KR20210014194A - 1,3,5-트리스(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠 유도체 및 염증성 질환 치료를 위한 nlrx1 리간드로서의 관련 화합물 - Google Patents

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    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals

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Abstract

1,3,5-트리스(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠 유도체 및 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인, XI(NLRX1) 경로를 함유하는 류신이 풍부한 반복체를 표적으로 하는 관련 화합물이 제공된다. 화합물은 염증성, 면역 매개, 및/또는 만성 염증성 위장 질환, 전신 면역 매개 질환, 암 및 전염병을 포함하는 복수의 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.

Description

1,3,5-트리스(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠 유도체 및 염증성 질환 치료를 위한 NLRX1 리간드로서의 관련 화합물
본 발명은 NLRX1의 리간드 및 암; 박테리아, 곰팡이 및 바이러스 기원의 전염병; 염증성 장 질환과 같은 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환 및 전신 면역 매개 질환의 치료 및 예방과 같은 이의 용도에 관한 것이다.
X1(NLRX1)을 함유하는 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인, 류신이 풍부한 반복("NOD-유사 수용체 X1" 또는 "NLR 계열 구성원 X1" 또는 "NOD9"라고도 함)은 면역 세포, 위장관, 및 피부, 폐, 근육, 내분비 및 생식 조직에서 발현되는 신호 전달 경로 단백질이다 [1]. NLRX1 분자는 3개의 별개의 도메인을 가지고 있으며 미토콘드리아에 국재한다(localize) [2]. 공개된 결과는 NLRX1의 손실이 염증성 장 질환의 모델에서 질병 중증도를 악화시키고 면역 세포 대사를 변화시킨다는 것 [3]을 나타낸다 [4-6]. NLRX1 단백질은 바이러스 반응 [7-14], 박테리아 감염 [15], 곰팡이 감염 [16], 암 [17-21], 간 지방증 [22, 23], 제2 형 당뇨병 [24], 뇌 손상 [25], 심근 허혈 [26], 만성 폐쇄성 폐 질환 [27], 및 자가면역성 뇌척수염 [28]의 모델에도 관련되어 있다.
NLRX1이 관련되는 질병에 대한 안전하고 효과적인 치료에 대한 명확한 미충족 임상 요구가 있다. 이들은 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 암 및 전염병과 같은 만성 및 염증성 위장 질환을 포함한다. 낮은 효능과 열악한 안전성으로 인해 현재의 자가면역 치료는 빈번한 모니터링, 치료 패러다임 전환 및 복잡한 전달 방법을 필요로 한다. 따라서, 장기적인 질병 관리를 위해 경구 투여될 수 있는 새로운 치료법이 필요하다. 전염병에서 다양한 미생물의 높은 돌연변이율은 항균제, 항진균제 및 항바이러스제의 사용을 덜 하게 하는 신규한 비(非) 항균성 치료제의 개발을 필요로 한다. 또한, 새로운 균주와 전염병 감염은 병원체의 출현과 미생물 특이적 개입 사이에 지연 기간을 만들어 신규한 숙주-표적 치료제에 대한 요구를 창출하게 된다. 전체적으로 전염병 및 자가면역 질환의 전염병을 감안할 때 NLRX1 경로는 수백만 명의 환자에게 상당한 영향을 미칠 가능성이 있다.
바이러스 핵산 [29]과 식이 지질은 NLRX1의 천연 리간드로 확인되었다 [5]. 치료가 개별 질병에 구체적으로 맞춤화되고 잠재적으로 그 효능을 최대화할 수 있도록 NLRX1 경로의 신규한 리간드를 개발하는 것에 대한 요구가 있다.
본 발명은 NLRX1 단백질에 결합하여 염증성 장 질환과 같은 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환; 전신 면역 매개 질환; 암; 및 박테리아, 곰팡이 및 바이러스 기원의 전염병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 질병 상태에서 유익한 반응을 유도하는 화합물을 제공한다.
본 발명은 A 고리, B 고리, C 고리, 및 D 고리를 갖는 화학식 Z의 화합물, 또는 이의 염으로서, 상기 식에서:
Z는:
Figure pct00001
각각의 예에서 X는 독립적으로 N 및 CR6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 예에서 Y는 독립적으로 NR6, O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 예에서 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 존재하는 경우 각각의 예에서 독립적으로 수소, 하이드록시, 아세틸, 할로, 및 카르복실; 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시알킬, 아실, 아실아미노 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 헤테로카르복시알킬, 헤테로아실, 헤테로아실아미노, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 모이어티; 및 상기 사항 중의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 주어진 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5 중 어느 하나는 주어진 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및/또는 A5가 각각 N일 때 부재하고; 그리고
각각의 예에서 R7은 독립적으로 =O, =S, 및 =NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물을 제공한다.
본원에 제공된 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
본 발명의 예시적인 화합물은 도 1a 내지 1t에 도시되어 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 동물의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 상태는 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환; 전신 면역 매개 질환; 암; 및 전염병으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 버전에서, 상태는 염증성 장 질환을 포함한다. 일부 버전에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염을 포함한다. 일부 버전에서, 염증성 장 질환은 궤양성 크론병을 포함한다. 일부 버전에서, 상태는 과민성 대장 증후군을 포함한다. 일부 버전에서, 상태는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 제1 형 당뇨병 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 버전에서, 상태는 제1형 당뇨병을 포함한다. 일부 버전에서, 상태는 대장암을 포함한다. 일부 버전에서, 상태는 바이러스 감염 및 박테리아 감염으로 이루어진 군에서 선택된 감염을 포함한다. 일부 버전에서, 상태는 인플루엔자 감염을 포함한다. 일부 버전에서, 상태는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 감염을 포함한다.
본 발명의 목적 및 장점은 첨부 도면과 관련하여 이루어진 본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 하기 상세한 설명으로부터 더욱 완전하게 나타날 것이다.
도 1a 내지 도 1t. 본 발명의 예시적인 화합물: NX-5(도 1a), NX-8(도 1b), NX-9(도 1c), NX-10(도 1d), NX-13(도 1e); NX-35(도 1f); NX-37(도 1g); NX-38(도 1h); NX-41(도 1i); NX-43(도 1j); NX-44(도 1k); NX-45(도 1l); NX-46(도 1m); NX-48(도 1n); NX-49(도 1o); NX-50(도 1p); NX-53(도 1q); NX-54(도 1r); NX-55(도 1s); 및 NX-56(도 1t).
도 2a 내지 도 2e. 선택된 화합물의 NLRX1 결합에 대한 계산 예측(kcal/mol).
도 3. 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 선택된 화합물에 의한 NLRX1 결합의 실험적 검증. 제시된 결과는 마이크로 몰의 1:1 결합 모델 피팅에서 계산된 정상 상태 해리 상수(KD)이다.
도 4a 및 도 4b. CD4+ 비장세포에서 NX-13 활성의 면역학적 검증. IFNγ+(도 4a) 및 TNFα+(도 4b) CD4+ T 세포의 백분율은 세포를 0.1, 1 및 10 마이크로몰의 농도에서 NX-13으로 시험관 내 처리한 후 유세포 분석법에 의해 측정되었다. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 5a 내지 도 5d. CD4+ 비장 세포에서 NX-45 및 NX-50 활성의 면역학적 검증. IFNγ+(도 5a 및 도 5c) 및 TNFα+(도 5b 및 도 5d) CD4+ T 세포의 백분율은 세포를 10, 50 및 100 나노몰(NX-45) 또는 0.1, 1 및 10 마이크로몰(NX-50)의 농도에서 NX-45(도 5a 및 도 5b) 또는 NX-50(도 5c 및 도 5d)으로 시험관 내 처리한 후 유세포 분석법으로 측정되었다. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 6a 내지 도 6j. CD4+ 비장 세포에서 NX-37, NX-43, NX-44, 및 NX-53, NX-54, NX-55, 및 NX-56 활성의 면역학적 검증. IFNγ+(도 6a, 도 6c, 도 6e, 도 6g, 도 6h, 도 6i, 및 도 6j) 및 TNFα+(도 6b, 도 6d, 및 도 도6f) CD4+ T 세포의 백분율은 세포를 0.1, 1 및 10 마이크로몰의 농도에서 NX-37(도 6a 및 도 6b), NX-43(도 6c 및 도 6d), NX-44(도 6e 및 도 6f), NX-53(도 6g), NX-54(도 6h), NX-55(도 6i) 또는 NX-56(도 6j)으로 시험관 내 처리한 후 유세포 분석법으로 측정되었다. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 7a 내지 7c. 대장염의 DSS 모델에서 NX-13 효능의 생체 내 검증. 7일 까지의 DSS 챌린지의 질병 활성 점수(도 7a) 및 경구 위관 영양법에 의해 매일 비히클 또는 NX-13으로 처리된 마우스의 7일째에 결장 고유층 내 호중구(도 7b) 및 Th1(도 7c) 집단의 유세포 분석 측정. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 8a 내지 8d. NX-13 처리 후 결장 유전자 발현. 7일 동안 DSS로 챌린지되고 경구 위관 영양법에 의해 매일 비히클 또는 NX-13으로 처리된 마우스의 전체 결장 RNA로부터 정량적 실시간 PCR에 의한 Ifng(도 8a), Il10(도 8b), Tnf(도 8c) 및 Il17(도 8d)의 측정. 데이터는 베타 액틴으로 정규화된다. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 9. 대장염의 MDR1a-/- 모델에서 NX-13 효능의 생체 내 검증. MDR1a-/-가 경구 위관 영양법으로 매일 비히클 또는 NX-13으로 처리된 6주 처리 기간 동안 매주 질병 활동 점수. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 10a 및 도 10b. 비히클(도 10a) 또는 NX-13(도 10b)로 처리 6주 후 MDR1a-/- 마우스로부터의 H&E 염색된 결장 섹션의 대표적인 현미경사진.
도 11a 내지 도 11c. Th1(도 11a), 호중구(도 11b) 및 Treg(도 11c) 세포 집단을 검출하기 위해 비히클 또는 NX-13으로 6주 처리한 후 MDR1a-/- 마우스의 결장 고유층의 유세포 분석법. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 12a 및 도 12b. 궤양성 대장염 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 NX-13 효능의 생체 외 번역 검증. CD45+ 세포의 백분율로 제시된, 1, 10, 50 및 100 nM의 NX-13으로 생체 외 처리한 후 TNFα+(도 12a) 및 IFNγ+(도 12b) 세포의 유세포 분석 검출. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 13a 내지 13d. 크론병 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 NX-13 효능의 생체 외 번역 검증. CD45+ 세포의 백분율로 제시된, 1, 10, 50 및 100 nM의 NX-13으로 생체 외 처리한 후 TNFα+(도 13a), IL4+(도 13b), IL10+(도 13c), 및 IFNγ+(도 13d) 세포의 유세포 분석 검출. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 14a 및 도 14b. CT26 주입된 고형 종양 모델에서 NX-43의 효능. CT26 세포 주사 후 9일째부터 시작하여 NX-43(40 mg/kg)으로 처리한 후 직경(도 14a) 및 질량(도 14b)에 의한 종양 크기. 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
도 15a 및 도 15b. 대장암의 APCmin/+ 모델에서 NX-43의 효능. NX-43(40 mg/kg, 경구)으로 4주 처리 후 결장 폴립의 수(도 15a) 및 결장 중량(도 15b). 통계적 유의성(p <0.05)은 별표로 표시된다.
일반 정의
달리 명시되지 않는 한, 본 출원 전반에 걸쳐 하기 정의가 사용된다:
분산 분석(ANOVA): 변동의 원인에 근거한 데이터 세트의 전체 변동을 특정 구성 요소로 분할하는 산술 프로세스. 이는 처리군 간의 수치 차이가 통계적으로 유의한지 여부를 결정하는 데 사용되었다.
공액 디엔: 단일 결합으로 분리된 2개의 이중 결합을 함유하는 분자.
거울상 이성질체: 광학 이성질체; 분극 평면을 시계 방향 (+) 또는 반 시계 방향 (-)으로 회전시키는 능력에 근거한 분자의 화학적 분류.
실질적으로 순수한: 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 예컨대 적어도 98 중량%, 99 중량% 또는 약 100 중량%의 순도를 가짐.
IBD: 염증성 장 질환(IBD)은 소화관 전체 또는 일부의 만성 염증을 포함한다. IBD는 주로 궤양성 대장염과 크론병을 포함한다. 양쪽 모두 대체적으로 심한 설사, 통증, 피로 및 체중 감소를 포함한다. IBD는 쇠약해질 수 있으며 때로는 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 수 있다.
궤양성 대장염(UC): UC는 대장(결장)과 직장의 가장 안쪽 내벽에 오래 지속되는 염증 및 앓이(궤양)을 유발하는 IBD이다.
크론병: 크론병은 소화관 내벽의 염증을 유발하는 IBD이다. 크론병에서 염증은 종종 감염된 조직 깊숙이 퍼진다. 염증은 소화관의 다양한 영역(대장, 소장 또는 양쪽 모두)을 포함할 수 있다.
IL-10: 인간 사이토카인 합성 억제 인자(CSIF)로도 알려진 인터루킨-10(IL-10)은 항 염증성 사이토카인이다. 인간에서 IL-10은 IL10 유전자에 의해 인코딩된다.
FOXP3: scurfin으로도 알려진 FOXP3(포크헤드 박스(forkhead box) P3)는 면역 체계 반응에 관여하는 단백질이다. FOX 단백질 계열의 일원인 FOXP3는 조절 T 세포의 발달 및 기능에서 마스터 조절자(전사 인자)로 기능하는 것으로 보인다.
TNF- 알파: 종양 괴사 인자(TNF, 카케신(cachexin) 또는 카켁틴(cachectin), 이전에는 종양 괴사 인자 알파 또는 TNFα로 알려짐)는 전신 염증에 관여하는 사이토 카인이며 급성기 반응을 자극하는 사이토카인 그룹의 일원이다.
MCP1: 단핵구 화학유인 단백질-1. 관상 동맥 우회술을 받는 환자의 내피 세포, 대식세포 및 혈관 평활근 세포에서 발견되는 죽상 경화성 병변의 발생에 중요한 CC 사이토카인의 예전 용어. 공식적으로 선호되는 용어는 이제 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2이다.
인터페론 감마: 인터페론 감마는 인터페론 유형 II 클래스의 유일한 일원인 전 염증성 이량체화 가용성 사이토카인이다.
백혈구 침윤: 백혈구 침윤은 백혈구를 손상된 조직으로 이동하거나 침윤하여 복구 프로세스를 시작하는 프로세스를 지칭한다.
화학적 정의
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 완전히 포화된 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 의미하고, 지정된 탄소수를 갖는 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다(예컨대, C-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다). 알킬기의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)에틸, 사이클로프로필메틸, 및 이들의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알케닐기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-아이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 등 및 더 높은 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알케닐기를 의미한다. 알키닐기의 예는 더 높은 동족체 및 이성질체를 포함하여 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등을 포함한다.
용어 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시되는 바와 같이, 각각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
통상적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이다. 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 이들 기는 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"에서와 같이, 이들 기 중 임의의 것에 적용될 때, 용어 "저급"은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기의 예는 C1-C10, C1-C8, 또는 C1-C6 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌기를 포함한다.
용어 "아실"은 R이 알킬기인 일반식 -C(O)R의 라디칼이다.
용어 "알콕시"는 산소에 단일 결합된 알킬기: R이 알킬기인 -O-R이다. 이의 예는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 다이아조, 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티와 같은 공통기에 함께 융합되고, 공유 결합되거나 또는 연결된 단일 방향족 고리 또는 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 공통 연결기는 또한 벤조페논에서와 같은 카보닐일 수 있다. 방향족 고리(들)는 다른 것들 중에서, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 다이페닐메틸 및 벤조페논을 포함할 수 있다. 용어 "아릴"은 "치환된 아릴"을 포함한다. 페닐기의 경우, 아릴 고리는 모노-, 다이-, 트라이-, 테트라-, 또는 펜타-치환될 수 있다. 더 큰 고리는 비치환되거나 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬기를 포함하는 기를 지칭하는 데 본원에서 사용된다.
용어 "카르복시알킬"은 알킬 및 카르복시기(예컨대, -C(O)O(C1 내지 C6) 알킬)를 포함하는 기를 지칭하는 데 본원에서 사용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 기재된 임의의 모이어티의 이름에 부가된 용어 "헤테로"는 비-탄소 원자가 모이어티에서 탄소 원자를 대체하는 기를 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 모이어티는 헤테로 형태로 제공될 수 있다. 예시적인 헤테로원자는 다른 것들 중에서 질소, 산소, 황, 인, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "아미노"는 NRR'로 상기 식에서, R 및 R'은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 이들의 치환된 유사체인 NRR'을 나타내는 데 사용된다. "아미노"는 2차 및 3차 아민을 나타내는 "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"를 포함한다. 디알킬아미노상의 각 알킬기는 독립적으로 선택될 수 있다. R 및 R'가 H인 아미노기는 "비치환된 아미노" 기로 지칭된다. R 및 R'가 H 이외의 모이어티인 아미노기는 "비치환된 아미노" 기로 지칭된다.
용어 "아실아미노"는 RC(O)NR′- 기로 상기 식에서, R은 아실기이고 R'은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 이들의 치환된 유사체인 RC(O)NR′- 기를 기재하는 데 본원에서 사용된다.
"치환된"은 하나 이상의 치환기, 예컨대 저급 알킬, 아릴, 아실, 할로겐(예컨대, CF3와 같은 알킬할로), 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 아실아미노, 티오아미도, 아실옥시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 머캅토, 티아, 아자, 옥소, 포화 및 불포화 환형 탄화수소, 헤테로사이클 등을 더 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학기를 지칭한다. 이들 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 또는 본원에 기재된 다른 모이어티의 임의의 탄소 또는 치환기에 부착될 수 있다.
카르복실산과 같은 산성 모이어티의 경우, 산 자체의 이름은 산, 이의 짝염기, 이의 염 및 에스테르를 명시적으로 포함한다.
아미노기와 같은 염기성 모이어티의 경우 염기 자체의 이름은 염기, 이의 짝산뿐만 아니라 이의 염 및 4차화 버전을 명시적으로 포함한다.
지시된 입체 화학없이 렌더링된 구조는 임의의 비율(즉, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 또는 임의의 거울상 이성질체/부분 입체 이성질체 과잉의 임의의 혼합물)의 이의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
"염"은 임의의 산 또는 염기 부가염이다. 본원의 염은 바람직하게는 약학적으로 적합한 염이다. "약학적으로 적합한 염"은 유리 염기 또는 유리 산에 내재된 유익한 약리학적 효과가 반대 이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않도록, 반대 이온이 약학적 투여량의 염에서 환자(수의학적 환자 포함)에게 무독성인 임의의 산 또는 염기 부가 염이다. 다수의 약학적으로 적합한 염이 당업계에 주지되어 있다. 염기성 활성 성분의 경우, 모든 산 부가염은 특정 염 자체가 예를 들어 정제 또는 식별의 목적으로만 형성되는 경우, 또는 이온 교환 절차에 의해 약학적으로 적합한 염을 제조시 중간체로 사용되는 경우와 같이 중간 생성물로서 만 원하는 경우에도 유리 염기 형태의 공급원으로 유용하다. 약학적으로 적합한 염은 제한 없이 하이드로할라이드, 예컨대, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 황산염, 인산염, 질산염, 설파메이트, 아세테이트, 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌 비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 다이-p-톨루오일타르트레이트, 메탄 설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트 등을 포함하는 미네랄산 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기 또는 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 등과 같은 종래 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한" 및 "약학적으로 적합한"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 "화합물" 또는 본원에 정의된 화합물 구조에 대한 임의의 언급은 명시적으로 반대로 표시되지 않는 한 염 및 비(非)염 형태 양쪽 모두를 포함한다.
화합물
본 발명의 화합물은 A 고리, B 고리, C 고리, 및 D 고리를 갖는 화학식 Z의 화합물, 또는 이의 염으로서, 상기 식에서:
Z는:
Figure pct00002
각각의 예에서 X는 독립적으로 N 및 CR6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 예에서 Y는 독립적으로 NR6, O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 예에서 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 존재하는 경우 각각의 예에서 독립적으로 수소, 하이드록시, 아세틸, 할로, 및 카르복실; 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시알킬, 아실, 아실아미노 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 헤테로카르복시알킬, 헤테로아실, 헤테로아실아미노, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 모이어티; 및 상기 사항 중의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 주어진 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5 중 어느 하나는 주어진 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및/또는 A5가 각각 N일 때 부재하고; 그리고
각각의 예에서 R7은 독립적으로 =O, =S, 및 =NR6으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물을 제공한다.
일부 버전에서, D 고리 중의 적어도 하나의 X는 CR6이다. 일부 버전에서, D 고리 중의 X의 적어도 2개는 CR6이다. 일부 버전에서, D 고리 중의 각각의 X는 CR6이다.
일부 버전에서, D 고리 중의 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 버전에서, D 고리 중의 X의 적어도 2개는 N이다. 일부 버전에서, D 고리 중의 각각의 X는 N이다.
일부 버전에서, D 고리 중의 적어도 하나의 X는 CR6이고 D 고리 중의 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 버전에서, D 고리 중의 X의 2개는 CR6이고 D 고리 중의 하나의 X는 N이다. 일부 버전에서, D 고리 중의 하나의 X는 CR6이고 D 고리 중의 X의 2개는 N이다.
일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y는 NR6이다. 일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y 및 D 고리와 B 고리를 연결하는 Y는 각각 NR6이다. 일부 버전에서, 각각의 Y는 NR6이다.
일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y는 O이다. 일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y 및 D 고리와 B 고리를 연결하는 Y는 각각 O이다. 일부 버전에서, 각각의 Y는 O이다.
일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y는 S이다. 일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y 및 D 고리와 B 고리를 연결하는 Y는 각각 S이다. 일부 버전에서, 각각의 Y는 S이다.
일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y는 C(R6)2이다. 일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y 및 D 고리와 B 고리를 연결하는 Y는 각각 C(R6)2이다. 일부 버전에서, 각각의 Y는 C(R6)2이다.
일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y는 CR7이다. 일부 버전에서, D 고리와 A 고리를 연결하는 Y 및 D 고리와 B 고리를 연결하는 Y는 각각 CR7이다. 일부 버전에서, 각각의 Y는 CR7이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나는 C이며, A 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나는 N이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 A1은 N이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A2는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A3은 N이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A4는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A1 및 A5는 N이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 A1은 N이며, A 고리 상의 A2, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A2는 N이며, A 고리 상의 A1, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A3은 N이며, A 고리 상의 A1, A2, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A4는 N이며, A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A5는 N이며, A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 상의 A1 및 A5는 N이며, A 고리 상의 A2, A3, 및 A4는 C이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1은 N이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A2는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A3은 N이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A4는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1 및 A5는 N이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1은 N이며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A2, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A2는 N이며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A3은 N이며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A4는 N이며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A5는 N이며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1 및 A5는 각각 N이며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A2, A3, 및 A4는 C이다.
일부 버전에서, 각각의 A1은 N이다. 일부 버전에서, 각각의 A2는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 A3은 N이다. 일부 버전에서, 각각의 A4는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 A1 및 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 A1은 N이며, 각각의 A2, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 A2는 N이며, 각각의 A1, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 A3은 N이며, 각각의 A1, A2, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 A4는 N이며, 각각의 A1, A2, A3, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 A5는 N이며, 각각의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 A1 및 A5는 N이며, 각각의 A2, A3, 및 A4는 C이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 2개는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 2개는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 2개는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 3개는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 3개는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 3개는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 4개는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 4개는 수소이다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 4개는 수소이다.
일부 버전에서, 만약 존재한다면, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다. 일부 버전에서, 만약 존재한다면, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다. 일부 버전에서, 만약 존재한다면, 각각의 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 2개는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 2개는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 2개는 수소가 아니다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 3개는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 3개는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 3개는 수소가 아니다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 4개는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 4개는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 4개는 수소가 아니다.
일부 버전에서, 만약 존재한다면, A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소가 아니다. 일부 버전에서, 만약 존재한다면, A 고리 및 B 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소가 아니다. 일부 버전에서, 만약 존재한다면, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소가 아니다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1은 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 상의 R1은 수소가 아니며, 만약 존재한다면, A 고리 상의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1은 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1은 수소가 아니며, 만약 존재한다면, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, 각각의 R1은 수소가 아니다. 일부 버전에서, 각각의 R1은 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 각각의 R2, R3, R4, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R4는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 상의 R4는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, A 고리 상의 R1, R2, R3, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R4는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R4는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, 각각의 R4는 수소가 아니다. 일부 버전에서, 각각의 R4는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 각각의 R1, R2, R3, 및 R5는 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1 또는 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, A 고리 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 상의 R1 또는 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고, A 고리 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1 또는 R4 중 하나는 수소가 아니며, A 고리 상의 R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 상의 R1 또는 R4 중 하나는 수소가 아니고, A 고리 상의 R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 하나는 수소가 아니며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 하나는 수소가 아니고, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 하나는 수소가 아니며, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1 또는 R4 중 하나는 수소가 아니고, A 고리, B 고리, 및 C의 각각 상의 R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R1은 수소가 아니며, A 고리 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 상의 R1은 수소가 아니고, A 고리 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 상의 R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1은 수소가 아니며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1은 수소가 아니고, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1은 수소가 아니며, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1은 수소가 아니고, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 R4는 수소가 아니며, A 고리 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 상의 R4는 수소가 아니고, A 고리 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 상의 R1, R2, R3, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R4는 수소가 아니며, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R4는 수소가 아니고, A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R4는 수소가 아니며, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R4는 수소가 아니고, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 만약 존재한다면, 수소가 아닌 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 상의 R1, R2, R3, 및 R5의 각각은 수소이다.
일부 버전에서, 존재하는 경우, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나 이상은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 및 상기 사항 중의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 버전에서, 존재하는 경우, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나 이상은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 치환 또는 비치환된 아미노, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 버전에서, 존재하는 경우, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나 이상은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 비치환된 아미노, 및 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 R 기(예컨대, R1, R2, R3, R4, R5, 및/또는 R6)가 "수소가 아닌" 것으로 지정된 버전에서, R 기는 독립적으로 하이드록시, 아세틸, 할로, 및 카르복실; 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시알킬, 아실, 아실아미노 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 헤테로카르복시알킬, 헤테로아실, 헤테로아실아미노, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 모이어티; 및 상기 사항 중의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 버전에서, "수소가 아닌" 것으로 지정된 각각의 R 기는 독립적으로 하이드록시, 할로, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 및 상기 사항 중의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 버전에서, "수소가 아닌" 것으로 지정된 각각의 R 기는 독립적으로 하이드록시, 할로, 치환 또는 비치환된 아미노, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 버전에서, "수소가 아닌" 것으로 지정된 각각의 R 기는 독립적으로 하이드록시, 할로, 비치환된 아미노, 및 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A1은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A2는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A3은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A4는 동일하며; 그리고 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A5는 동일하다.
일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R1은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R2는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R3은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R4는 동일하며; 그리고 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R5는 동일하다.
일부 버전에서, D 고리와 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각 사이의 Y는 동일하다.
일부 버전에서, 화합물은 대칭적이다. 이는 A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A1은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A2는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A3은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A4는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 A5는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R1은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R2는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R3은 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R4는 동일하고; A 고리, B 고리, 및 C 고리의 각각에서 R5는 동일하며; 그리고 각각의 Y는 동일한 것을 의미한다.
일부 버전에서, 화합물은 비(非)대칭적이다. 이는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A1, A2, A3, A4, A5, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 각각 상응하는 A1, A2, A3, A4, A5, R1, R2, R3, R4, 및 R5와는 상이하고; 그리고/또는 적어도 하나의 Y는 적어도 다른 하나의 Y와 상이함을 의미한다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 각각 상응하는 A1, A2, A3, A4, 및 A5와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 각각 상응하는 R1, R2, R3, R4, 및 R5와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A1은 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 A1과는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A2는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 A2와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A3은 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 A3과는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A4는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 A4와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 A5는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 A5와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 R1은 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 R1과는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 R2는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 R2와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 R3은 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 R3과는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 R4는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 R4와는 상이하다. 일부 버전에서, A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 하나에서 R5는 A 고리, B 고리, 및 C 고리 중 적어도 다른 하나에서 R5와는 상이하다. 일부 버전에서, D 고리와 A 고리 사이의 Y는 D 고리와 B 고리 및 C 고리의 적어도 하나 사이의 Y와 상이하다. 일부 버전에서, D 고리와 B 고리 사이의 Y는 D 고리와 A 고리 및 C 고리의 적어도 하나 사이의 Y와 상이하다. 일부 버전에서, D 고리와 C 고리 사이의 Y는 D 고리와 A 고리 및 B 고리의 적어도 하나 사이의 Y와 상이하다.
X 간의 차이는 화합물이 본원에 정의된 바와 같이 대칭적 또는 비대칭적인지 여부를 지시하지 않는다. 따라서, 하나 이상의 X에 차이가 있는 화합물은 상기 개략된 바와 같이 A1, A2, A3, A4, A5, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y의 각각의 동일성에 따라 대칭적 또는 비대칭적일 수 있다.
상기 개략된 방식으로 대칭 화합물을 지정하는 맥락에서 용어 "동일한"은 동일한 구조적 배열에서 동일한 원자로 이루어진 모이어티를 지칭한다. 상기 개략된 방식으로 비대칭 화합물을 지정하는 맥락에서 용어 "상이한"은 동일하지 않은 구조적 배열에서 동일하지 않은 원자로 이루어진 모이어티를 지칭한다. 용어 "동일한" 및 "상이한"에 대한 상기 정의는 고리 사이의 산, 염기, 이온 또는 염의 임의의 잠재적인 차등 형성이 정의에서 고려되지 않는다는 조건하에 한정된다. 따라서, -CO2H, -CO2 -, 및 -CO2Na 모이어티는 본원에서 "동일한"것으로 간주된다. -CH3, -CH2CH3, 및 -CH2CH2CH3와 같은 모이어티는 본원에서 "상이한"것으로 간주된다.
일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이며; 그리고 A 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; D 고리와 B 고리 사이의 Y는 O이며; 그리고 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 C이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; 각각의 Y는 O이며; 그리고 각각의 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 C이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; D 고리와 B 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 C이며; 그리고 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; 각각의 Y는 O이고; 각각의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 각각의 A5는 N이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A5는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A4는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; D 고리와 B 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, 및 A5는 C이며; 그리고 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A4는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; 각각의 Y는 O이고; 각각의 A1, A2, A3, 및 A5는 C이며; 그리고 각각의 A4는 N이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 상의 A1, A2, A4, 및 A5는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A3은 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; D 고리와 B 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A4, 및 A5는 C이며; 그리고 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A3은 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; 각각의 Y는 O이고; 각각의 A1, A2, A4, 및 A5는 C이며; 그리고 각각의 A3은 N이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 상의 A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A1 및 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; D 고리와 B 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1 및 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; 각각의 Y는 O이고; 각각의 A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 각각의 A1 및 A5는 N이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 NR6이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 S이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 C(R6)2이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 CR6이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 CR7이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, X 중 임의의 하나, 둘 또는 세개 모두가 N이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 NR6이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, X 중 임의의 하나, 둘 또는 세개 모두가 N이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 S이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, X 중 임의의 하나, 둘 또는 세개 모두가 N이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 C(R6)2이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, X 중 임의의 하나, 둘 또는 세개 모두가 N이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 CR7이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 이들 특징을 함유하는 화학식 Z의 화합물은 NLRX1의 리간드이다.
일부 버전에서, 적어도 하나의 X는 C이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고; A 고리 상의 A1 및 A3 중 적어도 하나는 C이고; A고리 상의 A2는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 버전에서, 각각의 X는 선택적으로 C이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 선택적으로 O이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 선택적으로 C이고; A 고리 상의 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 선택적으로 수소가 아니며; 그리고/또는 A 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나는 선택적으로 수소가 아니다.
일부 버전에서, 각각의 X는 C이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O이고; A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다. 일부 그러한 버전에서, A 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일부 버전에서, 각각의 X는 C이고; 각각의 Y는 O이고; A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고 A 고리 및 B 고리의 각각 상의 A5는 N이다. 일부 그러한 버전에서, A 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나 및 B 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나는 선택적으로 수소가 아니다.
일부 버전에서, 적어도 하나의 X는 C이고; D 고리와 A 고리 사이의 Y는 O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고; A 고리 상의 A2 및 A3는 C이며; 그리고 A 고리 상의 A5는 N이다.
일부 버전에서, A 고리 상의 A1 및 A3 중 적어도 하나의 X는 C이고; A 고리 상의 A2는 C이고; A 고리 상의 A5는 N이며; 그리고 A 고리 상의 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일부 버전에서, A 고리 상의 A5는 N이며, A 고리 상의 R1은 수소가 아니다.
본원에 기재된 화합물의 임의의 버전은 조합이 명확하게 일치하지 않는 것이 아니라면 본원에 기재된 화합물의 임의의 다른 버전과 조합될 수 있다.
투여
본 발명의 방법의 과정에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 많은 방식으로 포유류 및 인간을 포함한 동물에게 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되지만, 의학적 화합물 또는 에어로졸 통한 것과 같은 다른 형태의 투여가 또한 고찰된다.
경구 투여의 경우, 유효량의 화합물은 예를 들어, 고체, 반고체, 액체, 또는 기체 상태로 투여될 수 있다. 구체적인 예는 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 그러나, 화합물은 이 형태에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물을 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 용액제 또는 현탁액제로 제형화하기 위해, 화합물은 바람직하게는 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제와 혼합된다. 필요한 경우, 생성된 조성물은 공지된 방법을 사용하여 희석제, 완충제, 침투제, 보존제 및/또는 향미제와 혼합될 수 있다. 결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 사이클로덱스트린, 및 젤라틴을 포함한다. 붕해제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 윤활제의 예는 활석 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 또한, 유당 및 만니톨과 같이 종래에 사용된 첨가제가 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 주사로 투여될 수 있다. 직장 투여의 경우, 좌약이 사용될 수 있다. 좌약은 본 발명의 화합물을 체온에서 용융되지만 실온에서 고체로 유지되는 약학적으로 적합한 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예로는 카카오 버터, 카본 왁스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 생성된 조성물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 임의의 원하는 형태로 성형될 수 있다.
주사에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 피하, 피내, 정맥 내 또는 근육 내로 주사될 수 있다. 이러한 주사용 의약은 본 발명의 화합물을 식물성 오일, 합성 수지산의 글리세라이드, 고급 지방산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비 수성 용매에 용해, 현탁 또는 유화시켜 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 필요하다면, 종래 사용된 가용화제, 삼투압화제, 유화제, 안정화제, 또는 보존제와 같은 첨가제가 또한 첨가될 수 있다. 요구되지는 않지만, 조성물은 멸균 또는 멸균화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 현탁액제, 시럽제 또는 엘릭서제로 제형화하기 위해, 약학적으로 적합한 용매가 사용될 수 있다. 물의 비한정적 예가 이들 중에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 의약물을 제조하기 위해 다른 약학적으로 적합한 활성을 갖는 추가의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 독립형 화합물로서 또는 조성물의 일부로서 함유하는 약물은 이를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기체 또는 액체 분무제, 및 필요하다면 팽창제와 같은 공지된 보조제와 함께 액체 또는 미세 분말 형태의 화합물을 에어로졸 용기 또는 분무기와 같은 비 가압 용기 내로 충전함으로써 제조된 에어로졸 또는 흡입제의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다이클로로플루오로메탄, 프로판 또는 질소의 가압 가스가 분무제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 포유류 및 인간을 포함하는 동물에게 정제, 캡슐제, 용액제, 또는 유화제와 같은 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 이의 에스테르, 이의 약학적으로 적합한 염, 이의 대사물, 이의 구조적으로 관련된 화합물, 이의 유사체, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 본 발명에 기재된 다른 형태의 화합물의 단일 용량 또는 다중 용량 투여는 또한 본 발명에 의해 고찰된다.
본 발명의 화합물은 또한 식품 또는 기능 식품 보충제로서 영양 첨가제로서 이를 필요로 하는 동물에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하는", "치료하는", 또는 "개선하는" 및 유사한 용어는 예방 및 전체 또는 부분 치료를 포함한다. 용어는 또한 치료 결과를 개선하는 환자 상태에서 증상 감소, 증상 개선, 증상 중증도 감소, 질병 발생률 감소, 또는 임의의 다른 변화를 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 바람직하게는 조성물의 형태로 사용 및/또는 투여된다. 적합한 조성물은 바람직하게는 약학적 조성물, 식료품, 또는 식품 보충제이다. 이들 조성물은 화합물을 전달하기에 간편한 형태를 제공한다. 본 발명의 조성물은 산화 또는 용해도에 대하여 화합물의 안정성을 증가시키는 데 효과적인 양으로 산화방지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법으로 투여되거나 본 발명의 용도에서 투여를 위한 화합물의 양은 임의의 적합한 양이다. 이는 바람직하게는 1 ng/kg 체중 내지 20 g/kg 체중, 보다 바람직하게는 1 ㎍/kg 체중 내지 1 g/kg 체중 범위, 예컨대 하루 당 1 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 화합물의 범위이다. 적합한 조성물은 이에 따라 제형화될 수 있다. 생물학적 활성제의 투여 분야의 당업자는 공지되고 잘 이해되는 파라미터에 기초하여 다양한 대상체를 위한 특정 투여 요법을 개발할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 캐플릿제, 다중미립자제(과립제, 비드제, 펠릿제 및 미세 캡슐화된 입자 포함), 분말제, 엘릭서제, 시럽제, 현탁액제, 및 용액제의 형태와 같은 약학적 조성물이다. 약학적 조성물은 통상적으로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함할 것이다. 약학적 조성물은 바람직하게는 비경구 또는 경구 투여에 적합하다. 경구로 투여 가능한 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있고, 다른 것들 중에서 정제, 분말제, 현탁액제, 및 시럽제 형태를 취할 수 있다. 선택적으로, 조성물은 하나 이상의 향미제 및/또는 착색제를 포함한다. 일반적으로, 치료 및 영양 조성물은 대상체에 대한 화합물의 작용을 크게 방해하지 않는 임의의 물질을 포함할 수 있다.
이러한 조성물에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 제약 분야에 주지되어 있다. 본 발명의 조성물은 0.01 내지 99 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조된다. 바람직하게는 본 발명에 기재된 화합물의 단위 투여량은 0.1 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 50 mg 내지 1000 mg이다. 이들 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 당업계에 공지된 부형제이다.
조성물을 위한 제품 형태의 추가의 예는 젤라틴, 전분, 개질된 전분, 포도당, 자당, 유당, 및 과당과 같은 전분 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 캡슐화 물질을 포함하는 연질 겔제 또는 경질 캡슐제의 형태에서와 같은 식품 보충제이다. 캡슐화 물질은 선택적으로 가교제 또는 중합제, 안정화제, 산화방지제, 감광성 충전재 보호용 광 흡수제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 기재된 화합물의 단위 투여량은 0.1 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 50 mg 내지 1000 mg이다.
일반적으로, 용어 담체는 기재된 화합물이 약학적 담체, 식료품, 영양 보충제, 또는 식이 보조제와 같이 혼합될 수 있는 조성물을 나타내기 위해 본 출원 전반에 걸쳐 사용될 수 있다. 상기 기재된 물질은 본 발명의 목적을 위한 담체로 간주될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 담체는 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활성이 거의 없거나 전혀 없다.
용량: 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 화합물의 유효량은 투여되는 화합물의 형태, 투여 기간, 투여 경로(예컨대, 경구 또는 비경구), 동물의 연령, 및 포유류 및 인간을 포함한 동물의 상태에 따라 달라진다.
예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병, 위장 염증, 클로스트리디움 디피실 감염, 대장암 또는 동물에서 본원에 기재된 임의의 다른 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 화합물의 양은 1 ng/kg/일 내지 20 g/kg/일의 범위일 수 있다. 화합물의 바람직한 유효량은 50 ㎍/kg/일 내지 5 g/kg/일이며, 보다 바람직한 용량은 1 내지 100 mg/kg/일이다. 화합물의 유효량은 염증성 장 질환 일반적으로, 궤양성 대장염, 크론병, 위장 염증, 클로스트리디움 디피실 감염, 또는 동물에게 약 1 내지 1000 일 범위의 기간 동안 투여될 때 동물의 대장암을 치료하거나 예방하는 데 가장 효과적이며, 바람직한 기간은 7 내지 300 일, 및 가장 바람직한 기간은 30 내지 90 일이며, 가장 효과적인 것은 유익한 반응의 유도를 식별하는 것으로 정의된다. 화합물의 유효량은 만성 질환에서 유익한 반응을 유지하기 위해 이 기간 이후에도 지속될 수 있다.
면역계의 과활성화를 예방하는 데 가장 효과적인 화합물의 양은 1 ng/kg/일 내지 20 g/kg/일 범위일 수 있으며, 바람직한 용량은 1 내지 100 mg/kg/일이다.
유효량의 본 발명의 화합물이 영양, 치료, 의학적 또는 수의학적 조성물로 투여되는 경우, 바람직한 용량은 식품 또는 기능 식품 제품에 대해 약 0.01 내지 2.0% 중량/중량 범위이다.
특정한 다른 실시형태에서, 본 발명은 NLRX1-결합 화합물 및 또한 구조적으로 관련된 화합물, 예컨대, 화합물, 이의 에스테르, 이의 약학적으로 적합한 염, 이의 대사물, 이의 구조적으로 관련된 화합물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 IBD 및 위장(GI) 관 염증의 치료 및 예방에의 용도를 제공한다.
또한, 일반적으로, 본 발명은 관련 성분이 식도, 위, 소장, 맹장, 대장 및 직장을 포함하는 위장관에서 염증의 억제 또는 활성화에 관한 것이다. 이 효과는 생물학적 효과를 유도하는 신체에서 다양한 세포 유형에 화합물의 노출로 유래한다. 세포는 위장관 조직, 면역 세포(즉, 대식세포, 단핵구, 림프구), 또는 상피 세포로부터의 세포를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염과 관련된 염증을 감소 또는 예방하기 위해, 예를 들어, 식이 보충제로서 본 발명의 화합물로 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 본 발명은 또한 장에서 세포 부착 및 화학유인 분자의 발현을 억제하기 위해 본 발명의 화합물을 위장관에 투여하는 것을 고찰한다.
실시될 경우, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같이 임의의 허용 가능한 형태를 사용하여 임의의 허용 가능한 투여 경로를 통해 대상체에게 화합물을 투여하고, 대상체의 신체가 자연적인 과정을 통해 표적 세포에 화합물을 분배하게 하는 방식에 의한 것일 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 투여는 마찬가지로 표적 세포(즉, 치료될 세포)를 함유하는 부위(예컨대, 기관, 조직)에 직접 주사함으로써 이루어질 수 있다.
또한, 투여는 임의의 수의 요법을 따를 수 있다. 따라서, 이는 실험 화합물의 단일 용량 또는 투여량, 또는 일정 기간에 걸친 다중 용량 또는 투여량을 포함할 수 있다. 따라서, 치료는 원하는 결과가 달성될 때까지 투여 단계를 1회 이상 반복하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료는 몇 주, 몇 달, 또는 몇 년과 같이 연장된 기간 동안 계속될 수 있다. 투약 요법은 바람직하게는 1일 6회 내지 주 1회 화합물의 투여를 수반할 수 있으며, 보다 바람직한 요법은 1일 3회 내지 1일 1회이다. 당업자는 충분히 당업계에 공지된 파라미터에 기초하여 개인에게 적합한 투여 요법을 용이하게 개발할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 본 발명의 이들 실시형태의 방법에 사용될 수 있다. IBD, 위장관 염증의 치료 또는 장내 세포 부착 분자의 발현 억제를 위해, 화합물은 약 100 ng/일 내지 10 g/일의 양으로 투여되는 것이 바람직하다.
투여되는 양은 대상체, 질환 또는 장애의 단계, 대상체의 연령, 대상체의 일반적인 건강, 및 의학 분야의 당업자에 의해 공지되고 통상적으로 고려되는 다양한 다른 파라미터에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, IBD와 함께 개인이 경험하는 통증의 양과 관련이 있는 위장관의 염증 양에서 검출할 수 있는 변화를 만들기 위해 충분한 양의 화합물이 투여될 것이다. 현재 IBD 증상을 경험하지 않는 환자의 경우, 혈액 내 TNFα 또는 C-반응성 단백질 수준, 혈액 내 조절 T-세포의 백분율 또는 대변 내 칼프로텍틴의 농도와 같은 면역 세포 파라미터를 포함할 수 있다. 적합한 양이 본원에 개시되며, 추가의 적합한 양은 본원에 개시된 양을 기준으로 과도 또는 과다한 실험없이 당업자에 의해 식별될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 IBD를 앓고 있는 대상체, 또는 아마도 크론병 또는 궤양성 대장염에 대한 유전적 소인이 있는 건강한 개인을 대상으로 IBD가 발생하는 것을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 완화형 IBD로 이들을 치료하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, 용어 "IBD를 앓고 있는 대상체"는 IBD의 통상적인 하나 이상의 임상 징후를 나타내는 질환 또는 장애를 갖는 대상체(예컨대, 동물, 인간)를 의미하는 데 사용된다. 일반적으로, 본 발명의 이러한 양태에 따른 치료 또는 예방 방법은 IBD의 하나 이상의 증상 또는 임상 징후의 치료 또는 예방하는 데 또는 그러한 증상(들) 또는 징후(들)의 발생을 예방하는 데 효과적인 양의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 본 발명은 IBD, 장 감염과 연관된 염증 및 자가면역 질환과 연관된 염증을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 치료 방법은 예방적 방법일 수 있다. 특정 실시형태에서, 방법은 IBD, 장 감염과 연관된 염증 및 자가면역 질환과 연관된 염증을 치료하는 방법이다. 다른 실시형태에서, 방법은 IBD를 치료하는 방법이다. 실시형태에서, 방법은 IBD의 완화형이 활성화되는 것을 방지하는 방법이다. 또 다른 실시형태에서, 방법은 IBD, 장 감염과 연관된 염증 및 자가면역 질환과 연관된 염증을 앓고 있는 대상체의 건강 상태를 개선시키는 방법이다. 위장 감염을 유발하는 유기체는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시겔라(Shigella), 살모넬라(Salmonella), 병원성 비브리오(Vibrios), 클로스트리디움 디피실, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersina enterocolitica), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica) 및 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 IBD, 장 감염과 연관된 염증 및 자가면역 질환과 연관된 염증을 앓고 있거나 위험이 있는 대상체의 건강, 기관, 및/또는 조직이 IBD, 장 감염과 연관된 염증 및 자가면역 질환과 연관된 염증 발생으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, IBD를 치료하는 방법은 현재 이용 가능한 IBD 치료(즉, 코르티코스테로이드, 종양 괴사 인자 알파 억제제)에 공통적인 상당한 체중 증가, 전신 면역 억제, 쿠싱양 외관, 골감소증/골다공증, 또는 췌장염과 같은 현저한 부작용을 유발하지 않으면서 IBD를 치료하는 단계를 포함한다. 즉, 일부 세포에서 NLRX1의 발현 및/또는 활성화에 영향을 미침으로써 치료 효과를 적어도 부분적으로 제공하는 본 발명에 따른 치료 방법은 치료를 받지 않은 다른 유사한 대상체와 비교하여, 치료중인 대상체에서 예를 들어, 유체 보유에 의해 상당한 체중 증가를 유발하지 않으면서 유익한 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
이와 같이, 본 발명의 방법은 염증을 감소시키는 방법을 제공할 수 있다. 방법은 전신적으로(즉, 대상체의 신체 전체에 걸쳐) 또는 국소적으로(예컨대, T 세포 및 대식세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는 투여 부위 또는 염증성 세포 부위에서) 염증을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 염증의 치료 또는 예방에서, 볼 수 있는 하나의 효과는 혈액 단핵구 또는 장을 침윤시키는 대식세포 및 림프구의 수의 감소이다. 다른 하나는 CD4+CD25+FoxP3+ 조절 T-세포와 같은 조절 면역 세포 집단의 증가, 또는 림프구 또는 대식세포의 조절 특성 증가(예컨대, 증가된 IL-10 또는 감소된 TNF-α 및 IL-6)일 수 있다. 다른 하나는 염증성 유전자 및/또는 부착 분자의 감소된 존재일 수 있다. 따라서, 방법은 또한 화합물 요법이 투여되는 대상체의 면역 반응에 영향을 주거나 변경시키는 고려되는 방법일 수 있다. 대상체는 염증성 장 질환 또는 T 세포의 면역조절 또는 세포 부착 분자의 하향 조절이 바람직한 결과인 다른 상태를 가질 수 있다.
방법은 또한 본원에 기재된 화합물로 감염성, 면역 매개, 또는 만성 위장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증성, 면역 매개, 또는 만성 위장 질환의 비 한정적인 예는 다른 것들 중에서 염증성 장 질환(IBD), 호산구성 위장 질환, 체강 질환, 괴사성 장염, 원발성 경화성 담관염, 만성 미란성 위염, 과민성 대장 증후군, 소장 아밀로이드증, 허혈 대장염, 방사선 대장염, 게실염, 림프구성 대장염, 교원성 대장염 등을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물로 전신, 면역 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 전신 면역 매개 질환의 비 한정적인 예는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 제1 형 당뇨병 및 건선을 포함한다.
염증 및 효과기 면역 반응을 감소시키고, 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환을 치료하거나, 전신 면역 매개 질환을 치료하는 데 적합한 화합물은 NLRX1의 작용제를 포함한다. NLRX1의 작용제는 화학식 Z의 대칭 화합물 및 이의 염을 포함한다. NLRX1의 작용제는 또한 화학식 Z의 비대칭 화합물 및 이의 염을 포함하며, 여기서 비대칭은 하나 및 다음 중 단 하나에서만 유래한다: (1) 상응하는 구성 성분(즉, 각각의 A1, A2, A3, A4, 또는 A5 중 하나 이상)에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 하나 상에서 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 또 하나의 상에서 하나 이상의 구성 성분(즉, A1, A2, A3, A4, 또는 A5 중 하나 이상) 에서 C에서 N으로 또는 N에서 C 로의 변화; 또는 (2) 상응하는 치환기(즉, 각각의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상)에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 하나 상에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 또 하나의 상에서 하나 이상의 치환기(즉, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상) 에서 주어진 모이어티에서 인접한 동족체로의 변화. 본원의 목적을 위해, 수소를 포함하여 R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5에 대해 임의의 정의된 모이어티는 그것이 존재하는 고리의 치환체를 구성하는 것으로 간주된다. 본원에 사용된 "인접한 동족체"는 단일 메틸렌(-CH2-) 기의 존재 또는 부재에 의해서만 상이한 2개의 모이어티를 지칭한다. 따라서, 인접한 동족체의 비 한정적인 예는: 수소(-H) 및 메틸(-CH3); 메틸(-CH3) 및 에틸(-CH2CH3); -OH 및 -CH2OH; -COOH 및 -COOCH3; 및 -COOCH3 및 -CH2COOCH3를 포함한다. 명확히 말하면, 수소로 정의된 R 기 및 메틸로 정의된 R 기는 본원에서 인접한 동족체로 간주된다. 이와 반대로, 인접한 동족체가 아닌 모이어티의 예는: 수소(-H) 및 에틸(-CH2CH3), -OH, -CH2OH, -COOH, -COOCH3, 및 -CH2COOCH3 중 어느 하나; 메틸(-CH3) 및 프로필(-CH2CH2CH3); 및 -COOH 및 -CH2COOCH3을 포함한다.
작용제는 또한 예컨대, 박테리아의 공생 균주의 성장을 촉진하고 이에 따라 경쟁적 억제를 통해 병원성 균주를 제어하는 작용제에 의해 병원성 박테리아의 위장 감염을 치료하는 데 적합하다.
본 발명의 방법은 염증을 감소시키는 방법을 제공할 수 있다. 방법은 전신적으로(즉, 대상체의 신체 전체에 걸쳐) 또는 국소적으로(예컨대, T 세포 및 대식세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는 투여 부위 또는 염증성 세포 부위에서) 염증을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 염증의 치료 또는 예방에서, 볼 수 있는 하나의 효과는 CD4+ Tbet+ T 헬퍼 1 세포 또는 호중구와 같은 면역 세포 집단의 증가 또는 TNF-α 또는 IFN-γ와 같은 염증성 사이토카인 생성의 증가이다. 따라서, 방법은 또한 화합물 요법이 투여되는 대상체의 면역 반응을 지지하는 고려되는 방법일 수 있다. 대상체는 면역계의 활성화가 질병 치료에 유익한 감염 또는 암을 가질 수 있다.
방법은 또한 본원에 기재된 화합물로 전염병을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 전염병의 비 한정적인 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 및 진균 감염을 포함한다.
바이러스 감염의 비 한정적인 예는 다른 것들 중에서, 아데노바이러스와 같은 아데노바이러스과의 바이러스; 단순 포진, 유형 1, 단순 포진, 유형 2, 수두 대상 포진 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 세포거대바이러스, 인간 헤르페스 바이러스, 및 유형 8과 같은 헤르페스바이러스과의 바이러스; 인간 유두종 바이러스와 같은 유두종 바이러스과의 바이러스; BK 바이러스 및 JC 바이러스와 같은 폴리오마바이러스과의 바이러스; 천연두와 같은 폭스바이러스과의 바이러스; B 형 간염 바이러스와 같은 헤파드나바이러스과의 바이러스; 인간 보카바이러스 및 파보바이러스 B19와 같은 파보바이러스과의 바이러스; 인간 아스트로바이러스와 같은 아스트로바이러스과의 바이러스; 노워크 바이러스와 같은 칼리시바이러스과의 바이러스; 콕사키바이러스, A 형 간염 바이러스, 소아마비바이러스, 및 리노바이러스와 같은 피코르나바이러스과의 바이러스; 급성 호흡기 증후군 바이러스와 같은 코로나바이러스과의 바이러스; C 형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 뎅기열 바이러스, 및 웨스트 나일 바이러스와 같은 플라비바이러스과의 바이러스; 풍진 바이러스와 같은 토가바이러스과의 바이러스; E 형 간염 바이러스와 같은 헤페바이러스과의 바이러스; 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)와 같은 레트로바이러스과의 바이러스; 인플루엔자 바이러스와 같은 오소믹스바이러스과의 바이러스; 구아나리토 바이러스, 후닌 바이러스, 라사 바이러스, 마추포 바이러스, 및 사비아 바이러스와 같은 아라네바이러스과의 바이러스; 크림-콩고 출혈열 바이러스와 같은 분야바이러스과의 바이러스; 에볼라 바이러스 및 마르부르크 바이러스와 같은 필로바이러스과의 바이러스; 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 헨드라 바이러스, 및 니파 바이러스와 같은 파라믹소바이러스과의 바이러스; 광견병 바이러스와 같은 랍도바이러스과의 바이러스; D 형 간염 바이러스와 같은 미할당(unassigned) 바이러스; 및 로타 바이러스, 오르비 바이러스, 콜티 바이러스, 및 반나 바이러스와 같은 리오바이러스과의 바이러스로부터의 감염을 포함한다.
박테리아 감염의 비 한정적인 예는 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 카니스(Brucella canis), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 브루셀라 수이스(Brucella suis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 클라미디아 폐렴(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 시타시(Chlamydophila psittaci), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 디피실, 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패슘(Enterococcus faecium), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophila), 렙토스피라 인테로간스(Leptospira interrogans), 리스테리아 모노사이토제니즈(Listeria monocytogenes), 마이코박테리움 레프레(Mycobacterium leprae), 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 울서란스(Mycobacterium ulcerans), 마이코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 나이세리아 고노로이에(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 리케차 리케치이(Rickettsia rickettsii), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티커스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 트로페리마 위펠리이(Tropheryma whippelii), 및/또는 이로 인한 휘플병(Whipple's disease), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 슈도튜베르큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 및 상기 언급된 유기체의 속에서 다른 종에 더하여 상기 기재된 박테리아로 감염을 포함한다.
진균 감염의 비 한정적인 예는 아스페르길루스증을 유발하는 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)와 같은 아스페르길루스 속의 진균; 분아균증을 유발하는 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis)와 같은 블라스토마이세스 속의 진균; 칸디다증을 유발하는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 같은 칸디다 속의 진균; 콕시디오이데스진균증(밸리열(valley fever))을 유발하는 콕시디오이데스(Coccidioides) 속의 진균; 크립토코쿠스증을 유발하는 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 크립토코쿠스 가티이(Cryptococcus gattii)와 같은 크립토코쿠스 속의 진균; 백선증을 유발하는 더마토파이테스(dermatophytes) 진균; 푸사리움(Fusarium) 종, 아스페르길루스 종, 및 칸디다 종과 같은 진균성 각막염을 유발하는 진균; 히스토플라스마증을 유발하는 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)과 같은 히스토플라스마 속의 진균; 털곰팡이증을 유발하는 무코랄레스(Mucorales) 목의 진균; 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 사카로마이세스속의 진균; 뉴모시스티스 폐렴(pneumocystis pneumonia)을 유발하는 뉴모시스티스 지베로치이(Pneumocystis jirovecii)와 같은 뉴모시스티스 속의 진균; 및 스포로트릭스증(sporotrichosis)을 유발하는 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenckii)와 같은 스포로트릭스 속의 진균;으로 감염을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물로 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암의 비 한정적인 예는 다른 것들 중에서 대장암, 인후암, 갑상선암, 위암, 췌장암, 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 간세포암, 위장관 기질 종양, 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수증식성 장애를 포함한다.
염증 및 효과기 면역 반응을 감소시키거나 전염병 또는 암을 치료하는 데 적합한 화합물은 NLRX1의 길항제를 포함한다. NLRX1의 길항제는 상기 제공된 작용제의 정의에 속하지 않는 화학식 Z의 비대칭 화합물을 포함한다. NLRX1의 예시적인 길항제는 화학식 Z의 비대칭 화합물 및 이의 염을 포함하며, 여기서 비대칭은 하기로부터 유래한다: (1a) 상응하는 구성 성분(즉, 각각의 A1, A2, A3, A4, 또는 A5 중 하나 이상)에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 하나 상에서 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 또 하나의 상에서 하나 이상의 구성 성분(즉, A1, A2, A3, A4, 또는 A5 중 하나 이상) 에서 C에서 N으로 또는 N에서 C 로의 변화; 및 (1b) 상응하는 치환기(즉, 각각의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상)에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 하나 상에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 또 하나의 상에서 하나 이상의 치환기(즉, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상) 에서 주어진 모이어티에서 인접한 동족체로의 변화; 또는 (2) 상응하는 치환기(즉, 각각의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상)에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 하나 상에 대해 A 고리, B 고리, 또는 C 고리의 또 하나의 상에서 하나 이상의 치환기(즉, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상) 에서 주어진 모이어티에서 인접한 동족체로의 변화.
상기 방법을 고려할 때, 본 발명이 대상체의 세포 치료에서와 같은 세포 접촉에서 사용하기 위한 NLRX1-결합 화합물 요법을 제공한다는 것은 명백할 것이다. 상기 논의는 일반적으로 약학적 또는 의학적 환경으로 간주될 수 있는 것에 사용하기 위한 조성물의 일부로서 본 발명의 화합물의 용도에 중점을 둔다.
IBD, 위장관 감염, 및 기재된 다른 상태의 치료를 위해 본 발명에 기재된 화합물은 약학적, 영양학적 조성물, 기능성 식품 조성물, 또는 식이 보조제로서 제형화될 수 있다.
NLRX1의 리간드로서, 본원에 기재된 화합물은 NLRX1에 대한 결합을 테스트하는 검정에서 양성 대조군으로 사용될 수 있다. 이러한 검정은 실시예에 기재된 바와 같이 표면 플라즈몬 공명 검정 또는 기타 방법을 포함한다.
본원에 기재된 요소 및 방법 단계는 명시적으로 기재되든 아니든 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 방법 단계의 모든 조합은 달리 언급되지 않거나 참조된 조합이 이루어지는 문맥에 의해 달리 명확하게 암시되지 않는 한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나", "하나의" 및 "상기"는 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 수치 범위는 구체적으로 개시되어 있든 없든, 그 범위 내에 포함된 모든 수 및 수의 서브세트를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 이들 수치 범위는 그 범위 내의 임의의 수 또는 수의 서브세트에 관한 청구항의 지원을 제공하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 10의 개시는 2 내지 8, 3 내지 7, 5 내지 6, 1 내지 9, 3.6 내지 4.6, 3.5 내지 9.9 등의 범위를 지원하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 공보, 및 동료-검토된 공보(즉, "참고문헌")은 각각의 개별 참고문헌이 본원에 인용되어 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 인용되어 명시적으로 포함된다. 본 개시내용과 포함된 참고문헌 사이에 상충되는 경우, 본 개시내용이 우선한다.
본 발명은 본원에 도시되고 설명된 부분의 특정 구성 및 배열에 국한되지 않지만 청구 범위의 범주 내에 있는 이의 그러한 변형된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
실시예
분자 모델링
실시예 1. NLRX1 리간드의 분자 모델링
바이러스 RNA 및 식이 지질(푸닉산 및 도코사헥사엔산)을 포함하여 NLRX1의 이전에 기재된 리간드를 사용하여, 우리는 NLRX1 단백질에 2개의 높은 잠재적 결합 부위의 존재를 결정하였다 [5]. 이들 리간드를 NLRX1(pdb: 3UN9)의 C 말단에 대해 공개된 구조에 도킹하여 중요한 결합 잔기를 확립하였다.
방법
가상 스크리닝. 예비 스캐폴드에 대한 추가 통찰력을 제공하기 위해, 리간드 데이터베이스를 크기 (58 x 40 x 40 옹스트롬)의 입방체 검색 그리드를 사용하여 2개 사이트의 각각에서 AutoDock Vina를 사용하여 NLRX1에 도킹하여 리간드의 예측된 결합 친화성 및 배좌(conformation)를 제공하였다. 결합 친화도를 리간드의 분자량에 대해 정규화하였다. 결합 자세의 추가 조사를 위해 상부 리간드를 선택하였다.
화합물 생성. 식별된 잔기와 예측된 생화학적 상호 작용으로부터 고친화성 NLRX1 리간드에 대한 구조를 생성하였다. WebMo를 사용하여 구조를 생성하고 화학적으로 최적화하였다. 구조 파일을 .pdb 형식으로 생성하였으며 가스타이거(Gasteiger) 방법에 의한 전하 계산을 통해 .pdbqt 형식으로 변환하였다. 결합 친화도를 확인하기 위해 AutoDock Vina를 사용하여 구조를 도킹하였다.
분석. 총 분자간 에너지, 총 내부 에너지 및 비틀림 자유 에너지의 최소화를 통해 가장 유리한 결합 자세를 나타내는 분자량으로 정규화된 가장 낮은 예측된 결합 친화도에 의해 화합물에 예비 순위를 매겼다. 이후 NLRX1상의 임계 결합 잔기에 대한 유리한 거리를 기준으로 화합물에 우선 순위를 매겼다.
결과
새로운 화학 물질(NCE)의 가상 스크리닝 및 최적화로부터, 120° 회전 대칭을 갖는 화합물 및 본원에 개시된 화학식 Z의 유사한 가짜대칭(pseudosymmetric) 유도체가 NLRX1에 대해 강한 결합 친화도를 갖는 것으로 확인되었다. 도 1a 내지 도 1p 참조. 이들 NCE는 중심 벤젠 또는 아자벤젠 고리가 단일 링커 원자에 의해 3개의 외부 고리 구조에 연결된 화합물로 구성되었다. 선택된 계열 일원의 결합 친화도는 도 2a 내지 도 2d에 제공된다. 각각의 최저 에너지 결합 구성에서 예측된 결합 친화도는 -8.9 kcal/mol 내지 -11.7 kcal/mol 범위였다. 제시된 모든 화합물은 -6.2 kcal/mol의 공개된 결합 친화도를 갖는 저 친화도 NLRX1 리간드인 푸닉산보다 더 높은 결합 친화도를 예측하였다. 이 부류의 NCE에서 고 친화도 결합 화합물은 NX-43으로 불리는 2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸피리딘)인 것으로 관찰되었다. 고 친화도 결합, 완전 대칭 화합물은 -10.6 kcal/mol에서 NX-13이라고 불리는 1,3,5-트리스 (6-메틸피리딘-2-일옥시) 벤젠인 것으로 관찰되었다. NX-13의 산소 링커를 메틸렌(NX-38), 카보닐(NX-46) 또는 황(NX-48)으로 대체하면 예측된 결합을 약간 감소시켰지만 결합은 여전히 예측된 리간드 임계 값보다 높았다. 결합 결과 및 예측된 물리화학적 특성을 기반으로 합성 및 기능 테스트를 위해 이 클래스에서 화합물을 선택하였다.
의약 화학
실시예 2. NX-13
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 벤젠-1, 3, 5-트리올 및 2-브로모-6-메틸피리딘의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 1, 3, 5-트리스 (6-메틸피리딘-2-일옥시) 벤젠을 수득하였다. HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.767-7.728 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.042-7.024 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 6.849-6.829 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.667 (s, 3H), 2.352 (s, 9H).
실시예 3. NX-37
2-(3,5-비스(6-메틸피리딘-2-일옥시)페녹시)-4,6-디메틸피리미딘(NX-37)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 5-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 6-플루오로-2-메틸피리딘의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 6,6'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(2-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 에틸렌 글리콜 중의 6,6'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(2-메틸피리딘)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2-(3,5-비스(6-메틸피리딘-2-일옥시)페녹시)에탄올을 수득하였다.
수산화 칼륨을 디메틸설폭사이드 중의 2-(3,5-비스(6-메틸피리딘-2-일옥시)페녹시)에탄올의 용액에 첨가하고 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 3,5-비스(6-메틸피리딘-2-일옥시)페놀을 수득하였다.
삼염화 인을 0℃에서 4,6-디메틸피리미딘-2-올에 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시켰다. 반응을 빙 냉수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘을 수득하였다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 3,5-비스(6-메틸피리딘-2-일옥시)페놀 및 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2-(3,5-비스(6-메틸피리딘-2-일옥시)페녹시)-4,6-디메틸피리미딘을 수득하였다. HNMR (400 MHz, CDCl3-d6): 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.40 (s, 6H).
실시예 4. NX-43
2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸피리딘)(NX-43)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 2-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 2-플루오로-3-메틸피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 DMF 중의 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸피리딘), 페놀, 촉매 요오드화 구리 및 디메틸 글리신의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸피리딘)을 수득하였다. H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): 8.02 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.566-6.56 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.29 (S, 6H).
실시예 5. NX-44
6,6'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(5-메틸-3-피리디놀)(NX-44)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 4-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 2-플루오로-3-메틸-5-니트로피리딘의 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸-5-니트로피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 DMF 중의 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸-5-니트로피리딘), 페놀, 촉매 요오드화 구리 및 디메틸 글리신의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸-5-니트로피리딘)을 수득하였다.
PtO2를 메탄올 중의 2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(3-메틸-5-니트로피리딘)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 여액을 감압 농축하여 6,6'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(5-메틸피리딘-3-아민)을 수득하였다.
아질산 나트륨을 수성 황산 중의 6,6'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(5-메틸피리딘-3-아민)의 교반된 용액에 80℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 6,6'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(5-메틸-3-피리디놀)을 수득하였다.
실시예 6. NX-45
6,6',6''-(벤젠-1,3,5-트리일트리스(옥시))트리스(5-메틸피리딘-3-아민)(NX-45)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 2-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 벤젠-1, 3, 5-트리올 및 2-플루오로-3, 6-디메틸-5-니트로피리딘의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 1,3,5-트리스(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일옥시)벤젠을 수득하였다.
PtO2를 메탄올 중의 1, 3, 5-트리스 (3-메틸-5-니트로피리딘-2-일옥시) 벤젠의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 여액을 감압 농축하여 6,6',6''-(벤젠-1,3,5-트리일트리스(옥시))트리스(5-메틸피리딘-3-아민)을 수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.390 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 6.019 (s, 3H), 5.130 (br s, 6H), 2.051 (s, 9H).
실시예 7. NX-50
DMSO 중의 벤젠-1,3,5-트리올의 교반된 용액에 2시간에 걸쳐 NaH를 부분적으로 첨가하였다. 그 후, 2-브로모-3-메틸 피리딘을 적가하고 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 출발 물질의 변환 후, 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 1,3,5-트리스(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤젠을 수득하였다.
실시예 8. NX-53
2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)(NX-53)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 2-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 2-플루오로-6-메틸피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 DMF 중의 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘), 페놀, 촉매 요오드화 구리 및 디메틸 글리신의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-페녹시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
실시예 9. NX-54
2,2'-(5-(피리딘-2-일옥시)-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)(NX-54)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 4-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 2-플루오로-6-메틸피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘) 및 에틸렌 글리콜의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 6시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-에탄올옥시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
수산화 칼륨을 디메틸 설폭사이드 중의 2,2'-(5-에탄올옥시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(1,3-펜-5-올)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 2,2'-(1,3-펜-5-올)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘) 및 6-클로로피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-(피리딘-2-일옥시)-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
실시예 10. NX-55
2,2'-(5-(6-메틸페녹시)-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)(NX-55)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 2-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 2-플루오로-6-메틸피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 DMF 중의 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘), 6-메틸페놀, 촉매 요오드화 구리 및 디메틸 글리신의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-(6-메틸페녹시)-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
실시예 11. NX-56
2,2'-(5-(펜-6-올)옥시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)(NX-56)의 합성은 아래에 상세한 바와 같이 4-단계 공정이었다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 5-브로모벤젠-1,3-디올 및 2-플루오로-6-메틸피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 세슘을 2,2'-(5-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘) 및 에틸렌 글리콜의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 6시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-에탄올옥시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
수산화 칼륨을 디메틸 설폭사이드 중의 2,2'-(5-에탄올옥시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(1,3-펜-5-올)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
탄산 칼륨을 디메틸 포름아미드 중의 2,2'-(1,3-펜-5-올)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘) 및 6-클로로피리딘-2-올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에 증발시켜 2,2'-(5-(펜-6-올)옥시-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(6-메틸피리딘)을 수득하였다.
수용체 결합
실시예 12. NLRX1에 결합하는 표면 플라즈몬 공명
서론
가상 스크리닝 및 인 실리코(in silico) 실험은 치료 표적을 위한 새로운 소분자 리간드를 설계할 때 관심 대상의 스캐폴드를 식별하고 우선 순위를 지정하는 중요한 수단이다. 이러한 발견을 검증하기 위해 관심 대상의 단백질에 대한 소분자의 친화도를 결정하는 수많은 시험관 내 방법이 존재한다. 한 가지 특별한 방법은 고정화된 정제된 단백질에 리간드의 현탁액을 흐르게 하여 정상 상태 결합을 추정하는 능력인 표면 플라즈몬 공명이다. 이 방법은 전향적인 NLRX1 리간드를 평가하는 데 사용되었다.
방법
NLRX1 생성 및 정제. 인간 NLRX1(www.uniprot.org; UniProtKB - Q86UT6(NLRX1_HUMAN))을 대장균에 클로닝하고 증폭하며 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 형질감염시켰다. 피키아 파스토리스를 아데닌 선택적 배지 상에 플레이팅하였다. 안정적인 형질감염된 콜로니를 선택하고 YPD 브로스 내에서 30℃에서 24시간 동안 240 RPM으로 흔들어 성장시켰다. 스타터 배양액을 사용하여 비오틴을 함유하고 인산 칼륨으로 완충된 기본 배지(1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 1% 소르비톨, 2% 효모 질소 염기)를 접종하였다. 접종된 기본 배지를 30℃, 240 RPM에서 48시간 동안 인큐베이션 하였다. 이후, 피키아 파스토리스를 원심분리로 펠릿화하고 비오틴을 함유하고 인산 칼륨으로 완충된 발현 배지(1% 소르비톨, 2% 효모 질소 염기)에 재현탁하였다. 메탄올을 첨가하여 단백질 생성을 위해 매일 배양을 유도하고 28℃, 240 RPM에서 총 4일 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 원심 분리에 의해 펠릿화하고 초음파 처리에 의해 용해시켰다. 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피를 사용하여 고속 단백질 액체 크로마토 그래피(AktaPrime)로 재조합 NLRX1 단백질을 정제하였다. 단백질 분획을 1 mL 분취량으로 용리하고 NLRX1 함량에 대해 평가하였다. 4개의 잔기를 알라닌(D677A, F680A, F681A 및 E684A)으로의 변경을 통해 예측된 결합 부위 내의 결합을 파열시키는 유사한 방법을 사용하여 돌연변이된 NLRX1 단백질을 생성하였다.
표면 플라즈몬 공명. Biacore T200을 사용하여 NLRX1 단백질에 대한 결합을 평가하였다. NLRX1-WT 및 NLRX1-Mutant를 단백질로 사용하여 CM5 센서 칩에 고정하였다. NLRX1-WT를 pH 4.0에서 10 mM 아세트산 나트륨 완충액에 희석하고 표준 아민 커플링 화학을 사용하여 약 3700 RU 수준으로 유동 셀에 고정하였다. NLRX1-WT를 pH 4.0에서 10 mM 아세트산 나트륨 완충액에 희석하고 표준 아민 커플링 화학을 사용하여 약 3100 RU 수준으로 유동 셀에 고정하였다. 20 mM MOPS, 150 mM NaCl, 5 mM 아세트산 나트륨, 1 mM EDTA, 0.05% Tween-20, pH 8.0 완충액(러닝(running) 완충액)을 고정화 러닝 완충액으로 사용하였다. 고정화된 반응 값을 기반으로 이론적 Rmax 값을 계산하였다. Rmax 값은 1:1 상호 작용 메커니즘을 가정한다. 고정화된 단백질에 결합하는 모든 분석물에 대해 하룻밤 동역학(overnight kinetics)을 수행하였다. 동역학 실험을 러닝 완충액 + 1% DMSO의 존재 하에 수행하였다. 모든 용액의 유속을 50 μL/분으로 유지하였다. 분석물 농도는 0 μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM 및 40 μM였다.
결과
표면 플라즈몬 공명은 NLRX1에 대한 NX-13, NX-37 및 NX-43의 예측된 결합을 검증하였다(도 3). 특히, NX-13, NX-37 및 NX-43을 NLRX1에 상이한 친화도와 물리화학적 특성을 가진 결합하는 작은 분자로 식별하였다. 돌연변이된 NLRX1 단백질에 대한 결합 상실(도 3)은 예측된 결합이 이들 리간드의 주요 결합 부위임을 입증하였다. NX-13은 30.2 μM의 KD로 NLRX1 단백질에 결합되었다(도 3).
실험 연구
실시예 13. 시험관 내 면역 스크리닝
서론
많은 자가면역 질환의 발병 기전의 중심은 CD4 + T 헬퍼 세포의 기능 장애이다 [3]. 이들 세포는 개인의 건강을 유지하고 면역 반응을 증폭하며 항상성을 촉진하는 데 중요하다. 그러나, 자가면역 및 염증성 질환의 경우 CD4 + T 헬퍼 세포가 과도하게 활동하거나 자극이 없을 때 활성화되거나 염증을 해결하지 못할 수 있다. 이러한 시나리오에서 염증을 완화하거나 예방할 수 있는 치료제는 질병 관리를 위한 가치있는 치료법이다. 이를 위해 우리는 이 세포 유형에서 항 염증성 NLRX1 리간드의 기능적 치료 잠재력을 검증하였다.
자가면역 질환과는 달리 특정 전염병과 암은 질병의 원인을 효율적으로 제어하거나 제거하기 위해 염증 반응을 증가시켜야 한다 [30]. 따라서, 치료제는 CD4+ T 헬퍼 세포의 반응에 영향을 주어 면역 반응을 향상시키고 염증을 유발할 수 있다. 이러한 경우, T 헬퍼 1 및 T 헬퍼 17 세포와 같은 효과기 세포 유형의 증가는 IFNγ, TNFα, IL-17 및 IL-6의 증가된 생성을 통해 개인에게 유익할 수 있다. 암 모델 [17, 18, 21]에서 NLRX1의 공개된 결과에 의해 입증된 바와 같이, NLRX1 경로의 조절은 이러한 반응을 생성할 수 있다.
방법
세포 배양. C57BL/6 마우스에서 비장을 절제하였다. 비장을 현미경 슬라이드의 흐리게한(frosted) 말단 사이에서 분쇄하고 여과하여 세포 현탁액을 제공하였다. 적혈구를 저장성 용해(hypotonic lysis)로 용해하였다. 남은 세포를 세척하고 여과하였다. CD4+ T 세포를 자기 분류 기반 음성 선택을 사용하여 현탁액 내에서 농축하였다. 세포를 수집하고 항-CD3로 코팅된 96 웰 플레이트 내에 플레이팅하고 0, 0.1, 1 또는 10 마이크로몰에서 NX-13, NX-37, NX-43, NX-44, 또는 NX-50; 0, 0.1, 또는 1 마이크로몰에서 NX-53, NX-54, NX-55 또는 NX-56; 또는 10, 50 또는 100 나노몰에서 NX-45의 존재 하에 48시간 동안 배양하였다. 배양의 마지막 6시간 동안, 세포를 포르볼 12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신으로 자극하였다.
면역학적 분석. 세포를 96 웰 플레이트에서 수집하고 유세포 분석법에 의한 면역표현형 분석을 위한 항체의 칵테일로 염색하였다. 배양 상청액을 수집하고 세포계측 비드 어레이에 의해 사이토카인 농도에 대해 검정하였다. BD FACS Celesta에서 데이터를 캡처하고 FacsDiva를 사용하여 분석하였다.
결과
NX-13은 야생형 세포 배양 내에서 CD4+ T 세포를 생성하는 IFNγ 및 TNFα의 비율을 감소시켰다(도 4a 및 도 4b). NLRX1의 부재 하에 이러한 효과가 상실되었다(도 4a 및 도 4b).
NX-45를 시험관 내에서 10, 50 및 100 나노몰에서 테스트하였다(도 5a 및 도 5b). CD4+ T 세포에서 NX-45는 TNFα+(도 5b) 및 IFNγ+(도 5a) 세포를 감소시킨다. TNFα+ 세포의 유의한 감소는 10 nM 이상의 농도에서 발생하는 반면 IFNγ+ 세포의 유의한 감소는 50 nM 이상의 농도에서 발생한다. NX-50은 또한 더 높은 농도에서도 IFNγ+ 및 TNFα+ 세포를 감소시켰다(도 5c 및 도 5d). NX-55는 IFNγ 생성 세포의 작은 감소만을 제공했으며(도 6i), NX-54는 고농도에서 최소한의 효과를 제공하였다(도 6h).
염증성 사이토카인의 하향조절로부터 이러한 결과는 NX-13, NX-45 및 NX-50이 NLRX1의 활성화제임을 나타낸다. NLRX1 결핍 세포의 활성 손실을 감안할 때, 분자 계열은 NLRX1 경로를 통해 작용한다. 인 실리코 및 시험관 내 결합의 결과와 조합하여 NLRX1 경로를 통한 작용은 NLRX1에 대한 직접 결합의 결과이다.
NX-37, NX-43, 및 NX-44는 모두 뚜렷한 특징(signature)을 가진 염증 반응을 증가시키는 데 효과적이다(도 6a 내지 도 6f). 양쪽 경우 모두에서, NX-37(도 6a 및 도 6b), NX-43(도 6c 및 도 6d), 및 NX-44(도 6e 및 도 6f)는 유세포 분석법에 의해 측정된 바와 같이 TNFα(도 6b, 도 6d, 및 도 6f). 및 IFNγ(도 6a, 도 6c, 및 도 6e) 생성 세포의 비율을 증가시켰다. NX-53 및 NX-56은 IFNγ 생성 세포를 약하게 증가시켰다(도 6g 및 도 6j). NX-43은 TNFα 생성 세포 및 IFNγ 생성 세포에 대해 NX-37보다 더 큰 효과를 갖는 것으로 관찰된 반면에, NX-37은 시험된 범위 내에서 용량-의존적 효과를 제시한다. 어느 소분자도 IL-10 생성 세포에 변화를 도출하지 않았다.
설명된 결과와 NLRX1 경로에 대한 공개된 지식을 바탕으로, NX-37, NX-43, 및 NX-44는 직접 결합을 통해 NLRX1의 특이적인 억제제로 기능한다. 이러한 억제제의 치료로 관찰된 염증 반응의 증가는 NLRX1의 결핍이 더 큰 염증을 초래한다는 관찰과 일치한다.
실시예 14. IBD의 급성 모델에서 NX-13의 사용
서론
염증성 장 질환은 상피 장벽의 작용 또는 기능 장애에 의해 시작되는 많은 질병 과정을 갖는 다인성 질환이다 [31]. 마우스의 음용수에 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS)을 투여하여 이 질병의 두드러지고 인정된 동물 모델을 유도한다. DSS의 섭취는 원위 위장관, 특히 결장의 상피 장벽을 파열하고 파괴하는 작용을 한다. 상피 장벽의 파열은 결장 점막에 있는 미생물 군집의 침투와 잇따라 일어나는 면역 세포의 동원 및 활성화를 허용한다. 이 모델은 장 염증의 제어 시스템에서 새로운 치료제의 평가를 허용한다.
이전에는 DSS 모델을 사용하여 NLRX1이 결핍된 마우스가 NLRX1을 발현하는 야생형 마우스에 비해 질병 중증도를 악화시켰음을 결정하였다 [3, 4]. 또한, 야생형 마우스에서 NLRX1의 발현이 DSS 시간 과정 전반에 걸쳐 평가되었을 때, NLRX1은 높은 염증 기간에 억제되어 분자의 약리학적 활성화가 이러한 감소된 발현으로부터 보호하고 유익한 항염 작용을 유도할 수 있음을 시사한다.
방법
DSS 모델. 마우스에게 상피층의 파열을 유도하기 위해 7일 동안 식수에 8%(w/v) DSS를 제공하였다. 프로젝트 시작 시, 마우스는 8주령이었으며 8% DSS에 배치된 후 24시간 동안 투여를 시작하였다. 마우스를 칭량하고 질병의 증상(설사, 직장 출혈, 직장 염증, 전반적인 행동)에 대해 매일 점수를 매겼다.
처리 투여. NX-13을 0.5% 메틸 셀룰로오스(12 내지 15 cP) 용액 내에서 제조하였다. 사용된 투여량은 1일 1회 전달된 20 mg/kg였다. 투여 제형을 업데이트 하기 위해 마우스를 매주 칭량하였다. 투여량을 각 성별에 대한 평균 체중을 기준으로 계산하였다. 경구 투여량을 0.2 mL 부피의 구강 위 위관 영양법에 의해 전달하였다.
유세포 분석법. 결장을 콜라게나제(300 U/mL) 및 DNA 분해효소(50 U/mL)를 함유하는 RPMI/FBS 완충액에 수집하여 소화시켰다. 조직을 37℃에서 교반하면서 60분 동안 소화시켰다. 생성된 세포 현탁액을 100 μm 스트레이너를 통해 여과하고, 원심분리(300 x g, 8분)하며, 신선한 RPMI로 세척하였다. 생성된 단일 세포 현탁액의 여과 후, 면역 세포를 70% 퍼콜(Percoll) 용액 위에 오버레이된 세포 함유 40% 퍼콜의 퍼콜 구배에 의해 정제하였다. 원심분리 후, 간기(interphase)를 수집하고 세척하여 농축된 결장 고유층 세포 분획을 수득하였다. 96-웰 플레이트에서 순차적 라이브 염색으로 세포 외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, NK1.1, CD25, F4/80, CD11b, Gr1, CX3CR1, CD64) 및 세포 내(Tbet, RORγT, FOXP3, IFNγ, IL17, IL10) 항체의 혼합물로 세포를 표지하였다. FACSDiva 소프트웨어와 함께 FACS Celesta 유세포 분석기를 사용하여 데이터를 획득하였다.
유전자 발현. Qiagen RNeasy 미니 키트를 사용하여 결장 및 세포의 총 RNA를 생성하였다. BioRad iScript cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 생성하였다. Taq DNA 중합효소와의 표준 PCR 반응으로부터 정제된 생성물의 연속 희석에 이어 Qiagen MinElute PCR 정제 키트를 사용하여 정제함으로써 표준 곡선을 생성하였다. BioRad CFX96 열순환 소자(Thermal cycler)에서 SybrGreen supermix를 사용한 정량적 실시간 PCR으로부터 발현 수준을 수득한 후 β-액틴의 발현을 정규화하였다.
결과
경구 NX-13 처리는 DSS에 챌린지된 야생형 마우스의 질병 활성을 감소시킨다. 이 대장염 모델에서 질병 활성은 마우스의 체중 감소, 직장 출혈의 존재 및 중증도, 대변 일관성, 통증 증상 및 전반적인 행동에 대한 요약된 점수이다. NX-13은 6일째에 최대 50%까지 관찰된 감소로 챌린지 과정 전체에 걸쳐 질병 활성을 감소시켰다(도 7a).
DSS 모델 내에서 질병은 상피에서 시작되지만 결장 고유층 내 면역 세포의 존재와 풍부에 의해 조절된다. 이 모델에서 염증과 조직 손상의 주요 요인은 T 헬퍼 1 세포와 호중구이다. 경구 NX-13 처리는 유세포 분석법으로 측정된 바와 같이 결장 고유층에서 Th1 및 호중구 세포의 수를 유의하게 감소시켰다. DSS 챌린지 7일째에 호중구(도 7b) 및 Th1 세포(도 7c) 양쪽 모두 50% 초과하여 감소하였다. 그러나, NX-13은 조직 항상성을 담당하는 결장에서 일차 세포 유형인 FOXP3+ 조절 CD4+ T 세포의 수를 감소시키지 않았다.
RNA를 DSS 챌린지 7일째에 비히클 및 NX-13 처리된 마우스의 전체 결장으로부터 단리하였다. RNA를 사용하여 염증성 및 항 염증성 사이토카인의 유전자 발현을 측정하였다(도 8a 내지 도 8d). NX-13 처리는 Il10(도 8b)의 발현을 증가시키면서, 전체 결장에서 Ifng(도 8a), Tnfa(도 8c) 및 Il17(도 8d)의 발현을 감소시켰다. 중요한 것은 IFNγ와 TNFα가 IBD에서 염증의 두 가지 주요 요인이라는 것이다. NX-13으로 경구 처리 후 결장 수준에서 이러한 사이토카인의 감소는 효능의 핵심 지표이다.
실시예 15. IBD의 만성 모델에서 NX-13의 사용
서론
크론병과 궤양성 대장염은 장 점막에 점진적인 손상을 초래하는 산발적 기간 동안 해결되지 않은 염증성 발적이 있는 만성 질환이다 [32, 33]. 마우스에서 Mdr1a의 손실은 상피 세포가 폐기물을 올바르게 처리하고 유출하여 자발적인 대장염을 유발하는 능력을 손상시킨다 [34]. 이들 마우스의 대장염은 만성적이며 장의 층 전체에 침투한다. 따라서, Mdr1a-/- 모델은 면역 적격 동물의 사용, 상피 세포 메커니즘의 내재적 기능 장애, 두드러진 염증 반응 및 인간 IBD에서 새로운 위험 대립 유전자로서 MDR1 유전자의 번역 관련성으로 인해 [36] 감소된 질병 중증도의 유도 및 유지를 위한 치료제의 만성 투여를 테스트하는 이상적인 모델이다 [35].
방법
MDR1a-/- 모델. MDR1a가 결핍된 마우스는 자연적으로 대장염이 발생한다. MDR1a-/-는 4주령에서 NX-13 처리(경구, 20 mg/kg)를 받기 시작했으며 10주령까지 처리를 계속하였다. 매주 마우스를 칭량하고 점수를 매겼다.
처리 투여. NX-13을 0.5% 메틸 셀룰로오스(12 내지 15 cP) 용액 내에서 제조하였다. 사용된 투여량은 1일 1회 전달된 20 mg/kg였다. 투여 제형을 업데이트 하기 위해 마우스를 매주 칭량하였다. 투여량을 각 성별에 대한 평균 체중을 기준으로 계산하였다. 경구 투여량을 0.2 mL 부피의 구강 위 위관 영양법에 의해 전달하였다.
유세포 분석법. 결장을 콜라게나제(300 U/mL) 및 DNA 분해효소(50 U/mL)를 함유하는 RPMI/FBS 완충액에 수집하여 소화시켰다. 조직을 37℃에서 교반하면서 60분 동안 소화시켰다. 생성된 세포 현탁액을 100 μm 스트레이너를 통해 여과하고, 원심분리(300 x g, 8분)하며, 신선한 RPMI로 세척하였다. 생성된 단일 세포 현탁액의 여과 후, 면역 세포를 70% 퍼콜 용액 위에 오버레이된 세포 함유 40% 퍼콜의 퍼콜 구배에 의해 정제하였다. 원심분리 후, 간기를 수집하고 세척하여 농축된 결장 고유층 세포 분획을 수득하였다. 96-웰 플레이트에서 순차적 라이브 염색으로 세포 외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, NK1.1, CD25, F4/80, CD11b, Gr1, CX3CR1, CD64) 및 세포 내(Tbet, RORγT, FOXP3, IFNγ, IL17, IL10) 항체의 혼합물로 세포를 표지하였다. FACSDiva 소프트웨어와 함께 FACS Celesta 유세포 분석기를 사용하여 데이터를 획득하였다.
조직병리학. H&E 염색된 결장 절편을 10% 완충 포르말린으로 수집된 결장 부분으로부터 제조하고 파라핀에 포매하였다. 올림푸스 현미경을 통해 보드-인증된(board-certified) 수의 병리학자에 의해 슬라이드를 검사하고 이미지-프로 소프트웨어로 이미지를 수집하였다. 백혈구 침윤, 상피 침식 및 점막 비후에 대해 샘플에 점수를 매겼다(0 내지 4).
결과
경구 NX-13 처리는 Mdr1a-/- 마우스의 질병 활성을 감소시킨다. 이 대장염 모델에서 질병 활성은 마우스의 체중 감소, 직장 출혈의 존재 및 중증도, 대변 일관성, 통증 증상 및 전반적인 행동에 대한 요약된 점수이다. NX-13은 처리 6주째에 최대 70%까지 관찰된 감소로 챌린지 과정 전체에 걸쳐 질병 활성을 감소시켰다(도 9).
MDR1a-/- 마우스에서, 경구 NX-13은 결장 병리를 크게 감소시켰다(도 10a 및 도 10b). 처리 6주 후, NX-13은 백혈구 응집체의 발생과 점막의 비후로부터 보호되었다. 또한, NX-13은 전체적인 백혈구 침윤과 상피 침식을 감소시켰다.
경구 NX-13은 결장 고유층 내 면역 세포의 비율을 유의하게 변경한다(도 11a 및 도 10b). 특히, NX-13은 대장 점막에서 염증을 일으키는 세포의 두 가지 주요 서브세트인 Th1(도 11a) 및 호중구(도 11b)의 비율을 감소시킨다. 또한, F4/80hi 대식세포와 IL-17 및 IFNγ 생성 T 세포의 수는 NX-13 처리로 크게 감소되었다. 조절 CD4+ T(Treg) 세포의 비율(도 11c)도 결장에서 증가하였다. 이러한 발견은 NX-13이 대장염 마우스의 결장에서 염증 반응과 항 염증 반응 사이의 균형을 회복할 수 있음을 나타낸다.
실시예 16. 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 NX-13의 효능
서론
크론병 및 궤양성 대장염을 앓고 있는 인간은 국소적으로 위장관 내 그리고 전신적으로 혈액 내에서 염증 서브세트의 높은 유병률을 갖는 과민성 면역 세포가 존재한다. 따라서, IBD 환자의 말초 혈액(PBMC)에서 단리된 단핵 세포는 노출되는 환경과 개인의 모든 세포 내에 존재하는 유전적 이상으로 인해 위장관 점막에서 관찰되는 많은 강력한 염증 반응을 종종 나타낸다. NX-13의 번역 적용은 궤양성 대장염 및 크론병 환자의 PBMC에서 테스트하여 인간 세포에서 NX-13 처리의 항 염증 효과를 결정하였다.
방법
PBMC 단리. 임상적으로 중등도 내지 중증 질환을 갖는 것으로 분류된 남성 및 여성 기증자로부터 샘플을 수득하였다. 연령 및 현재 약물을 제외 기준으로 사용하지 않았다. 헤파린 처리된 진공관에 전혈을 수집하였다. 전혈을 멸균 인산염 완충 식염수로 1:3 부피로 희석하였다. 림프구 분리 배지를 첨가한 다음 최대 속도로 15 초 원심 분리하여 LeucoSep (Greiner)를 제조하였다. 희석된 전혈을 LeucoSep 튜브에 첨가하였다. 원심분리(2000 x g, 20 분) 후, PBMC를 파스퇴르 피펫으로 간기에서 수집하였다. 나머지 적혈구를 저장성 용해로 용해하며 현탁액을 100 μM 세포 스트레이너를 통해 여과하였다. PBMC를 세척하고 10% 우태아 혈청, 2.5% Hepes 용액, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% 피루브산 나트륨 및 1% 필수 아미노산을 함유하는 멸균 세포 배양 배지인 RPMI(완전한 RPMI)에 재현탁하였다.
세포 배양. 표적 세포를 37℃에서 완전한 RPMI 배양 배지에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 1 nM 내지 100 nM 농도 범위의 NX-13의 존재 하에 인큐베이션하였다. NX-13 스톡 용액을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 100mM로 제조하고 배양 배지에서 원하는 농도로 희석하였다. DMSO 농도를 모든 용량 및 비히클 처리에서 동일하게 조정하였다. 검정 6시간 전에, 세포를 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 아이오노마이신으로 자극하여 세포 활성화를 자극하였다. 24시간에 원하는 데이터에 대해 세포를 검정하였다.
유세포 분석법. 수집 전, 세포를 BD GolgiStop (2 μL GolgiStop 내지 총 배지 3 mL)에서 인큐베이션하여 사이토카인의 세포 내 축적을 허용하였다. 세포를 순차적으로 세포 외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD11b) 및 세포 내(FOXP3, IL-10, IL-4, IFNγ, TNFα)로 라이브 염색하였다. BD FACs Celesta에서 데이터를 획득하고 FacsDiva를 사용하여 분석하였다. 생존 불가능한 세포와 단일 세포가 아닌 세포를 분석에서 제외하였다. 데이터를 CD45+ 세포의 백분율 또는 % 생존 가능한, 단일 세포로 제시한다.
결과
궤양성 대장염 샘플에서 NX-13은 CD4+ T 세포를 생성하는 TNFα(도 12a) 및 IFNγ(도 12b)의 백분율을 감소시켰으며, 10 nM 이상의 농도에서 양쪽 집단 모두에서 유의미한 감소를 관찰하였다. TNF에서 1 nM에서는 유의미한 감소를 관찰하지 않았지만, 감소된 경향은 더 높은 농도에서 관찰된 경향과 일치하였다(도 12a). 이에 반하여, 1 nM에서도 IFNγ의 유의미한 감소를 관찰하였다(도 12b). 또한, NX-13은 용량 의존적 방식으로 평균 형광 세기에 의해 측정되는 바와 같이 각 세포에 존재하는 TNFα의 양을 감소시켰다.
UC 테스트와 유사하게, NX-13은 크론병 환자의 PBMC에서 10 nM의 낮은 농도에서 CD4+ T 세포를 생성하는 TNFα 및 IL-4를 강력하게 감소시켰다(도 13a 및 도 13b). 또한, NX-13 처리는 50 nM 이상의 농도에서 IL10+ CD4+ T 세포의 백분율을 증가시켰는데(도 13c), 이는 NX-13이 효과기 CD4+ T 세포에 대해 직접적인 항 염증 효과에 추가하여 프로-조절 방식으로 작용할 수 있음을 시사한다. 50 nM NX-13을 초과하는 IFNγ+ 세포에서 용량 의존적 감소를 관찰하였다(도 13d).
이러한 결과는 NX-13이 인간 세포에서 NLRX1을 활성화하고 염증 반응을 억제하기 위한 생존 가능한 소분자임을 나타낸다.
실시예 17. 선암종의 마우스 모델에서 NX-43의 효능
서론
대장암 사례의 95%는 선암종이다. 일상적인 대장 내시경에서 확인되지 않는 선종 또는 폴립은 상피에서 장벽으로 퍼져 결국 혈액 또는 림프로 통한 후 전이될 수 있다. 일반적으로 폴립 또는 감염 부위를 절제하여 치료될 수 있는 1기 결장암을 제외하고, 미국 암 협회에 따라, 5년 생존율은 2기 암의 경우 63 내지 87%에서 4기 암의 경우 11%로 암울하다. 암 발병에는 유전적 불안정성, 무제한 증식 및 세포 사멸 저항을 넘어설 수 있는 인자가 필요하다는 분명한 증거가 있다. 국소 혈관신생, 변경된 신진 대사 및 면역 회피와 같은 이러한 인자는 중급 및 고급 단계에서 예후를 개선할 수 있는 능력이 있는 새로운 세대의 암 치료제로 이어졌다. 장의 면역 및 상피 세포 양쪽 모두에서 중요한 기능을 하는 면역 조절제로서, NLRX1은 대장암 치료를 위한 강력한 표적으로 역할을 할 수 있다.
방법
마우스 모델. 성체 BALB/c 마우스는 뒷다리에 5 x 106 개의 CT26 암종 세포를 피하 주사하였다. 마우스를 9일에 시작하여 위관 영양법을 통해 40 mg/kg에서 NX-43으로 매일 처리하였다. 마우스를 매일 칭량하고, 종양 직경을 21일까지 3일마다 측정하였다. 부검 시 종양을 칭량 수집하였다. 제2 마우스 모델을 사용하였다. APCmin/+ 마우스를 5주령에서 시작하여 식수에 DSS를 투여하였다. 표준 음용수를 반환하기 전에 총 5일 동안 마우스를 DSS로 챌린지하였다. DSS 후, 마우스를 4주 동안 경구 위관 영양법으로 NX-43(40 mg/kg)으로 처리하였다. 4주 후에 결장을 절제하고 세척하였다. 폴립의 수를 계수하고 결장 중량을 수득하였다.
유전자 발현. Qiagen RNeasy 미니 키트를 사용하여 종양 및 림프절의 총 RNA를 생성할 수 있다. BioRad iScript cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 생성할 수 있다. Taq DNA 중합효소와의 표준 PCR 반응으로부터 정제된 생성물의 연속 희석에 이어 Qiagen MinElute PCR 정제 키트를 사용하여 정제함으로써 표준 곡선을 생성할 수 있다. BioRad CFX96 열순환 소자에서 SybrGreen supermix를 사용한 정량적 실시간 PCR으로부터 발현 수준을 수득한 후 β-액틴의 발현을 정규화할 수 있다. 유전자 발현을 염증성 사이토카인 또는 표면 수용체와 같은 면역 활성화, CTLA-4, PD-1 또는 ARG-1과 같은 면역억제, 및 종양 성장과 전이를 표지하는 유전자에 대해 측정할 수 있다.
조직병리학. H&E 염색된 종양 및 림프절 절편을 10% 완충 포르말린으로 수집된 조직으로부터 제조하고 파라핀에 포매할 수 있다. 올림푸스 현미경을 통해 보드-인증된 수의 병리학자에 의해 슬라이드를 검사할 수 있고 이미지-프로 소프트웨어로 이미지를 수집할 것이다. 샘플은 종양 침윤성 백혈구의 존재, 괴사 부위 및 증식하는 종양 세포의 비율에 대해 점수를 매기고 평가할 수 있다.
유세포 분석법. 종양 및 림프절을 콜라게나제(300 U/mL) 및 DNA 분해효소(50 U/mL)를 함유하는 RPMI/FBS 완충액에 수집하여 소화시켰다. 조직을 37℃에서 교반하면서 60분 동안 소화시킬 수 있다. 생성된 세포 현탁액을 100 μm 스트레이너를 통해 여과하고, 원심분리(300 x g, 8분)하며, 신선한 RPMI로 세척할 수 있다. 생성된 단일 세포 현탁액의 여과 후, 면역 세포를 70% 퍼콜 용액 위에 오버레이된 세포 함유 40% 퍼콜의 퍼콜 구배에 의해 정제할 수 있다. 원심분리 후, 간기를 수집하고 세척하여 농축된 결장 고유층 세포 분획을 수득할 수 있다. 96-웰 플레이트에서 순차적 라이브 염색으로 세포 외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, NK1.1, CD25, F4/80, CD11b, Gr1, CX3CR1, CD64, CD40, CTLA4) 및 세포 내(Tbet, RORγT, FOXP3, IFNγ, IL17, IL10, 그랜자임(granzyme) B, iNOS) 항체의 혼합물로 세포를 표지할 수 있다. FACSDiva 소프트웨어와 함께 FACS Celesta 유세포 분석기를 사용하여 데이터를 획득할 수 있다.
결과
CT26 고형 종양 모델은 암종의 면역원성이 높은 모델로, 신규한 치료제 평가에 귀중한 모델이 된다. NX-43과 같은 NLRX1 억제제는 미처리 대조군에 비해 종양 크기를 감소시킨다(도 14a 및 도 14b). 유의미하게, 종양 직경의 감소를 NX-43 처리 시작 후 10일 미만에 관찰하였다. 한편, 처리 12일 후 전체 종양 질량은 70% 초과하여 감소하는 것으로 관찰되었다. 대장암의 APCmin/+ 모델 (도 15a 및 도 15b)에서, NX-43을 사용한 염증 후 치료는 결장 폴립의 수와 전체 종양 부담을 감소시켰다(결장 중량으로 입증된 바와 같음). 조직학적으로, 이러한 효과는 종양 침윤 백혈구의 증가 비율과 관련이 있을 것으로 예상된다. 면역 활성화 유전자의 발현은 증가하는 것으로 예상되는 반면 억제 유전자는 하향 조절될 것으로 예상된다. 유세포 분석법에 의해, Tregs 또는 골수 유래 억제 세포와 같은 억제 세포 유형의 수가 감소할 것으로 예상되며 활성화된 세포 독성 T 세포 및 그랜자임 B+ 세포의 수가 증가할 것으로 예측된다.
실시예 18. 모델 바이러스 감염에서 NX-43의 효능
서론
바이러스 핵산의 센서이자 MAVS 및 STING 경로의 조절자로서, NLRX1은 바이러스에 대한 반응의 중심이다. 실제로, 네이티브 바이러스 반응에서 NLRX1의 중요성이 인플루엔자, C 형 간염, HIV 및 헤르페스 바이러스 모델에서 확인되었다 [7, 9, 12, 14]. 전체 면역 반응의 복잡성은 바이러스마다 다르지만, NLRX1 매개 메커니즘이 각각 I 형 인터페론의 발현 및 바이러스 제거에 대한 다운스트림 효과와 함께 존재한다는 것이 분명하다. 여기에서, 특이적인 억제제에 의한 NLRX1의 억제는 면역 반응을 활성화하고 숙주 회피 및 면역억제를 방지하며 바이러스 제거 경로를 시작할 것으로 예측된다. NX-43의 효능을 검증하기 위해 인플루엔자 바이러스 감염의 마우스 모델을 사용할 수 있다.
방법
마우스 모델. 8 내지 10주령 야생형 C57BL/6 마우스를 이소플루레인 흡입으로 마취할 수 있다. 마우스를 350 pfu/마우스의 챌린지 역가로 비강 내로 인플루엔자 A(H1N1)로 감염시킬 수 있다 [37]. 마우스를 위관 영양법을 통해 경구로 또는 꼬리 정맥 주사로 정맥으로 NX-43을 매일 10, 20 및 40 mg/kg의 용량으로 처리할 수 있다. 14일에 걸쳐서 매일 마우스를 칭량하고 점수를 매겼다. 마우스를 3, 7, 11 및 14일에 안락사시켜 폐 내 바이러스 역가 및 유전자 발현 및 유세포 분석법에 의한 면역 반응의 생성을 측정할 수 있다.
바이러스 역가. 폐 균질물을 미처리 마우스와 NX-43 처리된 마우스로부터 제조할 수 있다. MDCK 세포를 6-웰 플레이트 내에서 합류하도록 성장시킬 수 있다. 세포를 노출 전에 혈청 함유 배지로 세척할 수 있다. 바이러스 샘플의 연속 희석을 분획 V BSA를 함유하는 무 혈청 성장 배지에서 수행할 수 있다. 세포를 1 mL의 바이러스 희석액과 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션할 수 있다. 상층액을 제거하고 세포를 세척할 수 있다. 세포를 MEM 한천 혼합물로 오버레이하고 72시간 동안 인큐베이션할 수 있다. 오버레이를 제거할 수 있으며 웰을 크리스탈 바이올렛으로 염색할 수 있다. 적어도 50개의 플라크를 사용한 최저 희석을 계수할 수 있다.
유전자 발현. Qiagen RNeasy 미니 키트를 사용하여 폐에서 총 RNA를 생성할 수 있다. BioRad iScript cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 생성할 수 있다. Taq DNA 중합효소와의 표준 PCR 반응으로부터 정제된 생성물의 연속 희석에 이어 Qiagen MinElute PCR 정제 키트를 사용하여 정제함으로써 표준 곡선을 생성할 수 있다. BioRad CFX96 열순환 소자에서 SybrGreen supermix를 사용한 정량적 실시간 PCR으로부터 발현 수준을 수득한 후 β-액틴의 발현을 정규화할 수 있다. IL-6, 인터페론-알파, 인터페론-베타, Stat2, Oas1a, RIG-I 및 MAVS에 대해 유전자 발현을 측정할 수 있다.
유세포 분석법. 폐를 작은 조각으로 잘게 썰고 콜라게나제(300 U/mL) 및 DNA 분해효소(50 U/mL)를 함유하는 RPMI/FBS/CaCl2 완충액에 수집하여 소화할 수 있다. 조직을 37℃에서 교반하면서 60 내지 90분 동안 소화시킬 수 있다. 생성된 세포 현탁액을 100 μm 스트레이너를 통해 여과하고, 원심분리(300 x g, 8분)하며, 신선한 RPMI로 세척할 수 있다. 적혈구를 저장성 용해로 용해하고 여과로 제거할 수 있다. 유세포 분석 염색을 위해 세포를 세척하고 플레이팅할 수 있다. 96-웰 플레이트에서 순차적 라이브 염색으로 세포 외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, NK1.1, CD25, F4/80, CD11b, CD11c, Gr1, CX3CR1, CD64, SiglecF, Ly6C) 및 세포 내(Tbet, RORγT, FOXP3, IFNγ, IL6, IL10, IFNb) 항체의 혼합물로 세포를 표지할 수 있다. FACSDiva 소프트웨어와 함께 FACS Celesta 유세포 분석기를 사용하여 데이터를 획득할 수 있다.
결과
이 인플루엔자 A 감염 모델에서 NX-43의 1차 효능을 바이러스 역가의 평가일 수 있다. NLRX1의 억제로 인해 더 큰 면역 활성화 및 인터페론 반응이 예측되는데, 이는 폐에서 바이러스 수준을 감소시키고 미처리 마우스에서보다 이른 제거를 제공할 것으로 예측된다. 언급된 바와 같이, 이 제거는 유형 1 인터페론 및 IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 증가된 발현에 의해 가능해질 것으로 예측된다. 바이러스의 촉진된 제거는 감염 초기 단계 이후에 더 빠른 체중 회복을 가져올 것으로 예측된다. 활성화된 면역 반응은 감염 동안 폐에서 염증성 T 세포, 대식세포 및 호중구의 더 높은 비율을 초래할 것으로 예측된다.
실시예 19. 모델 박테리아 감염으로서 클로스트리디움 디피실 감염에서 NX-13의 효능
서론
클로스트리디움 디피실 감염은 항생제의 사용, 항생제 내성 균주의 출현 및 높은 재발률과의 연관으로 인해 장 감염을 치료하기가 어렵다. 클로스트리디움 디피실을 박테리아의 고유한 공생 균주에 의해 촉진되는 경쟁적 억제를 통해 제어할 수 있다. 항생제 후 이러한 박테리아의 재성장을 촉진하기 위해 NLRX1의 활성화는 내성 환경에 대한 면역 반응을 조절하는 것으로 예측된다. NX-13의 효능을 검증하기 위해 클로스트리디움 디피실 감염의 마우스 모델을 사용할 수 있다.
방법
마우스 모델. 야생형 C57Bl/6 마우스를 위관 영양법에 의해 경구로 클로스트리디움 디피실에 감염시킬 수 있다. 마우스를 위관 영양법을 통해 경구로 또는 꼬리 정맥 주사로 정맥으로 NX-13을 매일 10, 20 및 40 mg/kg의 용량으로 처리할 수 있다. 12일에 걸쳐서 매일 마우스를 칭량하고 점수를 매겼다. 마우스를 4, 8 및 12일에 안락사시켜 장 내 클로스트리디움 디피실 계수 및 유전자 발현 및 유세포 분석법에 의한 면역 반응의 생성을 측정할 수 있다.
클로스트리디움 디피실 계수. 분변 균질물을 미처리 마우스와 NX-43 처리된 마우스로부터 제조할 수 있으며, 클로스트리디움 디피실의 계수를 표준 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
유전자 발현. Qiagen RNeasy 미니 키트를 사용하여 장에서 총 RNA를 생성할 수 있다. BioRad iScript cDNA 합성 키트를 사용하여 cDNA를 생성할 수 있다. Taq DNA 중합효소와의 표준 PCR 반응으로부터 정제된 생성물의 연속 희석에 이어 Qiagen MinElute PCR 정제 키트를 사용하여 정제함으로써 표준 곡선을 생성할 수 있다. BioRad CFX96 열순환 소자에서 SybrGreen supermix를 사용한 정량적 실시간 PCR으로부터 발현 수준을 수득한 후 β-액틴의 발현을 정규화할 수 있다. IL10, IL6, S100A8, S100A9 및 DefB1에 대해 유전자 발현을 측정할 수 있다.
유세포 분석법. 장을 작은 조각으로 잘게 썰고 콜라게나제(300 U/mL) 및 DNA 분해효소(50 U/mL)를 함유하는 RPMI/FBS/Hepes 완충액에 수집하여 소화할 수 있다. 조직을 37℃에서 교반하면서 60분 동안 소화시킬 수 있다. 생성된 세포 현탁액을 100 μm 스트레이너를 통해 여과하고, 원심분리(300 x g, 8분)하며, 신선한 RPMI로 세척할 수 있다. 적혈구를 저장성 용해로 용해하고 여과로 제거할 수 있다. 유세포 분석 염색을 위해 세포를 세척하고 플레이팅할 수 있다. 96-웰 플레이트에서 순차적 라이브 염색으로 세포 외(CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, NK1.1, CD25, F4/80, CD11b, CD11c, Gr1, CX3CR1, CD64, SiglecF, Ly6C) 및 세포 내(Tbet, RORγT, FOXP3, IFNγ, IL6, IL10, IL17) 항체의 혼합물로 세포를 표지할 수 있다. FACSDiva 소프트웨어와 함께 FACS Celesta 유세포 분석기를 사용하여 데이터를 획득할 수 있다.
결과
이 클로스트리디움 디피실 감염 모델에서 NX-13의 1차 효능을 장에서 바이러스 계수의 평가일 수 있다. NLRX1의 억제로 인해 더 큰 면역 내성 및 IL-10 반응이 예측되는데, 이는 공생 균주의 향상된 재성장을 통해 장내 병원성 박테리아의 수준을 감소시킬 것으로 예측된다. 이러한 향상된 내성을 통해, 처리된 마우스의 결장에서 Th17 세포에 대한 증가된 Treg 반응의 결과로 더 낮은 수준의 조직 손상이 예상된다. Th17의 감소와 함께 더 낮은 결장 호중구와 항균성 펩타이드의 발현이 예상된다. NX-13에 의해 유도된 면역학적 및 미생물적 변화는 체중 감소 및 질병 활성 점수를 감소시켜 덜 심각한 질병을 허용하고 회복을 가속화할 것으로 예상된다.
실시예 20: 제1 형 당뇨병(T1D) 치료를 위한 NX-13의 사용
서론
NX-13 및 NLRX1의 다른 작용제는 제1 형 당뇨병을 효과적으로 치료할 것으로 예측된다.
방법
마우스. NOD 마우스를 Jackson Laboratory에서 구입할 수 있으며 통풍이 잘되는 랙에서 특이적인 병원균이 없는 조건 하에서 보관할 수 있다. 마우스를 동물 시설에서 사육할 수 있다. 모든 실험 프로토콜은 기관 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받고 국립 연구소의 실험실 동물 복지 및 공중 보건 서비스 정책의 지침을 충족하거나 초과할 것이다.
체중 및 포도당 내성 평가. 모든 마우스는 정상 혈당 (250 mg/dl 미만의 공복 혈당 수준)이고 연구 시작 전에 유사한 체중(20±1.5 g)을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 마우스를 매주 칭량하고 맹검 관찰자에 의해 질병의 임상 징후를 검사할 수 있다. 표준 12시간 금식 후 ACCU-CHEK® 혈당계(인디애나 주 인디애나폴리스 소재)를 사용하여 포도당을 측정할 수 있다. 혈액을 측면 꼬리 정맥을 통해 수집하고 모세관 혈액 수집 튜브에 배치할 수 있다.
조직병리학. 마우스의 NOD 연구에서 얻은 췌장 절편을 10% 완충 중성 포르말린에 고정하고 나중에 파라핀에 포매한 다음 절편(5 μm)하고 H & E 염색으로 조직학적 검사를 위해 염색할 수 있다. 절편을 림프구 침윤, 세포 손상 및 조직 침식에 따라 0 내지 4의 점수로 등급을 매길 수 있으며 데이터를 정규화된 복합 점수로 분석할 수 있다.
통계 분석. 파라미터 데이터를 ANOVA 사용한 이후 Scheffe의 다중 비교 방법을 사용하여 분석할 수 있다. 비(非) 파라미터 데이터를 Mann-Whitney의 U 테스트를 사용한 이후 Dunn의 다중 비교 방법을 사용하여 분석할 수 있다. ANOVA를 SAS, 릴리스 6.0.3(SAS Institute)의 일반 선형 모델 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 통계적 유의성을 P≤0.05에서 평가할 수 있다.
결과
NX-13은 제1 형 당뇨병의 마우스 모델에서 공복 혈당 수치를 낮추고 인슐린을 증가시킬 것으로 예측된다.
T1D의 마우스 모델에서 혈당 수준을 조절하는 데 NX-13의 효과를 결정하기 위해, 공복 혈당 테스트를 연구 시작 후 0, 1, 3, 4, 5, 10 및 11주에 수행할 수 있다. 결과는 NX-13으로 처리된 마우스가 어떻게 12시간의 금식 기간 후 더 낮은 혈중 포도당 수치를 갖는 지를 보여줄 것으로 예측된다. 동시에, 인슐린 수치를 5주차에 평가할 수 있으며, 결과는 NX-13으로 처리된 마우스가 어떻게 혈장에서 유의미하게 증가한 인슐린 수치를 갖는 지를 보여줄 것으로 예측된다.
NX-13은 마우스 NOD 모델에서 임상 조직병리학적 췌장 병변 및 염증을 개선할 것으로 예측된다. T1D의 마우스 모델에서 조직병리학적 병변을 평가하기 위해 췌장을 수집하고 10% 포르말린으로 고정할 수 있다. 이후, 췌장 절편을 H&E로 염색하고 현미경으로 관찰할 수 있다. 결과는 비히클 처리된 마우스와 비교할 때 NX-13 처리가 어떻게 마우스의 췌장에서 임상 조직병리학적 병변을 유의미하게 감소시키는 지를 보여줄 것으로 예측된다.
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Claims (28)

  1. A 고리, B 고리, C 고리, 및 D 고리를 갖는 화학식 Z의 화합물, 또는 이의 염으로서, 상기 식에서:
    Z는:
    Figure pct00003
    ;
    각각의 예에서 X는 독립적으로 N 및 CR6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 예에서 Y는 독립적으로 NR6, O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 예에서 A1, A2, A3, A4, 및 A5는 독립적으로 N 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 존재하는 경우 각각의 예에서 독립적으로 수소, 하이드록시, 아세틸, 할로, 및 카르복실; 아미노, 알킬, 알콕시, 카르복시알킬, 아실, 아실아미노 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 헤테로카르복시알킬, 헤테로아실, 헤테로아실아미노, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 모이어티; 및 상기 사항 중의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 주어진 고리 상의 R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5 중 어느 하나는 주어진 고리 상의 A1, A2, A3, A4, 및/또는 A5가 각각 N일 때 부재하고; 그리고
    각각의 예에서 R7은 독립적으로 =O, =S, 및 =NR6으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 X는 C이고;
    상기 D 고리와 상기 A 고리 사이의 상기 Y는 O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 A 고리 상의 A1 및 A3 중 적어도 하나는 C이고;
    상기 A 고리 상의 A2는 C이고; 그리고
    상기 A 고리 상의 A5는 N인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 각각의 X는 C인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 D 고리와 상기 A 고리 사이의 상기 Y는 O인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C인, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 A 고리 상의 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 A 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 C이고;
    상기 D 고리와 상기 A 고리 사이의 상기 Y는 O이고;
    상기 A 고리 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고
    상기 A 고리 상의 A5는 N인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 A 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 C이고;
    각각의 Y는 O이고;
    상기 A 고리 및 상기 B 고리의 각각 상의 A1, A2, A3, 및 A4는 C이며; 그리고
    상기 A 고리 및 상기 B 고리의 각각 상의 A5는 N인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 A 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나 및 상기 B 고리 상의 R1 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 X는 C이고;
    상기 D 고리와 상기 A 고리 사이의 상기 Y는 O, S, C(R6)2, 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 A 고리 상의 A2 및 A3은 C이며; 그리고
    상기 A 고리 상의 A5는 N인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 X는 C이고;
    상기 A 고리 상의 A1 및 A3 중 적어도 하나는 C이고;
    상기 A 고리 상의 A2는 C이고;
    상기 A 고리 상의 A5는 N이며; 그리고
    상기 A 고리 상의 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 A 고리 상의 A5는 N이며; 그리고
    상기 A 고리 상의 R1은 수소가 아닌, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 대칭적인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 비대칭적인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00004

    Figure pct00005

    Figure pct00006

    또는 상기 사항 중 어느 하나의 염의 구조를 갖는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나에 인용된 화합물로 동물의 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 상기 화합물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 상태는 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환; 전신 면역 매개 질환; 암; 및 전염병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 상태는 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환이며, 상기 상태는 염증성 장 질환을 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 궤양성 대장염을 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 상태는 염증성, 면역 매개 또는 만성 위장 질환이며, 상기 상태는 과민성 대장 증후군을 포함하는, 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 상태는 전신 면역 매개 질환이며, 상기 상태는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 제1 형 당뇨병 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 상태는 전신 면역 매개 질환이며, 상기 전신 면역 매개 질환은 제1 형 당뇨병을 포함하는, 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 상태는 암이며, 그리고 상기 암은 대장암을 포함하는, 방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 상태는 전염병이며, 상기 전염병은 바이러스 감염 및 박테리아 감염으로 이루어진 군에서 선택된 감염을 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 전염병은 바이러스 감염을 포함하며, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 감염을 포함하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 전염병은 박테리아 감염을 포함하며, 상기 박테리아 감염은 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 감염을 포함하는, 방법.
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