CN112118821A - 用于组合药物递送装置的可串联的药物模块 - Google Patents
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Abstract
一种组合药物递送装置，用于递送预定的一系列药物成分，每种所述药物成分被容纳在药瓶中。所述装置包括多个模块，其中每个所述模块包括：主体，其具有形成为容置药瓶的内部容积；突出到所述内部容积中的套管，所述套管终止于自由端，第一开口和第二开口形成在所述自由端中，第一腔和第二腔从其延伸并穿过所述套管；位于所述主体的外部的插口；第一通路，其在所述插口和所述第一腔之间延伸并与所述插口和所述第一腔连通；从所述主体的外部突出的凸台；和，从所述第二腔延伸并与所述第二腔连通的第二通路，所述第二通路延伸穿过所述凸台以终止于形成在其中的出口开口。
Description
技术领域
本发明的领域是液体药物的配制和制备，特别是用于静脉输注和患者直接给药的液体药物的配制和制备。更具体地，本发明涉及用于两种或多种药物的组合的制备和配制的装置。
背景技术
在通过静脉输注给药的过程中，通常的做法是在药房环境中配制药物。这种药物通常提供在无菌玻璃药瓶中，并且可以以固体或水溶液的形式提供。当以固体形式提供时，药物必须在转移到输注袋之前用无菌水稀释剂来重构。本领域技术人员将理解，这种药物制剂通常包括几种赋形剂，例如缓冲剂、酸碱度调节剂、张力调节剂、稳定剂等。典型地，用于静脉输注的液体药物在输送给患者进行输注之前，在药房环境中配制在输注袋中。由于在配制时需要保持药物的无菌性，配制过程通常在无菌配药罩中进行。通常，药剂师或配药技师(医师)将根据患者的个人处方准备药物。
在确保配药罩中没有任何材料后，医师将从药房库存中取回处方要求的药物的药瓶，并验证其身份和浓度。该验证过程可以通过使用条形码扫描仪或其他识别技术来辅助。医师还将从库存中挑选安全制备输注药物所需的所有其他必要设备，包括输注袋本身、注射筒、针、转移装置、手套、尖锐物处理容器等。一旦所有必要的设备都已装配好，医师将遵循药物制备规程，该规程可能包括通过添加稀释剂来重构固体药物，以及通过转移端口将液体药物从它们各自的药瓶中有序地提取到静脉注射袋中。典型地，该程序是手动执行的，并且涉及多个针的使用。实现药物配制所需的每根针都会增加医师被针刺伤的风险。对于强效或毒性药物，例如用于化疗的细胞毒性剂，这给医师带来了相当大的暴露风险。
为了消除与手动制备相关的一些风险，包括暴露于危险药物和药剂错误的风险，本领域技术人员已知自动完成药物制备和配制中所涉及的许多步骤的药物配制机。典型地，这种机器是复杂的机电系统，其实现了用于液体药物精确重构的精密分配机构。除了它们的成本、大小和复杂性之外，现有技术中描述的这种机器的许多设计从储器中抽取液体药物，因此仅使用容器中药物的一小部分。由于需要保持无菌，未使用的药物溶液通常必须丢弃并因此被浪费掉。由于一些药物、特别是生物药物的成本非常高，这种浪费是一比很大的不希望的成本。当浪费的药物是细胞毒性剂时，它们的处置会产生严重的环境和安全危害。
最新的医学进展，特别是在癌症治疗方面，已经证明通过两种或多种药物的协同组合可以获得治疗上的有益效果。例如，最近的临床研究表明，抗PD-1检查点抑制剂药物与CTLA-4检查点抑制剂的组合可以在某些肿瘤类型中具有有益的协同作用，这可以比单独施用两种药物中的任一种药物得到更好的临床结果。典型地，这种检查点抑制剂药物是生物技术衍生的免疫球蛋白类型的单克隆抗体或其片段。在某些情况下，将这种生物药物与常规化疗药物(如细胞毒性药物)组合可能是有益的。
申请人现在已经认识到，在2018年5月11日提交给与本文相同的受让人的美国临时专利申请第62/670,266号中描述的组合原理可以解决在制备和配制用于静脉输注的药物时遇到的若干挑战，并且可以提供若干优点，包括但不限于简化配药程序、降低药剂错误的风险、遏制和保护医师免受高效力或高毒性药剂的侵害、降低针刺伤害的风险、减少或消除药物浪费、避免对复杂和昂贵的药物配制机器的需求。作为实施方案中这些优点的结果，本发明可以进一步使得能够在远离药房的位置由非专业医师(例如在患者家中由适当训练的技术人员或护士)来制备和配制用于对患者进行静脉输注和直接给药的药物。本文中描述的系统的固有便携性增强了这种可能性。
发明内容
根据本发明，提供了药物模块，所述药物模块各自限定腔室，用于接收填充有药物的药瓶。在实施方案中，可以提供间距适配器，或者可以改变药瓶保持尺寸，以使得能够接收不同大小的药瓶。所述模块可以进一步包括可移位的药瓶固持器，以允许接近药瓶隔膜用于消毒；套管，其被布置成在药瓶固持器移动时刺破药瓶隔膜；无菌管，其限定了从套管到入口和出口的无菌流体路径，所述入口和出口连接相邻模块上的无菌流体路径。所述模块还可以包括公母配合特征，使得任何数量的相同设计的模块可以“堆叠”的方式彼此连接。此外，配合特征和端口可以被布置成使得当模块通过它们各自的配合特征串联在一起时，模块之间的流体连接自动完成。每个模块还可以设有排气口，包括以无菌颗粒过滤器终止的排气口，该排气口能够在从药瓶移除液体药物的过程中均衡药瓶内的压力，同时防止污染物夹带到流体路径中。排气口可以布置成使得当另一个模块与该模块的排气口侧相邻配合时，形成封闭该排气口的密封。这样，只有堆叠上的终端模块可以与大气通气。
堆叠中的第一模块可以连接到壳体，该壳体包括类似于模块上设置的公端口。壳体还包括无菌管，该无菌管可以从壳体延伸，并以无菌空心针终止，该无菌空心针可以用于刺破输注袋或其他容器上的无菌端口，用于将液体药物泵送到袋或其他容器中，或者可以用于直接将药物给药到患者体内。可以提供另外的泵送装置，使得当完全连接时，药瓶中的液体药物可以作为一个整体从它们各自的药瓶泵送到针。
在实施方案中，这种泵送装置可以集成到壳体中，或者可以在壳体外部。泵送装置可以是无菌的，并且形成流体路径的一部分，或者可以是非接触式的，例如蠕动泵。本领域技术人员将熟悉几种适用于以所述方式泵送转移液体药物的泵送技术。
附图说明
图1是根据本发明形成的模块的透视图；
图2是沿着图1的线2-2截取的剖视图；
图3至图5是根据本发明的药物递送装置的剖视图；
图6和图7描绘了可与本发明的模块一起使用的流体通路和排气通路；
图8描绘了可用于本发明的排气模块；
图8A示出了可用于本发明的锁定组件；
图9A至图9D描绘了可用于本发明的滑动铰链组件；
图10A至图10D示出了可用于本发明的可滑动药瓶固持器；
图11A至图11D描绘了可用于本发明的可旋转的药瓶固持器，该固持器具有最初朝向上的药瓶；
图12A至图12E描绘了可用于本发明的可旋转的药瓶固持器，该固持器具有最初朝向下的药瓶；
图13A至图13D描绘了可用于本发明的可滑动药瓶固持器；
图14A至图14D描绘了可用于本发明的另一种可旋转的药瓶固持器；
图15A至图15D描绘了根据本发明通过活动铰链或系绳连接到模块主体的药瓶固持器；
图16A至图16B描绘了适于容纳不同大小的药瓶的不同模块；并且，
图17示出了联接到可坍缩稀释剂储器的药物递送装置。
具体实施方式
参照附图，示出了根据本发明形成的模块10，其可串联连接以形成组合药物递送装置12。为了最小化库存中所需的部件数量，优选的是模块10以类似的方式形成。模块10可以形成有可调节的特征，以对应于任何所容纳的药物。
如图所示，每个模块10通常为盒形，具有主体14和药瓶固持器16，主体14封闭内部容积18。药瓶固持器16相对于主体14可移位，包括可能铰接到主体14上。药瓶固持器16的形状和尺寸适于容置药瓶或容器20。为了容纳各种大小的药瓶20，可以提供适配器或垫片来放置在药瓶固持器16中，以容纳各种大小的药瓶20。通常，药瓶20的大小(即体积)将通过改变其长度而变化。如图16A和图16B所示，利用这种布置，药瓶固持器16可以被构造成在没有任何适配器或垫片的情况下容置最大的药瓶尺寸。以这种方式，模块10可以如下所述与容置不同体积的药瓶20的模块10联接。
如图2所示，每个模块10包括延伸到内部容积18中的套管22，其定位成在进入药瓶20的内部容积26时刺穿所容置的药瓶20的隔膜24。套管22的远端28可以削尖，以便于刺穿隔膜24。套管22必须具有足够的长度，以在进入内部容积26时完全刺穿隔膜24。
套管22优选包括多个内腔30，例如主内腔30A和副内腔30B。利用这种布置，在套管26刺穿隔膜24的情况下，所有内腔30都与药瓶20的内部容积26连通。内腔30穿过套管22远离远端28延伸并进入主体14。主通路32设置成与主内腔30A连通，副通路34设置成与副内腔30B连通。利用这种布置，液体可以流入和流出内部容积26，例如，单向流动从主通路32通过主内腔30A进入内部容积26，通过副内腔30B，并通过副通路34。这既允许将液体引入药瓶20，又允许从药瓶中取出液体。主通路32和副通路34可以由主体14的部分形成，例如，通路被蚀刻到主体14中或者通过其他材料去除工艺形成。此外，主通路32和副通路34可以由穿过形成在主体14中的通道的管道限定。
模块10被形成为串联连接，使得相邻模块10的主通路32和副通路34连通，如图3和图7所示。特别地，模块10串联连接，使得除了最终模块(在图3中标记为10F)之外，每个模块10的主通路32与相邻模块的副通路34连通。对于最终模块10F，主通路32保持打开，因为没有连接到另一个模块。最终模块10F的主通路32可以被塞住或以其他方式封闭。
如图3所示，液体可以从药瓶20中抽出，通过第一定位模块(在图3中标记为10A)的副通路34形式的单个排放口递送。这允许模块10A至10F的药瓶20容纳不同的液体药物，液体药物由装置12组合。如本领域技术人员将理解的那样，可以使用任何数量的模块10，可能受到组装的流体阻力和/或组装所使用的负压强度的限制。
负压源可用于通过模块10抽吸液体药物。负压可由与第一模块10A的副通路34(直接或间接)连通的外部泵或注射筒36提供。壳体38可以设置有装置12，该装置可以包含泵40(例如电动的)，以及内部泵102可以设置在壳体102中，以及可用于操作和/或控制泵40的任何马达、电源、控制器等。壳体38可以设置有与第一模块10A的副通路34连通的排放通路42。排放通路42可受外部泵或注射筒36和/或泵40的负压的作用。排放管44可以设置成与排放通路42连通，以将排出的液体药物递送到目标递送部位，例如静脉注射袋、药物容器，或者直接递送到患者体内。如本领域中已知的，可以根据注射或其他进入的需要在排放管44上设置套管。需要产生足够的负压来完全抽取所有药瓶20的内容物。止回阀可以沿着排放通路42和/或排放管44设置，以限制回流。外部泵36和/或泵40可以是非接触式泵，例如蠕动泵，其可以作用在排放通路42或排放管40上，而不接触流经其中的液体。
由于药瓶20是刚性的(例如，玻璃或聚合物结构)，装置12可能需要排气以促进可接受的液体流过装置12。优选地，每个模块10设置有与主通路32连通的排气通路46。排气通路46延伸穿过主体14的外表面48，终止于排气开口50。排气开口50定位成被相邻模块完全覆盖，该模块串联连接到另一个模块(例如，第一模块10A的排气口50被第二模块10B的主体14完全覆盖，第二模块10B的排气口50被第三模块10C的主体14覆盖，等等)。最终模块10F的排气开口50被暴露而没有被覆盖。这允许装置12从一系列连接的模块10的末端排出。为了限制污染物的进入，每个排气开口50可以设置有无菌颗粒过滤器51，该过滤器允许空气通过，但是阻止微生物或其他污染物通过。
主通路32和副通路34可以设置有公母构造，以提供装配连接。附图示出了终止于突出凸台52的每个副通路34，所述突出凸台形成为被可插入地接收在限定在通向主通路32的开口处的插口54中。这些部件可以颠倒成凸台52从主通路32突出，而插口54形成在副通路34的开口中。在任一构型中，弹性密封件或其他部件(例如O形环)可设置在凸台52和/或插口54上，以增强摩擦连接和其间界面处的液密连接。可以依靠摩擦来保持模块10之间的连接。如图6至图7所示，凸台和插口可以被配置为相互配合的公母鲁尔部件。止回阀可以用来在使用前密封主通路32和副通路34。模块10的连接可以导致止回阀的打开。
为了限制模块10的可重复使用性，凸台52和插口54可以形成为在组装时锁定在一起。例如，如图8A所示，每个凸台52可以形成有突出脊53，该突出脊形成为卡扣接合形成在每个插口54中的相应通道55。一旦被充分插入，脊53和通道55可以是倾斜的，以限制凸台52相对于插口54的反向运动。此外，或者可替换地，在与组装的模块10锁定在一起的凸台52和插口54的外部，可以在模块10上设置协作锁定元件。优选地，锁定沿着流动路径发生，例如在凸台52和插口54之间锁定，使得试图解除锁定接合会导致沿着流动路径的损坏，从而使得模块10不可用。
壳体38可以设置有与第一模块10A的副通路34配合的特征，例如插口54(图5)。
如图8所示，在另一种布置中，可以不设置排气通路46。为了允许排气，可以提供排气模块56，其被形成以安装到最终模块的主通路32。排气模块56包括无菌颗粒过滤器，以允许空气流过，同时限制污染物的进入。
为了在装运和储存期间最好地保持模块10和药瓶20的内容物的无菌性，药瓶20可以被完好地提供，而不会被套管22刺破。因此，优选的是，药瓶20在使用之前保持与套管22间隔开的关系。为了提供这种布置，药瓶固持器16可以形成为卡扣接合或以其他方式固持药瓶20，使得药瓶20能够随着药瓶固持器16移位(例如，药瓶固持器16可以包括形成为固持地接合药瓶20的一部分的夹持器64或套环68，例如围绕药瓶20的颈部N)。药瓶固持器16和药瓶20相对于套管22的位移可用于在准备使用时使套管22刺破隔膜24。此外，药瓶20的隔膜24可以被形成为限制隔膜24被污染的可移除屏障70覆盖，例如，可移除屏障70是本领域已知的微生物屏障。这样，药瓶20可以更好地保持在无菌状态。
例如，如图9A至图9D所示，为了实现药瓶固持器16相对于主体14的位移，可以为每个模块10提供将药瓶固持器16连接到主体14的滑动铰链58。如图9A所示，滑动铰链58的第一端60铰接至主体14的顶部边缘62。优选地，药瓶固持器16被形成为在初始状态(图9A)下容置药瓶20。夹持器64可以设置有药瓶固持器16，以在装载过程中保持药瓶20。最初，模块10可以处于如图9A所示的打开状态，无菌屏障63覆盖主体14内的套管22。在第一步中，随着药瓶20装载在药瓶固持器16的夹持器64中，无菌屏障63被移除。如果药瓶20没有设置可移除屏障70，则优选用消毒擦拭物擦拭隔膜24，以对隔膜24的外表面进行消毒。通过滑动铰链58围绕顶部边缘62(图9B)的旋转，使装有药瓶20的药瓶固持器16移位到图9C所示的位置。滑动铰链58具有从第一端60延伸的细长板形。一旦处于如图9C所示的向上位置，滑动铰链58被促使平移到形成在主体14中的凹槽66中。该直线运动使得药瓶固持器16连同药瓶20一起下降到主体14中，足以使得套管22完全刺穿隔膜24(图9D)。一旦隔膜24被刺破，可以提供锁定元件以将药瓶固持器16锁定到主体14。
如本领域技术人员将理解的，药瓶固持器16可以以各种方式相对于主体14移位，以允许套管22刺穿隔膜24。参照图10A至图10D，药瓶固持器16相对于主体14可滑动。这允许图10A所示的装运/储存位置，其中隔膜24与套管22分离。为了准备模块10，药瓶固持器16通过从主体14轴向向外滑动而相对于主体14移位。药瓶固持器16可以是轭形的，臂72沿着主体14中形成的通道平移。优选沿着通道设置止挡件，以防止药瓶固持器16被完全拉出主体14。此外，可以提供可释放的锁定组件，以在图10A所示的装运/运输位置相对于主体14将药瓶固持器16初始保持在固定位置。可释放的锁定组件可以是：药瓶固持器16和主体14之间的易碎连接(例如，可断开的熔合或粘合连接)；机械固定(例如，阻止药瓶固持器16相对于主体14运动的倾斜和/或凹陷的相互接合)；和/或外包装(例如，形成为限制药瓶固持器16和主体14之间的相对运动的胶带或收缩包装)。
臂72优选地具有足够的长度，以允许使用者接近隔膜24，如图10B所示，在药瓶固持器16从主体14拉开的情况下。如图10C所示，这允许移除可移除屏障70(如果存在的话)。此外，如果需要，这允许用消毒擦拭物擦拭隔膜24。此外，主体14可以被无菌屏障63覆盖。还提供了通向无菌屏障63的入口，以允许在药瓶固持器16处于如图10C所示的移位位置时移除无菌屏障63。如图10D所示，在移除所有屏障63、70和/或完成消毒擦拭的情况下，通过将药瓶固持器16轴向滑动到主体14中来移动药瓶固持器16，使得套管22刺穿隔膜24。可以提供棘爪或其他锁定元件来将药瓶固持器16固持在图10D所示的状态，以限制药瓶固持器16向外滑动。
参照图11A至图11D，先前实施方案的药瓶固持器16可以被修改为具有最初暴露的隔膜24，如图11A所示。这允许在不对药瓶20进行任何调整的情况下准备好隔膜24。一旦准备好，药瓶固持器16设置有与药瓶20的可旋转连接，由此药瓶20可以旋转以将隔膜24与套管22对准(例如，180度旋转)。此后，与先前的实施方案一样，药瓶固持器16被推入主体14中，以使套管22刺穿隔膜24。
在另一个可能的修改中，如图12A至图12E所示，药瓶20可以以与图10A相同的方式设置有面向主体14的隔膜24。在该实施方案中，药瓶固持器16和药瓶20之间的可旋转连接可用于暴露隔膜24(图12B)，以允许隔膜24准备好(图12C)。此后，药瓶20返回到其初始状态(图12D)，并被推入主体14中以与套管22接合。
参照图13A至图13D，示出了相对于主体14使药瓶固持器16移位的另一种方式。特别地，主体14可以设置有至少一个通道74，位于药瓶固持器16上的棘爪76在所述通道中轴向滑动。通道74和棘爪76之间的相互接合限制了药瓶固持器16相对于主体14的运动。通道74可以是L形的，具有水平部分74a和竖直部分74b，所述水平部分对准成以便药瓶固持器16相对于主体14做横向运动，竖直部分对准成以便药瓶固持器16相对于主体14做同轴运动。如图13A所示，药瓶固持器16的棘爪76最初位于通道74的水平部分74a中。水平部分74a被定位成使得当棘爪76位于水平部分74a中时，隔膜24与套管22间隔开。这允许在隔膜24与套管22隔开的情况下装运和储存。可以提供可释放的锁定组件，以将棘爪76保持在水平部分74a中的固定位置。可释放的锁定组件可以是：棘爪76和通道74之间的易碎连接(例如，可断开的熔合或粘合连接)；机械固定(例如，阻止棘爪76沿着通道74运动的倾斜和/或凹陷的相互接合)；和/或外包装(例如，形成为限制药瓶固持器16和主体14之间的相对运动的胶带或收缩包装)。
为了准备好模块10，使药瓶固持器16沿着水平部分74a横向移动，如图13B所示。优选的是，棘爪76沿着药瓶固持器16的一侧定位，以允许药瓶固持器16充分地偏离与主体14的对准，从而暴露隔膜24。棘爪76可以形成在从药瓶固持器16突出的向下悬垂的臂上。如图13B所示，在隔膜24暴露的情况下，可移除屏障70可被移除和/或隔膜24可被擦拭。此外，主体14可以准备好，例如移除无菌屏障63。一旦准备好，药瓶固持器16沿着水平部分74a向后移动，直到棘爪76与竖直部分74b对齐，如图13C所示。此后，药瓶固持器16被轴向推入主体14中，棘爪16沿着竖直部分74b滑动，并且套管22刺穿隔膜24。竖直部分74b必须具有足够的长度，以确保套管22在接近药瓶20的药物内容物时完全刺穿隔膜24。可以提供棘爪或其他锁定元件来将药瓶固持器16固持在图13D所示的状态，以限制药瓶固持器16向外滑动。
参照图14A至图14D，图13A至图13D的实施方案可以被修改成使棘爪76在药瓶固持器16和主体14之间提供可旋转的连接。在该实施方案中，不需要水平部分74a。参照图14A，药瓶固持器16以类似于前述实施方案的方式相对于主体14定位。同样可以提供可释放的锁定组件，以限制药瓶固持器16相对于主体14的使用前运动。如图14B所示，通过围绕棘爪74相对于主体14旋转药瓶固持器16，隔膜24被暴露。一旦隔膜24和主体14准备好，如上所述，药瓶固持器16旋转回到与主体14对齐，如图14C所示。此后，药瓶固持器16被轴向推入主体14中，棘爪16沿着竖直部分74b滑动，并且套管22刺穿隔膜24。与先前的实施方案一样，竖直部分74b必须具有足够的长度，以确保套管22在接近药瓶20的药物内容物时完全刺穿隔膜24。可以提供棘爪或其他锁定元件来将药瓶固持器16固持在图14D所示的状态，以限制药瓶固持器16向外滑动。
参照图15A至图15D，在另一个实施方案中，药瓶固持器16可以通过活动铰链或系绳78连接到主体14。这里，药瓶固持器16可以形成为块，该块形成为用于在主体14内做受引导的滑动。活动铰链或系绳78可以与药瓶固持器16和/或主体14一体形成(例如，由聚合材料制成)。如图15A所示，在运输/装运状态下，药瓶固持器16可以可移除地附连到主体上，例如通过易碎连接(熔合和/或粘合)和/或通过外部包装。为了准备使用，如图15B所示，药瓶固持器16可以与主体14分离，以允许接近隔膜24。活动铰链或系绳78保持药瓶固持器16和主体14之间的连接。活动铰链或系绳78可以形成为具有一定的长度和刚度，该长度和刚度允许在药瓶20与主体14分离的状态下支撑药瓶固持器16。这允许药瓶固持器16相对于主体14保持在支撑位置。
一旦隔膜24和主体14准备好，药瓶固持器16可以与主体14对齐，如图15C所示。此后，以与上述实施方案类似的方式，将药瓶固持器16推入主体14中，以允许套管22刺穿隔膜24。活动铰链或系绳78具有足够的柔性，以允许药瓶固持器16相对于主体14有足够的位移，以便套管22完全刺穿隔膜24。图15C和15D示出了套管22刺穿了药瓶固持器16的一部分。这些是示意图。优选地，套管22不刺穿药瓶固持器16的一部分。药瓶固持器16可以形成有围绕隔膜24的部分，包括向下延伸的部分，以在不遮挡隔膜24的情况下为药瓶固持器16提供刚性。
对于本文描述的所有实施方案，套管22以及模块10的所有液体流动路径在使用前都被消毒。无菌屏障63和可移除屏障70用于在装运和储存期间保持包括药瓶20在内的模块10的无菌状态。这样，无菌屏障63和/或可移除屏障70可以与本文公开的任何实施方案一起使用。此外，可以使用其他保护性包装，例如包装在小袋中。
如本领域技术人员将理解的那样，壳体38可以设置有各种控件和系统，例如记录使用细节的微处理器和传输这些细节的无线发射器。
一个或多个药瓶20可以包含冻干药物，该冻干药物可以通过引入稀释剂来重构。稀释剂可以位于冻干药物的上游，使得稀释剂被吸入药瓶中，冻干药物和重构药物从药瓶中抽出。药瓶20中可以容纳各种药物。也可以容纳稀释剂或其他添加剂，以增加待递送的药物组合的功效。例如，如图17所示，来自储器102的入口管100可以连接到最终模块10F的插口54。这允许为装置12提供稀释剂储器，特别是允许流过所有模块10。储器102优选为柔性袋，其能够随着稀释剂的抽取而坍缩。这允许装置10最小化排气的需要，可能完全消除排气的需要。如果需要排气，颗粒过滤器51可以设置在最终模块10F上。稀释剂可用于模块10中药物成分的重构。此外，稀释剂可以包含药物成分，以进一步增强装置12的组合效果。还可以提供在重力方向上比装置12更高的储器102(例如，通过悬挂)，从而产生压头来帮助稀释剂流过装置12。
在一个实施方案中，药物递送装置12能够递送两种或多种药物，以有益于患有多种疾病或病症(例如，癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病或纤维化疾病)的患者。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1(“PD-1”)途径抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(“CTLA-4”)拮抗剂、淋巴细胞活化基因-3(“LAG3”)拮抗剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域(“Tim-3”)拮抗剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(“TIGIT”)拮抗剂、CD20拮抗剂、CD96拮抗剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(“IDO1”)拮抗剂、干扰素基因刺激因子(“STING”)拮抗剂、GARP拮抗剂、CD40拮抗剂、腺苷A2A受体(“A2aR”)拮抗剂、CEACAM1(CD66a)拮抗剂、CEA拮抗剂、CD47拮抗剂、受体相关免疫球蛋白结构域含蛋白(“PVRIG”)拮抗剂、色氨酸2,3-双加氧酶(“TDO”)拮抗剂、T细胞活化的V结构域Ig抑制剂(“VISTA”)拮抗剂、或杀伤细胞免疫球蛋白样受体(“KIR”)拮抗剂。
在一个实施方案中，PD-1途径抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗(KEYTRUDA；MK-3475)、Pidilizumab(CT-011)、纳武单抗(OPDIVO；BMS-936558)、PDR001、MEDI0680(AMP-514)、TSR-042、REGN2810、JS001、AMP-224(GSK-2661380)、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、或SHR-1210。
在一个实施方案中，PD-1途径抑制剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(TECENTRIQ；RG7446；MPDL3280A；RO5541267)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559、阿维鲁单抗(Bavencio)、LY3300054、CX-072(Proclaim-CX-072)、FAZ053、KN035或MDX-1105。
在一个实施方案中，PD-1途径抑制剂是小分子药物。在某些实施方案中，PD-1途径抑制剂是CA-170。在另一个实施方案中，PD-1途径抑制剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是负载MiHA的PD-L1/L2沉默树突细胞疫苗。在其他实施方案中，基于细胞的疗法是表达多能杀伤T淋巴细胞的抗程序性细胞死亡蛋白1抗体、自体PD-1靶向嵌合开关受体修饰的T淋巴细胞或PD-1敲除自体T淋巴细胞。
在一个实施方案中，PD-1途径抑制剂是抗PD-L2抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，抗PD-L2抗体是rHIgM12B7。
在一个实施方案中，PD-1途径抑制剂是可溶性PD-1多肽。在某些实施方案中，可溶性PD-1多肽是融合多肽。在一些实施方案中，可溶性PD-1多肽包含PD-1胞外结构域的配体结合片段。在其他实施方案中，可溶性PD-1多肽包含PD-1胞外结构域的配体结合片段。在另一个实施方案中，可溶性PD-1多肽进一步包含Fc结构域。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4拮抗剂。在某些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(YERVOY)、Tremelimumab(替西木单抗；CP-675，206)、AGEN-1884、或ATOR-1015。在一个实施方案中，药物递送装置12包括CTLA-4拮抗剂，例如伊匹单抗(YERVOY)，PD-1途径抑制剂，例如纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的拮抗剂。在某些实施方案中，LAG3拮抗剂是抗LAG3抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗LAG3抗体是Relatelimab(BMS-986016)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、IMP731(H5L7BW)、BAP050、IMP-701(LAG-5250)、IMP321、TSR-033、LAG525、BI 754111、或FS-118。在一个实施方案中，药物递送装置12包括LAG3拮抗剂，例如Relatlimab或MK-4280，和PD-1途径抑制剂，例如纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA)。在一个实施方案中，药物递送装置12包括LAG3拮抗剂，例如Relatlimab或MK-4280，和CTLA-4拮抗剂，例如伊匹单抗(YERVOY)。在一个实施方案中，药物递送装置12包括LAG3拮抗剂，例如Relatlimab或MK-4280，CTLA-4拮抗剂，例如伊匹单抗(YERVOY)，和PD-1途径抑制剂，例如纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA)。
在一个实施方案中，CTLA-4拮抗剂是可溶性CTLA-4多肽。在一个实施方案中，可溶性CTLA-4多肽是阿巴西普(ORENCIA)、贝拉西普(NULOJIX)、RG2077或RG-1046。在另一个实施方案中，CTLA-4拮抗剂是基于细胞的疗法。在一些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是抗CTLA4mAb RNA/GITRL RNA转染的自体树突状细胞疫苗或抗CTLA-4mAb RNA转染的自体树突状细胞疫苗。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是KIR拮抗剂。在某些实施方案中，KIR拮抗剂是抗KIR抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗KIR抗体是Lirilumab(1-7F9，BMS-986015，IPH 2101)或IPH4102。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIGIT拮抗剂。在一个实施方案中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗TIGIT抗体是BMS-986207、AB 154、COM902(CGEN-15137)、或OMP-313M32。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是Tim-3拮抗剂。在某些实施方案中，Tim-3拮抗剂是抗Tim-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗Tim-3抗体是TSR-022或LY3321367。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是IDO1拮抗剂。在另一个实施方案中，IDO1拮抗剂是Indoximod(NLG81891；1-甲基-D-TRP)、Epacadostat(INCB-024360、INCB-24360)、KHK2455、PF-06840003、Navoximod(RG6078、GDC-0919、NLG919)、BMS-986205(F001287)、或吡咯烷-2,5-二酮衍生物。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是STING拮抗剂。在某些实施方案中，STING拮抗剂是2'或3'-单氟取代的环状二核苷酸；2'3'-二氟取代的混合键2',5'-3',5'环状二核苷酸；2'-氟取代的双-3',5'-环状二核苷酸；2',2”-diF-Rp,Rp,bis-3'，5'环状二核苷酸；或氟化环状二核苷酸。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD20拮抗剂。在一些实施方案中，CD20拮抗剂是抗CD20抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD20抗体是利妥昔单抗(RITUXANIDEC-102；IDEC-C2B8；IDEC-C2B8)、ABP 798、奥法木单抗、或奥滨尤妥珠单抗。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD80拮抗剂。在某些实施方案中，CD80拮抗剂是抗CD80抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD80抗体是加利昔单抗或AV1142742。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是GARP拮抗剂。在一些实施方案中，GARP拮抗剂是抗GARP抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗GARP抗体是ARGX-115。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD40拮抗剂。在某些实施方案中，CD40拮抗剂是针对其抗原结合片段的抗CD40抗体。在一些实施方案中，抗CD40抗体是BMS3h-56、Lucatummab(HCD 122和CHIR-12.12)、CHIR-5.9或Dacetuzumab(huS2C6，PRO 64553，RG3636，SGN 14，SGN-40)。在另一个实施方案中，CD40拮抗剂是可溶性CD40配体(CD40-L)。在一个实施方案中，可溶性CD40配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性CD40配体是CD40-L/FC2或单体CD40-L。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是小分子。在某些实施方案中，A2aR拮抗剂是CPI-444、PBF-509、伊曲茶碱(KW-6002)、Preladenant(SCH420814)、Tozadenant(SYN115)、Vipadenant(BIIB014)、HTL-1071、ST1535、SCH412348、SCH442416、SCH58261、ZM241385、或AZD4635。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CEACAM1拮抗剂。在一些实施方案中，CEACAM1拮抗剂是抗CEACAM1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CEACAM1抗体是CM-24(MK-6018)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CEA拮抗剂。在一个实施方案中，CEA拮抗剂是抗CEA抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CEA抗体是CergutuzumabAmunaleukin(RG7813，RO-6895882)或RG7802(RO6958688)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD47拮抗剂。在一些实施方案中，CD47拮抗剂是抗CD47抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD47抗体是HuF9-G4、CC-90002、TTI-621、ALX148、NI-1701、NI-1801、SRF231或Effi-DEM。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PVRIG拮抗剂。在某些实施方案中，PVRIG拮抗剂是抗PVRIG抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗PVRIG抗体是COM701(CGEN-15029)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是TDO拮抗剂。在一个实施方案中，TDO拮抗剂是4-(吲哚-3-基)-吡唑衍生物、3-吲哚取代的衍生物、或3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是双重IDO和TDO拮抗剂。在一个实施方案中，双重IDO和TDO拮抗剂是小分子。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是VISTA拮抗剂。在一些实施方案中，VISTA拮抗剂是CA-170或JNJ-61610588。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是免疫检查点增强剂或刺激剂。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD28激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、CD27激动剂、CD80激动剂、CD86激动剂、CD40激动剂、ICOS激动剂、CD70激动剂或GITR激动剂。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是OX40激动剂。在某些实施方案中，OX40激动剂是抗OX40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗OX40抗体是Tavolixizumab(MEDI-0562)、Pogalizumab(MOXR0916、RG7888)、GSK3174998、ATOR-1015、MEDI-6383、MEDI-6469、BMS 986178、PF-04518600、或RG7888(MOXR0916)。在另一个实施方案中，OX40激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，OX40激动剂是GINAKIT细胞(iC9-GD2-CD28-OX40表达T淋巴细胞)。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD40激动剂。在一些实施方案中，CD40激动剂是抗CD40抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD40抗体是ADC-1013(JNJ-64457107)、RG7876(RO-7009789)、HuCD40-M2、APX005M(EPI-0050)或Chi Lob 7/4。在另一个实施方案中，CD40激动剂是可溶性CD40配体(CD40-L)。在一个实施方案中，可溶性CD40配体是融合多肽。在某些实施方案中，可溶性CD40配体是三聚CD40-L
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是GITR激动剂。在某些实施方案中，GITR激动剂是抗GITR抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗GITR抗体是BMS-986156、TRX518、GWN323、INCAGN01876或MEDI1873。在一个实施方案中，GITR激动剂是可溶性GITR配体(GITRL)。在一些实施方案中，可溶性GITR配体是融合多肽。在另一个实施方案中，GITR激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是抗CTLA4 mAbRNA/GITRL RNA转染的自体树突状细胞疫苗或GITRL RNA转染的自体树突状细胞疫苗。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是4-1BB激动剂。在一些实施方案中，4-1BB激动剂是抗4-1BB抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗4-1BB抗体是Urelumab或PF-05082566。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD80激动剂或CD86激动剂。在一些实施方案中，CD80激动剂或CD86激动剂是可溶性CD80或CD86配体(CTLA-4)。在某些实施方案中，可溶性CD80或CD86配体是融合多肽。在一个实施方案中，CD80或CD86配体是CTLA4-Ig(CTLA4-IgG4m、RG2077、或RG1046)或阿巴西普(ORENCIA，BMS-188667)。在其他实施方案中，CD80激动剂或CD86激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是MGN1601(同种异体肾细胞癌疫苗)。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD28激动剂。在一些实施方案中，CD28激动剂是抗CD28抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD28抗体是TGN1412。
在一个实施方案中，CD28激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，基于细胞的疗法是JCAR015(抗CD19-CD28-zeta修饰的CAR CD3+T淋巴细胞)；CD28CAR/CD137CAR表达T淋巴细胞；异基因CD4+记忆Th1样T细胞/微粒结合抗CD3/抗CD28；抗CD19/CD28/CD3zetaCARγ逆转录病毒载体转导的自体T淋巴细胞KTE-C19；抗CEA IgCD28TCR转导的自体T淋巴细胞；抗EGFRvIII CAR转导的同种异体T淋巴细胞；自体CD123CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt表达T淋巴细胞；自体CD171-特异性CAR-CD28zeta-4-1-BB-EGFRt表达T淋巴细胞；自体CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt表达Tcm富集T细胞；自体PD-1靶向嵌合开关受体修饰的T淋巴细胞(CD28嵌合体)；CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt表达Tcm富集T淋巴细胞；CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt表达Tn/mem富集T淋巴细胞；CD19CAR-CD28zeta-4-1BB表达异基因T淋巴细胞；CD19CAR-CD3zeta-4-1BB-CD28表达自体T淋巴细胞；CD28CAR/CD137CAR表达T淋巴细胞；CD3/CD28共刺激疫苗引发的自体T淋巴细胞；或者iC9-GD2-CD28-OX40表达T淋巴细胞。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD27激动剂。在某些实施方案中，CD27激动剂是抗CD27抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD27抗体是Varlilumab(CDX-1127)。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD70激动剂。在一些实施方案中，CD70激动剂是抗CD70抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD70抗体是ARGX-110。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是ICOS激动剂。在某些实施方案中，ICOS激动剂是抗ICOS抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗ICOS抗体是BMS986226、MEDI-570、GSK3359609或JTX-2011。在其他实施方案中，ICOS激动剂是可溶性ICOS配体。在一些实施方案中，可溶性ICOS配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性ICOS配体是AMG 750。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是抗CD73抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD73抗体是MEDI9447。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是TLR9激动剂。在一个实施方案中，TLR9激动剂是阿托莫德钠(agatolimod sodium)。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是细胞因子。在某些实施方案中，细胞因子是趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子或肿瘤坏死因子家族成员。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2、IL-15或γ干扰素。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是TGF-β拮抗剂。在一些实施方案中，TGF-β拮抗剂是Fresolimumab(GC-1008)；NIS793；IMC-TR1(LY3022859)；ISTH0036；曲贝德生(Trabedersen)(AP 12009)；重组转化生长因子-β-2；自体HPV-16/18E6/E7特异性TGF-β-抗性T淋巴细胞；或者TGF-β-抗性LMP特异性细胞毒性T淋巴细胞。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是iNOS拮抗剂。在一些实施方案中，iNOS拮抗剂是N-乙酰半胱氨酸、Aminoguanidine、L-硝基精氨酸甲酯或S,S-1,4-亚苯基-双(1,2-乙二基)双异硫脲)。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是SHP-1拮抗剂。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是集落刺激因子1受体(“CSF1R”)拮抗剂。在某些实施方案中，CSF1R拮抗剂是抗CSF1R抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是Emactuzumab。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是TNF家族成员的激动剂。在一些实施方案中，TNF家族成员的激动剂是ATOR 1016、ABBV-621或阿达木单抗。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是阿地白介素、Bempegaldesleukin、托珠单抗或MEDI5083。在一个实施方案中，递送装置12包括Bempegaldesleukin和PD-1途径抑制剂，例如纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA)。在一个实施方案中，递送装置12包括Bempegaldesleukin和LAG3拮抗剂，例如Relatlimab或MK-4280。在一个实施方案中，递送装置12包括Bempegaldesleukin，PD-1途径抑制剂，例如纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA)，和LAG3拮抗剂，例如Relatlimab或MK-4280。在一个实施方案中，递送装置12包括Bempegaldesleukin和CTLA-4拮抗剂，例如伊匹单抗(YERVOY)。
在一个实施方案中，药物递送装置12的一种或多种药物是CD160(NK1)激动剂。在某些实施方案中，CD160(NK1)激动剂是抗CD160抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD160抗体是BY55。
Claims (14)
1.一种组合药物递送装置，用于递送预定的一系列药物成分，每种所述药物成分被容纳在药瓶中，所述装置包括：
多个模块，其中每个所述模块包括：
主体，其具有形成为容置药瓶的内部容积；
突出到所述内部容积中的套管，所述套管终止于自由端，第一开口和第二开口形成在所述自由端中，第一腔和第二腔从其延伸并穿过所述套管；
位于所述主体的外部的插口；
第一通路，其在所述插口和所述第一腔之间延伸并与所述插口和所述第一腔连通；
从所述主体的外部突出的凸台；和，
从所述第二腔延伸并与所述第二腔连通的第二通路，所述第二通路延伸穿过所述凸台以终止于形成在其中的出口开口。
2.如权利要求1所述的装置，其中每个所述模块包括可移动地设置在所述主体上的药瓶固持器。
3.如权利要求2所述的装置，其中所述药瓶固持器铰接安装至所述主体。
4.如权利要求2所述的装置，其中所述药瓶固持器可旋转地安装至所述主体。
5.如权利要求2所述的装置，其中所述药瓶固持器相对于所述主体可平移。
6.如权利要求1所述的装置，进一步包括排气通路，其在形成于所述主体的外部上的排气开口和所述第一通路之间延伸并与所述排气开口和所述第一通路连通。
7.如权利要求1所述的装置，进一步包括负压源，用于从所述模块的所述药瓶中抽取所述药物成分。
8.如权利要求1所述的装置，进一步包括与所述模块中的第一模块联接的壳体。
9.如权利要求8所述的装置，进一步包括与所述第一模块的所述第二通路连通的排放通路，所述排放通路位于所述壳体中。
10.如权利要求9所述的装置，进一步包括与所述排放通路连通的排放管。
11.如权利要求9所述的装置，进一步包括负压源，用于将所述药物成分从所述模块的所述药瓶中抽出并抽入所述排放通路。
12.如权利要求11所述的装置，其中所述负压源位于所述壳体内部。
13.如权利要求11所述的装置，其中所述负压源位于所述壳体外部。
14.如权利要求1所述的装置，其中相邻模块的所述插口和所述凸台被配置成锁定在一起。
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