KR20210008839A - 조합 약물 전달 장치를 위한 직렬-연결가능한 약물 모듈 - Google Patents

조합 약물 전달 장치를 위한 직렬-연결가능한 약물 모듈 Download PDF

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KR20210008839A
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retainer
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마틴 존 매클로플린
마크 스티븐 호반스키
스티븐 로렌스 지민스키
체스터 래로우
마리아노 멈파워
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

각각이 약물 바이알에 함유되어 있는 약물 성분의 예정된 선택물을 전달하기 위한 조합 약물 전달 장치가 제공된다. 장치는 복수의 모듈을 포함하며, 각 모듈은 하기를 포함한다: 약물 바이알을 수용하도록 형성된 내부 공간을 가지는 몸체; 내부 공간으로 돌출되고, 자유 단부에서 종료되고, 자유 단부에 제1 및 제2 개구부가 형성되며, 그로부터 캐뉼러를 통하여 제1 및 제2 내강이 연장된, 캐뉼러; 몸체의 외부 부분에 위치한 소켓; 소켓과 제1 내강 사이에 통하여 연장된 제1 통로; 몸체의 외부 부분으로부터 돌출된 돌기; 및 제2 내강으로부터 그와 통하여 연장되며, 돌기를 통하여 연장되어 내부에 형성된 유출 개구부에서 종료되는 제2 통로.

Description

조합 약물 전달 장치를 위한 직렬-연결가능한 약물 모듈
본 발명의 분야는 특히 정맥-내 주입 및 직접 환자 투여용 액체 약물의 컴파운딩 및 제조이다. 더 구체적으로, 본 발명은 2종 이상 약물 조합의 제조 및 컴파운딩을 위한 장치에 관한 것이다.
정맥내 주입에 의한 약물의 투여시에는, 약물이 약국 환경 내에서 컴파운딩되는 것이 통상적인 관행이다. 그와 같은 약물은 통상적으로 유리 바이알 중에 멸균되어 공급되며, 고체 또는 수성 용액의 형태로 공급될 수 있다. 고체 형태로 공급되는 경우, 약물은 주입 백으로의 전달 전에 멸균 수성 희석제를 사용하여 재구성되어야 한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 그와 같은 약물 제제가 통상적으로 몇 가지 부형제, 예를 들면 완충제, pH 조절제, 장성 조절제, 안정화제 등을 포함한다는 것을 알고 있을 것이다. 통상적으로, 정맥-내 주입용 액체 약물은 주입을 위한 환자로의 전달 전에 약국 환경의 주입 백 내에서 컴파운딩된다. 컴파운딩 동안 약물의 멸균성을 유지할 필요성으로 인하여, 컴파운딩 절차는 통상적으로 무균인 약국 후드에서 수행된다. 통상적으로, 약사 또는 약국 기술자 (의료인)가 개별 환자 처방에 따라 약물을 제조한다.
모든 재료에 대하여 후드를 확실하게 정화한 후, 의료인은 약국 비축품에서 처방에 따라 필요한 약물 바이알을 회수한 후, 그의 정체 및 강도를 검증한다. 검증 과정은 바 코드 스캐너 또는 다른 식별 기술의 사용에 의해 도움을 받을 수 있다. 의료인은 또한 주입 백 자체, 주사기, 바늘, 전달 세트, 장갑, 날카로운 폐기 용기 등을 포함하여 안전하게 주입용 약물을 제조하는 데에 필요한 모든 기타 필요 장비를 비축품에서 선별한다. 일단 모든 필요한 장비가 조립되고 나면, 의료인은 약물 제조 프로토콜에 따르며, 거기에는 희석제의 첨가에 의한 고체 약물의 재구성, 전달 포트를 통한 IV 백으로의 해당 개별 바이알로부터의 액체 약물의 정확한 회수가 포함될 수 있다. 통상적으로, 이와 같은 절차는 수동으로 수행되며, 다수 바늘의 사용을 포함한다. 약물의 컴파운딩을 수행하는 데에 필요한 각 바늘에 의해 의료인의 바늘-찔림 부상 위험성이 증가되고 있다. 높은 효능 또는 독성의 약물, 예컨대 화학치료법용 세포독성 작용제의 경우, 이는 의료인에 대한 상당한 노출 위험성을 나타낸다.
위험한 약물에 대한 노출 및 약제사용 오류의 위험성을 포함하여 수동 제조와 연관되어 있는 일부 위험성을 제거하는 것으로서, 약물의 제조 및 컴파운딩에 연관되어 있는 단계 중 많은 것을 자동화하는 약국 컴파운딩 기계가 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있다. 통상적으로, 그와 같은 기계는 액체 약물의 정확한 재구성을 위한 정교한 정밀 분배 메커니즘을 실행하는 복잡한 전기기계 시스템이다. 해당 비용, 크기 및 복잡성 이외에, 관련 기술분야에서 기술되고 있는 그와 같은 기계 설계 중 많은 것이 모액 저장소로부터 액체 약물을 취출하며, 그에 따라 용기 중 약물의 일부만을 사용한다. 멸균성을 유지할 필요성으로 인하여, 사용되지 않은 약물 용액은 통상적으로 폐기되어야 하며, 그에 따라 낭비되고 있다. 일부 약물, 특히 생물학적 약물의 매우 높은 비용으로 볼 때, 이와 같은 낭비는 상당히 바람직하지 않은 비용이 된다. 낭비되는 약물이 세포독성 작용제인 경우, 그의 폐기는 상당한 환경 및 안전상의 위험을 유발한다.
특히 암의 치료에 있어서의 최근의 의학적 진보는 2종 이상 약물의 상승작용성 조합에 의해 치료적으로 유익한 효과가 달성될 수 있다는 것을 입증하고 있다. 예를 들어, 최근의 임상 연구는 CTLA-4 체크포인트 억제제와의 항-PD-1 체크포인트 억제제 약물의 조합이 일부 종양 유형에서 단독 약물 중 어느 하나의 개별 투여에 의해 달성되던 것에 비해 더 우수한 임상적 결과로 이어질 수 있는 유익한 상승작용성 효과를 가질 수 있다는 것을 입증하였다. 통상적으로, 그와 같은 체크포인트 억제제 약물은 이뮤노글로불린 유형인 생물공학 유래의 단일클론 항체 또는 그의 단편이다. 일부 상황에서는, 그와 같은 생물학적 약물을 세포독성 약물과 같은 통상적인 화학치료법 작용제와 조합하는 것이 유익할 수 있다.
이번에, 본 출원인은 본원과 동일 양수인의 것으로서 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 2018년 5월 11일자 U.S. 특허 가출원 제62/670,266호에 기술되어 있는 조합 원리가 정맥-내 주입용 약물의 제조 및 컴파운딩시 직면하는 몇 가지 과제를 해소할 수 있으며, 비제한적으로 약국 절차의 단순화, 약제사용 오류 위험성의 감소, 고도 효능 또는 고도 독성 작용제로부터의 의료인의 격리 및 보호, 바늘-찌름 부상 위험성의 감소, 약물 낭비의 감소 또는 제거, 복잡하고 고가인 약국 컴파운딩 기계에 대한 필요성의 회피를 포함한 몇 가지 장점을 제공할 수 있다는 것을 깨달았다. 이러한 장점의 결과로서, 실시양태에서, 본 발명은 추가로 약국으로부터 원거리인 위치에서, 그리고 환자의 집에서 비-전문 의료인, 예를 들면 적합하게 훈련된 기술자 또는 간호사에 의해 IV 주입 및 환자에 직접 투여하기 위한 약물의 제조 및 컴파운딩을 가능하게 할 수 있다. 이와 같은 가능성은 본원에서 기술되는 시스템의 본질적인 휴대성에 의해 강화된다.
본 발명에 따라, 각각 약물 충전된 바이알의 수용을 위한 챔버를 한정하는 약물 모듈이 제공된다. 실시양태에서는, 서로 다른 크기를 가지는 바이알의 수용을 가능하게 하기 위하여, 이격 어댑터(spacing adapter)가 제공될 수 있거나, 또는 바이알-보유 치수가 변경될 수 있다. 상기 모듈은 추가로 소독을 위한 바이알 격막에의 접근을 가능하게 하는 이동가능한 바이알 리테이너(retainer), 바이알 리테이너의 이동시 바이알 격막을 찌르도록 정렬되는 캐뉼러, 캐뉼러로부터 유입구로의 멸균 유체 통로를 한정하는 멸균 배관, 및 인접 모듈 상의 멸균 유체 통로를 연결하는 유출구 포트를 추가로 포함할 수 있다. 모듈은 또한 어떠한 수의 동일한 설계를 가지는 모듈도 '적층'상으로 서로 결합시킬 수 있도록 하는 메일 및 피메일 정합 형상부(mating feature)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 정합 형상부와 포트는 각 해당 정합 형상부를 통하여 모듈이 직렬로 서로 연결될 때 모듈 사이의 유체 연결이 자동으로 이루어지도록 정렬될 수 있다. 각 모듈에는 또한 바이알로부터의 액체 약물의 제거 동안 바이알 내에서의 압력의 균등화를 가능하게 하면서도 유체 통로로의 오염물의 혼입을 방지하는, 무균 미립자 필터에 의해 종료되는 벤트(vent)를 포함한 벤트가 제공될 수 있다. 상기 벤트는 모듈의 벤트 측에 인접하여 또 다른 모듈이 정합될 때 그 벤트를 차단하는 밀봉이 형성되도록 정렬될 수 있다. 이와 같은 방식으로, 적층상 말단 모듈만이 주변으로 벤팅될 수 있다.
적층상의 제1 모듈은 모듈 상에 제공되는 것과 유사한 메일 포트를 포함하는 하우징에 연결될 수 있다. 상기 하우징은 추가로 하우징으로부터 연장되어, 주입 백, 또는 백이나 다른 용기로의 액체 약물의 펌핑 전달을 위한 다른 용기상의 멸균 포트를 찌르는 데에 사용될 수 있거나 또는 환자에의 직접 약물 투여에 사용될 수 있는 멸균 중공 바늘로 종료될 수 있는 멸균 배관을 포함한다. 완전히 연결되었을 때 바이알 중 액체 약물이 각 해당 바이알로부터 바늘로 일제히 펌핑될 수 있도록, 추가적인 펌핑 수단이 제공될 수도 있다.
실시양태에서, 그와 같은 펌핑 수단은 하우징에 통합될 수 있거나, 또는 하우징 외부의 것일 수 있다. 펌핑 수단은 멸균되어 유체 통로의 구성요소를 형성할 수 있거나, 또는 연동 펌프와 같이 비-접촉 상태의 것일 수 있다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 기술되는 방식의 액체 약물의 펌핑 전달에 사용하기에 적합한 몇 가지 펌핑 기술에 친숙할 것이다.
도 1은 본 발명에 따라 형성되는 모듈의 사시도이고;
도 2는 도 1의 선 2-2에 따라 수득되는 단면도이고;
도 3-5는 본 발명에 따른 약물 전달 장치의 단면도이고;
도 6 및 7은 본 발명의 모듈과 함께 사용가능한 유체 및 벤팅 통로를 도시하고;
도 8은 본 발명과 함께 사용가능한 벤팅 모듈을 도시하고;
도 8a는 본 발명과 함께 사용가능한 체결 정렬을 나타내고;
도 9a-9d는 본 발명과 함께 사용가능한 슬라이딩 경첩 정렬을 도시하고;
도 10a-10d는 본 발명과 함께 사용가능한 슬라이딩가능한 바이알 리테이너를 도시하고;
도 11a-11d는 본 발명과 함께 사용가능한, 처음에 바이알이 상향으로 대면하고 있는 회전가능한 바이알 리테이너를 도시하고;
도 12a-12e는 본 발명과 함께 사용가능한, 처음에 바이알이 하향으로 대면하고 있는 회전가능한 바이알 리테이너를 도시하고;
도 13a-13d는 본 발명과 함께 사용가능한 슬라이딩가능한 바이알 리테이너를 도시하고;
도 14a-14d는 본 발명과 함께 사용가능한 추가적인 회전가능한 바이알 리테이너를 도시하고;
도 15a-15d는 본 발명에 따라 리빙 경첩 또는 테더에 의해 모듈의 몸체에 연결되는 바이알 리테이너를 도시하고;
도 16a-16b는 서로 다른 크기의 약물 바이알을 수용하도록 적합화된 서로 다른 모듈을 도시하고;
도 17은 접을 수 있는 희석제 저장소에 연결된 약물 전달 장치를 도시한다.
도면을 참조하면, 조합 약물 전달 장치 (12)를 형성시키기 위하여 직렬로 연결가능한, 본 발명에 따라 형성되는 모듈 (10)이 나타나 있다. 재고용으로 필요한 구성요소의 수를 최소화하기 위해서는, 모듈 (10)이 유사하게 형성되는 것이 바람직하다. 모듈 (10)은 임의의 함유되는 약물에 상응하여 조정가능한 형상부로 형성될 수 있다.
도면에 나타낸 바와 같이, 각 모듈 (10)은 일반적으로 몸체 (14) 및 바이알 리테이너 (16)를 포함하는 박스 형상으로서, 몸체 (14)가 내부 공간 (18)을 둘러싸고 있다. 바이알 리테이너 (16)는 경우에 따라 경첩에 의해 몸체 (14)에 결합되는 것을 포함하여, 몸체 (14)와 관련하여 이동가능하다(displaceable). 바이알 리테이너 (16)는 약물 바이알 또는 용기 (20)를 수용하도록 하는 형상 및 치수의 것이다. 다양한 크기의 약물 바이알 (20)을 수용하기 위하여, 어댑터(들) 또는 스페이서(들)가 다양한 크기의 약물 바이알 (20)을 수용하기 위한 바이알 리테이너 (16)에의 배치용으로 제공될 수 있다. 통상적으로, 약물 바이알 (20)의 크기 (즉 부피)는 그의 길이를 변경하는 것에 의해 달라진다. 도 16a 및 16b에 나타낸 바와 같이, 이와 같은 정렬에서, 바이알 리테이너 (16)는 어떠한 어댑터 또는 스페이서 없이도 최대 약물 바이알 크기를 수용하도록 구성될 수 있다. 이와 같은 방식으로, 모듈 (10)은 하기하는 바와 같이 다른 부피의 약물 바이알 (20)을 수용하는 모듈 (10)과 연결될 수 있다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 각 모듈 (10)은 내부 공간 (18)으로 연장되어 약물 바이알 (20)의 내부 공간 (26)으로의 접근시 수용되는 약물 바이알 (20)의 격막 (24)을 천자하도록 배치되는 캐뉼러 (22)를 포함한다. 캐뉼러 (22)의 원단부 (28)는 격막 (24)의 천자를 용이하게 하기 위하여 첨예화될 수 있다. 캐뉼러 (22)는 내부 공간 (26)으로의 접근시 격막 (24)을 완전히 천자하기에 충분한 길이로 제공되어야 한다.
캐뉼러 (22)는 바람직하게는 다수의 내강 (30), 예컨대 제1 내강 (30A) 및 제2 내강 (30B)을 포함한다. 이와 같은 정렬에 따라, 캐뉼러 (26)가 격막 (24)을 천자하면, 모든 내강 (30)이 약물 바이알 (20)의 내부 공간 (26)과 통하게 된다. 내강 (30)은 캐뉼러 (22)를 통하여 원단부 (28)로부터 몸체 (14)로 연장된다. 제1 내강 (30A)과 통하여 제1 통로 (32)가 제공되며, 제2 내강 (30B)과 통하여 제2 통로 (34)가 제공된다. 이와 같은 정렬에 따라, 액체가 예를 들면 제1 통로 (32)로부터 제1 내강 (30A)을 통하여 내부 공간 (26)으로 이동하고, 제2 내강 (30B)을 통하고 제2 통로 (34)를 통하여 이동하는 일방-통행 유동에 의해, 내부 공간 (26)으로, 그리고 그로부터 유동될 수 있다. 이는 약물 바이알 (20)로의 액체의 도입, 및 그로부터의 액체의 제거 모두를 가능하게 한다. 제1 및 제2 통로 (32) (34)는 몸체 (14)의 일부에 의해 형성될 수 있는데, 예를 들면 통로는 몸체 (14)에 에칭되거나, 또는 다른 재료 제거 과정에 의해 형성된다. 또한, 제1 및 제2 통로 (32) (34)는 몸체 (14)에 형성되는 채널을 통과하는 배관에 의해 한정될 수도 있다.
도 3 및 7에 나타낸 바와 같이, 모듈 (10)은 직렬로 연결됨으로써 인접 모듈 (10)의 제1 및 제2 통로 (32) (34)가 통하도록 형성된다. 구체적으로, 모듈 (10)은 가장 먼 모듈 (도 3에서는 (10F)로 표시)을 제외하고 각 모듈 (10)의 제1 통로 (32)가 인접 모듈의 제2 통로 (34)와 통하도록 직렬로 연결된다. 가장 먼 모듈 (10F)의 경우, 다른 모듈과 연결되어 있지 않기 때문에, 제1 통로 (32)가 개방되어 유지된다. 가장 먼 모듈 (10F)의 제1 통로 (32)는 막히거나 달리 폐쇄될 수 있다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 액체는 제1 배치 모듈 (도 3에서는 (10A)로 표시)의 제2 통로 (34) 형태인 단일 방출구를 통하여 전달될 약물 바이알 (20)로부터 취출될 수 있다. 이는 서로 다른 액체 약물이 모듈 (10A-10F)의 약물 바이알 (20)에 의해 수용되고 액체 약물이 장치 (12)에 의해 조합되는 것을 가능하게 한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면 알고 있을 바와 같이, 어떠한 양의 모듈 (10)도 이용될 수 있으나, 조립체의 유체 저항성 및/또는 조립체에 이용되는 음압의 강도에 의해 제한될 가능성은 있다.
모듈 (10)을 통하여 액체 약물을 취출하는 데에는, 음압 공급원이 사용될 수 있다. 음압은 제1 모듈 (10A)의 제2 통로 (34)와 (직접 또는 간접적으로) 통해 있는 외부 펌프 또는 주사기 (36)에 의해 제공될 수 있다. 예컨대 전기 동력의 펌프 (40)를 함께 포함할 수 있는 하우징 (38)이 장치 (12)와 함께 제공될 수 있다. 내부 펌프 (102)가 펌프 (40)를 가동 및/또는 제어하는 데에 사용될 수 있는 임의의 모터, 전원, 컨트롤러 등과 함께 하우징 (102)에 제공될 수 있다. 하우징 (38)에는 제1 모듈 (10A)의 제2 통로 (34)와 통해 있는 방출 통로 (42)가 제공될 수 있다. 방출 통로 (42)는 외부 펌프 또는 주사기 (36) 및/또는 펌프 (40)에 의해 음압에 적용될 수 있다. 방출되는 액체 약물을 IV 백, 약물 용기와 같은 목표 전달 부위 또는 직접 환자에게로 전달하기 위하여, 방출 통로 (42)와 통하는 방출 배관 (44)이 제공될 수 있다. 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 방출 배관 (44) 상에는 주입 또는 다른 접근용으로 필요에 따라 캐뉼러가 제공될 수 있다. 모든 약물 바이알 (20)의 내용물을 완전히 취출하기 위해서는, 충분한 음압이 생성될 필요가 있다. 역류를 제한하기 위하여, 방출 통로 (42) 및/또는 방출 배관 (44)을 따라 체크 밸브가 제공될 수도 있다. 외부 펌프 (36) 및/또는 펌프 (40)는 그를 통하여 유동하는 액체와 접촉하지 않고 방출 통로 (42) 또는 방출 배관 (40) 상에 작용할 수 있는 비-접촉 펌프, 예컨대 연동 펌프일 수 있다.
약물 바이알 (20)이 경질이기 때문에 (예컨대 유리 또는 중합체 구성), 장치 (12)는 수용가능한 액체가 장치 (12) 전체에 걸쳐 유동하는 것을 용이하게 하기 위하여 벤팅을 필요로 할 수 있다. 바람직하게는, 각 모듈 (10)에는 제1 통로 (32)와 통해 있는 벤팅 통로 (46)가 제공된다. 벤팅 통로 (46)는 몸체 (14)의 외부 표면 (48)을 통하여 연장되어 벤트 개구부 (50)에서 종료된다. 벤트 개구부 (50)는 다른 모듈에 직렬로 연결되는 인접 모듈에 의해 완전히 덮이도록 배치된다 (예를 들어 제1 모듈 (10A)의 벤트 개구부 (50)는 제2 모듈 (10B)의 몸체 (14)에 의해 완전히 덮이며, 제2 모듈 (10B)의 벤트 개구부 (50)는 세 번째 모듈 (10C)의 몸체 (14)에 의해 완전히 덮이는 등임). 가장 먼 모듈 (10F)의 벤트 개구부 (50)는 덮이지 않고 노출된다. 이는 장치 (12)가 일련의 연결되어 있는 모듈 (10)의 말단에서 벤팅되는 것을 가능하게 한다. 오염물의 진입을 제한하기 위하여, 각 벤트 개구부 (50)에는 그를 통한 공기의 전파는 허용되나 미생물 또는 다른 오염물의 통과는 저지하는 무균 미립자 필터 (51)가 제공될 수 있다.
제1 및 제2 통로 (32) (34)에는 정합 연결을 제공하기 위하여 메일 및 피메일 구성이 제공될 수 있다. 도면은 각 제2 통로 (34)가 제1 통로 (32)의 개구부에 한정되는 소켓 (54)에 삽입 수용되도록 형성되는 돌출 돌기 (52)로서 종료되는 것을 보여준다. 이러한 구성요소는 돌기 (52)가 제1 통로 (32)로부터 돌출되고 소켓 (54)이 제2 통로 (34)의 개구부에 형성되는 것에 의해 역전될 수도 있다. 모든 구성에서, 돌기 (52) 및/또는 소켓 (54) 상에는 그 사이 경계면에서의 마찰 연결 및 액-밀(liquid-tight) 연결을 강화하기 위하여 탄성 밀봉 또는 다른 구성요소 (예컨대 o-링)가 제공될 수 있다. 모듈 (10) 사이의 연결을 유지하는 것이 마찰에 의존할 수도 있다. 도 6-7에 나타낸 바와 같이, 돌기와 소켓은 정합하는 메일 및 피메일 루어(luer) 구성요소로 구성될 수 있다. 사용 전에 제1 및 제2 통로 (32) (34)를 밀봉하기 위하여, 체크 밸브가 이용될 수도 있다. 모듈 (10)의 연결은 체크 밸브의 개구부를 생성할 수도 있다.
모듈 (10)의 재사용성을 제한하기 위하여, 돌기 (52) 및 소켓 (54)은 조립될 때 서로 체결되도록 형성될 수 있다. 예를 들면, 도 8a에 나타낸 바와 같이, 돌기 (52)는 각각 각 소켓 (54)에 형성되어 있는 상응하는 채널 (55)에 스냅으로 맞물리도록 형성되는 돌출 융기부 (53)를 포함하여 형성될 수 있다. 융기부 (53) 및 채널 (55)은 일단 충분히 그 안에 삽입되고 나면, 소켓 (54)과 관련한 돌기 (52)의 역움직임을 제한하기 위하여 경사질 수 있다. 또한 또는 대안적으로, 모듈 (10)상의 돌기 (52) 및 소켓 (54)의 외부에 모듈 (10)의 조립체와 서로 체결되는 합동 체결 요소가 제공될 수도 있다. 체결되어 있는 맞물림을 해제하려는 시도는 유동 통로상의 손상으로 이어짐으로써 모듈 (10)이 사용불가능해지도록, 돌기 (52)와 소켓 (54) 사이의 체결과 같이, 유동 통로를 따라 체결이 이루어지는 것이 바람직하다.
하우징 (38)에는 소켓 (54)과 같이 제1 모듈 (10A)의 제2 통로 (34)와 합동하기 위한 형상부가 제공될 수 있다 (도 5).
도 8에 나타낸 바와 같이, 대안적인 정렬에서는, 벤팅 통로 (46)가 제공되지 않을 수 있다. 벤팅을 가능하게 하기 위해서는, 가장 먼 모듈의 제1 통로 (32)에 탑재되도록 형성되는 벤팅 모듈 (56)이 제공될 수 있다. 벤팅 모듈 (56)은 오염물의 진입을 제한하면서 그를 통한 공기 유동은 가능하게 하는 무균 미립자 필터를 포함한다.
수송 및 저장 동안 모듈 (10) 및 약물 바이알 (20) 내용물의 멸균성을 최상으로 보존하기 위하여, 약물 바이알 (20)은 캐뉼러 (22)에 의해 찔리지 않은 무손상으로 제공될 수 있다. 이에 따라, 약물 바이알 (20)은 사용시까지 캐뉼러 (22)로부터 이격된 관계로 유지되는 것이 바람직하다. 이와 같은 정렬을 제공하기 위하여, 바이알 리테이너 (16)는 약물 바이알 (20)과 스냅으로 맞물리거나 달리 그것을 보유함으로써 약물 바이알 (20)이 바이알 리테이너 (16)에 의해 이동가능하도록 형성될 수 있다 (예를 들면, 바이알 리테이너 (16)는 약물 바이알 (20)의 일부, 예컨대 약물 바이알 (20)의 목 (N) 주위에 유지형으로 맞물리도록 형성되는 그리퍼(gripper) (64) 또는 칼라(collar) (68)를 포함할 수 있음). 사용 준비되었을 때 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 찌르도록 하기 위하여, 캐뉼러 (22)와 관련한 약물 바이알 (20)을 포함하는 바이알 리테이너 (16)의 이동이 이용될 수 있다. 또한, 약물 바이알 (20)의 격막 (24)이 격막 (24)의 오염을 제한하도록 형성되는 제거가능한 장벽 (70)에 의해 덮일 수도 있는데, 예를 들면 상기 제거가능한 장벽 (70)은 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같은 미생물 장벽이다. 이와 같은 방식으로, 약물 바이알 (20)은 더 우수하게 멸균 상태로 유지될 수 있다.
예컨대 도 9a-9d에 나타낸 바와 같이, 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 이동을 달성하기 위하여, 바이알 리테이너 (16)를 각 모듈 (10)의 몸체 (14)에 연결하는 슬라이딩 경첩 (58)이 제공될 수 있다. 도 9a에 나타낸 바와 같이, 슬라이딩 경첩 (58)은 경첩에 의해 몸체 (14)의 상단부 (62)에 연결되는 제1 단부 (60)를 포함한다. 바이알 리테이너 (16)는 최초 상태에서 약물 바이알 (20)을 수용하도록 형성되는 것이 바람직하다 (도 9a). 적재 동안 약물 바이알 (20)을 유지하기 위하여, 그리퍼 (64)가 바이알 리테이너 (16)에 제공될 수도 있다. 처음에, 모듈 (10)은 멸균 장벽 (63)이 몸체 (14) 내의 캐뉼러 (22)를 덮고 있는 도 9a에 나타낸 바와 같은 개방된 상태로 존재할 수 있다. 제1 단계에서는, 약물 바이알 (20)이 바이알 리테이너 (16)의 그리퍼 (64)에 적재되어 있는 채로 멸균 장벽 (63)이 제거된다. 제거가능한 장벽 (70)이 약물 바이알 (20)과 함께 제공되지 않는 경우에는, 격막 (24) 외부 표면의 멸균을 제공하기 위해, 바람직하게는 무균 세척을 사용하여 격막 (24)이 세척된다. 바이알 리테이너 (16)는 슬라이딩 경첩 (58)에 의해 포함되어 있는 약물 바이알 (20)과 함께 상단부 (62) (도 9b) 주위를 도 9c에 나타낸 위치까지 회전함으로써 이동한다. 슬라이딩 경첩 (58)은 제1 단부 (60)로부터 연장되는 연장된 플레이트 형상을 가진다. 도 9c에 나타낸 바와 같이 일단 상위 위치에 오면, 슬라이딩 경첩 (58)은 몸체 (14)에 형성되어 있는 오목한 채널 (66)로 이동한다. 이와 같은 직선 움직임은 바이알 리테이너 (16)가 약물 바이알 (20)과 함께 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 완전히 천자하도록 (도 9d) 충분하게 몸체 (14) 쪽으로 낮아지게 한다. 일단 격막 (24)이 찔리고 나서는, 몸체 (14)에 바이알 리테이너 (16)를 체결하기 위하여, 체결 요소가 제공될 수 있다.
관련 기술분야 통상의 기술자라면 알고 있을 바와 같이, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14)와 관련하여 다양한 방식으로 이동되어 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 천자하는 것을 가능하게 할 수 있다. 도 10a-10d를 참조하면, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14)와 관련하여 슬라이딩가능할 수 있다. 이는 격막 (24)이 캐뉼러 (22)로부터 분리되어 있는 도 10a에 나타낸 수송/저장 배치를 가능하게 한다. 모듈 (10)을 제조하기 위하여, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14)로부터 외향으로 축상 슬라이딩됨으로써 몸체 (14)와 관련하여 이동된다. 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14)에 형성되어 있는 채널을 따라 이동하는 암 (72)이 구비된 요크(yoke)-형상일 수 있다. 채널을 따라서는 바람직하게는 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14)로부터 완전히 이탈되는 것을 방지하기 위하여 멈춤장치(stop)가 제공된다. 또한, 도 10a에 나타낸 선적/수송 배치에서는, 처음에 몸체 (14)와 관련하여 고정된 위치에서 바이알 리테이너 (16)를 유지하기 위하여 해제가능한 체결 정렬이 제공될 수도 있다. 해제가능한 체결 정렬은 하기일 수 있다: 바이알 리테이너 (16)와 몸체 (14) 사이의 취성 연결 (예컨대 파손가능하게 융합되거나 접착제 연결됨); 기계적 고정 (예컨대 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 움직임에 저항하는 경사지고/거나 낮추어진 상호맞물림); 및/또는 외부 패키징 (예컨대 바이알 리테이너 (16)와 몸체 (14) 사이의 관련 움직임을 제한하도록 형성되는 테이프 또는 수축-랩 패키징).
암 (72)은 바람직하게는 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14)로부터 이탈되면서 도 10b에 나타낸 바와 같이 사용자가 격막 (24)에 접근하는 것을 가능하게 하기에 충분한 길이로 제공된다. 도 10c에 나타낸 바와 같이, 이는 존재할 경우 제거가능한 장벽 (70)의 제거를 가능하게 한다. 또한, 이는 필요할 경우 무균 세척에 의해 격막 (24)을 세척하는 것을 가능하게 한다. 또한, 멸균 장벽 (63)에 의해 몸체 (14)가 덮일 수도 있다. 바이알 리테이너 (16)가 도 10c에 나타낸 바와 같이 이동 배치되서, 그의 제거를 가능하게 하기 위하여 멸균 장벽 (63)에 대한 접근장치(access)도 제공된다. 모든 장벽 (63) (70)이 제거되고/거나 무균 세척이 완료되면, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14) 쪽으로 바이알 리테이너 (16)를 축상 슬라이딩시키는 것에 의해 이동됨으로써, 도 10d에 나타낸 바와 같이 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 천자한다. 도 10d에 나타낸 상태로 바이알 리테이너 (16)를 유지함으로써 바이알 리테이너 (16)의 외향 슬라이딩을 제한하기 위하여, 멈춤쇠(detent) 또는 다른 체결 요소가 제공될 수도 있다.
도 11a-11d를 참조하면, 선행 실시양태의 바이알 리테이너 (16)는 도 11a에 나타낸 바와 같이 격막 (24)이 처음에 노출되도록 변형될 수 있다. 이는 약물 바이알 (20)의 어떠한 조정 없이도 격막 (24)이 준비되는 것을 가능하게 한다. 일단 준비되고 나면, 바이알 리테이너 (16)에는 약물 바이알 (20)과의 회전가능한 연결부가 제공됨으로써, 약물 바이알 (20)이 격막 (24)을 캐뉼러 (22)와 정렬되도록 회전될 수 있다 (예컨대 180 도 회전). 이후, 선행 실시양태에서와 같이, 바이알 리테이너 (16)는 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 천자하도록 몸체 (14) 쪽으로 추진된다.
다른 가능한 변형에서는, 도 12a-12e에 나타낸 바와 같이, 약물 바이알 (20)에 도 10a에서와 동일한 방식으로 몸체 (14)에 대면하는 격막 (24)이 제공될 수 있다. 이와 같은 실시양태에서는, 격막 (24)을 노출시켜 (도 12b) 격막 (24)이 준비되도록 하기 위하여 (도 12c), 바이알 리테이너 (16)와 약물 바이알 (20) 사이의 회전가능한 연결이 사용될 수 있다. 이후, 약물 바이알 (20)은 그의 최초 상태로 복귀되며 (도 12d), 캐뉼러 (22)와의 맞물림을 위하여 몸체 (14) 쪽으로 추진된다.
도 13a-13d를 참조하면, 몸체 (14)와 관련하여 바이알 리테이너 (16)를 이동시키는 추가적인 방식을 나타낸다. 구체적으로, 몸체 (14)에 바이알 리테이너 (16) 상에 위치하는 멈춤쇠 (76)가 축상으로 슬라이딩하는 적어도 하나의 채널 (74)이 제공될 수 있다. 채널 (74)과 멈춤쇠 (76) 사이의 상호맞물림은 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 움직임을 제약한다. 채널 (74)은 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 횡단 움직임을 위하여 정렬되는 수평 부분 (74a), 및 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 동축 움직임을 위하여 정렬되는 수직 부분 (74b)을 포함하는 L-형상의 것일 수 있다. 도 13a에 나타낸 바와 같이, 바이알 리테이너 (16)의 멈춤쇠 (76)는 처음에는 채널 (74)의 수평 부분 (74a)에 위치한다. 수평 부분 (74a)은 수평 부분 (74a)에 안착된 멈춤쇠 (76)에 의해 격막 (24)이 캐뉼러 (22)로부터 이격되도록 배치된다. 이는 격막 (24)이 캐뉼러 (22)로부터 이격된 채로의 수송 및 저장을 가능하게 한다. 수평 부분 (74a)에는 고정된 위치로 멈춤쇠 (76)를 유지하기 위하여, 해제가능한 체결 정렬이 제공될 수 있다. 해제가능한 체결 정렬은 하기일 수 있다: 멈춤쇠 (76)와 채널 (74) 사이의 취성 연결 (예컨대 파손가능하게 융합되거나 접착제 연결됨); 기계적 고정 (예컨대 채널 (74)에 따른 멈춤쇠 (76)의 움직임에 저항하는 경사지고/거나 낮추어진 상호맞물림); 및/또는 외부 패키징 (예컨대 바이알 리테이너 (16)와 몸체 (14) 사이의 관련 움직임을 제한하도록 형성되는 테이프 또는 수축-랩 패키징).
모듈 (10)을 준비하기 위하여, 바이알 리테이너 (16)는 도 13b에 나타낸 바와 같이 수평 부분 (74a)을 따라 횡단 이동한다. 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14)와의 정렬로부터 충분하게 이동되어 격막 (24)을 노출하는 것으로 가능하게 하도록, 멈춤쇠 (76)는 바이알 리테이너 (16)의 일 측을 따라 위치하는 것이 바람직하다. 멈춤쇠 (76)는 바이알 리테이너 (16)로부터 돌출되는 암에 따라 하향으로 형성될 수 있다. 격막 (24)이 노출되면서, 도 13b에 나타낸 바와 같이, 제거가능한 장벽 (70)이 제거될 수 있고/거나 격막 (24)이 세척될 수 있다. 또한, 몸체 (14)가 준비될 수 있으며, 예를 들면 멸균 장벽 (63)이 제거될 수 있다. 일단 준비되고 나면, 도 13c에 나타낸 바와 같이, 바이알 리테이너 (16)는 수평 부분 (74a)을 따라 멈춤쇠 (76)가 수직 부분 (74b)과 정렬될 때까지 후진 이동된다. 이후, 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14) 쪽으로 축상 추진됨으로써, 멈춤쇠 (16)가 수직 부분 (74b)을 따라 슬라이딩되고, 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 천자한다. 수직 부분 (74b)은 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 완전히 천자하여 약물 바이알 (20) 중 약물 내용물에 접근하는 것을 보장하기에 충분한 길이로 제공되어야 한다. 도 13d에 나타낸 상태로 바이알 리테이너 (16)를 유지함으로써 바이알 리테이너 (16)의 외향 슬라이딩을 제한하기 위하여, 멈춤쇠 또는 다른 체결 요소가 제공될 수 있다.
도 14a-14d를 참조하면, 도 13a-13d의 실시양태는 멈춤쇠 (76)가 바이알 리테이너 (16)와 몸체 (14) 사이에 회전가능한 연결을 제공하도록 변형될 수 있다. 이와 같은 실시양태에서, 수평 부분 (74a)은 필요하지 않다. 도 14a를 참조하면, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14)와 관련하여 이전 실시양태와 유사한 방식으로 배치된다. 역시 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 사용-전 움직임을 제한하기 위하여, 해제가능한 체결 정렬이 제공될 수 있다. 도 14b에 나타낸 바와 같이, 격막 (24)은 몸체 (14)와 관련하여 멈춤쇠 (74) 주위로 바이알 리테이너 (16)를 회전시키는 것에 의해 노출된다. 일단 상기한 바와 같이 격막 (24) 및 몸체 (14)가 준비되고 나면, 바이알 리테이너 (16)는 도 14c에 나타낸 바와 같이 몸체 (14)와의 정렬로 후진 회전된다. 이후, 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14) 쪽으로 축상 추진됨으로써, 멈춤쇠 (16)가 수직 부분 (74b)을 따라 슬라이딩되고, 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 천자한다. 선행 실시양태에서와 마찬가지로, 수직 부분 (74b)은 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 완전히 천자하여 약물 바이알 (20) 중 약물 내용물에 접근하는 것을 보장하기에 충분한 길이로 제공되어야 한다. 도 14d에 나타낸 상태로 바이알 리테이너 (16)를 유지함으로써 바이알 리테이너 (16)의 외향 슬라이딩을 제한하기 위하여, 멈춤쇠 또는 다른 체결 요소가 제공될 수 있다.
도 15a-15d를 참조하면, 다른 실시양태에서, 바이알 리테이너 (16)는 리빙 경첩(living hinge) 또는 테더(tether) (78)에 의해 몸체 (14)에 연결될 수 있다. 여기서, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14) 내에서의 슬라이딩을 안내하도록 형성되는 블록으로 형성될 수 있다. 리빙 경첩 또는 테더 (78)는 바이알 리테이너 (16) 및/또는 몸체 (14)와 통합형으로 형성될 수 있다 (예를 들면, 중합체 재료로 구성됨). 도 15a에 나타낸 바와 같이, 수송/선적 상태에서, 바이알 리테이너 (16)는 예컨대 취성 연결 (융합 및/또는 접착됨) 및/또는 외부 패키징에 의해 몸체에 제거가능하게 고정될 수 있다. 사용 준비를 위하여, 도 15b에 나타낸 바와 같이, 바이알 리테이너 (16)는 몸체 (14)로부터 분리됨으로써, 격막 (24)에의 접근을 가능하게 할 수 있다. 리빙 경첩 또는 테더 (78)는 바이알 리테이너 (16)와 몸체 (14) 사이의 연결을 유지한다. 리빙 경첩 또는 테더 (78)는 몸체 (14)로부터 분리된 상태에 있을 때 약물 바이알 (20)과 함께 바이알 리테이너 (16)를 지지하는 것을 가능하게 하는 길이 및 경도로 형성될 수 있다. 이는 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14)와 관련하여 지지되는 배치로 유지되는 것을 가능하게 한다.
일단 격막 (24) 및 몸체 (14)가 준비되고 나면, 바이알 리테이너 (16)는 도 15c에 나타낸 바와 같이 몸체 (14)와 정렬될 수 있다. 이후, 바이알 리테이너 (16)가 몸체 (14) 쪽으로 추진됨으로써, 상기에서 논의된 실시양태들과 유사한 방식으로 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 천자하는 것을 가능하게 한다. 캐뉼러 (22)가 격막 (24)을 완전히 천자하도록 하기 위하여, 리빙 경첩 또는 테더 (78)는 몸체 (14)와 관련한 바이알 리테이너 (16)의 충분한 이동을 가능하게 하기에 충분한 유연성으로 제공된다. 도 15c 및 15d는 캐뉼러 (22)가 바이알 리테이너 (16)의 일부를 천자하는 것을 보여준다. 그것은 개략적인 표시이다. 캐뉼러 (22)는 바이알 리테이너 (16)의 부분은 천자하지 않는 것이 바람직하다. 바이알 리테이너 (16)는 격막 (24)을 가리지는 않으면서 바이알 리테이너 (16)에 경성을 제공하기 위하여 하향 연장되는 부분을 포함하여, 격막 (24)을 둘러싸는 부분을 포함하도록 형성될 수 있다.
본원에서 기술되는 모든 실시양태에 있어서, 캐뉼러 (22)는 모듈 (10)의 모든 액체 유동 통로와 함께 사용 전에 멸균된다. 수송 및 저장 동안 약물 바이알 (20)을 포함한 모듈 (10)의 멸균성을 유지하기 위해서는, 멸균 장벽 (63) 및 제거가능한 장벽 (70)이 사용된다. 따라서, 멸균 장벽 (63) 및/또는 제거가능한 장벽 (70)은 어떠한 본원에서 기술되는 실시양태와도 사용될 수 있다. 또한, 파우치 중에 패키지화되는 것과 같은 다른 보호 패키징이 이용될 수도 있다.
관련 기술분야 통상의 기술자라면 알고 있을 바와 같이, 하우징 (38)에는 사용 세부사항을 기록할 마이크로프로세서 및 그와 같은 세부사항을 송신할 무선 송신기와 같은 다양한 제어장치 및 시스템이 제공될 수 있다.
약물 바이알 (20) 중 하나 이상은 희석제의 도입에 의해 재구성될 수 있는 동결건조된 약물을 함유할 수 있다. 희석제가 동결건조된 약물을 포함하는 약물 바이알로 취출되고 그로부터 재구성된 약물이 취출되도록, 희석제는 동결건조된 약물의 상류에 위치될 수 있다. 약물 바이알 (20)에는 다양한 약물이 함유될 수 있다. 전달될 약물 조합의 효능을 증가시키기 위하여, 희석제 또는 다른 첨가제 역시 함유될 수 있다. 예를 들면, 도 17에 나타낸 바와 같이, 저장소 (102)로부터의 유입구 배관 (100)이 가장 먼 모듈 (10F)의 소켓 (54)에 연결될 수 있다. 이는 특히 모든 모듈 (10)을 통한 유동을 가능하게 하기 위하여 희석제 저장소가 장치 (12)에 제공되는 것을 가능하게 한다. 저장소 (102)는 바람직하게는 그로부터의 희석제의 회수에 의해 접을 수 있는 유연성 백이다. 이는 벤팅에 대한 필요성을 최소화하는, 아마도 벤팅에 대한 필요성을 완전히 제거하는 장치 (10)를 가능하게 한다. 벤팅이 필요한 경우, 가장 먼 모듈 (10F) 상에는 미립자 필터 (51)가 제공될 수 있다. 희석제는 모듈 (10)에서의 약물 성분의 재구성용으로 사용될 수 있다. 또한, 희석제는 장치 (12)의 조합 효과를 더 강화하기 위한 약물 성분을 함유할 수도 있다. 장치 (12)에 비해 중력상 더 높아서 (예컨대 현수에 의함) 장치 (12)를 통한 희석제의 유동을 돕는 헤드(head)가 생성되는 저장소 (102)를 제공하는 것 역시 가능하다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)는 광범위한 질환 또는 이상 중 임의의 것, 예컨대 암, 자가면역 장애, 염증성 장애, 심혈관 질환 또는 섬유증 장애로 고통받는 환자의 이익을 위하여 2종 이상의 약물을 전달할 수 있다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 면역 체크포인트 억제제이다. 특정 실시양태에서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 프로그래밍된 사멸-1 ("PD-1") 경로 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 항원 4 ("CTLA-4") 길항제, 림프구 활성화 유전자-3 ("LAG3") 길항제, CD80 길항제, CD86 길항제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인 ("Tim-3") 길항제, Ig 및 ITIM 도메인을 가지는 T 세포 면역수용체 ("TIGIT") 길항제, CD20 길항제, CD96 길항제, 인돌아민 2,3-디옥시제나제 ("IDO1") 길항제, 인터페론 유전자의 자극제 ("STING") 길항제, GARP 길항제, CD40 길항제, 아데노신 A2A 수용체 ("A2aR") 길항제, CEACAM1 (CD66a) 길항제, CEA 길항제, CD47 길항제, 수용체 관련 이뮤노글로불린 도메인 포함 단백질 ("PVRIG") 길항제, 트립토판 2,3-디옥시제나제 ("TDO") 길항제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 ("VISTA") 길항제, 또는 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 ("KIR") 길항제이다.
일 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA; MK-3475), 피딜리주맙 (CT-011), 니볼루맙 (OPDIVO; BMS-936558), PDR001, MEDI0680 (AMP-514), TSR-042, REGN2810, JS001, AMP-224 (GSK-2661380), PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, 또는 SHR-1210이다.
일 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (TECENTRIQ; RG7446; MPDL3280A; RO5541267), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559, 아벨루맙 (바벤시오), LY3300054, CX-072 (프로클레임-CX-072), FAZ053, KN035, 또는 MDX-1105이다.
일 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 소형 분자 약물이다. 특정 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 CA-170이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 세포 기반 치료법이다. 일 실시양태에서, 상기 세포 기반 치료법은 MiHA-적재 PD-L1/L2-침묵화 수지상 세포 백신이다. 다른 실시양태에서, 세포 기반 치료법은 다능성 킬러 T 림프구를 발현하는 항-프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 항체, 자가 PD-1-표적화 키메라 스위치 수용체-변형된 T 림프구, 또는 PD-1 녹아웃 자가 T 림프구이다.
일 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7이다.
일 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-1 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, 상기 가용성 PD-1 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 PD-1 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 가용성 PD-1 폴리펩티드는 추가로 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 CTLA-4 길항제는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (YERVOY), 트레멜리무맙 (티실리무맙; CP-675,206), AGEN-1884, 또는 ATOR-1015이다. 일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)는 CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (YERVOY), PD-1 경로 억제제, 예컨대 니볼루맙 (OPDIVO) 또는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA)을 포함한다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG3의 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 LAG3 길항제는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙 (BMS-986016), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, IMP731 (H5L7BW), BAP050, IMP-701 (LAG-5250), IMP321, TSR-033, LAG525, BI 754111, 또는 FS-118이다. 일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)는 LAG3 길항제, 예컨대 렐라틀리맙 또는 MK-4280, 및 PD-1 경로 억제제, 예컨대 니볼루맙 (OPDIVO) 또는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA)을 포함한다. 일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)는 LAG3 길항제, 예컨대 렐라틀리맙 또는 MK-4280, 및 CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (YERVOY)을 포함한다. 일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)는 LAG3 길항제, 예컨대 렐라틀리맙 또는 MK-4280, CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (YERVOY), 및 PD-1 경로 억제제, 예컨대 니볼루맙 (OPDIVO) 또는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA)을 포함한다.
일 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 가용성 CTLA-4 폴리펩티드이다. 일 실시양태에서, 상기 가용성 CTLA-4 폴리펩티드는 아바타셉트 (ORENCIA), 벨라타셉트 (NULOJIX), RG2077, 또는 RG-1046이다. 또 다른 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 세포 기반 치료법이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 길항제는 항-CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA-형질감염 자가 수지상 세포 백신 또는 항-CTLA-4 mAb RNA-형질감염 자가 수지상 세포 백신이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 KIR 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 KIR 길항제는 항-KIR 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-KIR 항체는 리릴루맙 (1-7F9, BMS-986015, IPH 2101) 또는 IPH4102이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIGIT 길항제이다. 일 실시양태에서, 상기 TIGIT 길항제는 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-TIGIT 항체는 BMS-986207, AB 154, COM902 (CGEN-15137), 또는 OMP-313M32이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 Tim-3 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 Tim-3 길항제는 항-Tim-3 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-Tim-3 항체는 TSR-022 또는 LY3321367이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO1 길항제이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 IDO1 길항제는 인독시모드 (NLG8189; 1-메틸-D-TRP), 에파카도스타트 (INCB-024360, INCB-24360), KHK2455, PF-06840003, 나복시모드 (RG6078, GDC-0919, NLG919), BMS-986205 (F001287), 또는 피롤리딘-2,5-디온 유도체이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 STING 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 STING 길항제는 2' 또는 3'-모노-플루오로 치환된 시클릭-디-뉴클레오티드; 2'3'-디-플루오로 치환된 혼합 연결 2'5' - 3'5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 2'-플루오로 치환된 비스-3'5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 2',2"-디F-Rp,Rp,비스-3',5' 시클릭-디-뉴클레오티드; 또는 플루오린화 시클릭-디-뉴클레오티드이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD20 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CD20 길항제는 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙 (RITUXAN; IDEC-102; IDEC-C2B8), ABP 798, 아파투무맙 또는 오비누투주맙이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD80 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 CD80 길항제는 항-CD80 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CD80 항체는 갈릭시맙 또는 AV 1142742이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 GARP 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 GARP 길항제는 항-GARP 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-GARP 항체는 ARGX-115이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD40 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 CD40 길항제는 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-CD40 항체는 BMS3h-56, 루카투무맙 (HCD122 및 CHIR-12.12), CHIR-5.9, 또는 데세투주맙 (huS2C6, PRO 64553, RG 3636, SGN 14, SGN-40)이다. 또 다른 실시양태에서, CD40 길항제는 가용성 CD40 리간드 (CD40-L)이다. 일 실시양태에서, 상기 가용성 CD40 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 일 실시양태에서, 가용성 CD40 리간드는 CD40-L/FC2 또는 단량체성 CD40-L이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 A2aR 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 A2aR 길항제는 소형 분자이다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 CPI-444, PBF-509, 이스트라데파일린 (KW-6002), 프렐라데난트 (SCH420814), 토자데난트 (SYN115), 비파데난트 (BIIB014), HTL-1071, ST1535, SCH412348, SCH442416, SCH58261, ZM241385, 또는 AZD4635이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CEACAM1 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CEACAM1 길항제는 항-CEACAM1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CEACAM1 항체는 CM-24 (MK-6018)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CEA 길항제이다. 일 실시양태에서, 상기 CEA 길항제는 항-CEA 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-CEA 항체는 세르구투주맙 아무나류킨 (RG7813, RO-6895882) 또는 RG7802 (RO6958688)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD47 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CD47 길항제는 항-CD47 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-CD47 항체는 HuF9-G4, CC-90002, TTI-621, ALX148, NI-1701, NI-1801, SRF231, 또는 Effi-DEM이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PVRIG 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 PVRIG 길항제는 항-PVRIG 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-PVRIG 항체는 COM701 (CGEN-15029)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TDO 길항제이다. 일 실시양태에서, 상기 TDO 길항제는 4-(인돌-3-일)-피라졸 유도체, 3-인돌 치환 유도체, 또는 3-(인돌-3-일)-피리딘 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이중 IDO 및 TDO 길항제이다. 일 실시양태에서, 상기 이중 IDO 및 TDO 길항제는 소형 분자이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 VISTA 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 VISTA 길항제는 CA-170 또는 JNJ-61610588이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제이다.
일 실시양태에서, 상기 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 CD28 작용제, 4-1BB 작용제, OX40 작용제, CD27 작용제, CD80 작용제, CD86 작용제, CD40 작용제, ICOS 작용제, CD70 작용제, 또는 GITR 작용제이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 OX40 작용제이다. 특정 실시양태에서, 상기 OX40 작용제는 항-OX40 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-OX40 항체는 타볼릭시주맙 (MEDI-0562), 포갈리주맙 (MOXR0916, RG7888), GSK3174998, ATOR-1015, MEDI-6383, MEDI-6469, BMS 986178, PF-04518600, 또는 RG7888 (MOXR0916)이다. 또 다른 실시양태에서, OX40 작용제는 세포 기반 치료법이다. 특정 실시양태에서, OX40 작용제는 GINAKIT 세포 (iC9-GD2-CD28-OX40-발현 T 림프구)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 CD40 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CD40 작용제는 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CD40 항체는 ADC-1013 (JNJ-64457107), RG7876 (RO-7009789), HuCD40-M2, APX005M (EPI-0050), 또는 Chi Lob 7/4이다. 또 다른 실시양태에서, CD40 작용제는 가용성 CD40 리간드 (CD40-L)이다. 일 실시양태에서, 상기 가용성 CD40 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, 가용성 CD40 리간드는 삼량체성 CD40-L (아브렌드(AVREND)®)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 GITR 작용제이다. 특정 실시양태에서, 상기 GITR 작용제는 항-GITR 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-GITR 항체는 BMS-986156, TRX518, GWN323, INCAGN01876, 또는 MEDI1873이다. 일 실시양태에서, GITR 작용제는 가용성 GITR 리간드 (GITRL)이다. 일부 실시양태에서, 상기 가용성 GITR 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 또 다른 실시양태에서, GITR 작용제는 세포 기반 치료법이다. 일 실시양태에서, 상기 세포 기반 치료법은 항-CTLA4 mAb RNA/GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신, 또는 GITRL RNA-형질감염된 자가 수지상 세포 백신이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 4-1BB 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 4-1BB 작용제는 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-4-1BB 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 CD80 작용제 또는 CD86 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CD80 작용제 또는 CD86 작용제는 가용성 CD80 또는 CD86 리간드 (CTLA-4)이다. 특정 실시양태에서, 상기 가용성 CD80 또는 CD86 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 일 실시양태에서, CD80 또는 CD86 리간드는 CTLA4-Ig (CTLA4-IgG4m, RG2077, 또는 RG1046) 또는 아바타셉트 (ORENCIA, BMS-188667)이다. 다른 실시양태에서, CD80 작용제 또는 CD86 작용제는 세포 기반 치료법이다. 일 실시양태에서, 상기 세포 기반 치료법은 MGN1601 (동종이형 신장 세포 암종 백신)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 CD28 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CD28 작용제는 항-CD28 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-CD28 항체는 TGN1412이다.
일 실시양태에서, CD28 작용제는 세포 기반 치료법이다. 특정 실시양태에서, 상기 세포 기반 치료법은 JCAR015 (항-CD19-CD28-제타 변형 CAR CD3+ T 림프구); CD28CAR/CD137CAR-발현 T 림프구; 동종이형 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합 항-CD3/항-CD28; 항-CD19/CD28/CD3제타 CAR 감마레트로바이러스 벡터-형질도입 자가 T 림프구 KTE-C19; 항-CEA IgCD28TCR-형질도입 자가 T 림프구; 항-EGFRvIII CAR-형질도입 동종이형 T 림프구; 자가 CD123CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 T 림프구; 자가 CD171-특이적 CAR-CD28 제타-4-1-BB-EGFRt-발현 T 림프구; 자가 CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tcm-보강 T 세포; 자가 PD-1-표적화 키메라 스위치 수용체-변형 T 림프구 (CD28을 포함하는 키메라); CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tcm-보강 T 림프구; CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 Tn/mem-보강 T 림프구; CD19CAR-CD28제타-4-1BB-발현 동종이형 T 림프구; CD19CAR-CD3제타-4-1BB-CD28-발현 자가 T 림프구; CD28CAR/CD137CAR-발현 T 림프구; CD3/CD28 공동자극 백신-프라이밍된 자가 T 림프구; 또는 iC9-GD2-CD28-OX40-발현 T 림프구이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 CD27 작용제이다. 특정 실시양태에서, 상기 CD27 작용제는 항-CD27 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CD27 항체는 발릴루맙 (CDX-1127)이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 CD70 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CD70 작용제는 항-CD70 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CD70 항체는 ARGX-110이다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 강화제 또는 자극제는 ICOS 작용제이다. 특정 실시양태에서, 상기 ICOS 작용제는 항-ICOS 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-ICOS 항체는 BMS986226, MEDI-570, GSK3359609, 또는 JTX-2011이다. 다른 실시양태에서, ICOS 작용제는 가용성 ICOS 리간드이다. 일부 실시양태에서, 상기 가용성 ICOS 리간드는 융합 폴리펩티드이다. 일 실시양태에서, 가용성 ICOS 리간드는 AMG 750이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 항-CD73 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 상기 항-CD73 항체는 MEDI9447이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 TLR9 작용제이다. 일 실시양태에서, 상기 TLR9 작용제는 아가톨리모드 소듐이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 상기 시토카인은 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 또는 종양 괴사 인자 계열의 구성원이다. 일부 실시양태에서, 시토카인은 IL-2, IL-15, 또는 인터페론-감마이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 TGF-β 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 TGF-β 길항제는 프레솔리무맙 (GC-1008); NIS793; IMC-TR1 (LY3022859); ISTH0036; 트라베데르센 (AP 12009); 재조합 전환 성장 인자-베타-2; 자가 HPV-16/18 E6/E7-특이적 TGF-베타-내성 T 림프구; 또는 TGF-베타-내성 LMP-특이적 세포독성 T-림프구이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 iNOS 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 iNOS 길항제는 N-아세틸-시스테인 (NAC), 아미노구아니딘, L-니트로아르기닌 메틸 에스테르, 또는 S,S-1,4-페닐렌-비스(1,2-에탄디일)비스-이소티오우레아)이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 SHP-1 길항제이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 콜로니 자극 인자 1 수용체 ("CSF1R") 길항제이다. 특정 실시양태에서, 상기 CSF1R 길항제는 항-CSF1R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 상기 항-CSF1R 항체는 에막투주맙이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 TNF 계열 구성원의 작용제이다. 일부 실시양태에서, 상기 TNF 계열 구성원의 작용제는 ATOR 1016, ABBV-621, 또는 아달리무맙이다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 알데스류킨, 벰페갈데스류킨, 토실리주맙 또는 MEDI5083이다. 일 실시양태에서, 전달 장치 (12)는 벰페갈데스류킨 및 PD-1 경로 억제제, 예컨대 니볼루맙 (OPDIVO) 또는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA)을 포함한다. 일 실시양태에서, 전달 장치 (12)는 벰페갈데스류킨 및 LAG3 길항제, 예컨대 렐라틀리맙 또는 MK-4280을 포함한다. 일 실시양태에서, 전달 장치 (12)는 벰페갈데스류킨, PD-1 경로 억제제, 예컨대 니볼루맙 (OPDIVO) 또는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA), 및 LAG3 길항제, 예컨대 렐라틀리맙 또는 MK-4280을 포함한다. 일 실시양태에서, 전달 장치 (12)는 벰페갈데스류킨 및 CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (YERVOY)을 포함한다.
일 실시양태에서, 약물 전달 장치 (12)의 약물 중 1종 이상은 CD160 (NK1) 작용제이다. 특정 실시양태에서, 상기 CD160 (NK1) 작용제는 항-CD160 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일 실시양태에서, 상기 항-CD160 항체는 BY55이다.

Claims (14)

  1. 각 모듈이
    약물 바이알을 수용하도록 형성된 내부 공간을 가지는 몸체;
    내부 공간으로 돌출되고, 자유 단부에서 종료되고, 자유 단부에 제1 및 제2 개구부가 형성되며, 그로부터 캐뉼러를 통하여 제1 및 제2 내강이 연장된, 캐뉼러;
    몸체의 외부 부분에 위치한 소켓;
    소켓과 제1 내강 사이에 통하여 연장되는 제1 통로;
    몸체의 외부 부분으로부터 돌출되는 돌기; 및
    제2 내강으로부터 그와 통하여 연장되며, 돌기를 통하여 연장되어 내부에 형성된 유출 개구부에서 종료되는, 제2 통로
    를 포함하는 복수의 모듈
    을 포함하는, 각각 약물 바이알에 함유되어 있는 약물 성분의 예정된 선택물을 전달하기 위한 조합 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 각 모듈이 몸체 상에 이동가능하게 배치된 바이알 리테이너를 포함하는 것인 장치.
  3. 제2항에 있어서, 바이알 리테이너가 몸체에 경첩에 의해 탑재된 것인 장치.
  4. 제2항에 있어서, 바이알 리테이너가 몸체에 회전가능하게 탑재된 것인 장치.
  5. 제2항에 있어서, 바이알 리테이너가 몸체와 관련하여 이동가능한 것인 장치.
  6. 제1항에 있어서, 몸체의 외부 부분 상에 형성된 벤트 개구부와 제1 통로 사이에 통하여 연장되는 벤팅 통로를 추가로 포함하는 장치.
  7. 제1항에 있어서, 모듈의 약물 바이알로부터 약물 성분을 취출하기 위한 음압 공급원을 추가로 포함하는 장치.
  8. 제1항에 있어서, 제1 모듈과 연결되는 하우징을 추가로 포함하는 장치.
  9. 제8항에 있어서, 제1 모듈의 제2 통로와 통하며, 하우징에 위치한 방출 통로를 추가로 포함하는 장치.
  10. 제9항에 있어서, 방출 통로와 통하는 방출 배관을 추가로 포함하는 장치.
  11. 제9항에 있어서, 모듈의 약물 바이알로부터 방출 통로로 약물 성분을 취출하기 위한 음압 공급원을 추가로 포함하는 장치.
  12. 제11항에 있어서, 음압 공급원이 하우징 내부에 위치한 것인 장치.
  13. 제11항에 있어서, 음압 공급원이 하우징 외부에 위치한 것인 장치.
  14. 제1항에 있어서, 소켓과 인접 모듈의 돌기가 서로 체결되도록 구성된 것인 장치.
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