KR20210103426A - 담즙산 또는 이의 유도체, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 중 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 담즙산 또는 이의 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 항바이러스제 중 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 담즙산 또는 이의 염 및 바이구아나이드 계열 화합물의 조합, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제의 조합, 담즙산, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제의 조합, 여기에 항우울제 또는 치아졸리딘디온 계열 화합물이 추가된 조합이 각각을 단독으로 처리하였을 때에는 항암 효과가 미약하나, 복합, 혼합 또는 병용처리하는 경우 다양한 암종에서 현저히 높은 항암 효과가 나타나는 것을 확인하였으므로, 상기 화합물 복합, 혼합 또는 병용제제는 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 담즙산 또는 이의 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 항바이러스제 중 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 담즙산 또는 이의 유도체, 바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 신체의 조직 또는 다른 부분에 접하여 퍼져나갈 수 있는 조절되지 않는 세포의 비정상적 성장에 의한 질환으로, 암세포는 암세포가 함께 덩어리화되어 있는 고형종양을 형성하거나 백혈병에서와 같이 분산된 세포로서 존재할 수 있다. 정상세포는 성숙될 때까지 분화하고 이후 필요에 따라서 손상되거나 죽은 세포를 교체하나, 암세포는 끊임없이 분화하여 결국 인근 세포를 밀어내고 다른 부분으로 퍼지게 되어 악성으로 불린다. 악성 종양 세포는 혈류 또는 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 전이되며, 여기에서 증식하고 새로운 종양을 형성한다.
암은 다양한 치료방법이 개발되었음에도 불구하고, 전 세계적으로 여전히 인간의 건강을 심각하게 위협하고 있다. 현재 주요 암 치료법으로는 외과적 수술, 방사선 치료, 호르몬 요법 및 화학 요법이 있으며, 그 중 화학 요법은 하나 이상의 항암제를 사용하여 암을 직접 치료하거나 증상을 완화시키는 방법이다.
전통적인 화학 요법제는 암세포 분열 및 대사를 방해하거나, 핵산 또는 단백질의 생합성을 억제함으로써, 암 세포에 대한 세포독성을 나타내게 된다. 그러나 이러한 화학 요법제는 항암제에 대하여 암세포가 저항성을 가지게 되는 문제 및 정상 조직에 대해 독성을 나타내는 등 심각한 부작용을 초래하는 문제가 있다. 특히 기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포에도 독성을 미침으로써 다양한 부작용을 초래하고 있는 경우가 많다. 따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내며 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 필요하다.
담즙산의 일종으로 콜산(cholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 리토콜산(lithocholic acid) 등이 있으며, 다양한 담즙산 및 이의 유도체들의 항암 효과가 검토되고 있다. 일예로 우르소데옥시콜산은 대장암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었고, 우르소데옥시콜산 및 케노데옥시콜산 유도체는 전립선암, 유방암 등에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었다.
메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 또는 바이구아나이드(biguanide)는 같은 바이구아나이드(biguanide) 계열의 약물은 간에서 당의 생성을 저해하고 말초혈관에서 당사용을 촉진하는 제2형 당뇨병 치료제로 아직도 널리 사용되고 있다. 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 바이구아나이드는 대사조절의 핵심효소인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 단백질, 지방 지질, 글리코겐 합성을 저해하고 분해를 촉진하며, 인슐린, IGF1, 렙틴, 아디포넥틴의 생성을 저해한다. 한편, 활성화된 AMPK는 세포의 재생을 억제하기 때문에 암세포의 대사를 저해하고, 세포분열을 저해한다. AMPK 활성화는 직접 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 저해하여 결국에는 단백질합성을 저해함으로써 암세포의 증식을 억제한다. 특히, 메트포르민은 혈관형성촉진인자들의 발현을 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 항암기전으로 인해 메트포르민 및 펜포르민은 단독으로 또는 다른 항암제와의 조합으로 여러 종류의 암의 임상시험에 사용이 시도되었으나, 그 치료효과는 다르게 나타났으며, 아직 여러 문제로 항암제로 허가되지는 못한 상태이다.
항바이러스제는 인체에 침입한 바이러스의 작용을 약화 혹은 소멸시킴으로써 바이러스에 의한 감염질환을 치료하는 약물로, 바이러스의 증식을 억제하는 작용을 가진다. 작용기전에 따라 바이러스 부착 및 침투 억제제와 바이러스 증식 저해제로 분류할 수 있다. 대부분의 항바이러스제는 바이러스 증식에 필요한 여러 종류의 효소들을 저해하여 항바이러스 작용을 나타낸다.
인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV), 특히 HIV 유형-1(HIV-1) 및 유형-2(HIV-2)로 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 연결되어 왔다. HIV는 레트로바이러스이기 때문에, HIV 복제 주기는 역전사효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다. 또한, HIV 역전사효소의 효소 작용을 억제하는 화합물이 HIV 항바이러스제로 개발되고 있다.
HIV 역전사효소의 효소 작용을 억제하는 화합물로는 뉴클레오시드 계열 역전사효소 저해제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NRTI) 계열 화합물과 비뉴클레오시드 역전사 저해제(Non nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) 계열 화합물이 있다. NRTI는 주로 전구체로 복용하며, 이후 숙주 세포에 들어가 인산화되어 뉴클레오티드 형태로 변환되면서 약물로써 활성을 갖게 된다. NRTI는 공동적으로 뉴클레오시드의 당분자의 3-OH(수산화기)가 없기 때문에 바이러스의 DNA 합성과정에서 DNA 가닥에 끼어들어가 DNA 체인의 다음에 오는 뉴클레오티드와의 3'-5' 인산에스터 결합을 차단함으로써 DNA 합성을 종료시킨다. FDA 승인받은 NRTI로는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate) 등이 있다. NNRTI는 NRTI와 다르게 바이러스 DNA 합성 종료자로서 역할하지 않고, 역전사 효소의 활성부위 근처의 소수성 낭(hydrophobic pocket)에 직접 결합하여 효소의 구조를 변화시킴으로써 효소작용을 억제한다. FDA 승인받은 NNRTI로는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine) 등이 있다.
단백질분해효소 억제제(Protease inhibitors, PIs)는 감염력이 없는 비리온(virion)에 함유되어 있는 Gag와 Gag-Pol의 전구체 단백질을 절단시켜 감염력있는 성숙한 바이러스로 변화시켜주는 효소를 억제하는 화합물로, 초기에는 상기 효소가 바이러스 증식에 매우 중요한 역할을 하면서도 크기는 11 kDa로 매우 작아 내성 발생이 적을 것으로 기대했지만 내성 돌연변이가 매우 높은 빈도로 발생하여 현재는 3가지 항-HIV 약제를 투여하는 '칵테일 요법'에만 주로 사용된다. PIs로는 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir) 등이 있다
최근에는, 이들 항바이러스제의 항암 효과가 검토되고 있다. 일예로 에파비렌즈는 교모세포종, 췌장암 및 난소암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었고, 에트라비린은 난소암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었으며, 네비라핀은 간암 및 갑상선암에서 암세포 전이 억제 효과가 있는 것으로 보고되었고, 넬피나비르, 로피나비르 및 빈크리스틴(vincristine)의 조합이 경구 편평 상피암 세포의 생존력 감소 효과가 있는 것으로 보고되었다.
항우울제는 우울증과 관련된 신경전달물질(세로토닌(serotonin), 노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamine))의 불균형을 조절하여 우울 증상을 개선하는 약물로 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants, TCAs), 모노아민 산화효소 저해제(monoamine oxidase inhibitors, MAOIs), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs) 등으로 분류될 수 있다.
삼환계 항우울제는 신경 세포 말단에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 차단하여 시냅스 내 신경전달물질의 농도를 증가시켜 우울 증상을 개선하는 물질로, 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine) 등이 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 신경세포 말단에서 선택적으로 세로토닌의 재흡수를 차단하여 시냅스 내 세로토닌의 농도를 증가시켜 세로토닌의 활성이 증가되어 우울증상이 완화되는 물질로, 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram), 보티옥세틴(vortioxetine) 등의 약물이 있으며 우울증, 강박 장애, 월경 전 불쾌장애 등에 사용된다. 삼환계 항우울제에 비해 부작용과 안전성 면에서 우수하여, 항우울제로 가장 많이 사용된다.
최근에 이들 항우울제의 항암 효과가 검토되고 있다. 일예로 이미프라민의 소세포폐암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었고, 플루옥세틴은 간세포암 및 비소세포폐암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었다.
당뇨병 치료제의 일종으로 근육과 지방에서 인슐린 작용을 개선시키는 치아졸리딘디온(thiazolidinediones, TZD) 계열 화합물로 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone) 등이 있으며, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 유도체들의 항암효과가 검토되고 있다. 일예로 피오글리타존의 신장암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었다.
이에 본 발명자들은 항암 효과가 보다 탁월한 물질 조합을 개발하기 위해 연구해온 결과, 담즙산 또는 이의 염 및 바이구아나이드 계열 화합물의 조합, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제의 조합, 담즙산, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제의 조합, 여기에 항우울제 또는 치아졸리딘디온 계열 화합물이 추가된 조합이 항암 효과에서 현저한 상승작용을 보인다는 점을 밝힘으로써, 새로운 혼합, 복합 또는 병용 항암제를 발명하기에 이르렀다.
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Piatkowska-Chmiel I, Gawronska-Grzywacz M, et al. Pioglitazone as a modulator of the chemoresistance of renal cell adenocarcinoma to methotrexate. Oncol Rep. 2020 Mar;43(3):1019-1030. doi: 10.3892/or.2020.7482.
기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포, 예를 들어 빠르게 분열하는 정상세포인 피부, 점막, 혈액세포에도 독성을 미침으로써 탈모, 설사, 백혈구 감소증 등 다양한 부작용을 초래하고 있는 경우가 많다. 또한 많은 암세포에서 BCL-2와 같은 세포자살억제 단백질들(antiapoptotic proteins)의 발현이 증가되어 있거나, BAX와 같은 세포자살 촉진 단백질들(proapoptotic proteins)의 발현이 억제되는 등 정상세포와 달리 세포자살(apoptosis)이 결여되어 있는 경우가 많다. 그리고 암세포에서는 카스페이즈(caspases)의 발현이 낮거나 카스페이즈 유전자의 돌연변이가 나타나기도 한다. 경우에 따라서는 암세포는 미토콘드리아 외막 투과성(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP)이 저해됨으로써 세포자살이 저해되기도 한다. 많은 암세포에서 이렇게 세포자살이 일어나지 않기 때문에 세포자살을 유발하는 많은 항암제의 치료효과가 나타나지 않는다는 문제점이 있다.
따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내면서도 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 정상세포에는 독성을 나타내지 않고, 암세포에 대해서는 현저히 우수한 항암효과를 나타낸다는 점을 발견하였으며, 상기 2종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
보다 구체적으로, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
보다 구체적으로, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
보다 구체적으로, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
또한, 상기 제 1 성분; 제 2 성분; 및 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제 3 성분을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
본 발명의 일 양태에서 상기 담즙산 또는 담즙산 유도체는 콜산(cholic acid) 계열 화합물 또는 이의 유도체일 수 있고, 상기 콜산 계열 화합물 또는 이의 유도체는 콜산(cholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 리토콜산(lithocholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid), 글리코케노데옥시콜산(glycochenodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜산(taurochenodeoxycholic acid), 글리코데옥시콜산(glycodeoxycholic acid), 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid), 글리코우르소데옥시콜산(glycoursodeoxycholic acid), 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid), 글리코리토콜산(glycolithocholic acid) 및 타우로리토콜산(taurolithocholic acid)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 콜산 계열 화합물 또는 이의 유도체는 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고, R3은 OH, NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH이다.]
본 발명의 일 양태에서, R1은 H이고, R2 및 R3는 OH일 수 있고, R1 및 R3는 OH이고, R2는 H일 수 있으며, R1, R2 및 R3는 OH일 수 있고, R1 및 R2는 H이고, R3는 OH일 수 있다.
또한, R1은 H, R2는 OH, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있고, R1은 OH, R2는 H, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있으며, R1 및 R2는 OH이고, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있고, R1 및 R2는 H이고, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 담즙산 또는 담즙산 유도체는 하기 화학식 2 내지 9의 화합물로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다:
[화학식 2]
[상기 식에서,
R은 COCH3, COC6H5, CH2C6H5 또는 CH2OCH3이다.]
[화학식 3]
[상기 식에서,
R은 COCH3, COC6H5, CH2C6H5 또는 CH2OCH3이다.]
[화학식 4]
[상기 식에서,
R은 H 또는 CN이다.]
[화학식 5]
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, CH3CO 또는 CH3SO3이다.]
[화학식 6]
[상기 식에서,
R은 H, CH3, CH3CH2 또는 CH3CH2CH2CH2이다.]
[화학식 7]
[상기 식에서,
R은 H, CH3CO 또는 CH3SO3이다.]
[화학식 8]
[상기 식에서,
R은 H, CH3, CH3CH2 또는 CH3CH2CH2CH2이다.]
[화학식 9]
[상기 식에서,
R은 NH(CH2)2COOC10H14, NHCH(CH2C6H5)COOC4H9 또는 NH(CH2)2COOC4H9이다.]
본 발명의 일 양태에서, 상기 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors), 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor), 융합 억제제, CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제, 독감 치료제, 헤르페스 치료제, B형간염 치료제, C형간염 치료제, 면역 증강제, 면역반응 조절제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 항바이러스제는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate), 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로비나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir), 코비시스타트(cobicistat), 돌루테그라비르(dolutegravir), 랄테그라비르(raltegravir), 엔푸버타이드(enfuvirtide), 마라비록(maraviroc), 엘비테그라비르(elvitegravir), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir), 라니나미비어(laninamivir), 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir), 포스카넷(foscarnet), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 베시포비르(besifovir), 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a), 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 리바비린(ribavirin), 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 소포스부비르(sofosbuvir), 엘바스비르(elbasvir), 그라조프레비르(grazoprevir), 글레카프레비르(glecaprevir), 피브렌타스비르(pibrentasvir), 옴비타스비르(ombitasvir), 파리타프레비르(paritaprevir), 인터페론알파 2a(interferon alfa-2a), 인터페론알파 2b(interferon alfa-2b) 및 이미퀴모드(imiquimod)로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 제 3 성분은 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine), 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram), 보티옥세틴(vortioxetine), 모클로베미드(moclobemide), 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desbenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran), 부프로피온(bupropion), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone), 티아넵틴(tianeptine), 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 및 밸라글리타존(balaglitazone)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부의 암; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 구성된 그룹에서 선택되는 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 포함하는 제제를 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트가 제공된다.
보다 구체적으로, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트가 제공된다.
보다 구체적으로, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및 항바이러스제를 포함하는 제제를 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트가 제공된다.
보다 구체적으로, 항바이러스제를 포함하는 제제; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트가 제공된다.
또한, 상기 제제; 및 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제제를 더 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 개체에 복합, 혼합 또는 병용 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 복합, 혼합 또는 병용제제의 용도가 제공된다.
본 발명에서는 담즙산 또는 이의 염 및 바이구아나이드 계열 화합물의 조합, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제의 조합, 담즙산, 바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제의 조합, 여기에 항우울제 또는 치아졸리딘디온 계열 화합물이 추가된 조합이 각각을 단독으로 처리하였을 때에는 항암 효과가 미약하나, 복합, 혼합 또는 병용처리하는 경우 다양한 암종에서 현저히 높은 항암 효과가 나타나는바, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 유효농도에서 정상세포에는 독성을 나타내지 않는바 부작용이 크게 감소되었으면서도 항암 효과는 우수한 항암제를 제공할 수 있다.
도 1a는 5 mM 메트포르민(metformin), 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 유방암세포인 MCF-7 세포주에 24, 48, 72시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
보라색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 1b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 WISH 정상 상피세포(primary epithelial cell)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 2a 및 도 2b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주(도 2a) 및 MIA PaCa-2 세포주(도 2b)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 3은 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 전립선암 세포인 LNcaP 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 4a는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 유방암세포인 MCF-7 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도를 나타낸 도이다;
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
파란색 막대 그래프: 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 4b는 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 WISH 정상 상피세포(primary epithelial cell)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 5a 및 도 5b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주(도 5a) 및 MIA PaCa-2 세포주(도 5b)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
파란색 막대 그래프: 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 6a 및 도 6b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10μM 우르소데옥시콜산을 전립선암 세포인 LNcaP 세포주(도 6a) 및 DU145 세포주(도 6b)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
파란색 막대 그래프: 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 7a는 5 mM 메트포르민, 1 및 2 μM 에파비렌즈(efavirenz), 5 mM 메트포르민 + 1 및 2 μM 에파비렌즈를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 1 및 2 μM 에파비렌즈(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 1 및 2 μM 에파비렌즈를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 7b는 5 mM 메트포르민, 1 및 2 μM 에파비렌즈, 5 mM 메트포르민 + 1 및 2 μM 에파비렌즈를 사람 정상 상피세포(primary epithelial cell) WISH에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 1 및 2 μM 에파비렌즈(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 1 및 2 μM 에파비렌즈를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 8은 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 에트라비린(etravirine), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 에트라비린을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 에트라비린(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 에트라비린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 9는 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 네비라핀(nevirapine), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 네비라핀을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 네비라핀(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 네비라핀을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 10은 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 라미부딘(lamivudine), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 라미부딘을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 라미부딘(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 라미부딘을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 11은 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 로피나비르(lopinavir), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 로피나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 로피나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 로피나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 12는 1 mM 메트포르민, 10, 20 및 40 μM 아타자나비르(atazanavir), 1 mM 메트포르민 + 10, 20 및 40 μM 아타자나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 10, 20 및 40 μM 아타자나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 10, 20 및 40 μM 아타자나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 13은 1 mM 메트포르민, 10, 20 및 40 μM 다루나비르(darunavir), 1 mM 메트포르민 + 10, 20 및 40 μM 다루나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 10, 20 및 40 μM 다루나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 10, 20 및 40 μM 다루나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 14는 1 mM 메트포르민, 10, 20 및 40 μM 리토나비르(ritonavir), 1 mM 메트포르민 + 10, 20 및 40 μM 리토나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 10, 20 및 40 μM 리토나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 10, 20 및 40 μM 리토나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 15는 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 20 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 2.5 mM 메트포르민 + 2 μM 에파비렌즈 + 20 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 또는 20 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 20 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 16은 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존(pioglitazone), 2.5 mM 메트포르민 + 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 피오글리타존을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 또는 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 17은 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존, 2.5 mM 메트포르민 + 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 피오글리타존을 대장암세포인 HCT116 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 또는 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 18은 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 0.5 μM 에파비렌즈 + 0.5 μM 플루옥세틴 + 200 μM 우르소데옥시콜산을 대장암세포인 HCT116 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 0.5 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 200 μM우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 19는 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 0.5 μM 에파비렌즈 + 0.5 μM 플루옥세틴 + 200 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 0.5 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 200 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 20은 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 2.5 mM 메트포르민 + 10 μM 피오글리타존 + 20 μM 우르소데옥시콜산을 대장암세포인 HCT116 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 20 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 21은 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 2.5 mM 메트포르민 + 10 μM 피오글리타존 + 20 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 20 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 24시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 48시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
보라색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 72시간 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 1b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 WISH 정상 상피세포(primary epithelial cell)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 2a 및 도 2b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주(도 2a) 및 MIA PaCa-2 세포주(도 2b)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 3은 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 전립선암 세포인 LNcaP 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 4a는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 유방암세포인 MCF-7 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도를 나타낸 도이다;
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
파란색 막대 그래프: 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 4b는 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 WISH 정상 상피세포(primary epithelial cell)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다.
도 5a 및 도 5b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주(도 5a) 및 MIA PaCa-2 세포주(도 5b)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
파란색 막대 그래프: 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 6a 및 도 6b는 5 mM 메트포르민, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산, 5 mM 메트포르민 + 0.01, 0.1, 1 및 10μM 우르소데옥시콜산을 전립선암 세포인 LNcaP 세포주(도 6a) 및 DU145 세포주(도 6b)에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
녹색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
파란색 막대 그래프: 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산만을 단독 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 우르소데옥시콜산을 병용 처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 7a는 5 mM 메트포르민, 1 및 2 μM 에파비렌즈(efavirenz), 5 mM 메트포르민 + 1 및 2 μM 에파비렌즈를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 1 및 2 μM 에파비렌즈(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 1 및 2 μM 에파비렌즈를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 7b는 5 mM 메트포르민, 1 및 2 μM 에파비렌즈, 5 mM 메트포르민 + 1 및 2 μM 에파비렌즈를 사람 정상 상피세포(primary epithelial cell) WISH에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 1 및 2 μM 에파비렌즈(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 5 mM 메트포르민과 1 및 2 μM 에파비렌즈를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 8은 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 에트라비린(etravirine), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 에트라비린을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 에트라비린(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 에트라비린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 9는 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 네비라핀(nevirapine), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 네비라핀을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 네비라핀(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 네비라핀을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 10은 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 라미부딘(lamivudine), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 라미부딘을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 라미부딘(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 라미부딘을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 11은 1 mM 메트포르민, 0.1 및 1 μM 로피나비르(lopinavir), 1 mM 메트포르민 + 0.1 및 1 μM 로피나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 0.1 및 1 μM 로피나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 0.1 및 1 μM 로피나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 12는 1 mM 메트포르민, 10, 20 및 40 μM 아타자나비르(atazanavir), 1 mM 메트포르민 + 10, 20 및 40 μM 아타자나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 10, 20 및 40 μM 아타자나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 10, 20 및 40 μM 아타자나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 13은 1 mM 메트포르민, 10, 20 및 40 μM 다루나비르(darunavir), 1 mM 메트포르민 + 10, 20 및 40 μM 다루나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 10, 20 및 40 μM 다루나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 10, 20 및 40 μM 다루나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 14는 1 mM 메트포르민, 10, 20 및 40 μM 리토나비르(ritonavir), 1 mM 메트포르민 + 10, 20 및 40 μM 리토나비르를 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민(Control 오른쪽 파란색 막대 그래프) 또는 10, 20 및 40 μM 리토나비르(기타 파란색 막대 그래프)만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 1 mM 메트포르민과 10, 20 및 40 μM 리토나비르를 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 15는 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 20 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 2.5 mM 메트포르민 + 2 μM 에파비렌즈 + 20 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 또는 20 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 20 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 16은 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존(pioglitazone), 2.5 mM 메트포르민 + 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 피오글리타존을 췌장암세포인 ASPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 또는 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 17은 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존, 2.5 mM 메트포르민 + 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 피오글리타존을 대장암세포인 HCT116 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 또는 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 2 μM 에파비렌즈 및 10 μM 피오글리타존을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 18은 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 0.5 μM 에파비렌즈 + 0.5 μM 플루옥세틴 + 200 μM 우르소데옥시콜산을 대장암세포인 HCT116 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 0.5 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 200 μM우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 19는 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 0.5 μM 에파비렌즈 + 0.5 μM 플루옥세틴 + 200 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 0.5 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 200 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 0.5 μM 에파비렌즈, 0.5 μM 플루옥세틴 및 200 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 20은 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 2.5 mM 메트포르민 + 10 μM 피오글리타존 + 20 μM 우르소데옥시콜산을 대장암세포인 HCT116 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 20 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 21은 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산(UDCA), 2.5 mM 메트포르민 + 10 μM 피오글리타존 + 20 μM 우르소데옥시콜산을 췌장암 세포인 AsPC-1 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프: 10 μM 피오글리타존만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프: 20 μM 우르소데옥시콜산만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프: 2.5 mM 메트포르민, 10 μM 피오글리타존 및 20 μM 우르소데옥시콜산을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서, "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유할 수 있다.
또한, 상기 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제 3 성분을 유효성분으로 더 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metfomrin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에서 메트포르민(metformin)은 다음 화학식 10의 화합물이다:
[화학식 10]
본 발명에서 펜포르민(phenformin)은 다음 화학식 11의 화합물이다:
[화학식 11]
본 발명에서 부포르민(buformin)은 다음 화학식 12의 화합물이다:
[화학식 12]
본 발명에서 바이구아나이드(biguanide)는 다음 화학식 13의 화합물이다:
[화학식 13]
또한, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 유도체는 콜산(cholic acid) 계열 화합물 또는 이의 유도체일 수 있고, 상기 콜산 계열 화합물 또는 이의 유도체는 콜산(cholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 리토콜산(lithocholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid), 글리코케노데옥시콜산(glycochenodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜산(taurochenodeoxycholic acid), 글리코데옥시콜산(glycodeoxycholic acid), 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid), 글리코우르소데옥시콜산(glycoursodeoxycholic acid), 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid), 글리코리토콜산(glycolithocholic acid) 및 타우로리토콜산(taurolithocholic acid)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 콜산 계열 화합물 또는 이의 유도체는 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고, R3은 OH, NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH이다.]
본 발명의 일 양태에서, R1은 H이고, R2 및 R3는 OH일 수 있고, R1 및 R3는 OH이고, R2는 H일 수 있으며, R1, R2 및 R3는 OH일 수 있고, R1 및 R2는 H이고, R3는 OH일 수 있다.
또한, R1은 H, R2는 OH, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있고, R1은 OH, R2는 H, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있으며, R1 및 R2는 OH이고, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있고, R1 및 R2는 H이고, R3는 NHCH2COOH 또는 NH(CH2)2SO2OH일 수 있다.
본 발명에서 콜산(cholic acid)은 다음 화학식 14의 화합물이다:
[화학식 14]
본 발명에서 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid)은 다음 화학식 15의 화합물이다:
[화학식 15]
본 발명에서 데옥시콜산(deoxycholic acid)은 다음 화학식 16의 화합물이다:
[화학식 16]
본 발명에서 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid)은 화학식 17의 화합물이다:
[화학식 17]
본 발명에서 리토콜산(lithocholic acid)은 화학식 18의 화합물이다:
[화학식 18]
본 발명에서 글리코콜산(glycocholic acid)은 화학식 19의 화합물이다:
[화학식 19]
본 발명에서 타우로콜산(taurocholic acid)은 화학식 20의 화합물이다:
[화학식 20]
본 발명에서 글리코케노데옥시콜산(glycochenodeoxycholic acid)은 화학식 21의 화합물이다:
[화학식 21]
본 발명에서 타우로케노데옥시콜산(taurochenodeoxycholic acid)은 화학식 22의 화합물이다:
[화학식 22]
본 발명에서 글리코데옥시콜산(glycodeoxycholic acid)은 화학식 23의 화합물이다:
[화학식 23]
본 발명에서 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid)은 화학식 24의 화합물이다:
[화학식 24]
본 발명에서 글리코우르소데옥시콜산(glycoursodeoxycholic acid)은 화학식 25의 화합물이다:
[화학식 25]
본 발명에서 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid)은 화학식 26의 화합물이다:
[화학식 26]
본 발명에서 글리코리토콜산(glycolithocholic acid)은 화학식 27의 화합물이다:
[화학식 27]
본 발명에서 타우로리토콜산(taurolithocholic acid)은 화학식 28의 화합물이다:
[화학식 28]
또한, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 유도체는 다음 화학식 2 내지 9의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
[화학식 2]
상기 식에서,
R은 COCH3, COC6H5, CH2C6H5 또는 CH2OCH3이다;
[화학식 3]
상기 식에서,
R은 COCH3, COC6H5, CH2C6H5 또는 CH2OCH3이다;
[화학식 4]
상기 식에서,
R은 H 또는 CN이다;
[화학식 5]
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, CH3CO 또는 CH3SO3이다;
[화학식 6]
상기 식에서,
R은 H, CH3, CH3CH2 또는 CH3CH2CH2CH2이다;
[화학식 7]
상기 식에서,
R은 H, CH3CO 또는 CH3SO3이다;
[화학식 8]
상기 식에서,
R은 H, CH3, CH3CH2 또는 CH3CH2CH2CH2이다;
[화학식 9]
상기 식에서,
R은 NH(CH2)2COOC10H14, NHCH(CH2C6H5)COOC4H9 또는 NH(CH2)2COOC4H9이다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NNRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine) 및 델라비르딘(delavirdine)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine) 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 PI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 단일제일 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로비나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir) 및 복합제인 아타자나비르+코비시스타트(cobicistat), 다루나비르+코비시스타트, 리토나비르+로피나비르로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 INSTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 돌루테그라비르(dolutegravir) 및 랄테그라비르(raltegravir)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 융합 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 융합 억제제는 엔푸버타이드(enfuvirtide)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 CCR 5 억제 화합물 또는 이의 유도체는 단일제인 마라비록(maraviroc) 및 복합제인 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드(cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir alafenamide), 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실(cobicistat/Elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir disoproxil) 및 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘(abacavir/dolutegravir/lamivudine)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에 사용되는 독감 치료제일 수 있고, 상기 독감 치료제는 탈피(uncoating) 저해제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 뉴라미니다아제 저해제(NAIs; Neuraminidase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir) 및 라니나미비어(laninamivir)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 단순 헤르페스바이러스(HSV; herpes simplex virus) 및 수두대상포진바이러스(VZV; varicella zoster virus) 감염의 치료에 사용되는 헤르페스 치료제일 수 있고, 상기 헤르페스 치료제는 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir) 및 포스카넷(foscarnet)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 B형간염 바이러스의 증식을 억제하여 염증 완화, 섬유화 방지 및 간경변증, 감세포암종 발생을 예방하는 B형간염 치료제일 수 있고, 상기 B형간염 치료제는 라미부딘(lamivudine), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 베시포비르(besifovir)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 내성 발현시 다른 약제로 전환하거나 두 가지 약물의 병합 치료로 전환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 C형간염 바이러스의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 C형간염 치료제일 수 있고, 상기 C형간염 치료제는 사이토카인인 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a) 및 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 단백분해효소 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 리바비린(ribavirin), 바이러스 단백질에 작용하는 항바이러스제(DAA; Direct-acting antivirals) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 단일제인 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 복합제인 엘바스비르/그라조프레비르(elbasvir/grazoprevir), 글레카프레비르/피브렌타스비르(glecaprevir/pibrentasvir), 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 면역증강제(인터페론류) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 면역증강제는 인터페론알파 2a(interferon alfa-2a), 인터페론알파 2b(interferon alfa-2b) 및 페그인터페론알파 2a(peginterferon-α-2a)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 면역반응 조절제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 면역조절제는 이미퀴모드(imiquimod)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants, TCAs)일 수 있고, 상기 삼환계 항우울제는 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine) 및 아목사핀(amoxapine)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)일 수 있고, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram) 및 보티옥세틴(vortioxetine)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 모노아민 산화효소 억제제(Monoamine oxidase inhibitor; MAOI)일 수 있고, 상기 모노아민 산화효소 억제제는 모클로베미드(moclobemide)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors; SNRIs)일 수 있고, 상기 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제는 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desbenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran) 및 항우울제인 부프로피온(bupropion), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone), 티아넵틴(tianeptine)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 치아졸리딘디온(thiazolidinediones, TZD) 계열 화합물 또는 이의 유도체는 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 및 밸라글리타존(balaglitazone)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 0.1 mM 내지 100 mM일 수 있고, 담즙산, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있으며, 항바이러스제는 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있고, 항우울제는 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있으며, 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 항우울제; 및 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종 이상의 화합물의 본 발명의 의약 중 함량은 제제 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 항우울제; 및 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종 이상의 화합물이 하나의 단일 제제로 제형화 되는 경우, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt% 이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이고, 담즙산, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%이며, 항바이러스제의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%이고, 항우울제의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%이며, 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%이다.
한편, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있고, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 항바이러스제의 함량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있으며, 항바이러스제; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있다.
또한, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물의 중량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있고, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 및 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물의 함량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있으며, 항바이러스제; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물의 함량비는, 1 : 0.0000001 ~ 10 : 0.0000001 ~ 10 중량비로 배합될 수 있다.
또한, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 가변적이기는 하나, 전체 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 약 99.00 wt%이고, 구체적으로 약 1 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 70 wt%일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 항우울제; 및 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종 이상의 화합물이 각각 따로 제제화 되어 병용되는 경우, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%일 수 있고, 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%일 수 있으며, 항바이러스제의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%일 수 있고, 항우울제의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%일 수 있으며, 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%일 수 있다.
한편, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 항우울제; 및 치아졸리딘디온 계열 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종 이상의 화합물이 각각 따로 제제화되어 병용되는 경우, 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 가변적이기는 하나, 각 함유 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.00 wt%이고, 구체적으로 약 1 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 70 wt%일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부의 암; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 구성된 그룹에서 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나 이로 한정되지 않으며, 필요에 따라 적절한 제형으로 제형화가 가능하다.
또한, 본 발명은 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 포함하는 제제를 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트를 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트는 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트는 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및 항바이러스제를 포함하는 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트는 항바이러스제를 포함하는 제제; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 함유할 수 있다.
또한, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트는 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제제를 더 함유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 함량, 함량비, 암에 대해서는 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 설명과 동일한 바, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용한다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 배합된 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 개체에 복합, 혼합 또는 병용 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물은, 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 보다 구체적으로, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분이 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 또는, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분이 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 또는, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분이 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 또는, 상기 제 1 성분; 제 2 성분; 및 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제 3 성분이 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 담즙산, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 유방암, 대장암, 폐암, 전립선암, 췌장암 및 정상세포에 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민과 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 소듐 데옥시콜레이트 또는 우르소데옥시콜산을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 정상세포에서는 아무 변화를 나타내지 않았지만 암세포에서는 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 항바이러스제의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 췌장암 및 정상세포에 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민과 항바이러스제 NNRTI인 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 정상세포에서는 아무 변화를 나타내지 않았지만 암세포에서는 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 메트포르민과 항바이러스제 NRTI인 라미부딘을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 정상세포에서는 아무 변화를 나타내지 않았지만 암세포에서는 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 메트포르민과 항바이러스제 PI인 로피나비르, 아타자나비르, 다루나비르 및 리토나비르를 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 정상세포에서는 아무 변화를 나타내지 않았지만 암세포에서는 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 및 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민, 항바이러스제 NNRTI인 에파비렌즈 및 담즙산인 우르소데옥시콜산을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 항바이러스제; 및 치아졸리딘디온 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 메트포르민, 에파비렌즈 및 치아졸리딘디온 계열 화합물인 피오글리타존을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 항바이러스제; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 항우울제의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 대장암 세포 및 췌장암 세포에 에파비렌즈, 플루옥세틴 및 우르소데옥시콜산을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 치아졸리딘디온 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 대장암 세포 및 췌장암 세포에 메트포르민, 피오글리타존 및 우르소데옥시콜산을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
더불어 각각을 단독으로 처리한 경우보다 복합, 혼합 또는 병용처리한 경우, 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과(synergistic effect)가 나타남을 확인하였다.
본 발명에서 대상은 암 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 일반적으로 대상은 인간 암 환자이다. 본 발명의 일 양태에서, 대상은 사람이 아닌 영장류와 같은 비인간 포유동물, 모델 시스템에 사용된 동물(예를 들어, 약제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 마우스 및 랫트) 및 그 밖의 포유동물, 예를 들어 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 원숭이와 같은 유인원류 동물일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 암환자의 치료를 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제와 병행하여 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물의 복합, 혼합 또는 병용제제 용도를 제공한다.
아울러, 본 발명은 암의 예방 및 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물의 복합, 혼합 또는 병용제제의 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명의 권리범위를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다.
<실시예 1> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 담즙산 염의 항암 활성 확인
<1-1> 유방암에서 메트포르민(metformin) 및 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate)의 항암 활성 확인
메트포르민(metformin) 및 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate)의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트를 처리하고 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 유방암 세포주인 MCF-7 세포주를 100 mm culture dish에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양하여, 96 well plate의 각 well에 20% confluence로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 5 mM 농도로, 소듐 데옥시콜레이트를 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 농도로 단독 또는 병용 처리하고, CO2 incubator에서 24, 48 또는 72시간 동안 배양하였다. 각 well에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT stock 용액(5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl 용액(1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, microplate leader를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 1a). 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하여 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 정상세포 대조군의 경우 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 1b).
그 결과, 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승 효과가 나타남을 확인하였다(도 1a). 반면, 5 mM의 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트를 사람의 정상 상피세포에 병용 처리하였을 때에는 성장억제 활성은 0-8%로 매우 약하게 나타나서 메트포르민과 소듐 데옥시콜레이트의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 1b).
<1-2> 췌장암에서 메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트의 항암 활성 확인
메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 AsPC-1 세포주(도 2a) 및 MIA PaCa-2 세포주(도 2b)를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승 효과가 나타남을 확인하였다(도 2a 및 도 2b).
<1-3> 전립선암에서 메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트의 항암 활성 확인
메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 소듐 데옥시콜레이트를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로, 전립선암 세포주인 LNcaP 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 3).
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 소듐 데옥시콜레이트를 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승 효과가 나타남을 확인하였다(도 3).
상기 결과를 통해 메트포르민과 데옥시콜산(deoxycholic acid) 또는 이의 염은 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 2> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 담즙산의 항암 활성 확인
<2-1> 유방암에서 메트포르민(metformin) 및 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid)의 항암 활성 확인
메트포르민(metformin) 및 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid)의 항암 활성을 알아보기 위하여, 유방암 세포에 메트포르민 및 우르소데옥시콜산를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로, 유방암 세포주인 MCF-7 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다(도 4a). 정상세포 대조군으로는 WISH(human normal epithelial cells) 세포주를 사용하였다. 또한, 정상세포 대조군의 경우 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 4b).
그 결과, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승 효과가 나타남을 확인하였다(도 4a). 반면, 5 mM의 메트포르민과 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산을 사람의 정상 상피세포에 병용 처리하였을 때에는 성장억제 활성은 0-8%로 매우 약하게 나타나서 메트포르민과 우르소데옥시콜산의 병용 처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 4b).
<2-2> 췌장암에서 메트포르민 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
메트포르민 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 메트포르민 및 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 AsPC-1 세포주(도 5a) 및 MIA PaCa-2 세포주(도 5b)를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승 효과가 나타남을 확인하였다(도 5a 및 도 5b).
<2-3> 전립선암에서 메트포르민 및 소듐 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
메트포르민 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 전립선암 세포에 메트포르민 및 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제를 확인하였다.
구체적으로, 전립선암 세포주인 LNcaP 세포주(도 6a) 및 DU145 세포주(도 6b)를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 6a 및 도 6b에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 우르소데옥시콜산을 병용 처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승 효과가 나타남을 확인하였다(도 6a 및 도 6b).
상기 결과를 통해 메트포르민과 우르소데옥시콜산 또는 이의 염은 병용처리 시에 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 암세포 성장억제 활성에서는 보다 탁월한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 항바이러스제 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors)의 항암 활성 확인
<3-1> 췌장암에서 메트포르민 및 에파비렌즈(efavirenz)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 NNRTI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈를 처리하고 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 5 mM 농도로, 에파비렌즈를 1 및 2 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 7a). 정상세포 대조군으로는 WISH 세포주(human normal epithelial cells)를 사용하여 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 정상세포 대조군의 경우 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 7b).
그 결과, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 5 mM의 메트포르민 또는 1 및 2 μM의 에파비렌즈 각각을 단독으로 처리한 경우보다 5 mM의 메트포르민 및 1 및 2 μM의 에파비렌즈를 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 7a). 반면, 5 mM의 메트포르민 또는 1 및 2 μM의 에파비렌즈를 사람의 정상 상피세포에 병용처리하였을 때에는 성장억제 활성이 0-18%로 약하게 나타나서 메트포르민과 에파비렌즈의 병용처리가 암세포의 성장은 현저하게 억제하지만 정상세포에는 영향이 매우 적음을 확인하였다(도 7b).
<3-2> 췌장암에서 메트포르민 및 에트라비린(etravirine)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 NNRTI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 NNRTI로 에트라비린을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 1 mM 농도로, 에트라비린을 0.1 및 1 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 8).
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 1 mM의 메트포르민 또는 0.1 및 1 μM의 에트라비린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 0.1 및 1 μM의 에트라비린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 8).
<3-3> 췌장암에서 메트포르민 및 네비라핀(nevirapine)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 NNRTI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 NNRTI로 네비라핀을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <3-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 9).
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이 췌장암 세포에서 1 mM의 메트포르민 또는 0.1 내지 1 μM의 네비라핀 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 0.1 및 1 μM의 네비라핀을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 9).
<실시예 4> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 항바이러스제 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors)의 항암 활성 확인
<4-1> 췌장암에서 메트포르민 및 라미부딘(lamivudine)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 NRTI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 NRTI로 라미부딘을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <3-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 10).
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이 췌장암 세포에서 1 mM의 메트포르민 또는 0.1 내지 1 μM의 라미부딘 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 0.1 및 1 μM의 라미부딘을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 10).
<실시예 5> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 및 항바이러스제 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors)의 항암 활성 확인
<5-1> 췌장암에서 메트포르민 및 로피나비르(lopinavir)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 PI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 PI로 로피나비르를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <3-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 11).
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이 췌장암 세포에서 1 mM의 메트포르민 또는 0.1 내지 1 μM의 로피나비르 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 0.1 및 1 μM의 로피나비르를 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 11).
<5-2> 췌장암에서 메트포르민 및 아타자나비르(atazanavir)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 PI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 PI로 아타자나비르를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 1 mM 농도로, 아타자나비르를 10, 20 및 40 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 12).
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 1 mM의 메트포르민 또는 10, 20 및 40 μM의 아타자나비르 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 10, 20 및 40 μM의 아타자나비르를 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 12).
<5-3> 췌장암에서 메트포르민 및 다루나비르(darunavir)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 PI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 PI로 다루나비르를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <5-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 13).
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 1 mM의 메트포르민 또는 10, 20 및 40 μM의 다루나비르 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 10, 20 및 40 μM의 다루나비르를 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 13).
<5-4> 췌장암에서 메트포르민 및 리토나비르(ritonavir)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물 및 항바이러스제 PI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민 및 항바이러스제 PI로 리토나비르를 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <5-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 14).
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 1 mM의 메트포르민 또는 10, 20 및 40 μM의 리토나비르 각각을 단독으로 처리한 경우보다 1 mM의 메트포르민 및 10, 20 및 40 μM의 리토나비르를 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 14).
<실시예 6> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제 및 담즙산의 항암 활성 확인
<6-1> 췌장암에서 메트포르민, 에파비렌즈 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제 및 담즙산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민, 항바이러스제로 에파비렌즈 및 담즙산으로 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 2.5 mM 농도로, 에파비렌즈를 2 μM 농도로, 우르소데옥시콜산을 20 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 15).
그 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 2.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 에파비렌즈 또는 20 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 에파비렌즈 및 20 μM의 우르소데옥시콜산을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 15).
<실시예 7> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제 및 치아졸리딘디온 계열 화합물의 항암 활성 확인
<7-1> 췌장암에서 메트포르민, 에파비렌즈 및 피오글리타존(pioglitazone)의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제 및 치아졸리딘디온 계열 화합물의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민, 항바이러스제로 에파비렌즈 및 치아졸리딘디온 계열 화합물로 피오글리타존을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 2.5 mM 농도로, 에파비렌즈를 2 μM 농도로, 피오글리타존을 10 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 16).
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 2.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 피오글리타존 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 피오글리타존을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 16).
<7-2> 대장암에서 메트포르민, 에파비렌즈 및 피오글리타존의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제 및 치아졸리딘디온 계열 화합물의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민, 항바이러스제로 에파비렌즈 및 치아졸리딘디온 계열 화합물로 피오글리타존을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 대장암 세포주 HCT116 세포를 이용하여 상기 실시예 <7-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 17).
그 결과, 도 17에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 2.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 피오글리타존 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 피오글리타존을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 17).
<실시예 8> 항바이러스제, 항우울제 및 담즙산의 항암 활성 확인
<8-1> 대장암에서 에파비렌즈, 플루옥세틴 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
항바이러스제, 항우울제 및 담즙산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 항바이러스제로 에파비렌즈, 항우울제로 플루옥세틴 및 담즙산으로 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 대장암 세포주인 HCT116 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 에파비렌즈를 0.5 μM 농도로, 플루옥세틴을 0.5 μM 농도로, 우르소데옥시콜산을 200 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 18).
그 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 0.5 μM의 에파비렌즈, 0.5 μM의 플루옥세틴 또는 200 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 0.5 μM의 에파비렌즈, 0.5 μM의 플루옥세틴 및 200 μM의 우르소데옥시콜산을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 18).
<8-2> 췌장암에서 에파비렌즈, 플루옥세틴 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
항바이러스제, 항우울제 및 담즙산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 항바이러스제로 에파비렌즈, 항우울제로 플루옥세틴 및 담즙산으로 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 ASPC-1 세포를 이용하여 상기 실시예 <8-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 19).
그 결과, 도 19에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 0.5 μM의 에파비렌즈, 0.5 μM의 플루옥세틴 또는 200 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 0.5 μM의 에파비렌즈, 0.5 μM의 플루옥세틴 및 200 μM의 우르소데옥시콜산을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 19).
<실시예 9> 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 담즙산의 항암 활성 확인
<9-1> 대장암에서 메트포르민, 피오글리타존 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 담즙산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민, 치아졸리딘디온 계열 화합물로 피오글리타존 및 담즙산으로 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 대장암 세포주인 HCT116 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 메트포르민을 2.5 mM 농도로, 피오글리타존을 10 μM 농도로, 우르소데옥시콜산을 20 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 % growth inhibition을 계산하였다(도 20).
그 결과, 도 20에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포에 2.5 mM의 메트포르민, 10 μM의 피오글리타존 또는 20 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2.5 mM의 메트포르민, 10 μM의 피오글리타존 및 20 μM의 우르소데옥시콜산을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 20).
<9-2> 췌장암에서 메트포르민, 피오글리타존 및 우르소데옥시콜산의 항암 활성 확인
바이구아나이드 계열 화합물, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 담즙산의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 세포에 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민, 치아졸리딘디온 계열 화합물로 피오글리타존 및 담즙산으로 우르소데옥시콜산을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition)를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 ASPC-1 세포를 이용하여 상기 실시예 <9-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다(도 21).
그 결과, 도 21에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포에 2.5 mM의 메트포르민, 10 μM의 피오글리타존 또는 20 μM의 우르소데옥시콜산 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2.5 mM의 메트포르민, 10 μM의 피오글리타존 및 20 μM의 우르소데옥시콜산을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 21).
결론적으로 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종의 화합물 조합으로 바이구아나이드 계열 화합물과 담즙산, 이의 유도체 또는 담즙산 염의 조합, 또는 바이구아나이드 계열 화합물과 항바이러스의 조합을 병용처리 시 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 여러 종류의 암세포에서는 탁월한 암세포 성장억제 효과를 보여주었다.
또한, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 3종의 화합물 조합으로 바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제 및 담즙산의 조합, 바이구아나이드 계열 화합물, 항바이러스제 및 치아졸리딘디온 계열 화합물의 조합, 항바이러스제, 항우울제 및 담즙산의 조합, 또는 바이구아나이드 계열 화합물, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 담즙산의 조합을 병용처리 시 정상세포의 성장에는 적은 영향을 미치면서 여러 종류의 암세포에서는 탁월한 암세포 성장억제 효과를 보여주었다.
따라서, 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 2종 이상의 화합물은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (22)
- 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
항바이러스제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및
담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 약학적 조성물.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제 3 성분이 유효성분으로 더 추가되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 담즙산 또는 담즙산 유도체는 콜산(cholic acid) 계열 화합물 또는 이의 유도체인, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
콜산(cholic acid) 계열 화합물 또는 이의 유도체는 콜산(cholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 리토콜산(lithocholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid), 글리코케노데옥시콜산(Glycochenodeoxycholic acid), 글리코데옥시콜산(glycodeoxycholic acid), 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid), 글리코우르소데옥시콜산(glycoursodeoxycholic acid), 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid), 글리코리토콜산(glycolithocholic acid) 및 타우로리토콜산(taurolithocholic acid)으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
콜산 계열 화합물 또는 이의 유도체는 하기 화학식 1의 화합물인, 약학적 조성물:
[화학식 1]
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고, R3은 OH, NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH이다.]
- 제8항에 있어서,
R1은 H이고, R2 및 R3는 OH;
R1 및 R3는 OH이고, R2는 H;
R1, R2 및 R3는 OH; 또는
R1 및 R2는 H이고, R3는 OH인 것인, 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
R1은 H, R2는 OH, R3는 NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH;
R1은 OH, R2는 H, R3는 NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH;
R1 및 R2는 OH이고, R3는 NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH; 또는
R1 및 R2는 H이고, R3는 NHCH2COOH, 또는 NH(CH2)2SO2OH인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
담즙산 또는 담즙산 유도체는 하기 화학식 2 내지 9의 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물:
[화학식 2]
[상기 식에서,
R은 COCH3, COC6H5, CH2C6H5 또는 CH2OCH3이다.]
[화학식 3]
[상기 식에서,
R은 COCH3, COC6H5, CH2C6H5 또는 CH2OCH3이다.]
[화학식 4]
[상기 식에서,
R은 H 또는 CN이다.]
[화학식 5]
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, CH3CO 또는 CH3SO3이다.]
[화학식 6]
[상기 식에서,
R은 H, CH3, CH3CH2 또는 CH3CH2CH2CH2이다.]
[화학식 7]
[상기 식에서,
R은 H, CH3CO 또는 CH3SO3이다.]
[화학식 8]
[상기 식에서,
R은 H, CH3, CH3CH2 또는 CH3CH2CH2CH2이다.]
[화학식 9]
[상기 식에서,
R은 NH(CH2)2COOC10H14, NHCH(CH2C6H5)COOC4H9 또는 NH(CH2)2COOC4H9이다.]
- 제1항에 있어서,
바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors), 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor), 융합 억제제, CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제, 독감 치료제, 헤르페스 치료제, B형간염 치료제, C형간염 치료제, 면역 증강제, 면역반응 조절제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
항바이러스제는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate), 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로비나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir), 코비시스타트(cobicistat), 돌루테그라비르(dolutegravir), 랄테그라비르(raltegravir), 엔푸버타이드(enfuvirtide), 마라비록(maraviroc), 엘비테그라비르(elvitegravir), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir), 라니나미비어(laninamivir), 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir), 포스카넷(foscarnet), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 베시포비르(besifovir), 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a), 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 리바비린(ribavirin), 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 소포스부비르(sofosbuvir), 엘바스비르(elbasvir), 그라조프레비르(grazoprevir), 글레카프레비르(glecaprevir), 피브렌타스비르(pibrentasvir), 옴비타스비르(ombitasvir), 파리타프레비르(paritaprevir), 인터페론알파 2a(interferon alfa-2a), 인터페론알파 2b(interferon alfa-2b) 및 이미퀴모드(imiquimod)로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
제 3 성분은 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine), 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram), 보티옥세틴(vortioxetine), 모클로베미드(moclobemide), 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desbenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran), 부프로피온(bupropion), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone), 티아넵틴(tianeptine), 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 및 밸라글리타존(balaglitazone)으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부의 암; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 구성된 그룹에서 선택되는 제형으로 제형화되는, 약학적 조성물.
- 담즙산, 담즙산 유도체, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물, 항바이러스제, 항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 2종 이상의 화합물을 포함하는 제제를 함유하는,
암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
- 제18항에 있어서,
바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및
담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
- 제18항에 있어서,
바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제; 및
항바이러스제를 포함하는 제제를 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
- 제18항에 있어서,
항바이러스제를 포함하는 제제; 및
담즙산, 담즙산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 함유하는, 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
항우울제, 치아졸리딘디온 계열 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제제가 더 추가되는 것인, 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
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