CN112135597A - 组合药物递送装置 - Google Patents
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Abstract
在一个方面，提供了一种用于递送预定选择的药物成分的组合药物递送装置。所述装置包括多个模块，每个模块包括：主体，其具有内部容积；尖状物板，其可移动地布置在所述内部体积中，所述尖状物板具有突出插管以及第一端口和第二端口。所述装置还包括基底托盘，其包括：框架，其限定多个凹槽，每个凹槽被形成为以插入方式接收所述模块中的一个；第一入口端口和第二入口端口，对于每个凹槽，所述第一入口端口和第二入口端口被形成为与被接收在相应凹槽中的模块的所述第一端口和第二端口相接；通道，其将某些凹槽与邻近凹槽连接以准许介于其间的流体流动。对于每个凹槽，通过将所述模块插入所述凹槽中，相应模块的尖状物板被维持在固定位置。
Description
技术领域
本发明的领域是特别用于静脉内输注和直接患者给药的液体药物的配制和制备。更具体地，本发明涉及用于制备和配制两种或更多种药物组合的装置。
背景技术
在通过静脉输注进行药物施予中，通常的做法是在药学环境中配制药物。此类药物通常在玻璃瓶中无菌提供，并且可以固体形式或水溶液形式提供。当以固体形式提供时，在转移到输注袋之前，必须用无菌水性稀释剂对药物进行重构。本领域技术人员将理解，此类药物制剂通常将包括几种赋形剂，例如缓冲剂、pH改性剂、张力调节剂、稳定剂等。通常，在被转移至患者以进行输注之前，在药学环境中的输注袋中配制用于静脉内输注的液体药物。由于需要在配制时维持药物的无菌性，所以配制程序通常在无菌药学罩中执行。通常，药剂师或药学技术人员(从业人员)将根据个体患者处方来制备药物。
在确保罩中清除所有材料后，从业人员将根据处方从药库中检索所需药物瓶，并且验证其身份和强度。可以通过使用条形码扫描仪或其他识别技术来辅助验证过程。从业人员还将从库存中挑选出安全制备用于输注的药物所需的所有其他必要装备，所述装备包括输注袋本身、注射筒、针、转移套件、手套、尖锐物处理容器等。一旦所有必要装备组装完毕，从业人员将遵循用于制备药物的规约，所述规约可以包括通过添加稀释剂来重构固体药物、经由转移端口将液体药物从其各自的小瓶中有序地抽取到IV袋中。通常，该程序是手动执行的，并且涉及使用多个针。实现药物配制所需的每根针都会增加从业人员针刺受伤的风险。在高效能或高毒性药物(例如，用于化学疗法的细胞毒剂)的情况下，这对从业人员存在相当大的暴露风险。
为了消除与手动制备相关联的一些风险(所述一些风险包括暴露于危险药物)和用药疏失的风险，本领域技术人员已知药学配制机器，所述药学配制机器使药物制备和配制中涉及的许多步骤自动化。通常，此类机器是复杂的机电系统，其实施复杂的精密分配机构以用于精确地重构液体药物。除了它们的成本、尺寸和复杂性之外，本领域中描述的用于此类机器的许多设计都从库存储器中抽取液体药物，并且因此仅使用了容器中的一小部分药物。由于需要维持无菌性，所以通常必须丢弃未使用的药物溶液，并且因此造成浪费。由于一些药物、特别是生物药物的成本很高，该浪费是明显不期望的成本。当被浪费的药物是细胞毒剂时，它们的处置产生显著的环境危害和安全危害。
医学上的最新进展、特别是在癌症的治疗中已经证明可以通过两种或更多种药物的协同组合来获得治疗有益效果。例如，最近的临床研究已经证明抗PD-1检查点抑制剂药物与CTLA-4检查点抑制剂的组合可以对一些肿瘤类型具有有益协同效果，其相比于由单独地各自施予任一药物可以获得的可以导致更好的临床结果。通常，此类检查点抑制剂药物是生物技术衍生的免疫球蛋白类型的单克隆抗体或其片段。在一些情况下，将此类生物药物与诸如细胞毒性药物之类的常规化疗药物组合使用可以是有益的。
申请人现在已经意识到，在2018年5月11日提交给与本文相同受让人的美国临时专利申请号62/670,266中描述的组合原理可以解决在制备和配制用于静脉内输注的药物中遇到的几个挑战并且可以提供几个优点，所述几个优势包括但不限于简化药学程序、降低用药疏失的风险、遏制和保护从业人员免受强效药物或高毒性药物的侵害、降低针刺受伤的风险、较少或消除药物浪费、避免对复杂且昂贵的药学配制机器的需求，所述美国临时专利申请通过引用整体结合于本文。由于在实施方案中的这些优点，本发明可以进一步使能够制备和配制用于IV输注的药物并且在远离药房的位置并且由非专业从业人员(例如由患者家中的经适当训练的技术人员或护士)来直接施予患者。本文所描述的系统的固有可移植性增强了这种可能性。
发明内容
根据本发明，提供了药物模块，所述药物模块被插入到并且机械地锁定在所提供的公共基底托盘中，所述基底托盘流体地连接所有插入的模块并且递送所有模块的内容物。
每个模块限定腔室以用于接收填充有药物的瓶，并且在实施方案中，可以提供间隔衬套以使能够接收不同尺寸的瓶。所述模块进一步包括铰接帽盖，以允许进入瓶隔膜以进行消毒。在所述铰接帽盖内，捕获具有突出尖状物的浮动瓶尖状物板，所述突出尖状物具有入口端口和出口端口，所述尖状物板仅允许轴向行进，从而在将所述模块插入到所述基底托盘中时准许所述尖状物在所述瓶隔膜上造成缺口。
所述基底托盘由几个预布置的凹槽组成，所述凹槽被设计用于接收所述模块的所述铰接帽盖几何形状。在每个凹槽内是两个止回阀式的流体连接端口，所述流体连接端口与所述模块瓶尖状物板的输入端口和输出端口相接。通过将所述瓶尖状物板充分压入所述基底托盘的阀中，可以通过所述瓶尖状物板在所述基底托盘阀之间建立流体连接。在内部，无菌管件被用于将单个止回阀流体连接到邻近凹槽中，以产生流体回路，只有在所述基底托盘的所有凹槽都已填充指定模块时，所述流体回路才完成。所述基底托盘将包含空气过滤器和/或通气口，所述空气过滤器和/或所述通气口将终止所述内部流体回路的一个末端。所述基底托盘的所述流体回路将使来自所述模块的药物产品从来自所述基底托盘的无菌主输出管线流出。所述主输出管线中的单向阀将防止药品产品反冲到所述基底托盘中。
存在于所述基底托盘凹槽的内壁和所述模块的所述铰接帽盖的外表面两者上的配合机械键控特征产生poka yoke机构，所述poka yoke机构确保所述模块只能被插入到所述基底托盘的规定凹槽中。在实施方案中，可以通过电子装置来控制和监视所述基底托盘内的模块放置。
来自所述基底托盘的所述主输出管线可以由无菌中空针终止，所述中空针可以被用于在输注袋或其他容器上的无菌端口上造成缺口，以用于将液态药物泵送转移至所述容器中，或者可以被用于将药物直接施予到患者体内。进一步，可以提供泵，使得当完全连接时，瓶中的液体药物可以作为来自它们相应瓶的一个集合输出被泵送到袋、容器或患者体内。
所述泵可以被集成到所述基底托盘中或者可以外接至所述基底托盘。所述泵可以是无菌的并且形成流体路径的部件，或者可以是非接触式种类(诸如，蠕动泵)。本领域技术人员将熟悉几种泵送技术，所述几种泵送技术适用于以所描述的方式泵送转移液体药物。
附图说明
图1至图5示出了根据本主题发明形成的模块；
图6至图7示出了可与本主题发明一起使用的尖状物板；
图8是沿图1的线8-8截取的截面图；
图9是与图8类似的视图，示出了尖状物刺穿了药瓶的隔膜；
图10至图13示出了可与本主题发明一起使用的基底托盘；
图14、图15和图16分别是沿图13的线14-14、线15-15和线16-16截取的截面图；
图17至图19示出了将模块插入到基底托盘的凹槽；
图20至图27示出了模块和基底托盘的不同组装；以及
图28A和图28B示意性地示出了匹配键控特征和非匹配键控特征。
具体实施方式
参考附图，示出了根据本主题发明形成的模块12和基底托盘14，模块12一旦安装到基底托盘14中就串联连接以形成组合药物递送装置10。为了最小化清单中所需的部件的数量，优选地类似地形成模块12。模块12可以形成有可调节特征，以允许验证使用的准确性，所述可调节特征对应于任何所包含的药物。
如图1至图5所示出的，每个模块12通常是具有主体16和盖18的盒形，所述主体和所述盖共同地封闭内部体积20。盖18可以铰接地附接到主体16，以便选择性地打开以进入内部体积20。内部体积20的形状和尺寸被设计成容置药瓶或容器22。为了容置各种尺寸的药瓶22，可以提供(多个)衬套或(多个)隔垫物以放置到内部体积20中，以容置各种尺寸的药瓶。内部体积20可以被构型为容置最大药瓶尺寸，而无需任何衬套或隔垫物。盖18的外表面24可以具有突出的键控特征26，所述键控特征形成为与对应的托盘键控特征28相接，以便控制将特定模块放置在基底托盘14的流体串行连接内，所述托盘键控特征形成在基底托盘14的任何凹槽32的内表面30上。键控特征26可以是脊和/或导槽，同时托盘键控特征28的脊和/或导槽被模式化成(尺寸被设计成和被布置成)仅允许具有相同模式的键控特征26的模块12插入其中。如图28A和图28B中所示意性示出的，示出了键控特征26、28的可能布置。如本领域技术人员将认识到的，诸如图28B中示出的非匹配键控特征26、28防止将模块12插入凹槽32中。相反，诸如图28A中所示出的匹配键控特征26、28允许将模块12插入凹槽32中。
如在图8至图9中所示出的，每个模块12包括捕获在铰接盖18内的瓶尖状物板34。当盖18闭合时，瓶尖状物板34具有在模块12内竖直滑动的能力，从而将尖状物36延伸到内部体积20中，所述尖状物被定位成在进入药瓶22的内部体积40时刺穿所容置的所述药瓶22的隔膜38(图9)。瓶尖状物36可以是尖锐的以促进刺穿隔膜38。尖状物36必须设置有足够的长度以在进入药瓶22的内部体积40时完全刺穿隔膜38。尖状物36优选地包括从远侧开口43延伸的多个内腔42，诸如主内腔42a和次内腔42b。在这种布置中，在尖状物36刺穿隔膜38的情况下，所有内腔42经由远侧开口43与药瓶22的内部体积40连通。内腔42远离远端44延伸穿过尖状物36并且延伸到尖状物板34中、终止于靠近所述尖状物36的两个流体端口46(46a、46b)。流体端口46形成为通过盖18中的开口50与基底托盘14的入口端口48(48a、48b)相接。在这种布置中，液体可以例如以单向流动方式流入和流出内部体积40，所述单向流动从一个入口端口48a通过主内腔42a行进到内部体积40中、通过次内腔42b并且行进到第二入口端口48b中。这允许将液体引入药瓶22中和从其中移除液体两者。可以提供密封件以密封端口46与入口端口48之间的交接。
为了限制污染物通过入口端口48进入，可以提供止回阀52、优选地单向止回阀，以正常密封闭合的入口端口48。端口46可以形成为插入到入口端口48中，进而推动打开止回阀52以允许端口46与入口端口48之间的开放式连通。如本领域技术人员所理解的，可以利用任何形式的单向止回阀，包括但不限于被构型为以常闭合状态就位的基于弹簧的止回阀球。可以是以管件形式的通道54与每个入口端口48连通，以向端口48递送液体流以及从端口48接收液体流。
如图13至图16中所示出的，基底托盘14由凹槽32的框架构成，每个凹槽被形成为容置一个模块12。优选的是提供多个凹槽32以允许多个药瓶32，所述多个药瓶将被利用于将其内容物混合成组合式用药。一对入口端口48位于每个凹槽48中，所述入口端口特别地从基底53向上突出。直立壁56以部分地封闭凹槽32的方式界限每个基底53。包括托盘键控特征28的内表面30可以限定在壁56的内部部分上。壁56需要限定允许将模块12插入到凹槽32中的占用面积，而键控特征26、28限制进入特定位置(如果被利用的话)。以此方式，可以有序地特定布置包括对应药瓶22的模块12。这可以通过指示要被利用的药物部件(即，药瓶)来允许组合药物制备，同时还以特定次序更高级别地布置所述部件。这为最终使用者提供了故障安全检查，以防止不当的包含部件和/或不当次序。
为了允许凹槽32之间的液体流动，通道54串联布置在入口端口48之间，以在模块12接合到凹槽32中时限定穿过基底托盘14的连续流体路径。具体地，参考图12，通道54连接至一个凹槽32的一个入口端口48b，并且延伸至相邻凹槽32的一个入口端口48a，因此用作第一个提及的凹槽32的出口并且用作第二个提及的凹槽32的入口。在基底托盘14的末端处的凹槽32可以包括公共出口58和通气口60(如果必需的话)。
通气口60可以由嵌入在基底托盘14内的无菌颗粒过滤器终止。过滤器可以被构型为允许大气空气进入基底托盘流体路径(这限制了微生物和其他污染物的进入)，以便在将来自模块12的药物产品从来自基底托盘14的无菌主输出管线中排出期间，取代流体体积损失。通气口60可以位于远离公共出口58的末端，以为流体路径的全长提供通气。单向阀可以设置有公共出口58，以防止药物产品反冲到基底托盘14中。在药瓶22具有刚性构造(例如，聚合物构造或玻璃构造)的情况下，通气口60可以是必需的。在药瓶22是可折叠(诸如柔性袋构造)的情况下，可以不必要通气。
如图8至图9和图17至图19中所示出的，当将模块12安装到正确的凹槽32中时，入口端口48将通过开口50接触模块12中的瓶尖状物板34。如图8中最佳所示出的，通过形成在瓶尖状物板34上的配合保留元件(例如，偏斜棘爪51a)和盖18(例如，保留脊或导槽51b)，瓶尖状物板34被可释放地保留在邻近开口50的初始状态。在初始状态下，端口46与开口50轴向对准，以便可穿过其进入。如图17至图19中所示出的，在将模块12插入凹槽32中时，入口端口48接合端口46以形成介于其间的密封流体流动路径，而所述端口46使止回阀52打开。模块12的进一步插入使盖12相对于瓶尖状物板34移动，所述瓶尖状物板由入口端口48保持固定。由于相对运动，可以用主体16朝向瓶尖状物板34的移动来克服配合保留元件的固持力，其中在充分运动时，尖状物36刺穿隔膜38。可以将模块12锁定在凹槽孔32中，以确保与尖状物36的连接并且以限制模块12的可重用性。瓶尖状物板34穿过盖18的运动可以由导槽或其他结构引导。一旦安装了所有模块12，就可以完成流体回路，从而允许排出所述模块的药瓶内容物，所述流体回路从主管线开始穿过所有药瓶22并且在通气口60处结束。
可以从药瓶22中抽吸液体，以通过公共出口58递送到出口导管62中。这允许不同液体药物被模块12的药瓶22容置，而所述液体药物被装置10组合。如本领域技术人员将理解的，可以利用任何数量的模块12，所述数量可能由组件的流体阻力和/或与所述组件一起使用的负压强度所限制。
需要负压源(例如，泵)以将液体药物抽吸通过模块12。可以由外部泵100(例如，注射筒)或内部泵102提供负压，以将排出的液体药物输送到目标递送位点(诸如IV袋、药物容器)或直接递送到患者体内，所述内部泵与公共出口58和/或出口导管62(直接地或间接地)连通。如图10中所示出的，基底托盘10可以可选地设置有壳体104、而出口导管62至少部分地位于其中。内部泵102可以与可用于操作和/或控制所述内部泵102的任何马达、电源、控制器等一起设置在壳体102中。如在本领域中已知的，插管106可以根据注射或其他进入的需要而被设置在出口导管62上。需要生成足够的负压以完全抽吸所有药瓶22的内容物。可以沿着公共出口58和/或出口导管62设置止回阀以限制回流。外部泵100和/或内部泵102可以是非接触式泵(例如，蠕动泵)，其可以作用在出口导管62上而无需接触通过其中的液体流动。
一个或多个药瓶22可以包含冻干药物，所述冻干药物可以在引入稀释剂的情况下进行重构。稀释剂可以位于冻干药物的上游，使得所述稀释剂被抽吸到具有所述冻干药物的药瓶中，而重构药物被从中抽吸出。药瓶中可以包含各种药物。也可以包含稀释剂或其他添加剂以增加待递送的药物组合的功效。
在一个实施方案中，药物递送装置10能够递送两种或更多种药物，以使遭受广泛疾病或健康状况(例如，癌症、自身免疫紊乱、炎症紊乱、心血管疾病、纤维变性病症)中的任何一种的患者受益。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1(“PD-1”)路径抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(“CTLA-4”)拮抗剂、淋巴细胞活化基因3(“LAG3”)拮抗剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白(“Tim-3”)拮抗剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(“TIGIT”)拮抗剂、CD20拮抗剂、CD96拮抗剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(“IDO1”)拮抗剂、干扰素基因刺激剂(“STING”)拮抗剂、GARP拮抗剂、CD40拮抗剂、腺苷A2A受体(“A2aR”)拮抗剂、CEACAM1(CD66a)拮抗剂、CEA拮抗剂、CD47拮抗剂、受体相关的免疫球蛋白结构域蛋白(“PVRIG”)拮抗剂、色氨酸2,3-双加氧酶(“TDO”)拮抗剂、T细胞活化V结构域Ig抑制剂(“VISTA”)拮抗剂或杀伤细胞免疫球蛋白样受体(“KIR”)拮抗剂。
在一个实施方案中，PD-1路径抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗(KEYTRUDA；MK-3475)、匹地利珠单抗(CT-011)、纳武单抗(OPDIVO；BMS-936558)、PDR001、MEDI0680(AMP-514)、TSR-042、REGN2810、JS001、AMP-224(GSK-2661380)、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091或SHR-1210。
在一个实施方案中，PD-1路径抑制剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(TECENTRIQ；RG7446；MPDL3280A；RO5541267)、度伐鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559、阿维鲁单抗(bavencio)、LY3300054、CX-072(Proclaim-CX-072)、FAZ053、KN035或MDX-1105。
在一个实施方案中，PD-1路径抑制剂是小分子药物。在某些实施方案中，PD-1路径抑制剂是CA-170。在另一个实施方案中，PD-1路径抑制剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是加载有MiHA的PD-L1/L2沉默的树突细胞疫苗。在其他实施方案中，基于细胞的疗法是表达多能杀伤T淋巴细胞、自体PD-1靶向嵌合转换受体修饰T淋巴细胞或PD-1敲除自体T淋巴细胞的抗程序性细胞死亡蛋白1抗体。
在一个实施方案中，PD-1路径抑制剂是抗PD-L2抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，抗PD-L2抗体是rHIgM12B7。
在一个实施方案中，PD-1路径抑制剂是可溶性PD-1多肽。在某些实施方案中，可溶性PD-1多肽是融合多肽。在一些实施方案中，可溶性PD-1多肽包括PD-1胞外结构域的配体结合片段。在其他实施方案中，可溶性PD-1多肽包括PD-1胞外结构域的配体结合片段。在另一个实施方案中，可溶性PD-1多肽进一步包含Fc结构域。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4拮抗剂。在某些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(YERVOY)、曲美目单抗(ticilimumab；CP-675,206)、AGEN-1884或ATOR-1015。在一个实施方案中，药物递送装置10包括CTLA-4拮抗剂(例如，伊匹单抗(YERVOY))、PD-1路径抑制剂(例如，纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA))。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的拮抗剂。在某些实施方案中，LAG3拮抗剂是抗LAG3抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗LAG3抗体是瑞拉利单抗(BMS-986016)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、GSK2831781、IMP731(H5L7BW)、BAP050、IMP-701(LAG-5250)、IMP321、TSR-033、LAG525、BI 754111或FS-118。在一个实施方案中，药物递送装置10包括LAG3拮抗剂(例如，瑞拉利单抗或MK-4280)和PD-1路径抑制剂(例如，纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA))。在一个实施方案中，药物递送装置10包括LAG3拮抗剂(例如，瑞拉利单抗或MK-4280)和CTLA-4拮抗剂(例如伊匹单抗(YERVOY))。在一个实施方案中，药物递送装置10包括LAG3拮抗剂(例如，瑞拉利单抗或MK-4280)、CTLA-4拮抗剂(例如，伊匹单抗(YERVOY))和PD-1路径抑制剂(例如，纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA))。
在一个实施方案中，CTLA-4拮抗剂是可溶性CTLA-4多肽。在一个实施方案中，可溶性CTLA-4多肽是阿巴西普(ORENCIA)、贝拉西普(NULOJIX)、RG2077或RG-1046。在另一个实施方案中，CTLA-4拮抗剂是基于细胞的疗法。在一些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是抗CTLA4mAb RNA/GITRL RNA转染自体树突状细胞疫苗或抗CTLA-4mAb RNA转染自体树突细胞疫苗。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是KIR拮抗剂。在某些实施方案中，KIR拮抗剂是抗KIR抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗KIR抗体是利瑞鲁单抗(1-7F9、BMS-986015、IPH 2101)或IPH4102。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIGIT拮抗剂。在一个实施方案中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗TIGIT抗体是BMS-986207、AB 154、COM902(CGEN-15137)或OMP-313M32。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是Tim-3拮抗剂。在某些实施方案中，Tim-3拮抗剂是抗Tim-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗Tim-3抗体是TSR-022或LY3321367。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是IDO1拮抗剂。在另一个实施方案中，IDO1拮抗剂是吲哚莫德(NLG8189；1-甲基-D-TRP)、依多司他(INCB-024360、INBC-24360)、KHK2455、PF-06840003、那伏莫德(RG6078、GDC-0919、NLG919)、BMS-986205(F001287)或吡咯啉-2,5-二酮衍生物。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是STING拮抗剂。在某些实施方案中，STING拮抗剂是2'或3'-单氟取代环状二核苷酸；2’3’-二氟取代的混合键2’,5’-3’,5’环状二核苷酸；2'-氟取代的双-3’,5’环状二核苷酸；2’,2”-二f-Rp,Rp,双-3’,5’环状二核苷酸；或氟化环状二核苷酸。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD20拮抗剂。在一些实施方案中，CD20拮抗剂是抗CD20抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD20抗体是利妥昔单抗(RITUXAN；IDEC-102；IDEC-C2B8)、ABP 798、奥法木单抗(ofatumumab)或阿托珠单抗(obinutuzumab)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD80拮抗剂。在某些实施方案中，CD80拮抗剂是抗CD80抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD80抗体是加利昔单抗或AV1142742。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是GARP拮抗剂。在一些实施方案中，GARP拮抗剂是抗GARP抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗GARP抗体是ARGX-115。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD40拮抗剂。在某些实施方案中，CD40拮抗剂是抗CD40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD40抗体是BMS3h-56、鲁卡木单抗(lucatumumab)(HCD122和CHIR-12.12)、CHIR-5.9或达西珠单抗(dacetuzumab)(huS2C6、PRO 64553、RG 3636、SGN 14、SGN-40)。在另一个实施方案中，CD40拮抗剂是可溶性CD40配体(CD40-L)。在一个实施方案中，可溶性CD40配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性CD40配体是CD40-L/FC2或单体CD40-L。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是小分子。在某些实施方案中，A2aR拮抗剂是CPI-444、PBF-509、伊曲茶碱(KW-6002)、瑞德南特(preladenant)(SCH420814)、托扎地南(tozadenant)(SYN115)、维帕丁奈(vipadenant)(BIIB014)、HTL-1071、ST1535、SCH412348、SCH442416、SCH58261 ZM241385或AZD4635。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CEACAM1拮抗剂。在一些实施方案中，CEACAM1拮抗剂是抗CEACAM1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CEACAM1抗体是CM-24(MK-6018)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CEA拮抗剂。在一个实施方案中，CEA拮抗剂是抗CEA抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CEA抗体是阿舍妥组单抗(cergutuzumab amunaleukin)(RG7813、RO-6895882)或RG7802(RO6958688)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CD47拮抗剂。在一些实施方案中，CD47拮抗剂是抗CD47抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD47抗体是HuF9-G4、CC-90002、TTI-621、ALX148、NI-1701、NI-1801、SRF231或Effi-DEM。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PVRIG拮抗剂。在某些实施方案中，PVRIG拮抗剂是抗PVRIG抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗PVRIG抗体是COM701(CGEN-15029)。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是TDO拮抗剂。在一个实施方案中，TDO拮抗剂是4-(吲哚-3-基)-吡唑衍生物、3-吲哚取代的衍生物或3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是IDO和TDO双拮抗剂。在一个实施方案中，IDO和TDO双重拮抗剂是小分子。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是VISTA拮抗剂。在一些实施方案中，VISTA拮抗剂是CA-170或JNJ-61610588。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是免疫检查点增强剂或刺激剂。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD28激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、CD27激动剂、CD80激动剂、CD86激动剂、CD40激动剂、ICOS激动剂、CD70激动剂或GITR激动剂。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是OX40激动剂。在某些实施方案中，OX40激动剂是抗OX40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗OX40抗体是他佛利珠单抗(tavolixizumab)(MEDI-0562)、泊加珠单抗(pogalizumab)(MOXR0916、RG7888)、GSK3174998、ATOR-1015、MEDI-6383、MEDI-6469、BMS 986178、PF-04518600或RG7888(MOXR0916)。在另一个实施方案中，OX40激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，OX40激动剂是GINAKIT细胞(iC9-GD2-CD28-OX40-表达T淋巴细胞)。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD40激动剂。在一些实施方案中，CD40激动剂是抗CD40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD40抗体是ADC-1013(JNJ-64457107)、RG7876(RO-7009789)、HuCD40-M2、APX005M(EPI-0050)或Chi Lob 7/4。在另一个实施方案中，CD40激动剂是可溶性CD40配体(CD40-L)。在一个实施方案中，可溶性CD40配体是融合多肽。在某些实施方案中，可溶性CD40配体是三聚CD40-L
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是GITR激动剂。在某些实施方案中，GITR激动剂是抗GITR抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗GITR抗体是BMS-986156、TRX518、GWN323、INCAGN01876或MEDI1873。在另一个实施方案中，GITR激动剂是可溶性GITR配体(GITRL)。在一些实施方案中，可溶性GITR配体是融合多肽。在另一个实施方案中，GITR激动剂是基于细胞的疗法。在一些实施方案中，基于细胞的疗法是抗CTLA4 mAbRNA/GITRL RNA转染自体树突状细胞疫苗或GITRL RNA转染自体树突细胞疫苗。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是4-1BB激动剂。在一些实施方案中，4-1BB激动剂是抗4-1BB抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗4-1BB抗体是乌瑞鲁单抗或PF-05082566。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD80激动剂或CD86激动剂。在一些实施方案中，CD80激动剂或CD86激动剂是可溶性CD80或CD86配体(CTLA-4)。在某些实施方案中，可溶性CD80或CD86配体是融合多肽。在一个实施方案中，CD80或CD86配体是CTLA4-Ig(CTLA4-IgG4m、RG2077或RG1046)或阿巴西普(ORENCIA、BMS-188667)。在其他实施方案中，CD80激动剂或CD86激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是MGN1601(同种异体肾细胞癌疫苗)。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD28激动剂。在一些实施方案中，CD28激动剂是抗CD28抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD28抗体是TGN1412。
在一个实施方案中，CD28激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，基于细胞的疗法是JCAR015(抗CD19-CD28-ζ修饰的CAR CD3+T淋巴细胞)；CD28CAR/CD137CAR表达T淋巴细胞；同种异体CD4+记忆Th1样T细胞/微粒结合的抗CD3/抗CD28；抗CD19/CD28/CD3ζCARγ逆转录病毒载体转导的自体T淋巴细胞KTE-C19；抗CEA IgCD28TCR转导的自体T淋巴细胞；抗EGFRvIII CAR转导的同种异体T淋巴细胞；自体CD123CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表达T淋巴细胞；自体CD171特异性CAR-CD28ζ-4-1-BB-EGFRt表达T淋巴细胞；自体CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表达Tcm富集T细胞；自体PD-1靶向的嵌合转换受体修饰T淋巴细胞(嵌合体与CD28)；CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表达Tcm富集T淋巴细胞；CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表达Tn/mem富集T淋巴细胞；CD19CAR-CD28ζ-4-1BB表达同种异体T淋巴细胞；CD19CAR-CD3ζ-4-1BB-CD28表达自体T淋巴细胞；CD28CAR/CD137CAR表达T淋巴细胞；CD3/CD28共刺激疫苗诱发自体T淋巴细胞；或iC9-GD2-CD28-OX40表达T淋巴细胞。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD27激动剂。在某些实施方案中，CD27激动剂是抗CD27抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD27抗体是伐立鲁单抗(CDX-1127)。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是CD70激动剂。在一些实施方案中，CD70激动剂是抗CD70抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD70抗体是ARGX-110。
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是ICOS激动剂。在某些实施方案中，ICOS激动剂是抗ICOS抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗ICOS抗体是BMS986226、MEDI-570、GSK3359609或JTX-2011。在其他实施方案中，ICOS激动剂是可溶性ICOS配体。在一些实施方案中，可溶性ICOS配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性ICOS配体是AMG750。
在一个实施方案中，药物递送装置10的抗CD73抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD73抗体是MEDI9447。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是TLR9激动剂。在一个实施方案中，TLR9激动剂是agatolimod钠。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是细胞因子。在某些实施方案中，细胞因子是趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子或肿瘤坏死因子家族的成员。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2或IL-15或干扰素-γ。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是TGF-β拮抗剂。在一些实施方案中，TGF-β拮抗剂是贝索莫单抗(fresolimumab)(GC-1008)；NIS793：IMC-TR1(LY3022859)；ISTH0036、曲贝德生(trabedersen)(AP12009)、重组转化生长因子-β-2、自体HPV-16/18E6/E7特异性TGF-β抗性T淋巴细胞或TGF-β抗性LMP特异性细胞毒性T淋巴细胞。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是iNOS拮抗剂。在一些实施方案中，iNOS拮抗剂是N-乙酰半胱氨酸(NAC)/氨基胍/l-硝基精氨酸甲酯或S,S-1,4-亚苯基-双(1,2-乙二基)双-异硫脲。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是SHP-1拮抗剂。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是集落刺激因子1受体(“CSF1R”)拮抗剂。在某些实施方案中，CSF1R拮抗剂是抗CSF1R抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是艾马珠单抗。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是TNF家族成员的激动剂。在一个实施方案中，TNF家族成员的激动剂是ATOR 1016、ABBV-621或阿达木单抗。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是阿地白介素、贝培阿地白介素(bempegaldesleukin)、托珠单抗(tocilizumab)或MEDI5083。在一个实施方案中，药物递送装置10包括贝培阿地白介素和PD-1路径抑制剂(例如，纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA))。在一个实施方案中，药物递送装置10包括贝培阿地白介素和LAG3拮抗剂(瑞拉利单抗或MK-4280)。在一个实施方案中，药物递送装置10包括贝培阿地白介素、PD-1路径抑制剂(例如，纳武单抗(OPDIVO)或派姆单抗(KEYTRUDA))和LAG3拮抗剂(瑞拉利单抗或MK-4280)。在一个实施方案中，药物递送装置10包括贝培阿地白介素和CTLA-4拮抗剂(例如，伊匹单抗(YERVOY))。
在一个实施方案中，药物递送装置10的一种或多种药物是CD160(NK1)激动剂。在某些实施方案中，CD160(NK1)激动剂是抗CD160抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗CD160抗体是BY55。
Claims (6)
1.一种用于递送预定选择的药物成分的组合药物递送装置，每种药物成分都包含在药瓶中，所述装置包括：
多个模块，其中，每个模块包括：
主体，所述主体具有内部体积，所述内部体积被形成为容置药瓶；
尖状物板，所述尖状物板可移动地布置在所述内部体积中，所述尖状物板具有突出插管以及第一端口和第二端口、第一开口和第二开口，所述突出插管终止于自由端处，所述第一开口和所述第二开口形成在所述自由端中，而第一腔和第二腔从其延伸穿过所述插管并且分别在所述第一端口和所述第二端口处终止；和
基底托盘，所述基底托盘包括：
框架，所述框架限定了多个凹槽，每个凹槽被形成为以插入方式接收所述模块中的一个；
第一入口端口和第二入口端口，对于每个凹槽，所述第一入口端口和所述第二入口端口被形成为与被接收在相应凹槽中的模块的所述第一端口和所述第二端口相接；
通道，所述通道将某些凹槽的所述第二入口端口与邻近所述某些凹槽的凹槽的所述第一入口端口连接，以准许介于其间的流体流动，其中，对于每个凹槽，所述第一入口端口和所述第二入口端口被构型为在将所述模块插入所述凹槽中时将相应模块的尖状物板维持在固定位置。
2.如权利要求1所述的药物递送装置，进一步包括负压源，以从所述模块中抽吸所述药物成分。
3.如权利要求2所述的药物递送装置，其中，所述基底托盘包括壳体，所述负压源位于所述壳体中。
4.一种用于递送预定选择的药物成分的组合药物递送装置，每种药物成分都包含在药瓶中，所述装置包括：
多个模块，其中，每个模块包括主体，所述主体具有内部体积，所述内部体积被形成为容置药瓶，在所述主体上限定了多个键控特征；和，基底托盘，所述基底托盘包括框架，所述框架限定了多个凹槽，所述多个凹槽由直立壁界定，每个凹槽被形成为以插入方式接收所述模块中的一个，其中，在所述直立壁的内部部分限定了托盘键控特征，其中，所述键控特征和所述托盘键控特征被构型为允许将所述模块插入到预定凹槽中，而所述键控特征和所述托盘键控特征限制了将所述模块插入到不是用于所述模块的预定凹槽中。
5.如权利要求4所述的药物递送装置，其中，所述键控特征包括一个或多个脊和导槽。
6.如权利要求5所述的药物递送装置，其中，所述托盘键控特征包括一个或多个脊和导槽。
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| US201862670266P | 2018-05-11 | 2018-05-11 | |
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| US20080164273A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Brent Dallman | Drug storage, indexing and dispensing system |
| US20170007501A1 (en) * | 2014-03-27 | 2017-01-12 | Medac Gesellschaft Für Klinische Spezial Präparate Mbh | Transfer device for media, comprising a non-releasably lockable adapter |
| CN106345051A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-01-25 | 崔丽林 | 微型注射针及其集成装置 |
| US20170020784A1 (en) * | 2015-06-19 | 2017-01-26 | Baxalta Incorporated | Pooling device for single or multiple medical containers |
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