another embodiment, the present invention provides a Hib conjugate vaccine composition comprising a capsular polysaccharide polyribosyl ribitol phosphate (PRP) conjugated to a carrier protein and a preservative system containing 2-phenoxyethanol at a concentration ranging from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком, содержащему один или более конъюгатов пневмококкового полисахарида с белком и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, в концентрации от 0,005 до 0,3%, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.In one embodiment, the present invention relates to a pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccine composition comprising one or more pneumococcal polysaccharide-protein conjugates and a preservative system containing 2-phenoxyethanol at a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, in a concentration of from 0.005 to 0.3%, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Белок-носитель по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из CRM197, PspA, PsaA, белка D, дифтерийного анатоксина (DT), столбнячного анатоксина (ТТ) и т.п. или их комбинации.The carrier protein of the present invention is selected from the group consisting of CRM 197 , PspA, PsaA, protein D, diphtheria toxoid (DT), tetanus toxoid (TT), and the like. or combinations thereof.
Пневмококковая конъюгированная вакцина по настоящему изобретению включает один или более капсульных полисахаридов серотипа Streptococcus pneumonia, выбранного из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, причем каждый полисахарид конъюгирован с белком-носителем, предпочтительно выбранным из PsaA, CRM197, инактивированных бактериальных токсинов, таких как дифтерийный анатоксин (DT), столбнячный анатоксин (ТТ), коклюшный анатоксин, холерный анатоксин или белок D Haemophilus influenzae или их комбинации, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола, бензойной кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.The pneumococcal conjugate vaccine of the present invention includes one or more capsular polysaccharides of a Streptococcus pneumonia serotype selected from Streptococcus pneumonia serotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A , 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F, 38, 39 and 45, wherein each polysaccharide is conjugated to a carrier protein, preferably selected from PsaA, CRM 197 , inactivated bacterial toxins such as diphtheria toxoid (DT), tetanus toxoid (TT), pertussis toxoid, cholera toxoid or protein D of Haemophilus influenzae or their combinations, and a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol, benzoic acid, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды, причем каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, конъюгированных с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты.In one embodiment, the present invention provides a pneumococcal conjugate vaccine composition comprising pneumococcal capsular polysaccharides, each polysaccharide selected from Streptococcus pneumonia serotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 6D, 7F, 8, 9N 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15V, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20V, 22F, 23A, 23V, 23F, 24V, 24F, 31, 33F, 34, 35V , 35F, 38, 39 and 45, conjugated to a carrier protein, and a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of m- cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды, причем каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, конъюгированных с белком-носителем, и систему консервантов, содержащую 2феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу состава вакцины.In one embodiment, the present invention provides a pneumococcal conjugate vaccine composition comprising pneumococcal capsular polysaccharides, each polysaccharide selected from Streptococcus pneumonia serotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 7F, 8, 9N, 9V , 10A, PA, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20B, 22F, 23A, 23B, 23F, 24B, 24F, 31, 33F, 34, 35B, 35F , 38, 39 and 45, conjugated to a carrier protein, and a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of 0.005-0.3% m-cresol, 0.01%-1% benzyl alcohol, 0.01%-1% benzoic acid based on the weight of the vaccine composition.
Пневмококковая вакцина на основе конъюгата капсульного полисахарида с белком по настоящемуPneumococcal vaccine based on a capsular polysaccharide-protein conjugate
- 5 045248 изобретению представляет собой поливалентную иммуногенную композицию, такую как 10-валентная,- 5 045248 of the invention is a multivalent immunogenic composition, such as 10-valent,
13-валентная, 14-валентная, 15-валентная, 16-валентная, 17-валентная, 18-валентная, 19-валентная, 20валентная, 22-валентная, 23-валентная, 24-валентная, 25-валентная или 26-валентная композиция пневмококковой вакцины.13-valent, 14-valent, 15-valent, 16-valent, 17-valent, 18-valent, 19-valent, 20-valent, 22-valent, 23-valent, 24-valent, 25-valent or 26-valent composition pneumococcal vaccine.
В одном из вариантов осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 14-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcuspneumoniae 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F,23F и 33F.In one embodiment, the vaccine based on the pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate of the present invention is a 14-valent immunogenic composition containing capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F,23F and 33F.
В другом варианте осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 20-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6C/6D, 7F, 9V, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23A, 23F и 35B.In another embodiment, the pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccine of the present invention is a 20-valent immunogenic composition containing capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae serotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23F and 35B.
В другом варианте осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 20-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6C/6D, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 23 А, 23В, 23F, 24F и 35B.In another embodiment, the pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccine of the present invention is a 20-valent immunogenic composition containing capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae serotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 23 A, 23B, 23F, 24F and 35B.
В другом варианте осуществления вакцина на основе конъюгата пневмококкового капсульного полисахарида с белком по настоящему изобретению представляет собой 24-валентную иммуногенную композицию, содержащую капсульные полисахариды серотипов Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23А, 23В, 23F, 24F, 33F и 35В.In another embodiment, the pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccine of the present invention is a 24-valent immunogenic composition containing capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae serotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23B, 23F, 24F, 33F and 35B.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды конъюгированные с белком-носителем, где каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,6% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу вакцинного состава.In one embodiment, the present invention relates to a pneumococcal conjugate vaccine composition comprising pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to a carrier protein, wherein each polysaccharide is selected from Streptococcus pneumonia serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F and 33F, and a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.6% and at least one other preservative selected from the group consisting of 0.005-0.3% m -cresol, 0.01%-1% benzyl alcohol, 0.01%-1% benzoic acid based on the weight of the vaccine composition.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды конъюгированные с белком-носителем, где каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, и систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу вакцинного состава.In another embodiment, the present invention provides a pneumococcal conjugate vaccine composition comprising pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to a carrier protein, wherein each polysaccharide is selected from Streptococcus pneumonia serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A , 19F, 22F, 23F and 33F, and a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration of 0.1 to 0.5% and at least one other preservative selected from the group consisting of 0.005-0.3% m- cresol, 0.01%-1% benzyl alcohol, 0.01%-1% benzoic acid based on the weight of the vaccine composition.
Белок-носитель по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой белок, который является нетоксичным и нереактогенным и доступным в достаточном количестве, который выбирают из PsaA, CRM197, инактивированных бактериальных токсинов, таких как дифтерийный анатоксин (DT), столбнячный анатоксин (ТТ), коклюшный анатоксин, холерный анатоксин, экзотоксин A Pseudomonas aeruginosa, белков наружной мембраны бактерий, таких как комплекс С белков наружной мембраны (ОМРС), поринов, трансферрин-связывающих белков, пневмолизина, PspA, пептидазы С5а из стрептококков группы А или группы В, или белка D Haemophilus influenzae, овальбумина, гемоцианина лимфы улитки (KLH), бычьего сывороточного альбумина (BSA) и очищенного производного белка туберкулина (PPD) и их комбинации. Например, некоторые полисахариды конъюгированы с CRM197 в качестве белканосителя, и некоторые полисахариды конъюгированы с PsaA, или DT, или ТТ и т.п.The carrier protein of the present invention is preferably a protein that is non-toxic and non-reactogenic and available in sufficient quantity, which is selected from PsaA, CRM 197 , inactivated bacterial toxins such as diphtheria toxoid (DT), tetanus toxoid (TT), pertussis toxoid , cholera toxoid, Pseudomonas aeruginosa exotoxin A, bacterial outer membrane proteins such as outer membrane protein complex C (OMPC), porins, transferrin-binding proteins, pneumolysin, PspA, C5a peptidase from group A or group B streptococci, or Haemophilus protein D influenzae, ovalbumin, keyhole limpet hemocyanin (KLH), bovine serum albumin (BSA) and purified tuberculin protein derivative (PPD) and combinations thereof. For example, some polysaccharides are conjugated to CRM 197 as a carrier protein, and some polysaccharides are conjugated to PsaA or DT or TT and the like.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины на основе полисахарид-белкового конъюгата в многодозовой упаковке, включающему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ/адъювантов.In yet another embodiment, the present invention relates to a polysaccharide-protein conjugate vaccine composition in a multi-dose package, comprising a preservative system containing 2-phenoxyethanol at a concentration of 0.1 to 0.5% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, and a pharmaceutically acceptable carrier and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины, содержащему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,6%, и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% м-крезола, 0,01%-1% бензилового спирта, 0,01%-1% бензойной кислоты из расчета на массу состава вакцины, и фармацевтически приемлемый носитель и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ/адъювантов.In another embodiment, the present invention relates to a conjugate vaccine composition containing a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.6%, and at least one other preservative selected from the group consisting of 0.005- 0.3% m-cresol, 0.01%-1% benzyl alcohol, 0.01%-1% benzoic acid, based on the weight of the vaccine formulation, and a pharmaceutically acceptable carrier and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
Композиция по настоящему изобретению может быть получена обычным способом. В частности, она может быть получена в составе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом, например водой, забуференным физиологическим раствором, глицерином, пропиленгликолем и раствором декстрозы. Кроме того, композиция может содержать буфер, такой как фосфат натрия, фосфат калия, сукцинат натрия, гистидин и т.п.; или стабилизатор, полисорбат, MPLA (монофосфориллипид А) и т.п.; адъювант, такой как соединение алюминия, например гидроксид алюми- 6 045248 ния, фосфат алюминия или гидроксифосфат алюминия, и эксципиент для лиофилизации. Как правило, эти ингредиенты/носители могут быть выбраны в зависимости от режима и пути введения и на основе стандартной фармацевтической практики.The composition of the present invention can be prepared in a conventional manner. In particular, it may be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, for example water, buffered saline, glycerol, propylene glycol and dextrose solution. In addition, the composition may contain a buffer such as sodium phosphate, potassium phosphate, sodium succinate, histidine and the like; or a stabilizer, polysorbate, MPLA (monophosphoryl lipid A), etc.; an adjuvant such as an aluminum compound, for example aluminum hydroxide, aluminum phosphate or aluminum hydroxyphosphate, and a lyophilization excipient. In general, these ingredients/carriers may be selected depending on the mode and route of administration and based on standard pharmaceutical practice.
Композицию по настоящему изобретению поставляют в многодозовом флаконе.The composition of the present invention is supplied in a multi-dose vial.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу консервации вакцинного состава, который включает смешивание раствора вакцины и одного или более эксципиентов, таких как адъюванты, разбавители, буферы или поверхностно-активные вещества, с системой консервантов, содержащей 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,5% и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, фенола и бензойной кислоты, с образованием смеси раствора вакцины и консерванта.In yet another embodiment, the present invention relates to a method of preserving a vaccine composition, which includes mixing a vaccine solution and one or more excipients, such as adjuvants, diluents, buffers or surfactants, with a preservative system containing 2-phenoxyethanol at a concentration in the range from 0.1 to 0.5% and at least one other preservative selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, phenol and benzoic acid, to form a mixture of vaccine solution and preservative.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему систему консервантов, содержащую 2-феноксиэтанол в концентрации в диапазоне от 0,1 до 0,5%, и по меньшей мере один другой консервант, выбранный из группы, состоящей из 0,005-0,3% мкрезола, 0,01-1% бензилового спирта, 0,01-1% бензойной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или адъюванты могут быть выбраны из группы адъювантов, таких как гидроксид алюминия, фосфат алюминия, поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамеров, носителей, растворителей или сорастворителей, таких как соевые масла, ПЭГ, стабилизаторов, таких как ЭДТА, и может включать антиоксиданты, такие как полифенолы, токоферил полиэтиленгликоль сукцинат (TPGS). Значение рН вакцинного состава по настоящему изобретению доводят до величины от 4,0 до 8,0.In a preferred embodiment, the present invention relates to a vaccine composition comprising a preservative system containing 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.1 to 0.5%, and at least one other preservative selected from the group consisting of 0.005-0 .3% mcresol, 0.01-1% benzyl alcohol, 0.01-1% benzoic acid, and a pharmaceutically acceptable carrier and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants. Pharmaceutically acceptable excipients or adjuvants may be selected from the group of adjuvants such as aluminum hydroxide, aluminum phosphate, surfactants such as polysorbate 20, polysorbate 80, poloxamers, carriers, solvents or co-solvents such as soybean oils, PEGs, stabilizers such as EDTA, and may include antioxidants such as polyphenols, tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS). The pH value of the vaccine composition of the present invention is adjusted to a value from 4.0 to 8.0.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% м-крезола в качестве консерванта и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.In another preferred embodiment, the present invention relates to a vaccine composition containing from 0.3 to 0.4% 2-PE and from 0.1 to 0.3% m-cresol as a preservative and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients .
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу вакцины, содержащему от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,01 до 0,05% м-крезола в качестве консерванта и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.In another preferred embodiment, the present invention relates to a vaccine composition containing from 0.1 to 0.4% 2-PE and from 0.01 to 0.05% m-cresol as a preservative and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients .
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу 14-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины, содержащему:In another preferred embodiment, the present invention provides a 14-valent pneumococcal conjugate vaccine composition comprising:
a) капсульный полисахарид, выбранный из серотипов Streptococcus pneumoniae 1,3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, выбранным из CRM197, пневмококкового поверхностного белка А (PspA), пневмококкового белка адгезина (PsaA) или их комбинации,a) a capsular polysaccharide selected from Streptococcus pneumoniae serotypes 1,3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F and 33F, each conjugated to a carrier protein selected from the CRM 197 , pneumococcal surface protein A (PspA), pneumococcal protein adhesin (PsaA), or a combination thereof,
b) систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,005 до 0,3% м-крезола, иb) a preservative system containing from 0.1 to 0.4% 2-PE and from 0.005 to 0.3% m-cresol, and
c) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.c) one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу 20валентной конъюгированной пневмококковой вакцины, содержащему:In a preferred embodiment, the present invention relates to a 20valent pneumococcal conjugate vaccine composition comprising:
a) капсульный полисахарид, выбранный из серотипов Streptococcus pneumoniae 1,3, 4, 5, 6А, 6В, 6C/6D, 7F, 9V, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23A, 23F и 35В, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, выбранным из CRM197, пневмококкового поверхностного белка A (PspA), пневмококкового белка адгезина (PsaA) или их комбинации,a) a capsular polysaccharide selected from Streptococcus pneumoniae serotypes 1,3, 4, 5, 6A, 6B, 6C/6D, 7F, 9V, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23F and 35B, each of which is conjugated to a carrier protein selected from CRM 197 , pneumococcal surface protein A (PspA), pneumococcal protein adhesin (PsaA), or a combination thereof,
b) систему консервантов, содержащую от 0,1% до 0,4% 2-РЕ и от 0,005% до 0,1% м-крезола, иb) a preservative system containing from 0.1% to 0.4% 2-PE and from 0.005% to 0.1% m-cresol, and
c) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.c) one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу 24валентной пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащему:In a preferred embodiment, the present invention relates to a 24valent pneumococcal conjugate vaccine composition comprising:
a) капсульный полисахарид, выбранный из серотипов Streptococcus pneumoniae 1,3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23А, 23В, 23F, 24F, 33F и 35В, каждый из которых конъюгирован с белком-носителем, выбранным из CRM197, пневмококкового поверхностного белка A (PspA), пневмококкового белка адгезина (PsaA) или их комбинации,a) a capsular polysaccharide selected from Streptococcus pneumoniae serotypes 1,3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23A, 23B, 23F, 24F, 33F and 35B, each conjugated to a carrier protein selected from CRM 197 , pneumococcal surface protein A (PspA), pneumococcal protein adhesin (PsaA), or a combination thereof,
b) систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,005 до 0,1% м-крезола, иb) a preservative system containing from 0.1 to 0.4% 2-PE and from 0.005 to 0.1% m-cresol, and
c) один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Количество пневмококкового конъюгата в каждой дозе вакцины выбирают как количество, которое вызывает иммунозащитный ответ без значительных побочных эффектов. Такое количество может варьировать в зависимости от пневмококкового серотипа. Каждая 0,5 мл доза содержит от 2 до 4 мкг каждого полисахарида; примерно от 30 до 70 мкг белка-носителя CRM197.c) one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The amount of pneumococcal conjugate in each vaccine dose is chosen to be the amount that produces an immunoprotective response without significant side effects. This amount may vary depending on the pneumococcal serotype. Each 0.5 mL dose contains 2 to 4 mcg of each polysaccharide; approximately 30 to 70 μg of CRM carrier protein 197 .
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу конъюгированной вакцины, содержащему вакцину на основе полисахарид-белкового конъюгата, выбранного из группы, состоящей из пневмококкового конъюгата, менингококкового конъюгата, тифозного конъюгата, паратифозного конъюгата или конъюгата Hib, и систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,01 до 0,3% м-крезола, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.In another preferred embodiment, the present invention relates to a conjugate vaccine composition comprising a polysaccharide-protein conjugate vaccine selected from the group consisting of pneumococcal conjugate, meningococcal conjugate, typhoid conjugate, paratyphoid conjugate or Hib conjugate, and a preservative system containing from 0 1 to 0.4% 2-PE and 0.01 to 0.3% m-cresol, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу пневмококковойIn yet another embodiment, the present invention relates to a pneumococcal composition
- 7 045248 конъюгированной вакцины, содержащему пневмококковые капсульные полисахариды, конъюгированные с белком-носителем, причем каждый полисахарид выбирают из серотипов Streptococcus pneumonia 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 16F, 17F, 18С, 19F, 19А, 20А, 20В, 22F, 23А, 23В, 23F, 24В, 24F, 31, 33F, 34, 35В, 35F, 38, 39 и 45, и систему консервантов, содержащую от 0,1 до 0,5% 2-феноксиэтанола в концентрации в диапазоне от 0,01 до 0,3% м-крезола из расчета на массу состава вакцины.- 7 045248 conjugate vaccine containing pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to a carrier protein, each polysaccharide selected from Streptococcus pneumonia serotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 6C, 7F, 8, 9N, 9V, 10A 11A, 12F, 14, 15A, 15V, 15C, 16F, 17F, 18C, 19F, 19A, 20A, 20V, 22F, 23A, 23V, 23F, 24V, 24F, 31, 33F, 34, 35V, 35F, 38 , 39 and 45, and a preservative system containing from 0.1 to 0.5% 2-phenoxyethanol in a concentration ranging from 0.01 to 0.3% m-cresol based on the weight of the vaccine composition.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить нуждающемуся в этом субъекту обычными способами, применяемыми в области, относящейся к вакцинам. Например, композиции по настоящему изобретению можно вводить системно, например парентерально (например, подкожно, внутримышечно, внутрикожно и/или внутривенно) или через слизистые оболочки (например, перорально и/или назально).The compositions of the present invention can be administered to a subject in need thereof by conventional methods used in the vaccine field. For example, the compositions of the present invention can be administered systemically, for example parenterally (eg, subcutaneously, intramuscularly, intradermally and/or intravenously) or transmucosally (eg, orally and/or nasally).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способам индукции иммунного ответа у нуждающегося в этом субъекта. Способы индукции иммунного ответа включают введение нуждающемуся в этом субъекту иммунологически эффективного количества вакцинной композиции, раскрытой в настоящем описании.In some embodiments, the present invention also provides methods for inducing an immune response in a subject in need thereof. Methods of inducing an immune response include administering to a subject in need thereof an immunologically effective amount of a vaccine composition disclosed herein.
Согласно способам по настоящему изобретению субъект, которому вводят раскрытые в настоящем описании композиции, представляет собой человека, например младенца (в возрасте менее 1 года), ребенка младшего детского возраста (в возрасте от примерно 12 месяцев до примерно 24 месяцев), ребенка раннего возраста (от 2 до 5 лет), ребенка более старшего возраста (от 5 до 13 лет), подростка (от 13 до 18 лет), взрослого (примерно от 18 до 65 лет) или пожилого человека (старше 65 лет).In the methods of the present invention, the subject to whom the compositions disclosed herein are administered is a human, such as an infant (less than 1 year of age), a toddler (about 12 months to about 24 months of age), a young child ( 2 to 5 years old), older child (5 to 13 years old), teenager (13 to 18 years old), adult (about 18 to 65 years old), or older adult (over 65 years old).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции пневмококковой конъюгированной вакцины, содержащей от 0,1 до 0,4% 2-РЕ и от 0,01 до 0,3% м-крезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.In another preferred embodiment, the present invention provides an immunogenic pneumococcal conjugate vaccine composition comprising 0.1 to 0.4% 2-PE and 0.01 to 0.3% m-cresol and one or more pharmaceutically acceptable carriers, and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции менингококковой конъюгированной вакцины, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% м-крезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.In another preferred embodiment, the present invention provides an immunogenic meningococcal conjugate vaccine composition comprising 0.3 to 0.4% 2-PE and 0.1 to 0.3% m-cresol and one or more pharmaceutically acceptable carriers, and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции конъюгированной вакцины против брюшного тифа, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% м-крезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.In another preferred embodiment, the present invention relates to an immunogenic typhoid conjugate vaccine composition comprising 0.3 to 0.4% 2-PE and 0.1 to 0.3% m-cresol and one or more pharmaceutically acceptable carriers , and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции вакцины против паратифа, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% мкрезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.In another preferred embodiment, the present invention relates to an immunogenic paratyphoid vaccine composition containing from 0.3 to 0.4% 2-PE and from 0.1 to 0.3% mcresol and one or more pharmaceutically acceptable carriers, and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции конъюгированной вакцины Hib, содержащей от 0,3 до 0,4% 2-РЕ и от 0,1 до 0,3% мкрезола и один или более фармацевтически приемлемых носителей, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов/адъювантов.In another preferred embodiment, the present invention provides an immunogenic Hib conjugate vaccine composition comprising 0.3 to 0.4% 2-PE and 0.1 to 0.3% mcresol and one or more pharmaceutically acceptable carriers, and one or more pharmaceutically acceptable excipients/adjuvants.
Эффективность консервантов в лекарственных средствах обычно оценивают с помощью контрольных тестов. В таких тестах продукт искусственно контаминируют высокой концентрацией стандартных тестовых штаммов бактерий и грибов. Скорость и степень снижения жизнеспособности посевного материала в течение определенного периода формируют основу для принятия/отклонения эффективности консерванта.The effectiveness of preservatives in medicines is usually assessed using control tests. In such tests, the product is artificially contaminated with a high concentration of standard test strains of bacteria and fungi. The rate and degree of decline in inoculum viability over a given period forms the basis for acceptance/rejection of preservative effectiveness.
Эффективность композиции консервантов на основе 2-феноксиэтанола (2-РЕ) и м-крезола при самой низкой дозе, которая все еще была эффективной при тестировании, показала высокую микробицидную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий, дрожжей и грибков.The effectiveness of the 2-phenoxyethanol (2-PE) and m-cresol preservative composition at the lowest dose that was still effective when tested showed high microbicidal activity against gram-positive bacteria, gram-negative bacteria, yeast and fungi.
BIOBALL® (производитель BTF Pty Ltd.) представляет собой небольшой водорастворимый шарик, содержащий четко определенное количество микроорганизмов, обеспечивая беспрецедентную точность количественного контроля микробиологического качества продукта.BIOBALL® (manufacturer BTF Pty Ltd.) is a small water-soluble bead containing a precisely defined number of microorganisms, providing unprecedented precision in quantitative control of the microbiological quality of the product.
Композиции по изобретению могут быть приготовлены с помощью обычных методов, которые включают растворение и смешивание ингредиентов, если это необходимо, с получением требуемого конечного продукта.The compositions of the invention can be prepared using conventional methods, which include dissolving and mixing the ingredients, if necessary, to obtain the desired final product.
ПримерыExamples
Приведенные ниже примеры предоставлены для иллюстрации изобретения и предназначены исключительно для целей иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.The following examples are provided to illustrate the invention and are intended for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention.
Пример 1. Подробное описание исследования по выбору консервантов и изучению их эффективностиExample 1: Detailed description of a study to select preservatives and study their effectiveness
Цель исследования состояла в определении наименьшей концентрации консерванта, чувствитель- 8 045248 ного к бактериям и грибам, которую можно использовать в составе вакцин, в частности пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV). Для исследования были выбраны два типа консервантов с разной концентрацией. Тестируемые культуры получали в форме Bioball® (производства BTF Pty Ltd.), из которого получали аликвоты глицерина.The purpose of the study was to determine the lowest concentration of a preservative sensitive to bacteria and fungi that can be used in vaccines, in particular pneumococcal conjugate vaccine (PCV). Two types of preservatives with different concentrations were selected for the study. Test cultures were obtained in the form of Bioball® (manufactured by BTF Pty Ltd.) from which glycerol was aliquoted.
В этом исследовании изучали применение минимальной и эффективной дозы консерванта в поливалентной PCV. Содержание микроорганизмов и эффективность консервантов изучали в соответствии с Фармакопеей США (USP) USP29, General Chapter 51. Количество микроорганизмов в тестируемых образцах с различной концентрацией консервантов вместе с лекарственным продуктом (составом вакцины) проверяли с 0 по 35 день.This study examined the use of the minimum and effective dose of preservative in a polyvalent PCV. The microbial content and the effectiveness of preservatives were studied in accordance with the United States Pharmacopoeia (USP) USP29, General Chapter 51. The microbial counts in test samples with different concentrations of preservatives along with the drug product (vaccine composition) were checked from 0 to 35 days.
Посевной материал с исходной плотностью клеток микроорганизмов от 1 х 105 до 1х107, которые являются наиболее частыми контаминантами (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, дрожжевые грибы Candida albicans, Escherichia coli и Aspergillus brasiliensis), инокулировали по отдельности для оценки силы каждого консерванта.Inoculum with an initial cell density of microorganisms from 1 x 10 5 to 1 x 10 7 , which are the most common contaminants (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, yeast fungi Candida albicans, Escherichia coli and Aspergillus brasiliensis), was inoculated separately to assess the strength of each preservative.
В текущем исследовании инкубацию тестируемых образцов с тестируемыми организмами (табл. 1) осуществляли в инкубаторе LabTech™ в течение 35 дней.In the current study, incubation of test samples with test organisms (Table 1) was carried out in a LabTech™ incubator for 35 days.
Таблица 1. Подробная информация о тестируемом организмеTable 1. Details of the test organism
Определение инокулятаDetermination of inoculum
При добавлении известного количества популяций различных тестируемых организмов в тестируемые образцы тестируемые культуры сначала проверяли на жизнеспособность путем последовательного разбавления от 10-1 до 10-8 1 мл содержимого криопробирки стерильным физиологическим раствором. Из последних 6 разведений 100 мкл суспензии высевали (методом Pourplate) на чашки с подходящий средой и инкубировали в оптимальных условиях. После периода инкубации за чашками наблюдали и подсчитывали количество колоний для определения КОЕ/мл каждого тестируемого организма.When a known number of populations of the various test organisms were added to the test samples, the test cultures were first checked for viability by serially diluting from 10 -1 to 10 -8 1 ml of the contents of the cryovial with sterile saline. From the last 6 dilutions, 100 μl of the suspension was plated (using the Pourplate method) onto dishes with a suitable medium and incubated under optimal conditions. After the incubation period, the plates were observed and the number of colonies was counted to determine the CFU/ml of each test organism.
Таблица 2. Подробная информация по инкубацииTable 2. Incubation Details
На основании результатов, полученных при определении посевного материала, рассчитывали конечный объем посевного материала, который должен быть добавлен в составы, для поддержания требуемой конечной концентрации в соответствии с фармакопейными требованиями.Based on the results obtained when determining the inoculum, the final volume of inoculum that should be added to the formulations was calculated to maintain the required final concentration in accordance with pharmacopoeial requirements.
Поскольку представляющий интерес продукт, для которого должна быть установлена эффективная доза противомикробного вещества, подпадает под категорию 1 в соответствии с Общей главой 51 USP29, объем используемой суспензии инокулята составляет от 0,5 до 1,0% от объема продукта.Since the product of interest for which the effective dose of the antimicrobial agent must be established falls under Category 1 under USP29 General Chapter 51, the volume of inoculum suspension used is 0.5 to 1.0% of the product volume.
Таблица 3. Подробная информация о добавляемом объеме посевного материалаTable 3. Details of the added seed volume
- 9 045248- 9 045248
Приготовление образцов и добавление посевного материалаPreparation of samples and addition of inoculum
Первоначально составы готовили без лекарственного препарата для тестирования консерванта в широком диапазоне концентраций по отдельности и в комбинации. По результатам этих экспериментов создавали диапазон пониженных концентраций консерванта, используемого отдельно и в комбинации с лекарственным препаратом.Initially, formulations were prepared without drug to test the preservative over a wide range of concentrations alone and in combination. Based on the results of these experiments, a range of reduced concentrations of the preservative was created, used alone and in combination with the drug.
Концентрация тестируемых микроорганизмов, которые добавляли к продукту, была такой, чтобы конечная концентрация тестируемого препарата после инокуляции удовлетворяла всем фармакопейным требованиям. Эти данные приведены в табл. 4а и 4b.The concentration of test microorganisms added to the product was such that the final concentration of the test product after inoculation satisfied all pharmacopoeial requirements. These data are given in table. 4a and 4b.
Таблица 4а. Подробная информация о составе (без лекарственного препарата)Table 4a. Composition details (without drug)
Таблица 4b. Подробная информация о составе (с лекарственным препаратом)Table 4b. Detailed information about the composition (with medicinal product)
Далее, основываясь на результатах процесса определения инокулята, клетки с известной концентрацией инокулировали в составы с образцами лекарственного препарата. Образцы после инокуляции инкубировали при соответствующих температурах, собирали, и выполняли серийное разведение с соответствующими интервалами для определения количества жизнеспособных клеток, присутствующих в каждом тестируемом образце.Next, based on the results of the inoculum determination process, cells with a known concentration were inoculated into formulations with drug samples. After inoculation, samples were incubated at appropriate temperatures, collected, and serial dilutions were performed at appropriate intervals to determine the number of viable cells present in each sample tested.
Эффективность консерванта, протестированная в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coliPreservative effectiveness tested against Staphylococcus aureus and Escherichia coli
Составы, инокулированные Staphylococcus aureus, показали снижение более чем на 2 log по сравнению с исходным количеством клеток во всех тестируемых образцах, и на 35-й день во всех композициях рост отсутствовал. Объем используемого образца составлял 100 мкл.Formulations inoculated with Staphylococcus aureus showed a reduction of more than 2 log from baseline in cell counts in all samples tested, and by day 35 there was no growth in all compositions. The sample volume used was 100 μL.
- 10 045248- 10 045248
Таблица 5. Результаты тестов в отношении Staphylococcus aureus (NCTC10788)Table 5. Test results for Staphylococcus aureus (NCTC10788)
2-РЕ=2-феноксиэтанол;2-PE=2-phenoxyethanol;
m-С=м-крезолm-C=m-cresol
Составы, инокулированные Escherichia coli, показали снижение более чем на 2 log в образцах, содержащих 2-РЕ 3 мг+ш-С 1 мг; 2-РЕ 3 мг+m-С 0,5 мг; 2-РЕ 3 мг+m-С 0,25 мг и 2-РЕ 2 мг+m-С 0,5 мг; и 2РЕ 3 мг; ш-С 0,5 мг и 2-РЕ 3 мг+ш-С 0,05 мг; консерванты продемонстрировали логарифмическое снижение и небольшое количество на 35-й день.Formulations inoculated with Escherichia coli showed a reduction of more than 2 log in samples containing 2-PE 3 mg + w-C 1 mg; 2-PE 3 mg+m-C 0.5 mg; 2-PE 3 mg+m-C 0.25 mg and 2-PE 2 mg+m-C 0.5 mg; and 2PE 3 mg; sh-S 0.5 mg and 2-PE 3 mg + sh-S 0.05 mg; preservatives showed a logarithmic decrease and a small amount at 35 days.
Таблица 6. Результаты тестов в отношении Escherichia coli (NCTC12923)Table 6. Test results for Escherichia coli (NCTC12923)
2-РЕ=2-феноксиэтанол;2-PE=2-phenoxyethanol;
ш-С=м-крезолw-C=m-cresol
Все композиции консервантов в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli соответствовали фармакопейным требованиям.All compositions of preservatives against Staphylococcus aureus and Escherichia coli met pharmacopoeial requirements.
Эффективность консерванта, протестированная в отношенииPreservative effectiveness tested against
Pseudomonas aeruginosa и Candida albicansPseudomonas aeruginosa and Candida albicans
Составы, инокулированные Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans, показали снижение более чем на 2 log по сравнению с исходным количеством клеток. Роста Pseudomonas aeruginosa не наблюдали во всех композициях, за исключением композиции, не содержащей консерванта (плацебо). Начиная со 2го дня, во всех композициях с консервантами рост не наблюдали.Formulations inoculated with Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans showed a reduction of more than 2 log compared to the initial cell count. The growth of Pseudomonas aeruginosa was not observed in all compositions, with the exception of the composition containing no preservative (placebo). Starting from day 2, no growth was observed in all compositions with preservatives.
Роста Candida albicans не наблюдали во всех композициях с 12-го дня. Начиная со 2-го дня, наблюдали уменьшение количества клеток.No growth of Candida albicans was observed in all formulations from day 12. Starting from day 2, a decrease in the number of cells was observed.
- 11 045248- 11 045248
Таблица 7. Результаты тестов в отношении Pseudomonas aeruginosa (NCTC12924)Table 7. Test results for Pseudomonas aeruginosa (NCTC12924)
2-РЕ=2-феноксиэтанол;2-PE=2-phenoxyethanol;
m-С=м-крезолm-C=m-cresol
Все композиции консервантов в отношении Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans соответствовали фармакопейным требованиям.All compositions of preservatives against Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans met pharmacopoeial requirements.
Эффективность консерванта, протестированная в отношении Aspergillus brasiliensisPreservative effectiveness tested against Aspergillus brasiliensis
Во всех композициях консервантов рост Aspergillus brasiliensis не наблюдали начиная с 12-го дня, за исключением состава, не содержащего консервантов (плацебо). Начиная со 2-го дня, во всех композициях консервантов наблюдали снижение количества клеток.In all preservative formulations, no growth of Aspergillus brasiliensis was observed from day 12, with the exception of the preservative-free (placebo) formulation. Starting from day 2, a decrease in cell numbers was observed in all preservative compositions.
- 12 045248- 12 045248
Таблица 9. Результаты тестов в отношении Aspergillus brasiliensis (NCPF2275)Table 9. Test results for Aspergillus brasiliensis (NCPF2275)
2-РЕ=2-феноксиэтанол;2-PE=2-phenoxyethanol;
m-С=м-крезолm-C=m-cresol
Все композиции консервантов в отношении Aspergillus brasiliensis соответствовали фармакопейным требованиям.All compositions of preservatives against Aspergillus brasiliensis met pharmacopoeial requirements.
Исходя из полученных результатов очевидно, что состав, содержащий комбинацию консервантов на основе 0,05% (0,05 мг/мл) мета-крезола и 0,2% (2 мг/мл) 2-феноксиэтанола, является эффективным в отношении предотвращения роста микробов в конечных составах.Based on the results obtained, it is clear that a formulation containing a combination of preservatives based on 0.05% (0.05 mg/ml) meta-cresol and 0.2% (2 mg/ml) 2-phenoxyethanol is effective in preventing the growth of microbes in final formulations.
Пример 2. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (без консерванта)Example 2. Composition of 14-valent pneumococcal conjugate vaccine (no preservative)
- 13 045248- 13 045248
Пример 3. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)Example 3. Composition of 14-valent pneumococcal conjugate vaccine (with preservative)
Ниже приведены этапы процесса изготовления состава 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины.Below are the steps in the manufacturing process for the 14-valent pneumococcal conjugate vaccine formulation.
Брали часть физиологического раствора с последующим добавлением основной массы пневмококкового моновалентного конъюгата (РпМВС). Смесь перемешивали в течение нескольких минут до достижения однородной массы, и затем медленно добавляли порцию, составляющую 10%, стерильного раствора полоксамера 188, и смесь снова перемешивали в течение примерно 5 мин до достижения однородной массы. Затем добавляли стерильный отфильтрованный исходный раствор янтарной кислоты, затем исходный раствор 2-феноксиэтанола и исходный раствор метакрезола. Смесь перемешивали в течение нескольких мин и при непрерывном перемешивании добавляли порцию геля фосфата алюминия. После перемешивания в течение нескольких минут проверяли рН смеси и доводили его значение до ~5,8±0,2, используя 1 н. NaOH, затем смесь доводили оставшейся частью физиологического раствора до конечного объема. После этого продолжали перемешивание со скоростью 200-50 об/мин в течение 2 ч для адсорбции с получением конечной массы.A portion of the saline solution was taken, followed by the addition of the bulk of the pneumococcal monovalent conjugate (PpMVC). The mixture was stirred for several minutes until smooth, and then a 10% portion of sterile poloxamer 188 solution was slowly added and the mixture was stirred again for approximately 5 minutes until smooth. Sterile filtered succinic acid stock solution was then added, followed by 2-phenoxyethanol stock solution and metacresol stock solution. The mixture was stirred for several minutes and a portion of aluminum phosphate gel was added with continuous stirring. After stirring for several minutes, the pH of the mixture was checked and its value was adjusted to ~5.8 ± 0.2 using 1 N. NaOH, then the mixture was brought to the final volume with the remaining saline solution. Thereafter, stirring was continued at 200-50 rpm for 2 hours for adsorption to obtain the final mass.
После отбора проб обе вакцины разливали отдельно в асептических условиях по флаконам внутри блока с ламинарным воздушным потоком, из флаконов отбирали образцы для тестирования, а оставшиеся флаконы хранили при температуре камеры 2-8°С.After sampling, both vaccines were filled separately aseptically into vials within a laminar air flow unit, samples were collected from the vials for testing, and the remaining vials were stored at a chamber temperature of 2-8°C.
- 14 045248- 14 045248
Пример 4. Состав шестивалентной вакциныExample 4. Composition of hexavalent vaccine
DU - Д-антигенных единицDU - D-antigen units
Ниже приведены этапы способа изготовления описанного выше шестивалентного состава:The following are the steps in the method of manufacturing the hexavalent composition described above:
i) Антиген НерВ, дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин добавляли в сосуд для смешивания, содержащий фосфат алюминия, и смесь перемешивали в течение 12-16 ч;i) NerB antigen, diphtheria toxoid and tetanus toxoid were added to a mixing vessel containing aluminum phosphate and the mixture was stirred for 12-16 hours;
ii) pH wP доводили до 6,8-7,2 и добавляли к смеси DT-HepB, полученной на этапе (i), затем доводили значение рН до 6,2-6,5;ii) the pH of wP was adjusted to 6.8-7.2 and added to the DT-HepB mixture obtained in step (i), then the pH was adjusted to 6.2-6.5;
iii) к указанной выше смеси DTwP-HepB добавляли исходный раствор антигена S19 IPV и затем физиологический раствор;iii) IPV S19 antigen stock solution and then saline solution were added to the above DTwP-HepB mixture;
iv) добавляли раствор 2-РЕ, и смесь охлаждали до 2-8°С;iv) 2-PE solution was added and the mixture was cooled to 2-8°C;
v) к смеси, полученной на этапе (iv), добавляли HibTT;v) HibTT was added to the mixture obtained in step (iv);
vi) объем доводили физиологическим раствором и полученный раствор разливали по отдельным емкостям.vi) the volume was adjusted with physiological solution and the resulting solution was poured into separate containers.
Пример 5. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)Example 5. Composition of 14-valent pneumococcal conjugate vaccine (with preservative)
- 15 045248- 15 045248
Пример 6. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)Example 6. Composition of 14-valent pneumococcal conjugate vaccine (with preservative)
- 16 045248- 16 045248
Пример 7. Состав 14-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (с консервантом)Example 7. Composition of 14-valent pneumococcal conjugate vaccine (with preservative)
Пример 8. Иммунизация кроликов препаратом PCV, содержащим консервант.Example 8. Immunization of rabbits with a PCV preparation containing a preservative.
Чтобы установить, оказывает ли состав, содержащий композицию консервантов, какое-либо отрицательное воздействие на титр антител в сыворотке, получали состав вакцины, содержащий два консерванта (пример 3). Другой состав без консервантов, но содержащий точно такое же эксципиент, использовали в качестве контроля (пример 2). Эти полисахаридные конъюгаты адсорбировали в геле фосфата алюминия и оценивали на предмет критических характеристик качества вакцины в соответствии с руководящими принципами фармакопеи.To determine whether a formulation containing a preservative composition had any negative effect on serum antibody titer, a vaccine formulation containing two preservatives was prepared (Example 3). Another formulation without preservatives, but containing exactly the same excipient, was used as a control (Example 2). These polysaccharide conjugates were adsorbed in aluminum phosphate gel and evaluated for critical vaccine quality characteristics according to pharmacopoeial guidelines.
Выращивали здоровых кроликов массой от 1,5 до 2 кг, которых содержали в закрытом помещении. Кроликов иммунизировали вышеуказанным составом. Каждую группу, состоящую из 7 кроликов, иммунизировали составом из примера 2 или примера 3 в дни 1, 15 и 29. Образцы крови собирали в дни 0 (до иммунитета), 15 (тестовый забор крови) и 36 (окончательный забор крови). Сыворотки кроликов, собранные в день 0 (PD1) и день 40 (PD3), анализировали на наличие серотип-специфического иммунного ответа с помощью ELISA. ELISA выполняли в соответствии с протоколом, предложенным ВОЗ.Healthy rabbits weighing from 1.5 to 2 kg were raised and kept indoors. Rabbits were immunized with the above composition. Each group of 7 rabbits was immunized with the composition of Example 2 or Example 3 on days 1, 15 and 29. Blood samples were collected on days 0 (pre-immunity), 15 (test blood draw) and 36 (final blood draw). Rabbit sera collected on day 0 (PD1) and day 40 (PD3) were analyzed for serotype-specific immune response using ELISA. ELISA was performed according to the protocol proposed by WHO.
Оценка титровTitle rating
Титр антител у иммунизированных животных задавали в виде величины, обратной коэффициенту разведения, который показал в два раза более высокое значение OD450HM по сравнению с величиной титра до иммунизации (приблизительно 0,2 OD). Титр сывороточных антител каждого животного (n=7) наносили на график с помощью MedCalc, используя логарифмическую шкалу (по оси у). Планка ошибок указывает на отклонение при 95% доверительном интервале (CI). Средняя точка на планке ошибок представляет средний групповой титр антител в сыворотке.The antibody titer in immunized animals was given as the reciprocal of the dilution factor, which showed a twofold higher OD450HM value compared to the titer value before immunization (approximately 0.2 OD). The serum antibody titer of each animal (n=7) was plotted with MedCalc using a logarithmic scale (y-axis). Error bars indicate deviation at the 95% confidence interval (CI). The midpoint on the error bar represents the group mean serum antibody titer.
Ниже приведено руководство по чтению графика, в котором описано, как построен график (фиг. 1). Вкратце, легенда на оси абсцисс содержит идентификатор состава, проанализированный образец крови и тестируемый серотип. Например, PI_ST1 означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 2, в образце крови, полученном до иммунизации, по сравнеBelow is a guide to reading the graph that describes how the graph is constructed (Figure 1). Briefly, the legend on the x-axis contains the composition identifier, the blood sample analyzed, and the serotype tested. For example, PI_ST1 means the titer of serum antibodies in rabbits immunized with the drug described in example 2, in a blood sample obtained before immunization, compared
- 17 045248 нию с серотипом 1, PD3ST1 означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 2, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 1. PD3ST22F означает титр сывороточных антител у кролика, иммунизированного составом, описанным в примере 2, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 22F, и так далее (фиг. 2 А и В). У кроликов до иммунизации предполагается обычный фоновый титр. Однако после иммунизации третьей дозой титр сывороточных антител увеличивается в несколько раз, что указывает на устойчивый и специфический иммунный ответ у иммунизированных животных.- 17 045248 with serotype 1, PD3ST1 means the serum antibody titer in rabbits immunized with the preparation described in example 2 in a blood sample obtained after administration of dose 3, compared with serotype 1. PD3ST22F means the serum antibody titer in a rabbit immunized with the composition , described in example 2, in the blood sample obtained after administration of dose 3, compared with serotype 22F, and so on (Fig. 2 A and B). In rabbits, a normal background titer is assumed before immunization. However, after immunization with the third dose, the titer of serum antibodies increases several times, indicating a stable and specific immune response in immunized animals.
Аналогичным образом, PIST1 на фиг. 3 А и В означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 3, в образце, полученном до иммунизации, по сравнению с серотипом 1, PD3ST1 означает титр сывороточных антител у кроликов, иммунизированных составом, описанным в примере 3, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 1, PD3ST22F означает титр сывороточных антител у кролика, иммунизированного составом, описанным в примере 3, в образце крови, полученном после введения дозы 3, по сравнению с серотипом 22F и так далее. Можно видеть, что титры сывороточных антител у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 3, аналогичны титрам, наблюдаемым у кроликов, иммунизированных препаратом, описанным в примере 2. Следовательно, данные, приведенные в настоящем описании, указывают на то, что присутствие композиции консервантов не оказывает отрицательного воздействия на иммуногенность состава вакцины.Similarly, PIST1 in Fig. 3 A and B means the serum antibody titer in rabbits immunized with the formulation described in Example 3 in a pre-immunization sample compared to serotype 1, PD3ST1 means the serum antibody titer in rabbits immunized with the formulation described in Example 3 in a sample blood obtained after administration of dose 3, compared with serotype 1, PD3ST22F means the titer of serum antibodies in a rabbit immunized with the composition described in example 3 in the blood sample obtained after administration of dose 3, compared with serotype 22F, and so on. It can be seen that the serum antibody titers in rabbits immunized with the preparation described in Example 3 are similar to those observed in rabbits immunized with the preparation described in Example 2. Therefore, the data presented herein indicate that the presence of the preservative composition does not have a negative effect on the immunogenicity of the vaccine composition.
Концентрация консерванта, выбранная для тестирования иммунного ответа, составляла 0,6 мг/мл 2РЕ и 0,2 мг/мл м-крезола. Как показано на фигурах, при этой концентрации консервантов не наблюдается ингибирующее действие на иммунный ответ у кроликов, и ожидается, что более низкие концентрации также не будут оказывать отрицательного воздействия на иммунный ответ.The preservative concentration chosen for testing the immune response was 0.6 mg/ml 2PE and 0.2 mg/ml m-cresol. As shown in the figures, at this concentration of preservatives there is no inhibitory effect on the immune response in rabbits, and lower concentrations are also not expected to have a negative effect on the immune response.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201841027285 | 2018-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045248B1 true EA045248B1 (en) | 2023-11-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7337145B2 (en) | Vaccine formulations containing preservative systems | |
| JP5959161B2 (en) | Vaccine preparation | |
| JP5637848B2 (en) | Formulation of meningitis vaccine | |
| EP2357001B1 (en) | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates | |
| US20130273098A1 (en) | Novel formulations which mitigate agitation-induced aggregation of immunogenic compositions | |
| JP2010529103A5 (en) | ||
| TR201811280T4 (en) | Mixed vaccines with low antigen and / or adjuvant doses. | |
| BR122020000285B1 (en) | FORMULATION THAT INHIBITES SILICONE-INDUCED AGGREGATION OF A POLYSACCHARIDE-PROTEIN CONJUGATE COMPRISED IN A SILICONIZED CONTAINER MEDIUM | |
| US10046042B2 (en) | Meningococcal conjugate vaccine for groups A, C, Y and W135 and a preparation method thereof | |
| JP2015531389A5 (en) | ||
| WO2019220304A1 (en) | 15 valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine | |
| US20150320852A1 (en) | Conjugates for protecting against diphtheria and/or tetanus | |
| CN102655879A (en) | Vaccine composition | |
| EA045248B1 (en) | VACCINE COMPOSITIONS CONTAINING A SYSTEM OF PRESERVATIVES | |
| OA20144A (en) | Vaccine formulations comprising preservative system. | |
| JPH07505629A (en) | Pasteurella haemolytica type A-1 bacterin-toxoid vaccine |