KR20210027031A - 바이구아나이드 계열 화합물 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체의 복합제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

바이구아나이드 계열 화합물 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체의 복합제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 투여하는 경우, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 각각 단독 투여하였을 때에 비하여 현저히 높은 상승적 항암 활성을 나타내는 것을 확인하였는 바, 따라서 본 발명에 따른 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 복합, 혼합 또는 병용적으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

바이구아나이드 계열 화합물 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체의 복합제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising biguanides, and flavone, hydroxyflavone, flvanone, flavone derivatives, hydroxyflavone derivatives, flavanone derivatives as active ingredients}
본 발명은 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분 및 플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분 및 플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분의 배합비가 1 : 0.0000001 중량부 내지 1 : 10 중량부인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 신체의 조직 또는 다른 부분에 접하여 퍼져나갈 수 있는 조절되지 않는 세포의 비정상적 성장에 의한 질환으로, 암세포는 암세포가 함께 덩어리화되어 있는 고형종양을 형성하거나 백혈병에서와 같이 분산된 세포로서 존재할 수 있다. 정상세포는 성숙될 때까지 분화하고 이후 필요에 따라서 손상되거나 죽은 세포를 교체하나, 암세포는 끊임없이 분화하여 결국 인근 세포를 밀어내고 다른 부분으로 퍼지게 되어 악성으로 불린다. 악성 종양 세포는 혈류 또는 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 전이되며, 여기에서 증식하고 새로운 종양을 형성한다.
암은 다양한 치료방법이 개발되었음에도 불구하고, 전 세계적으로 여전히 인간의 건강을 심각하게 위협하고 있다. 현재 주요 암 치료법으로는 외과적 수술, 방사선 치료, 호르몬 요법 및, 화학 요법이 있으며, 그 중 화학 요법은 하나 이상의 항암제를 사용하여 암을 직접 치료하거나 증상을 완화시키는 방법이다.
전통적인 화학 요법제는 암세포 분열 및 대사를 방해하거나, 핵산 또는 단백질의 생합성을 억제함으로써, 암 세포에 대한 세포독성을 나타내게 된다. 그러나 이러한 화학 요법제는 항암제에 대하여 암세포가 저항성을 가지게 되는 문제 및 정상 조직에 대해 독성을 나타내는 등 심각한 부작용을 초래하는 문제가 있다. 특히 기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포에도 독성을 미침으로써 다양한 부작용을 초래하고 있는 경우가 많다. 따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내며 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 필요하다.
종래 화학 요법에 사용되는 화학항암제가 갖는 부작용 및 문제점을 해결하고자 등장한 것 중의 하나로 표적항암제를 들 수 있다. 표적항암제는 암세포에만 발현되는 특정 표적을 공격하기 때문에 종래 화학항암제에 비하여 부작용은 줄이면서 치료효과는 높일 수 있을 것으로 기대되었다. 예컨대 만성골수성백혈병에 특이적으로 발현되는 유전자인 BCR-ABL을 공격하는 이매티닙(글리벡), 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor, EGFR) 돌연변이가 있는 폐암 치료에 사용되는 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), ALK 유전자 변이 폐암치료에 사용되는 크리조티닙(crizotinib), HER2 양성 유방암과 위암에 사용되는 트라스트주맙(trastuzumab), CD20 양성 림프종을 치료하는 리툭시맙 등이 대표적인 표적항암제이다. 하지만 표적항암제의 경우 특정 치료표적이 발현되는 경우에만 치료효과가 나타난다는 한계가 있다. 즉 EGFR 억제제는 EGFR 돌연변이가 있는 폐암에만 효과적이고, ALK 유전자가 양성인 폐암에는 효과가 없다. 또한 표적치료제는 일정 시간이 지나면 내성이 발생하게 된다는 문제점이 있다. 표적치료제가 하나의 암세포 증식 신호를 차단해도 암세포가 또 다른 신호 경로를 찾아내 세포증식을 지속하기 때문이다.
이러한 화학항암제 및 표적항암제의 문제점을 해결하고자 하는 것이 면역항암제이다. 면역세포는 비정상적인 세포가 나타나면 공격하는데, 암세포가 이 면역세포를 공격하여 면역세포의 기능을 약화시켜 암세포가 잘 자라는 환경이 만들어진다. 면역항암제는 암세포가 면역세포를 공격하는 경로를 막거나, 면역세포 자체를 더 강하게 만들어 면역세포가 암세포를 죽일 수 있도록 돕는다. 다국적 제약사 MSD의 키트루다(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙(Pembrolizumab))는, 암세포가 면역세포를 공격하는 지점을 막는 면역관문억제제이고, 녹십자셀의 면역세포치료제 이뮨셀-엘씨(Immuncell-LC)는 간암 치료제이다. 면역치료제는 이제 새로이 시작된 방법으로 아직도 개발단계에 있다.
한편 대사 항암제는 암세포와 정상세포의 대사과정의 차이를 이용하여 암세포가 사용할 수 없는 대사성분에 의해 정상세포는 자라게 하고 암세포의 증식을 억제한다. 암세포의 대사 방식은 변하지 않기 때문에 대사 항암제는 유전자 변이가 생겨도 영향을 덜 받게 되어 기존 암 치료 과정에서 나타나는 약물 내성의 문제도 적다. 2017년 백혈병을 대상으로 한 대사 항암제는 미국에서 사용 승인을 받았고, 2018년에 유방암 등 다른 암에 대해 추가 승인 예정이다.
메트포르민(Metformin), 펜포르민(Phenformin), 부포르민(Buformin) 또는 바이구아나이드(Biguanide)는 같은 바이구아나이드(Biguanide) 계열의 약물로 간에서 당의 생성을 저해하고 말초혈관에서 당사용을 촉진하는 제2형 당뇨병 치료제로 아직도 널리 사용되고 있다. 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 바이구아나이드는 대사조절의 핵심효소인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 단백질, 지방 지질, 글리코겐 합성을 저해하고 분해를 촉진하며, 인슐린, IGF1, 렙틴, 아디포넥틴의 생성을 저해한다. 한편, 활성화된 AMPK는 세포의 재생을 억제하기 때문에 암세포의 대사를 저해하고, 세포분열을 저해한다. AMPK 활성화는 직접 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 저해하여 종국에는 단백질합성을 저해함으로써 암세포의 증식을 억제한다. 특히, 메트포르민은 혈관형성촉진인자들의 발현을 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 항암기전으로 인해 메트포르민 및 펜포르민은 단독으로 또는 다른 항암제와의 조합으로 여러 종류의 암의 임상시험에 사용이 시도되었으나, 그 치료효과는 다르게 나타났으며, 아직 여러 문제로 항암제로 허가되지는 못한 상태이다.
이에, 본 발명자들은 항암 효과가 보다 탁월한 물질 조합을 개발하기 위해 연구해온 결과, 바이구아나이드 계열 화합물과 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논 계열 화합물의 조합이 항암 효과에서 현저한 상승작용을 보인다는 사실을 밝힘으로써 새로운 복합, 혼합 또는 병용 항암제를 출원하기에 이르렀다.
US 2014-0113930 A1 (2014.4.24.)
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기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포, 예를 들어 빠르게 분열하는 정상세포인 피부, 점막, 혈액세포에도 독성을 미침으로써 탈모, 설사, 백혈구 감소증 등 다양한 부작용을 초래하는 경우가 많다. 또한 많은 암세포에서 BCL-2와 같은 세포자살억제 단백질들(antiapoptotic proteins)의 발현이 증가되어 있거나, BAX와 같은 세포자살 촉진 단백질들(proapoptotic proteins)의 발현이 억제되는 등 정상세포와 달리 세포자살(apoptosis)이 결여되어 있는 경우가 많다. 그리고 암세포에서는 카스페이즈(caspases)의 발현이 낮거나 카스페이즈 유전자의 돌연변이가 나타나기도 한다. 경우에 따라서는 암세포는 미토콘드리아 외막 투과성(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP)이 저해됨으로써 세포자살이 저해되기도 한다. 많은 암세포에서 이렇게 세포자살이 일어나지 않기 때문에 세포자살을 유발하는 많은 항암제의 치료효과가 나타나지 않는다는 문제점이 있다.
따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내면서도 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제 1 성분; 및 플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 정상세포에서는 독성을 나타내지 않고 암세포 특이적이고 상승적으로 항암 활성을 나타낸다는 점을 발견하였으며, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(Metfomrin), 펜포르민(Phenformin), 부포르민(Buformin) 및 바이구아나이드(Biguanide)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체 또는 플라바논 유도체는
2'-하이드록시플라본(2'-hydroxyflavone),
3-하이드록시플라본(3-hydroxyflavone(플라보놀, Flavonol)),
3'-하이드록시플라본(3'-hydroxyflavone),
4'-하이드록시플라본(4'-hydroxyflavone),
5-하이드록시플라본(5-hydroxyflavone(프리뮬리텐, Primuliten)),
6-하이드록시플라본(6-hydroxyflavone),
7-하이드록시플라본(7-hydroxyflavone),
8-하이드록시플라본(8-hydroxyflavone),
3',4'-디하이드록시플라본(3',4'-dihydroxyflavone),
3,6-디하이드록시플라본(3,6-dihydroxyflavone),
3,7-디하이드록시플라본(3,7-dihydroxyflavone(레소갈란긴, Resogalangin)),
4',7-디하이드록시플라본(4',7-dihydroxyflavone),
5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin)),
7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin)),
5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin)),
5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-di-O-acetyl chrysin(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin)),
6,7-디하이드록시플라본(6,7-dihydroxyflavone),
7,4'-디하이드록시플라본(7,4'-dihydroxyflavone),
7,8-디하이드록시플라본(7,8-dihydroxyflavone),
3,5,7-트리하이드록시플라본(3,5,7-Trihydroxyflavone(갈란긴, Galangin)),
3,7,4'-트리하이드록시플라본(3,7,4'-trihydroxyflavone(레소켐퍼롤, Resokaempferol)),
4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin)),
5,3',4'-트리하이드록시플라본(5,3',4'-trihydroxyflavone),
5,6,7-트리하이드록시플라본(5,6,7-trihydroxyflavone(바이칼레인, Baicalein)),
5,7,2'-트리하이드록시플라본(5,7,2'-trihydroxyflavone),
5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin)),
5,7,8-트리하이드록시플라본(5,7,8-trihydroxyflavone(노르우고닌, Norwogonin)),
7,3',4'-트리하이드록시플라본(7,3',4'-trihydroxyflavone),
7,8,3'-트리하이드록시플라본(7,8,3'-trihydroxyflavone),
7,8,4'-트리하이드록시플라본(7,8,4'-trihydroxyflavone),
4',5,7-트리아세톡시 플라본(4',5,7-Triacetoxy flavone(아피제닌 트리아세테이트, Apigenin Triacetate)),
5-하이드록시-4',7-디메톡시플라본(5-Hydroxy-4',7-dimethoxyflavone),
5,7-디메톡시-4'-하이드록시플라본(5,7-Dimethoxy-4'-hydroxyflavone),
5,4'-디메톡시-7-하이드록시플라본(5,4'-Dimethoxy-7-hydroxyflavone),
3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin)),
3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol)),
5,6,7,4'-테트라하이드록시플라본(5,6,7,4'-Tetrahydroxyflavone(스쿠텔라레인, Scutellarein)),
4',5,6,7,8-펜타메톡시플라본(4',5,6,7,8-Pentamethoxyflavone(탄게레틴, Tangeretin)),
5,6,7,3',4'-펜타메톡시플라본(5,6,7,3',4'-Pentamethoxyflavone(시넨세틴, Sinensetin)),
5,7,8,3',4'-펜타메톡시플라본(5,7,8,3',4'-pentamethoxyflavone(이소시넨세틴, Isosinensetin)),
3,3',4',5,6,7-헥사하이드록시플라본(3,3',4',5,6,7-Hexahydroxyflavone(쿠에르세타게틴, Quercetagetin)),
3',4',5,6,7,8-헥사메톡시플라본(3',4',5,6,7,8-Hexamethoxyflavone(노빌레틴, Nobiletin)),
4',5,7-트리하이드록시-3'-메톡시플라본(4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavone(크리소에리올, Chrysoeriol)),
5,7,3'-트리하이드록시-4'-메톡시플라본(5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone(디오스메틴, Diosmetin)),
4',5,7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(4',5,7-Trihydroxy-6-methoxyflavone(히스피둘린, Hispidulin)),
5,7,4'-트리하이드록시-3,6,3'-트리메톡시플라본(5,7,4'-Trihydroxy-3,6,3'-trimethoxyflavone(제이세이딘, Jaceidin)),
3',4',7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(3',4',7-trihydroxy-6-methoxyflavone(네페틴, Nepetin)),
3,5,7,3',4'-펜타하이드록시-6-메톡시플라본(3,5,7,3',4'-Pentahydroxy-6-methoxyflavone(파투레틴, Patuletin)),
3,4',5,7-테트라하이드록시-3',6-디메톡시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxy-3',6-dimethoxyflavone(스피나세틴, Spinacetin)),
5,7,4'-트리하이드록시-3',5'-디메톡시플라본(5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone(트리신, Tricin)),
7-O-베타-D-아피오푸라노실-1,2-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Apiofuranosyl-1,2-beta-D-glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피인, Apiin)),
7-O-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피게트린, Apigetrin)),
5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin)),
7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin)),
4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin)),
4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin)),
5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일-2-O-(알파-L-햄노피라노실)-베타-D-글루코피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl-2-O-(alpha-L-rhamnopyranosyl)-beta-D-glucopyranoside(로이폴로사이드, Rhoifoloside)) 및
8알파-L-아라비노피라노실-6베타-D-글루코피라노실-5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4H-벤조피란-4-온(8alpha-L-arabinopyranosyl-6beta-D-glucopyranosyl-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-Benzopyran-4-one(샤프토사이드, Schaftoside))으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 1 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 키트가 제공된다.
본 발명에 따른 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 각각 단독으로 처리하였을 때에는 항암 효과가 미약하나, 복합, 혼합 또는 병용처리하는 경우 다양한 암종에서 상승적으로 현저히 높은 항암 효과가 나타나는 바, 이를 복합, 혼합 또는 병용제제 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 유효농도에서 정상세포에는 독성을 나타내지 않는바 부작용이 크게 감소되었으면서도 항암 효과는 우수한 항암제를 제공할 수 있다.
도 1a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin)); 및 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본 + 5 mM 메트포르민을 유방암 세포 MCF-7에 24, 48, 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
녹색 그래프: 5 mM 메트포르민과0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
보라색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 1b는 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 2는 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 대장암 세포 HCT-116 에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 3은 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 대장암세포 CaCo2 에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 4는 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 5는 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 6은 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 LNCaP 에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 7은 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 췌장암세포 ASPC-1에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 8은 5 mM 메트포르민; 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 췌장암세포 MIPaCa-2 에 24, 48, 72, 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
파란색 그래프: 5 mM 메트포르민(컨트롤 오른쪽 파란색 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본(그 외 파란색 그래프) 만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트);
회색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트); 및
하늘색 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1, 10 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 96시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도 (퍼센트).
도 9a는 10, 100, 1000 μM 펜포르민(Phenformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 펜포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 9b는 10, 100, 1000 μM 펜포르민(Phenformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 펜포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 10은 10, 100, 1000 μM 펜포르민(Phenformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 펜포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 11은 10, 100, 1000 μM 펜포르민(Phenformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 펜포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 12는 10, 100, 1000 μM 펜포르민(Phenformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 펜포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 13은 10, 100, 1000 μM 펜포르민(Phenformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 펜포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 14a는 10, 100, 1000 μM 부포르민(Buformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 부포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 14b는 10, 100, 1000 μM 부포르민(Buformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 부포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 15는 10, 100, 1000 μM 부포르민(Buformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 부포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 16은 10, 100, 1000 μM 부포르민(Buformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 부포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 17은 10, 100, 1000 μM 부포르민(Buformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 부포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 18은 10, 100, 1000 μM 부포르민(Buformin); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 부포르민 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 19a는 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드(Biguanide); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 19b는 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드(Biguanide); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 20은 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드(Biguanide); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 21은 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드(Biguanide); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 22는 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드(Biguanide); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드 + 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 23은 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드(Biguanide); 20 μM 5,7,4'-트리하이드록시플라본; 및 10, 100, 1000 μM 바이구아나이드 + 20 μM 아피제닌을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 24a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin)); 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 24b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 25는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 26은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 27은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 28은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디하이드록시플라본을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 29a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin)); 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 29b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 30은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 31은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 32는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 33은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신; 및 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7-O-아세틸 크리신을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 34a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 34b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 35는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 36은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 37은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 38은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-메톡시 크리신을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 39a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-디-O-아세틸 크리신(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 39b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 40은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 41은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 42는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 43은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7-디-O-아세틸 크리신을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 44a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 44b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 45는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 46은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 47은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 48은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 49a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 49b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 50은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 51은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 52는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 53은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 54a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 54b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 55는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 56은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 57은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 58은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 59a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 59b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 60은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 61은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 62는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 63은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 7,3′,4′-플라본-3-올을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 64a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 64b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 65는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 66은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 67은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 68은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 69a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 69b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 70은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 71은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 72는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 73은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 74a는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin)); 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드을 유방암세포 MBA-MB-231 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 74b는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드을 WISH 정상 상피세포(normal human primary epithelial cell)에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 75는 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드을 대장암세포 HCT-116 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 76은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드을 폐암세포 HCC1195 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 77은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드을 전립선암세포 DU145 에 72시간 처리하였을 때 성장억제정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 78은 5 mM 메트포르민(Metformin); 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드; 5 mM 메트포르민 + 0.1, 1, 10 μM 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드을 전립선암세포 ASPC-1 에 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 바이구아나이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives) 또는 플라바논 유도체(flavanone derivatives)는
2'-하이드록시플라본(2'-hydroxyflavone),
3-하이드록시플라본(3-hydroxyflavone(플라보놀, Flavonol)),
3'-하이드록시플라본(3'-hydroxyflavone),
4'-하이드록시플라본(4'-hydroxyflavone),
5-하이드록시플라본(5-hydroxyflavone(프리뮬리텐, Primuliten)),
6-하이드록시플라본(6-hydroxyflavone),
7-하이드록시플라본(7-hydroxyflavone),
8-하이드록시플라본(8-hydroxyflavone),
3',4'-디하이드록시플라본(3',4'-dihydroxyflavone),
3,6-디하이드록시플라본(3,6-dihydroxyflavone),
3,7-디하이드록시플라본(3,7-dihydroxyflavone(레소갈란긴, Resogalangin)),
4',7-디하이드록시플라본(4',7-dihydroxyflavone),
5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin)),
7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin)),
5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin)),
5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-di-O-acetyl chrysin(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin)),
6,7-디하이드록시플라본(6,7-dihydroxyflavone),
7,4'-디하이드록시플라본(7,4'-dihydroxyflavone),
7,8-디하이드록시플라본(7,8-dihydroxyflavone),
3,5,7-트리하이드록시플라본(3,5,7-Trihydroxyflavone(갈란긴, Galangin)),
3,7,4'-트리하이드록시플라본(3,7,4'-trihydroxyflavone(레소켐퍼롤, Resokaempferol)),
4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin)),
5,3',4'-트리하이드록시플라본(5,3',4'-trihydroxyflavone),
5,6,7-트리하이드록시플라본(5,6,7-trihydroxyflavone(바이칼레인, Baicalein)),
5,7,2'-트리하이드록시플라본(5,7,2'-trihydroxyflavone),
5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin)),
5,7,8-트리하이드록시플라본(5,7,8-trihydroxyflavone(노르우고닌, Norwogonin)),
7,3',4'-트리하이드록시플라본(7,3',4'-trihydroxyflavone),
7,8,3'-트리하이드록시플라본(7,8,3'-trihydroxyflavone),
7,8,4'-트리하이드록시플라본(7,8,4'-trihydroxyflavone),
4',5,7-트리아세톡시 플라본(4',5,7-Triacetoxy flavone(아피제닌 트리아세테이트, Apigenin Triacetate)),
5-하이드록시-4',7-디메톡시플라본(5-Hydroxy-4',7-dimethoxyflavone),
5,7-디메톡시-4'-하이드록시플라본(5,7-Dimethoxy-4'-hydroxyflavone),
5,4'-디메톡시-7-하이드록시플라본(5,4'-Dimethoxy-7-hydroxyflavone),
3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin)),
3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol)),
5,6,7,4'-테트라하이드록시플라본(5,6,7,4'-Tetrahydroxyflavone(스쿠텔라레인, Scutellarein)),
4',5,6,7,8-펜타메톡시플라본(4',5,6,7,8-Pentamethoxyflavone(탄게레틴, Tangeretin)),
5,6,7,3',4'-펜타메톡시플라본(5,6,7,3',4'-Pentamethoxyflavone(시넨세틴, Sinensetin)),
5,7,8,3',4'-펜타메톡시플라본(5,7,8,3',4'-pentamethoxyflavone(이소시넨세틴, Isosinensetin)),
3,3',4',5,6,7-헥사하이드록시플라본(3,3',4',5,6,7-Hexahydroxyflavone(쿠에르세타게틴, Quercetagetin)),
3',4',5,6,7,8-헥사메톡시플라본(3',4',5,6,7,8-Hexamethoxyflavone(노빌레틴, Nobiletin)),
4',5,7-트리하이드록시-3'-메톡시플라본(4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavone(크리소에리올, Chrysoeriol)),
5,7,3'-트리하이드록시-4'-메톡시플라본(5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone(디오스메틴, Diosmetin)),
4',5,7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(4',5,7-Trihydroxy-6-methoxyflavone(히스피둘린, Hispidulin)),
5,7,4'-트리하이드록시-3,6,3'-트리메톡시플라본(5,7,4'-Trihydroxy-3,6,3'-trimethoxyflavone(제이세이딘, Jaceidin)),
3',4',7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(3',4',7-trihydroxy-6-methoxyflavone(네페틴, Nepetin)),
3,5,7,3',4'-펜타하이드록시-6-메톡시플라본(3,5,7,3',4'-Pentahydroxy-6-methoxyflavone(파투레틴, Patuletin)),
3,4',5,7-테트라하이드록시-3',6-디메톡시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxy-3',6-dimethoxyflavone(스피나세틴, Spinacetin)),
5,7,4'-트리하이드록시-3',5'-디메톡시플라본(5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone(트리신, Tricin)),
7-O-베타-D-아피오푸라노실-1,2-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Apiofuranosyl-1,2-beta-D-glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피인, Apiin)),
7-O-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피게트린, Apigetrin)),
5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin)),
7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin)),
4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin)),
4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin)),
5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일-2-O-(알파-L-햄노피라노실)-베타-D-글루코피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl-2-O-(alpha-L-rhamnopyranosyl)-beta-D-glucopyranoside(로이폴로사이드, Rhoifoloside)) 및
8알파-L-아라비노피라노실-6베타-D-글루코피라노실-5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4H-벤조피란-4-온(8alpha-L-arabinopyranosyl-6beta-D-glucopyranosyl-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-Benzopyran-4-one(샤프토사이드, Schaftoside))으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 탑재된 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에서 메트포르민(Metformin)은 다음 화학식 1의 화합물이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
.
본 발명에서 펜포르민(Phenformin)은 다음 화학식 2의 화합물이다:
[화학식 2]
Figure pat00002
.
본 발명에서 부포르민(Buformin)은 다음 화학식 3의 화합물이다:
[화학식 3]
Figure pat00003
.
본 발명에서 바이구아나이드(Biguanide)는 다음 화학식 4의 화합물이다:
[화학식 4]
Figure pat00004
.
본 발명에서, 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives) 및 플라바논 유도체(flavanone derivatives)들은 다음 화학식 5 내지 63의 화합물이다:
[화학식 5] flavone, hydroxyflavone or flavanone
Figure pat00005
상기 화학식에서 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 -H, -OH, CkH2k+1O- 또는 CkH2k+1COO-이고(k는 1 내지 5의 정수),
R6는 -H, -OH 또는 CmH2m+1O-이며(m은 1 내지 5의 정수),
R7 내지 R10은 각각 독립적으로 -H, -OH, CnH2n+1O- 또는 CnH2n+1COO- 또는
Figure pat00006
이고(n은 1 내지 5의 정수),
여기서 R1a 내지 R4a는 각각 독립적으로 -H, -OH, -CH2OH,
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives) 또는 플라바논 유도체(flavanone derivatives)은 다음 화학식 6 내지 63의 화합물 중에서 선택되는 것일 수 있다.
[화학식 6] 2'-하이드록시플라본 (2'-hydroxyflavone)
Figure pat00009
[화학식 7] 3-하이드록시플라본(3-hydroxyflavone(플라보놀, Flavonol))
Figure pat00010
[화학식 8] 3'-하이드록시플라본(3'-hydroxyflavone)
Figure pat00011
[화학식 9] 4'-하이드록시플라본(4'-hydroxyflavone)
Figure pat00012
[화학식 10] 5-하이드록시플라본(5-hydroxyflavone(프리뮬리텐, Primuliten))
Figure pat00013
[화학식 11] 6-하이드록시플라본(6-hydroxyflavone)
Figure pat00014
[화학식 12] 7-하이드록시플라본(7-hydroxyflavone)
Figure pat00015
[화학식 13] 8-하이드록시플라본(8-hydroxyflavone)
Figure pat00016
[화학식 14] 3',4'-디하이드록시플라본(3',4'-dihydroxyflavone)
Figure pat00017
[화학식 15] 3,6-디하이드록시플라본(3,6-dihydroxyflavone)
Figure pat00018
[화학식 16] 3,7-디하이드록시플라본(3,7-dihydroxyflavone(레소갈란긴, Resogalangin))
Figure pat00019
[화학식 17] 4',7-디하이드록시플라본(4',7-dihydroxyflavone)
Figure pat00020
[화학식 18] 5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin))
Figure pat00021
[화학식 19] 7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin))
Figure pat00022
[화학식 20] 5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin))
Figure pat00023
[화학식 21] 5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-di-O-acetyl chrysin(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin))
Figure pat00024
[화학식 22] 6,7-디하이드록시플라본(6,7-dihydroxyflavone)
Figure pat00025
[화학식 23] 7,4'-디하이드록시플라본(7,4'-dihydroxyflavone)
Figure pat00026
[화학식 24] 7,8-디하이드록시플라본(7,8-dihydroxyflavone)
Figure pat00027
[화학식 25] 3,5,7-트리하이드록시플라본(3,5,7-Trihydroxyflavone(갈란긴, Galangin))
Figure pat00028
[화학식 26] 3,7,4'-트리하이드록시플라본(3,7,4'-trihydroxyflavone(레소켐퍼롤, Resokaempferol))
Figure pat00029
[화학식 27] 4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin))
Figure pat00030
[화학식 28] 5,3',4'-트리하이드록시플라본(5,3',4'-trihydroxyflavone)
Figure pat00031
[화학식 29] 5,6,7-트리하이드록시플라본(5,6,7-trihydroxyflavone(바이칼레인, Baicalein))
Figure pat00032
[화학식 30] 5,7,2'-트리하이드록시플라본(5,7,2'-trihydroxyflavone)
Figure pat00033
[화학식 31] 5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin))
Figure pat00034
[화학식 32] 5,7,8-트리하이드록시플라본(5,7,8-trihydroxyflavone(노르우고닌, Norwogonin))
Figure pat00035
[화학식 33] 7,3',4'-트리하이드록시플라본(7,3',4'-trihydroxyflavone)
Figure pat00036
[화학식 34] 7,8,3'-트리하이드록시플라본(7,8,3'-trihydroxyflavone)
Figure pat00037
[화학식 35] 7,8,4'-트리하이드록시플라본(7,8,4'-trihydroxyflavone)
Figure pat00038
[화학식 36] 4',5,7-트리아세톡시 플라본(4',5,7-Triacetoxy flavone(아피제닌 트리아세테이트, Apigenin Triacetate))
Figure pat00039
[화학식 37] 5-하이드록시-4',7-디메톡시플라본(5-Hydroxy-4',7-dimethoxyflavone)
Figure pat00040
[화학식 38] 5,7-디메톡시-4'-하이드록시플라본(5,7-Dimethoxy-4'-hydroxyflavone)
Figure pat00041
[화학식 39] 5,4'-디메톡시-7-하이드록시플라본(5,4'-Dimethoxy-7-hydroxyflavone)
Figure pat00042
[화학식 40] 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin))
Figure pat00043
[화학식 41] 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol))
Figure pat00044
[화학식 42] 5,6,7,4'-테트라하이드록시플라본(5,6,7,4'-Tetrahydroxyflavone(스쿠텔라레인, Scutellarein))
Figure pat00045
[화학식 43] 4',5,6,7,8-펜타메톡시플라본(4',5,6,7,8-Pentamethoxyflavone(탄게레틴, Tangeretin))
Figure pat00046
[화학식 44] 5,6,7,3',4'-펜타메톡시플라본(5,6,7,3',4'-Pentamethoxyflavone(시넨세틴, Sinensetin))
Figure pat00047
[화학식 45] 5,7,8,3',4'-펜타메톡시플라본(5,7,8,3',4'-pentamethoxyflavone(이소시넨세틴, Isosinensetin))
Figure pat00048
[화학식 46] 3,3',4',5,6,7-헥사하이드록시플라본(3,3',4',5,6,7-Hexahydroxyflavone(쿠에르세타게틴, Quercetagetin))
Figure pat00049
[화학식 47] 3',4',5,6,7,8-헥사메톡시플라본(3',4',5,6,7,8-Hexamethoxyflavone(노빌레틴, Nobiletin))
Figure pat00050
[화학식 48] 4',5,7-트리하이드록시-3'-메톡시플라본(4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavone(크리소에리올, Chrysoeriol))
Figure pat00051
[화학식 49] 5,7,3'-트리하이드록시-4'-메톡시플라본(5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone(디오스메틴, Diosmetin))
Figure pat00052
[화학식 50] 4',5,7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(4',5,7-Trihydroxy-6-methoxyflavone(히스피둘린, Hispidulin))
Figure pat00053
[화학식 51] 5,7,4'-트리하이드록시-3,6,3'-트리메톡시플라본(5,7,4'-Trihydroxy-3,6,3'-trimethoxyflavone(제이세이딘, Jaceidin))
Figure pat00054
[화학식 52] 3',4',7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(3',4',7-trihydroxy-6-methoxyflavone(네페틴, Nepetin))
Figure pat00055
[화학식 53] 3,5,7,3',4'-펜타하이드록시-6-메톡시플라본(3,5,7,3',4'-Pentahydroxy-6-methoxyflavone(파투레틴, Patuletin))
Figure pat00056
[화학식 54] 3,4',5,7-테트라하이드록시-3',6-디메톡시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxy-3',6-dimethoxyflavone(스피나세틴, Spinacetin))
Figure pat00057
[화학식 55] 5,7,4'-트리하이드록시-3',5'-디메톡시플라본(5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone(트리신, Tricin))
Figure pat00058
[화학식 56] 7-O-베타-D-아피오푸라노실-1,2-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Apiofuranosyl-1,2-beta-D-glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피인, Apiin))
Figure pat00059
[화학식 57] 7-O-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피게트린, Apigetrin))
Figure pat00060
[화학식 58] 5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin))
Figure pat00061
[화학식 59] 7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin))
Figure pat00062
[화학식 60] 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin))
Figure pat00063
[화학식 61] 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin))
Figure pat00064
[화학식 62] 5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일-2-O-(알파-L-햄노피라노실)-베타-D-글루코피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl-2-O-(alpha-L-rhamnopyranosyl)-beta-D-glucopyranoside(로이폴로사이드, Rhoifoloside))
Figure pat00065
및
[화학식 63] 8알파-L-아라비노피라노실-6베타-D-글루코피라노실-5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4H-벤조피란-4-온(8alpha-L-arabinopyranosyl-6beta-D-glucopyranosyl-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-Benzopyran-4-one(샤프토사이드, Schaftoside))
Figure pat00066
.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 0.1 mM 내지 100 mM일 수 있고, 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 의약 중 함량은 제제 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시 플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 따는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하나의 단일제제로 제형화 되는 경우, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt% 이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이고, 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%이다. 한편, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있다. 또한, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 가변적이기는 하나, 전체 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 약 99.00wt%이고, 구체적으로 약 1 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 70 wt%일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 각각 따로 제제화 되어 병용되는 경우, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함유 제제 내 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%이다. 또한, 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함유 제제 내 플라본 유도체, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.9 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80wt% 일 수 있다. 한편, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 각각 따로 제제화되어 병용되는 경우, 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 가변적이기는 하나, 각 함유 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.00 wt%이고, 구체적으로 약 1 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 70 wt%일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나 이로 한정되지 않으며, 필요에 따라 적절한 제형으로 제형화가 가능하다.
또한, 본 발명은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트를 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트에 있어 병용제제의 각 성분의 함량, 함량비, 암에 대해서는 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 설명과 동일한 바, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용한다.
본 발명에 있어서, 바이구아나이드 계열 화합물 및/또는 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체의 복합, 혼합 또는 병용제제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있는 바, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 화학식 63으로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 63로 표시되는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 개선방법을 제공한다.
본 발명의 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용투여는 암세포 특이적이고 상승적으로 항암 활성을 나타내는 바 암의 예방 또는 개선하는데 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제의 복합, 혼합 또는 병용투여는 암세포 특이적으로 항암 활성을 나타내는바 암을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 효리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 배합된 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 복합, 혼합 또는 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제 1 성분; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제 2 성분은, 배합, 복합, 혼합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 상기 언급된 암 질환을 포함하는 다양한 암이 본 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 유방암, 대장암, 폐암, 전립선암, 췌장암 및 정상 세포에 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체를 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 정상세포에서는 아무 변화를 나타내지 않았지만 암세포에서는 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 더불어 메트포르민 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 각각을 단독으로 처리한 경우보다 복합, 혼합 또는 병용처리한 경우, 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다.
본 발명에서 대상은 암 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 일반적으로 대상은 인간 암 환자이다. 본 발명의 일 양태에서, 대상은 사람이 아닌 영장류와 같은 비인간 포유동물, 모델 시스템에 사용된 동물(예를 들어, 약제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 마우스 및 랫트) 및 그 밖의 포유동물, 예를 들어 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 원숭이와 같은 유인원류 동물일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 암환자의 치료를 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제와 병행하여 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제 용도를 제공한다. 상기 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바이구아나이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명은 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제 용도를 제공한다. 상기 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 바이구아나이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명은 암의 예방 및 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 플라본, 하이드록시플라본, 플라바논, 플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체, 플라바논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제의 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명의 권리범위를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다.
<실시예 1> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<1-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin))의 항암 활성 확인
메트포르민(metformin) 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 유방암 세포주인 MCF-7 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양하여, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 5 mM 농도로 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 0.01, 0.1, 1, 10 μM 농도로 처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24, 48, 72시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 1a). 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 정상세포 대조군의 경우 약물을 처리하고 24, 48, 72, 96시간 동안 배양하였다(도 1b).
그 결과, 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 1a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-8%로 매우 약하게 나타나서 메트포르민과 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 1b).
<1-2> 대장암에서 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 및 CaCo2 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24, 48, 72, 96시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 2 내지 도 3에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 2 내지 도 3).
<1-3> 폐암에서 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24, 48, 72, 96시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 4).
<1-4> 전립선암에서 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 및 LNCaP 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24, 48, 72, 96시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 5 내지 도 6에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 5 내지 도 6).
<1-5> 췌장암에서 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 및 MIPaCa-2 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24, 48, 72, 96시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1, 10 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 7 내지 도 8).
상기 결과를 통해 메트포르민과 5,7,4'-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 매우 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 2> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<2-1> 유방암에서 펜포르민(Phenformin) 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin))의 항암 활성 확인
펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 9a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 9a). 반면, 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-28%로 나타나서 펜포르민과 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 9b).
<2-2> 대장암에서 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 10).
<2-3> 폐암에서 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 11).
<2-4> 전립선암에서 펜포르민 및 5,7,4'-trihydroxyflavone의 항암 활성 확인
펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 12).
<2-5> 췌장암에서 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 펜포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 13).
상기 결과를 통해 펜포르민과 5,7,4'-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<3-1> 유방암에서 부포르민(Buformin) 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin))의 항암 활성 확인
부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 14a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 10, 100, 1000 μM의 부포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 부포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 14a). 반면, 10, 100, 1000 μM의 펜포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-16%로 나타나서 부포르민과 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 14b).
<3-2> 대장암에서 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 10, 100, 1000 μM의 부포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 부포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 15).
<3-3> 폐암에서 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 10, 100, 1000 μM의 부포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 부포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 16).
<3-4> 전립선암에서 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 17에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 10, 100, 1000 μM의 부포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 부포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 17).
<3-5> 췌장암에서 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 부포르민 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 10, 100, 1000 μM의 부포르민 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 부포르민 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 18).
상기 결과를 통해 부포르민과 5,7,4'-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 4> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<4-1> 유방암에서 바이구아나이드(Biguanide) 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin))의 항암 활성 확인
바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 19a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 19a). 반면, 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-27%로 나타나서 바이구아나이드와 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 19b).
<4-2> 대장암에서 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 20에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 20).
<4-3> 폐암에서 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 21에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 21).
<4-4> 전립선암에서 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 22에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 22).
<4-5> 췌장암에서 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성 확인
바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 및 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 23에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 또는 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10, 100, 1000 μM의 바이구아나이드 및 20 μM의 5,7,4'-트리하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 23).
상기 결과를 통해 바이구아나이드와 5,7,4'-트리하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 5> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<5-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 24a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 24a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 5,7-디하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-18%로 나타나서 메트프로민과 5,7-디하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 24b).
<5-2> 대장암에서 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 25에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 25).
<5-3> 폐암에서 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 26에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 26).
<5-4> 전립선암에서 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 27에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 27).
<5-5> 췌장암에서 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 5,7-디하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 28에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 28).
상기 결과를 통해 메트포르민과 5,7-디하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 6> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<6-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 29a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 29a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 7-O-아세틸 크리신을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-18%로 나타나서 메트프로민과 7-O-아세틸 크리신의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 29b).
<6-2> 대장암에서 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 30에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 30).
<6-3> 폐암에서 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 31에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 31).
<6-4> 전립선암에서 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 32에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 32).
<6-5> 췌장암에서 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 7-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 33에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 7-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 33).
상기 결과를 통해 메트포르민과 7-O-아세틸 크리신 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 7> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<7-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 34a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 34a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 5,7-디-O-메톡시 크리신을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-26%로 나타나서 메트프로민과 5,7-디-O-메톡시 크리신의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 34b).
<7-2> 대장암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 35에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 35).
<7-3> 폐암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 36에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 36).
<7-4> 전립선암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 37에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 37).
<7-5> 췌장암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-메톡시 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 38에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-메톡시 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 38).
상기 결과를 통해 메트포르민과 5,7-디-O-메톡시 크리신 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 8> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<8-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-디-O-아세틸 크리신(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 39a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 39a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 5,7-디-O-아세틸 크리신을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-13%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 5,7-디-O-아세틸 크리신의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 39b).
<8-2> 대장암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 40에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-di-O-methoxy chrysin을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 40).
<8-3> 폐암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 41에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 41).
<8-4> 전립선암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 42에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 42).
<8-5> 췌장암에서 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 5,7-디-O-아세틸 크리신을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 43에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7-디-O-아세틸 크리신을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 43).
상기 결과를 통해 메트포르민과 5,7-디-O-아세틸 크리신 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 9> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<9-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 44a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 44a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-9%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 44b).
<9-2> 대장암에서 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 45에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 45).
<9-3> 폐암에서 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 46에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 46).
<9-4> 전립선암에서 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 47에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 47).
<9-5> 췌장암에서 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 48에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 48).
상기 결과를 통해 메트포르민과 3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 10> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<10-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 49a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 49a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-12%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 49b).
<10-2> 대장암에서 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 50에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 50).
<10-3> 폐암에서 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 51에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 51).
<10-4> 전립선암에서 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 52에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 52).
<10-5> 췌장암에서 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성 확인
메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 53에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 53).
상기 결과를 통해 메트포르민과 3,4′,5,7-테트라하이드록시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 11> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<11-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 54a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 54a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-16%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 54b).
<11-2> 대장암에서 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 55에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 55).
<11-3> 폐암에서 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 56에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 56).
<11-4> 전립선암에서 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 57에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 57).
<11-5> 췌장암에서 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 58에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 5,7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 58).
상기 결과를 통해 메트포르민과 5,7,3′,4′-플라본-3-올 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 12> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<12-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 59a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 59a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 7,3′,4′-플라본-3-올을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-15%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 7,3′,4′-플라본-3-올의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 59b).
<12-2> 대장암에서 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 60에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 60).
<12-3> 폐암에서 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 61에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 61).
<12-4> 전립선암에서 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 62에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 62).
<12-5> 췌장암에서 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성 확인
메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 7,3′,4′-플라본-3-올을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 63에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 7,3′,4′-플라본-3-올을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 63).
상기 결과를 통해 메트포르민과 7,3′,4′-플라본-3-올 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 13> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives)의 항암 활성 확인
<13-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 64a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 64a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-33%로 나타나서 메트프로민과 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 적음을 확인하였다(도 64b).
<13-2> 대장암에서 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 65에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 65).
<13-3> 폐암에서 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 66에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 66).
<13-4> 전립선암에서 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 67에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 67).
<13-5> 췌장암에서 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 68에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 68).
상기 결과를 통해 메트포르민과 4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 14> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 플라바논(flavanone derivatives)의 항암 활성 확인
<14-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 69a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 69a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-4%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 69b).
<14-2> 대장암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 70에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 70).
<14-3> 폐암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 71에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 71).
<14-4> 전립선암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 72에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 72).
<14-5> 췌장암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 73에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 73).
상기 결과를 통해 메트포르민과 4',5,7-트리하이드록시플라바논 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 15> 바이구아나이드(biguanide) 계열 및 플라바논(flavanone derivatives)의 항암 활성 확인
<15-1> 유방암에서 메트포르민(Metformin) 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin))의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 유방암 세포주인 MBA-MB-231 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 74a에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 74a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-9%로 매우 약하게 나타나서 메트프로민과 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 74b).
<15-2> 대장암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 대장암 세포주인 HCT-116 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 75에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 75).
<15-3> 폐암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성을 알아보기 위하여, 폐암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 폐암 세포주인 HCC1195 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 76에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 76).
<15-4> 전립선암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 전립선암 세포주인 DU145 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 77에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 77).
<15-5> 췌장암에서 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성 확인
메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법에서 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 78에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 바이구아나이드 및 0.1, 1, 10 μM의 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 천정효과가 나타남을 확인하였다(도 78).
상기 결과를 통해 메트포르민과 4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코사이드 또는 이의 염을 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
결론적으로 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물과 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 여러 종류의 암세포에서는 탁월한 암세포 성장억제 효과를 보여주었다.

Claims (12)

  1. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
    바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
    바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는. 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 5]
    Figure pat00067

    상기 화학식에서 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 -H, -OH, CkH2k+1O- 또는 CkH2k+1COO-이고(k는 1 내지 5의 정수),
    R6는 -H, -OH 또는 CmH2m+1O-이며(m은 1 내지 5의 정수),
    R7 내지 R10은 각각 독립적으로 -H, -OH, CnH2n+1O- 또는 CnH2n+1COO- 또는
    Figure pat00068
    이고(n은 1 내지 5의 정수),
    여기서 R1a 내지 R4a는 각각 독립적으로 -H, -OH, -CH2OH,
    Figure pat00069
    또는
    Figure pat00070
    이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 내지 R10 중 적어도 하나는 -OH인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    플라본 유도체, 하이드록시플라본 유도체 또는 플라바논 유도체는
    2'-하이드록시플라본(2'-hydroxyflavone),
    3-하이드록시플라본(3-hydroxyflavone(플라보놀, Flavonol)),
    3'-하이드록시플라본(3'-hydroxyflavone),
    4'-하이드록시플라본(4'-hydroxyflavone),
    5-하이드록시플라본(5-hydroxyflavone(프리뮬리텐, Primuliten)),
    6-하이드록시플라본(6-hydroxyflavone),
    7-하이드록시플라본(7-hydroxyflavone),
    8-하이드록시플라본(8-hydroxyflavone),
    3',4'-디하이드록시플라본(3',4'-dihydroxyflavone),
    3,6-디하이드록시플라본(3,6-dihydroxyflavone),
    3,7-디하이드록시플라본(3,7-dihydroxyflavone(레소갈란긴, Resogalangin)),
    4',7-디하이드록시플라본(4',7-dihydroxyflavone),
    5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin)),
    7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin)),
    5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin)),
    5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-디-O-아세틸 크리신(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin)),
    6,7-디하이드록시플라본(6,7-dihydroxyflavone),
    7,4'-디하이드록시플라본(7,4'-dihydroxyflavone),
    7,8-디하이드록시플라본(7,8-dihydroxyflavone),
    3,5,7-트리하이드록시플라본(3,5,7-Trihydroxyflavone(갈란긴, Galangin)),
    3,7,4'-트리하이드록시플라본(3,7,4'-trihydroxyflavone(레소켐퍼롤, Resokaempferol)),
    4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin)),
    5,3',4'-트리하이드록시플라본(5,3',4'-trihydroxyflavone),
    5,6,7-트리하이드록시플라본(5,6,7-trihydroxyflavone(바이칼레인, Baicalein)),
    5,7,2'-트리하이드록시플라본(5,7,2'-trihydroxyflavone),
    5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin)),
    5,7,8-트리하이드록시플라본(5,7,8-trihydroxyflavone(노르우고닌, Norwogonin)),
    7,3',4'-트리하이드록시플라본(7,3',4'-trihydroxyflavone),
    7,8,3'-트리하이드록시플라본(7,8,3'-trihydroxyflavone),
    7,8,4'-트리하이드록시플라본(7,8,4'-trihydroxyflavone),
    4',5,7-트리아세톡시 플라본(4',5,7-Triacetoxy flavone(아피제닌 트리아세테이트, Apigenin Triacetate)),
    5-하이드록시-4',7-디메톡시플라본(5-Hydroxy-4',7-dimethoxyflavone),
    5,7-디메톡시-4'-하이드록시플라본(5,7-Dimethoxy-4'-hydroxyflavone),
    5,4'-디메톡시-7-하이드록시플라본(5,4'-Dimethoxy-7-hydroxyflavone),
    3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin)),
    3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol)),
    5,6,7,4'-테트라하이드록시플라본(5,6,7,4'-Tetrahydroxyflavone(스쿠텔라레인, Scutellarein)),
    4',5,6,7,8-펜타메톡시플라본(4',5,6,7,8-Pentamethoxyflavone(탄게레틴, Tangeretin)),
    5,6,7,3',4'-펜타메톡시플라본(5,6,7,3',4'-Pentamethoxyflavone(시넨세틴, Sinensetin)),
    5,7,8,3',4'-펜타메톡시플라본(5,7,8,3',4'-pentamethoxyflavone(이소시넨세틴, Isosinensetin)),
    3,3',4',5,6,7-헥사하이드록시플라본(3,3',4',5,6,7-Hexahydroxyflavone(쿠에르세타게틴, Quercetagetin)),
    3',4',5,6,7,8-헥사메톡시플라본(3',4',5,6,7,8-Hexamethoxyflavone(노빌레틴, Nobiletin)),
    4',5,7-트리하이드록시-3'-메톡시플라본(4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavone(크리소에리올, Chrysoeriol)),
    5,7,3'-트리하이드록시-4'-메톡시플라본(5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone(디오스메틴, Diosmetin)),
    4',5,7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(4',5,7-Trihydroxy-6-methoxyflavone(히스피둘린, Hispidulin)),
    5,7,4'-트리하이드록시-3,6,3'-트리메톡시플라본(5,7,4'-Trihydroxy-3,6,3'-trimethoxyflavone(제이세이딘, Jaceidin)),
    3',4',7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(3',4',7-trihydroxy-6-methoxyflavone(네페틴, Nepetin)),
    3,5,7,3',4'-펜타하이드록시-6-메톡시플라본(3,5,7,3',4'-Pentahydroxy-6-methoxyflavone(파투레틴, Patuletin)),
    3,4',5,7-테트라하이드록시-3',6-디메톡시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxy-3',6-dimethoxyflavone(스피나세틴, Spinacetin)),
    5,7,4'-트리하이드록시-3',5'-디메톡시플라본(5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone(트리신, Tricin)),
    7-O-베타-D-아피오푸라노실-1,2-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Apiofuranosyl-1,2-beta-D-glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피인, Apiin)),
    7-O-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피게트린, Apigetrin)),
    5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin)),
    7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin)),
    4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin)),
    4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin)),
    5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일-2-O-(알파-L-햄노피라노실)-베타-D-글루코피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl-2-O-(alpha-L-rhamnopyranosyl)-beta-D-glucopyranoside(로이폴로사이드, Rhoifoloside)) 및
    8알파-L-아라비노피라노실-6베타-D-글루코피라노실-5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4H-벤조피란-4-온(8alpha-L-arabinopyranosyl-6beta-D-glucopyranosyl-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-Benzopyran-4-one(샤프토사이드, Schaftoside))으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인,
    암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    화학식 5의 화합물은,
    2'-하이드록시플라본(2'-hydroxyflavone),
    3-하이드록시플라본(3-hydroxyflavone(플라보놀, Flavonol)),
    3'-하이드록시플라본(3'-hydroxyflavone),
    4'-하이드록시플라본(4'-hydroxyflavone),
    5-하이드록시플라본(5-hydroxyflavone(프리뮬리텐, Primuliten)),
    6-하이드록시플라본(6-hydroxyflavone),
    7-하이드록시플라본(7-hydroxyflavone),
    8-하이드록시플라본(8-hydroxyflavone),
    3',4'-디하이드록시플라본(3',4'-dihydroxyflavone),
    3,6-디하이드록시플라본(3,6-dihydroxyflavone),
    3,7-디하이드록시플라본(3,7-dihydroxyflavone(레소갈란긴, Resogalangin)),
    4',7-디하이드록시플라본(4',7-dihydroxyflavone),
    5,7-디하이드록시플라본(5,7-dihydroxyflavone(크리신, Chrysin)),
    7-O-아세틸 크리신(7-O-acetyl chrysin(모노아세틸 크리신, Monoacetyl chrysin)),
    5,7-디-O-메톡시 크리신(5,7-di-O-methoxy chrysin(디메틸 크리신, Dimethyl chrysin)),
    5,7-디-O-아세틸 크리신(5,7-디-O-아세틸 크리신(디아세틸 크리신, Diacetyl chrysin)),
    6,7-디하이드록시플라본(6,7-dihydroxyflavone),
    7,4'-디하이드록시플라본(7,4'-dihydroxyflavone),
    7,8-디하이드록시플라본(7,8-dihydroxyflavone),
    3,5,7-트리하이드록시플라본(3,5,7-Trihydroxyflavone(갈란긴, Galangin)),
    3,7,4'-트리하이드록시플라본(3,7,4'-trihydroxyflavone(레소켐퍼롤, Resokaempferol)),
    4',5,7-트리하이드록시플라바논(4',5,7-Trihydroxyflavanone(나린제닌, Naringenin)),
    5,3',4'-트리하이드록시플라본(5,3',4'-trihydroxyflavone),
    5,6,7-트리하이드록시플라본(5,6,7-trihydroxyflavone(바이칼레인, Baicalein)),
    5,7,2'-트리하이드록시플라본(5,7,2'-trihydroxyflavone),
    5,7,4'-트리하이드록시플라본(5,7,4'-trihydroxyflavone(아피제닌, Apigenin)),
    5,7,8-트리하이드록시플라본(5,7,8-trihydroxyflavone(노르우고닌, Norwogonin)),
    7,3',4'-트리하이드록시플라본(7,3',4'-trihydroxyflavone),
    7,8,3'-트리하이드록시플라본(7,8,3'-trihydroxyflavone),
    7,8,4'-트리하이드록시플라본(7,8,4'-trihydroxyflavone),
    4',5,7-트리아세톡시 플라본(4',5,7-Triacetoxy flavone(아피제닌 트리아세테이트, Apigenin Triacetate)),
    5-하이드록시-4',7-디메톡시플라본(5-Hydroxy-4',7-dimethoxyflavone),
    5,7-디메톡시-4'-하이드록시플라본(5,7-Dimethoxy-4'-hydroxyflavone),
    5,4'-디메톡시-7-하이드록시플라본(5,4'-Dimethoxy-7-hydroxyflavone),
    3',4',5,7-테트라하이드록시플라본(3',4',5,7-Tetrahydroxyflavone(루테올린, Luteolin)),
    3,4',5,7-테트라하이드록시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxyflavone(캠퍼롤, Kaempferol)),
    5,6,7,4'-테트라하이드록시플라본(5,6,7,4'-Tetrahydroxyflavone(스쿠텔라레인, Scutellarein)),
    4',5,6,7,8-펜타메톡시플라본(4',5,6,7,8-Pentamethoxyflavone(탄게레틴, Tangeretin)),
    5,6,7,3',4'-펜타메톡시플라본(5,6,7,3',4'-Pentamethoxyflavone(시넨세틴, Sinensetin)),
    5,7,8,3',4'-펜타메톡시플라본(5,7,8,3',4'-pentamethoxyflavone(이소시넨세틴, Isosinensetin)),
    3,3',4',5,6,7-헥사하이드록시플라본(3,3',4',5,6,7-Hexahydroxyflavone(쿠에르세타게틴, Quercetagetin)),
    3',4',5,6,7,8-헥사메톡시플라본(3',4',5,6,7,8-Hexamethoxyflavone(노빌레틴, Nobiletin)),
    4',5,7-트리하이드록시-3'-메톡시플라본(4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavone(크리소에리올, Chrysoeriol)),
    5,7,3'-트리하이드록시-4'-메톡시플라본(5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone(디오스메틴, Diosmetin)),
    4',5,7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(4',5,7-Trihydroxy-6-methoxyflavone(히스피둘린, Hispidulin)),
    5,7,4'-트리하이드록시-3,6,3'-트리메톡시플라본(5,7,4'-Trihydroxy-3,6,3'-trimethoxyflavone(제이세이딘, Jaceidin)),
    3',4',7-트리하이드록시-6-메톡시플라본(3',4',7-trihydroxy-6-methoxyflavone(네페틴, Nepetin)),
    3,5,7,3',4'-펜타하이드록시-6-메톡시플라본(3,5,7,3',4'-Pentahydroxy-6-methoxyflavone(파투레틴, Patuletin)),
    3,4',5,7-테트라하이드록시-3',6-디메톡시플라본(3,4',5,7-Tetrahydroxy-3',6-dimethoxyflavone(스피나세틴, Spinacetin)),
    5,7,4'-트리하이드록시-3',5'-디메톡시플라본(5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone(트리신, Tricin)),
    7-O-베타-D-아피오푸라노실-1,2-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Apiofuranosyl-1,2-beta-D-glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피인, Apiin)),
    7-O-베타-D-글루코실-5,7,4'-트리하이드록시플라본(7-O-beta-D-Glucosyl-5,7,4'-trihydroxyflavone(아피게트린, Apigetrin)),
    5,7,3′,4′-플라본-3-올(5,7,3′,4′-flavon-3-ol(쿠에르세틴, Quercetin)),
    7,3′,4′-플라본-3-올(7,3′,4′-flavon-3-ol(피세틴, Fisetin)),
    4',5-디하이드록시-7-메톡시플라본(4',5-Dihydroxy-7-methoxyflavone(겐콰닌, Genkwanin)),
    4',5,7-트리하이드록시플라바논-7-램노글루코시드(4',5,7-Trihydroxyflavanone-7-rhamnoglucoside(나린진, Naringin)),
    5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일-2-O-(알파-L-햄노피라노실)-베타-D-글루코피라노사이드(5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl-2-O-(alpha-L-rhamnopyranosyl)-beta-D-glucopyranoside(로이폴로사이드, Rhoifoloside)) 및
    8알파-L-아라비노피라노실-6베타-D-글루코피라노실-5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4H-벤조피란-4-온(8alpha-L-arabinopyranosyl-6beta-D-glucopyranosyl-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-Benzopyran-4-one(샤프토사이드, Schaftoside))으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인,
    암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은을 포함하는 제 2 성분의 배합비는,
    1 : 0.0000001 중량부 내지 1 : 10 중량부인,
    암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서,
    바이구아나이드 계약 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분의 배합비는,
    1 : 0.0000001 중량부 내지 1 : 10 중량부인,
    암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적 조성물은, 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및
    플라본(flavone), 하이드록시플라본(hydroxyflavone), 플라바논(flavanone), 플라본 유도체(flavone derivatives), 하이드록시플라본 유도체(hydroxyflavone derivatives), 플라바논 유도체(flavanone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 복합, 혼합 또는 병용적으로 포함하는,
    암 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
  12. 제11항에 있어서,
    복합, 혼합 또는 병용제는, 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형인, 암 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.


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