JP2023099218A - 併用療法の送達のための装置及びシステム - Google Patents

Abstract

【課題】所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて合剤送達装置を準備する方法を提供する。【解決手段】方法は、各々、選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器を準備すること、複数の容器を共通排出口に、複数の薬剤成分が複数の容器から抽出されて共通排出口を通じて排出されるように、結合すること、及び複数の容器から複数の薬剤成分を抽出して複数の薬剤成分を共通排出口に向かわせるために、負圧を与えることを含む、方法。【選択図】図７Ａ４

Description

発明の分野は、幅広い症状のいずれかを持つ患者の有益な治療のための、２以上の薬剤で構成される併用療法の送達である。より具体的には、発明は、薬剤の組み合わせの非経口の送達に関し、特に、静脈内、皮下、及び腫瘍内の投与経路に関するが、発明の適用はこれらの場合に限定されない。

特定の病状の治療が、２以上の薬剤の併用投与により改善され得ることが、当業者によく知られている。これは、当該組み合わせの各薬剤が疾患の異なる症状、又は、危険因子を治療する、又は、各薬剤が、疾患の病院に含まれる分子標的に対して特殊性を有しているからである。多くの併用療法において、薬剤は、組み合わせの薬剤の使用による有益な効果が各薬剤を単体で用いた場合に期待される相加作用を超える相乗的相互作用を有する。いくつかの場合、相乗作用は、各薬剤が全体的に同時に単体で存在することに起因し得る。一方、他の場合、相乗作用は、例えば、組み合わせの各薬剤が生物学的経路における特定の分子標的に結び付くような特別な方法での、薬剤の同時投与に依拠する。組み合わせ治療の例は、例えばスタチン系薬剤等のコレステロール低下薬、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬等の抗高血圧剤、及び、例えばアスピリン又はワルファリン等の抗凝固薬を含む心血管疾患（ＣＶＤ）の治療のための一次予防レジメンの日常の経口同時投与である。このレジメンは、典型的には経口の固体状で投与され、各薬剤は個別の錠剤として投与される。各薬剤が別々に投与されるため、医師は、個々の患者の特別な要求に処方された各薬剤の量を変更することができる。例えば、様々な危険因子がある程度独立しているＣＶＤ等の多因子性疾患において、一つの薬剤を他とは独立して変えることができることは、医師に、別々に危険因子を治療でき、個別的に副作用を管理できる柔軟性を与える。例えば、高血圧であるがコレステロールの上昇レベルがほんのわずかな患者は、原則として、小用量のスタチンと高用量のＡＣＥ阻害薬を用いて治療され得る。単一の有効成分のみを含む製剤は、単剤療法（single-agent therapy）又は単独療法（monotherapy）といわれる場合がある。

経口併用療法の他の例は、ＨＩＶ及びＡＩＤＳ治療で使用される抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）により提供される。この分野において、２つの薬剤（例えば、コンビビル）又は３つの薬剤（例えば、トリジビル）で構成される錠剤の多数の例がある。薬剤を同一の錠剤に同梱される場合、薬剤は固定比率で存在する。これは、一つの薬剤の用量の能力を、他とは独立して変更できるように制限する。比率が固定されるこのような組み合わせは、固定比率配合錠（ＦＲＣ）、固定用量配合錠（ＦＤＣ）、又は固定用量比率配合錠（ＦＤＲＣ）等として種々知られている。本開示のために、用語「ＦＲＣ」が使用される。有効性（例えば、特定比率の薬剤がとりわけ有益であるとみられる）、安全性（ＦＲＣは、副作用のリスク、過剰投与、過小投与、投薬過誤を低減する）、又は、利便性（患者の錠剤数の負担を低減すること）の理由により、ＦＲＣでの薬剤の共処方が決定される。

ＦＲＣの他の例は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための吸入器装置における気管支拡張薬及び副腎皮質ホルモンの組み合わせである。この場合の装置は、定量吸入器、又は、乾燥粉末吸入器であり得る。例は、アドベア（Advair）（グラクソ・スミスクライン又は「ＧＳＫ」）、シムビコート（Symbicort）（アストラゼネカ）である。テリルジーエリプタ（Trelegy Ellipta）（ＧＳＫ）は、３つの薬剤を含む呼吸のためのＦＲＣ併用治療の例である。

ＦＲＣは、集合体の異なる状態で製造され得る。一方で、例えば、２つの薬剤の相互溶液等の分子規模で親密に混合されたＦＲＣがある。このようなＦＲＣは、高度で困難な化学的方法でなければ、効果的に分離不可能である。配合錠の場合、薬剤は、典型的には、圧縮前に粉状又は粒状で物理的に混合される。乾燥粉末吸入器の場合、薬剤は、呼吸に適した範囲の粒子サイズで親密に混合された粉であって、粗い担体粒子と混ぜ合わされる。あるいは、例えば、２つの薬剤が個別のブリスタストリップに処方されたブレオエリプタ（Breo Ellipta）ＦＲＣ装置のように、薬剤は、吸入されるまで、分離されたままにされ得る。アドベアディスクス（Advair Diskus）装置に代表される共処方型のＦＲＣと比較したこのような配置の利点は、異なる薬剤又は含量のための装置の構成が複雑な再処方から簡単な組み立て方法の変化に変換されることである。これらの場合、薬剤は、原則として、化学的なプロセスなしに物理的に分離可能であるが、実際上では、分離不可能である。本発明の説明のために、溶液又は粉混合型の分離不可能なＦＲＣを、「共処方ＦＲＣ」という。その他の分離可能なタイプは、「同梱ＦＲＣ」という。

例えば、ヘリコバクターピロリ感染症の治療のためのオメクラモックスパック（Omeclamox Pak）で例示されるＦＲＣのいくつかの例では、薬剤は、個別に処方され、単一製品に同梱される。この場合の、ＦＲＣの正確な投与は、ユーザが指示に従い薬剤を正しく摂取することに依存する。

癌免疫の分野の近年の進展により、ある種の腫瘍及びその他の癌の治療に特に効能がある新規なバイオテクノロジー由来薬剤が開発されている。これらの薬剤は、典型的には免疫グロブリン抗体に由来し、そのため、たんぱく質であり、それ自体は、典型的には、経口の生物学的利用能がなく、非経口で投与されなければならない。最も典型的には、バイオテクノロジー薬剤は、病院やインフュージョンクリニックで、静脈内注入により投与される。薬剤は、典型的にはバイアルに入った液状又は粉状で供給され、注入のための患者への送達前に薬局で投与のために準備（調合）される。これは、患者が病院又はクリニックに行くことを必要とし、何人かの患者にとっては、頻繁にかなりの距離を移動することが必要になる。

近年の研究によれば、腫瘍及びその他の癌の治療は、１以上が上記の生物学的薬剤である２以上の薬剤の同時投与を通じて、有利に改善されてきている。例えば、ある種の腫瘍及びその他の癌において、ＰＤ－１経路の阻害によって、結果において多大な成功が実証されている。ある種の場合、２以上の薬剤は、個々には有効性はなく、それらの効果はそれらの相乗的相互作用に依存する。これらの考察は、２以上の生物学的薬剤の固定比率配合剤の開発につながる。このような生物学的ＦＲＣは、典型的には、液状に共処方され、静脈注入の配合のためにバイアルに入れて提供される。このようなＦＲＣの薬剤は相互溶液中に存在する。ＦＲＣにおける生物学的薬剤の提供には、単剤の提供と比較していくつかの利点がある。この利点としては、患者及び薬局にとっての利便性、及び、２以上の単剤が組み合わされる場合に薬局で起こり得る投薬過誤のリスクの低減がある。また、ＦＲＣの利点として提供する安全性及び有効性の理由があり得る。例えば、有効性は、そのようなＦＲＣで保障される両方の薬剤の同時送達に依存し得る。また、効能のある免疫調節薬として、薬剤が非常に特定な比率で提供されることを保証することは、安全性にとって重要であり得る。

ＦＲＣとしての生物学的薬剤の提供の欠点には、複数薬剤を共処方することに由来する付随する複雑さがある。例えば、種々の薬剤の相互溶解度は、安定な液体処方を、全く達成できなかったり、不安定になったり、貯蔵寿命が限定的になったりする程度に、困難にし得る。ＦＲＣ溶液の相平衡は薬剤の数が増えるにつれてますます複雑になり、安定性の修正のための賦形剤を必要とし得る。

複数の薬剤は、また、互いに、化学的に相互作用し、有害作用を引き起こし得る。例えば、免疫グロブリンに基づく生物学的薬剤は、二量体又はより高い多量体として化学的に結合し、活性部分を薬理学的に不活性にしたり、又は、毒性又は免疫原性の問題をもたらしたりし得ることが、当業者に知られている。複数の薬剤が存在する場合、ヘテロ二量体及び異なる薬剤のより高い多量体が形成され、これに伴って、活性の減少や、毒性又は免疫原性の増加が起こり得る。より多くの薬剤が存在すると、より多くの異質の種が存在し得る。この状況は、低濃度のそのような種の分析及び識別を可能とする解析的な技術の発展を要するような、解析的な複雑さをもたらすことになる。加えて、安全性及び有効性への予期しない影響の可能性のため、組み合わせそれ自体を、長期間の安定性の研究の対象としなければならない。したがって、そのようなＦＲＣの開発への時間と努力の投資が相当なものになり、３組及びそれ以上の組み合わせ等のより高次の組み合わせの開発に対して重大な障害になる可能性がある。

また、経口及び肺送達の上述の場合では、ＦＲＣとしての薬剤の提供は、個々の薬剤の投与における柔軟性の喪失につながる。

ある状況においては、柔軟性は、治療的な理由のために保持されなければならない。例えば、いくつか組み合わせにおいて、薬剤の１以上は、患者の体重又はその他の生理学的な計測値に比例した投与を必要とし得る。そのような場合において、薬剤の投与を他の薬剤とは独立に変更できることが必要であり、これによって、そのような薬剤を含むＦＲＣの使用が除外される。

別の例は、治療レジメンが、バイオマーカ検査を通じて個々の患者レベルで決定されるオーダーメイド医療の出現により提供される。この治療上のシナリオにおいて、患者は、特定の症状のための診断能力が認められるバイオマーカのために検査され、検査の結果は、後に、その個人の患者のための治療レジメンの設計に用いられる。ここで暗示的に、１以上の薬剤の投与を他とは独立して変更することへの柔軟性が必要とされ、定義上はＦＲＣでは達成できない。

生物学的薬剤の投与を変更又は滴定する従来の製薬のプラクティスでは、生理学的計算の結果に基づいて容器から必要量だけを取り出す。生物学的薬剤は無菌製剤であるから、一旦容器包装の完全性が破られると製品はすぐに使用するか、廃棄されなければならない。そのため、投与滴定後に容器に残っている製品は廃棄されなければならない。生物学的薬剤が非常に高価であることを考慮すると、浪費による財務上の影響は重大である。

また、生物学的薬剤のＦＲＣの製造及び供給には、付随する複雑さがある。バイオテクノロジー由来薬剤の調合及び処方はすでに極めて複雑であり、ＦＲＣへのこれらの組み合わせは未だ製造をより複雑にする。バイオテクノロジー由来製品は、また、典型的には、原価が非常に高く、腐りやすく、注意深く貯蔵する必要があり、しばしば、元のままの状態を維持するためには低温で貯蔵される。そのため、ＦＲＣの製造のための追加のステップにより、資本設備及び貯蔵設備への必要な投資が増える。サプライチェーンにおける最小管理単位（ＳＫＵ）の数は各ＦＲＣの追加に伴い増加し、更に、仕掛品及び最終品の在庫も増加し、非常に高い値段の製品であるためにかなりの経費がかかる。同様の理由から、製造において無駄を避けることは最優先の事項である。

生物学的薬剤、特に癌治療における癌免疫薬剤の成功は、癌の治療が、持病の治療のより典型的な例となる未来があまり遠くないように、腫瘍学の分野を一変させる可能性がある。この成功の結果が、非常に効果があるが本質的に高価なバイオテクノロジー製品の提供のヘルスケアシステムへの経済的負担である。

生物学的薬剤の処方による、癌及びその他の疾患の治療のこれらの最新の動向は、より患者にとって使いやすい薬剤送達技術及び投与経路の必要性を示している。

例えば、患者は、そうしないと致命的な状態になる、かなりの距離の移動を要する急性の治療には、患耐えることができる一方で、数年又は数十年続く長期療法には耐えることができない。

加えて、サプライチェーンの複雑さ、複雑な製薬の手続きを伴うクリニックでの注入の必要性等を減らすことで、本質的に高価な薬剤のための治療のコストを下げたいという要望がある。このようなコスト減が実現できればこのような治療の利用する機会も改善できる。

要するに、生物学的薬剤をＦＲＣとして処方する利益は、柔軟性の低下、及び、いくつかの場合には、新しい治療の候補として有望である組み合わせの開発を制限する処方、解析及び製造の複雑さの増加と引き換えである。

生物学的薬剤を用いた治療の利便性の改善及び費用の低下に対する特定の障壁は、患者が病院又はクリニックに行くこと、又は、看護師又は医療関係者による患者への訪問が必要な、静脈内経路投与に対する依存度である。対照的に、皮下経路投与は、手続き的にはより単純であり、低リスクであり、そのため、患者自身による自己投与を含む非専門家による投与も許容されている。静脈内投与の実務において、製薬手続きの簡素化、無駄の低減又は除去、及び、投薬過誤の余地を低減する新規な技術の余地が残されている。

そのため、ＦＲＣの利益を保ちながら、それらの欠点に対処し、患者の利便性の向上、投与の柔軟性、及び、無駄及び治療の全体的な費用の低減を可能にする、新規な技術が要求される。

一態様において、主題発明は、所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて合剤送達装置を準備する方法に関する。当該方法は、各々、選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器を準備すること、複数の容器を共通排出口に、複数の薬剤成分が複数の容器から抽出されて共通排出口を通じて排出されるように、結合すること、及び複数の容器から複数の薬剤成分を抽出して複数の薬剤成分を共通排出口に向かわせるために、負圧を与えることを含む。

更なる態様において、主題発明は、所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて合剤を送達するための合剤送達装置に関する。装置は、各々、選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器と、共通排出口を有する本体であって、複数の容器が、複数の薬剤成分が複数の容器から抽出されて共通排出口を通じて排出されるように本体に結合するように構成され、複数の容器がボディの外部に通じている、本体と、複数の容器から複数の薬剤成分を抽出して複数の薬剤成分を共通排出口に向かわせるように構成される負圧源とを備える。

また更なる態様において、主題発明は、所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて合剤を送達するための合剤送達装置に関する。装置は、各々、選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器と、各々、複数の容器の一つを収容するように形成される複数のハウジングであって、複数のハウジングの各々が対応するハウジングに配置される容器の薬剤成分に到達するためのスパイクと薬剤成分用の流路とを有する、複数のハウジングと、共通排出口と、複数の容器から複数の薬剤成分を抽出して複数の薬剤成分を共通排出口に向かわせるように構成される負圧源とを備える。

主題発明のこれら及び他の特徴は、下記の詳細な説明及び添付の図面の考察を通して、より良く理解され得る。

薬剤Ａ，Ｂの二次元の二成分組成空間の概略図であり、基底ベクトル、合成的な組成、及び、シンプレックス線が示されている。 薬剤Ａ，Ｂの二次元の二成分組成空間の図であり、バイアルの単位用量は１０ｍｇである。組成格子、及び、２×１０ｍｇのＡと１×１０ｍｇから形成される単一の結果の組成が示されている。 薬剤Ａ，Ｂの二次元の二成分組成空間の図であり、バイアルの単位用量は２ｍｇであり、図２Ｂと比較して増加した格子点の密度を示す。２×２ｍｇのＡと３×２ｍｇのＢから形成される単一の結果の組成が示されている。 三次元の三成分組成空間の二次元投影であり、基底及び合成ベクトルとシンプレックス三角形とを示す。 図３Ａの三次元の三成分組成空間の二次元投影であり、平行なシンプレックス三角形のファミリを示す。 三次元の三成分組成格子の二次元投影である。 三次元の三成分組成空間における組成ベクトルの二次元投影であり、合成組成ベクトル及び格子点が示されている。 シンプレックス三角形の平面に直交する方向から見た、三次元の三成分組成格子の二次元投影であり、平面内での三成分の組成を示すために使用される正三角形の三成分の組成図の始まりを示す。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの三成分の質量組成図であり、純剤、二成分及び三成分の混合物が示されている。 薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、格子点は吐出機構の精度の限界のために有限である。 図５Ａの薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、格子点は、図５Ａの装置と比較して吐出機構の精度が低いためにより大きな領域を有する。 図５Ａの薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、格子点は、図５Ａの装置と比較して吐出機構の精度が低いためにより大きな領域を有する。 図５Ａ，５Ｂの薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、吐出機構の能力不足により格子点が融合している。 各々空き状態とされるか薬剤Ａ，Ｂの２０ｍｇのバイアルを収容する４つの収容部を有して構成される装置により達成可能な二次元組成とシンプレックス線の有限のセットの図である。 二次元組成の拡張された格子、及び、各々空き状態とされるか薬剤Ａ，Ｂの２０ｍｇのバイアルを収容する４つの収容部を有して構成される装置により達成可能なシンプレックス線に限定された達成可能な組成を示す。用量８０ｍｇ及び１００ｍｇのいくつかの結果の組成が示される。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 薬剤カプセルの収容のための３つの入れ替え不可能な収容部の３つのグループと薬剤又は希釈剤で満たされたカートリッジの収容のための空洞とを有する装置の概略図である。図示された構成では、カートリッジに薬剤が充填される場合、同じ薬剤はカートリッジ及びカプセルの両方に存在できない。 薬剤カプセルの収容のための３つの入れ替え不可能な収容部の３つのグループと薬剤又は希釈剤で満たされたカートリッジの収容のための空洞とを有する装置の概略図である。図示された構成では、カートリッジに薬剤が充填される場合、同じ薬剤はカートリッジ及びカプセルの両方に存在できない。 薬剤カプセルの収容のための３つの入れ替え不可能な収容部の３つのグループと薬剤又は希釈剤で満たされたカートリッジの収容のための空洞とを有する装置の概略図である。図示された構成では、カートリッジに薬剤が充填される場合、同じ薬剤はカートリッジ及びカプセルの両方に存在できない。 薬剤カプセルの用量がカートリッジの用量の１／３の場合に、図９Ａ－Ｃの装置により達成可能な組成の三成分の質量分率組成図である。 カプセルがカートリッジの１／３の用量であり、同じ薬剤がカートリッジ及びカプセルの両方に存在できないように構成される場合の、図９Ａ－Ｃの装置により達成可能な組成の三次元投影である。 ４つの薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄとともに構成される図９Ａ－Ｃの装置の概略図である。ここでは、１つの薬剤（図示例ではＡ）がカートリッジ型であり、他の薬剤がカプセル型である。 バイオマーカベースの投与規則に応じてボロノイセルに分割された二成分系Ａ，Ｂの二次元組成空間を示し、バイオマーカベースの投与量ベクトルが重ねて示される。 標的格子点、及び、バイオマーカベースの投与規則に応じたバイオマーカベースの投与量ベクトルを示す、三成分系Ａ，Ｂ，Ｃの三次元組成空間の二次元投影である。 最も近い近傍組成を示すボロノイセルに分割された三成分の質量分率組成図である。 組み合わせ理論に従って構成される装置に基づくバイオマーカベースの投与のための製造システムの概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１５の装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１５の装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１６の装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１６の装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 液状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部を備え、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の別の貯蔵庫への転送に準備された外部の転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 液状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部を備え、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の別の貯蔵庫への転送に準備された外部の転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 直列に接続される異なる薬剤の液体のバイアルを収容するように構成可能な６つの収容部を備える装置の概略図である。当該装置は、手動のポンプによるバイアルの内容物の、例えば点滴静注バッグ等の外部貯蔵庫への転送のための注射器及び弁組み立て体を備える。直列配管の終端には、圧力の均一化のために、マイクロフィルタ付き排出口がはめられる。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。

本発明の目的は、例えば、投薬過誤の防止、利便性、及びエンドユーザに対する簡便さ等のＦＲＣの利益を保持しながらもより良好な柔軟性及び利便性を提供することを含む生物学的薬剤の組み合わせの送達に起因する上記の問題に対処することである。

本発明は、種々の実施の形態の全てにおいて、患者の利便性、及び、治療の柔軟性を最大化しながらも、エンドユーザに対する無駄及び複雑さを最小化するような、生物学的薬剤の柔軟な組み合わせを可能にするための、組み合わせ論の原理を採用する。

組み合わせ論は、数学の一分野であって、少なくとも部分的には別々の物体が配列又は選択される方法の列挙に関係する。薬剤の組み合わせの問題に適用すると、組み合わせ論は、薬剤が特定の組み合わせを形成するために組み合され得る方法の数の解析及び列挙、又は、離散物体の許容される配列が与えられている薬剤の質量（用量）及び量の与えられた組から達成される配合の計算に、関係する。そのような計算の結果は、特定の治療状況にとっての柔軟性及び簡潔さの最適なバランスを提供するための装置の設計に使用される。関係のある離散物体は、最も小さい利用可能な個々の投与量単位である。経口固体に関しては、最も低い用量の錠剤が関係のある別々の物体として利用可能と考えるのが典型的である。対照的に、例えば、典型的には、液状で提供され、静脈内投与のために更に希釈され、患者の体重に基づいて滴定される生物学的薬剤の場合、製品が際限なく分割可能であると考えるのが典型的である。

投与量の形成が、分割不可能な単位投与量、例えば、別々の錠剤で形成される場合、無駄がないということに、留意すべきである。対照的に、バイアルが滴定される場合、使用されなかった残りは、廃棄されなければならず、無駄になる。本発明の一態様は、小さい不可分な単位投与量から生物学的薬剤の投与量及び組み合わせを構成することであり、容器が完全には空にならないことから生じる不可避の小さい損失はあるものの、錠剤の場合と同様に無駄を最小化する。そのため、組み合わせが構成される小さい不可分な投与量の単位は、それらが更に分割できないという意味において原子であることが、本発明の特徴である。

組み合わせ論は、組み合わせの各成分の質量の組み合わせだけに関係し、特定の剤形又は使用される容器の種類に関係なく適用可能である。そのため、溶液又は固体に、個々に又は組み合わせで、等しく適用可能である。組み合わせモデルにおいて、組み合わせの各成分薬剤の質量は、概念的な線形ベクトル空間における次元として表される。この空間内の点は組成を表すから、組成空間と呼ばれる。２つの薬剤（二成分）の組み合わせのための組成空間は、二つの軸を必要とし、平面内の２つの相互に直交する軸、一般の直交座標系（図１）、として表され得る。二つの薬剤をそれぞれＡ及びＢという場合、組成空間は、Ａ－Ｂ系又は二成分系Ａ－Ｂとして知られる。

各薬剤の最も小さい個別の単位投与量の質量（用量）が規定される場合、これらは軸と同一線上の固定長のベクトルとして表され得る。組み合わせの各成分のベクトルの組は、組成空間の基底（basis）又は基底系（basis set）として知られる。一度基底が規定されれば、達成できる２つの薬剤の全ての組成（利用可能な組成）は基底ベクトルの線型結合により完全に定義される。幾何学的には、これは単純なベクトル加算であり、質量保存の物理法則から得られる。全体の単位投与量の離散的な組み合わせのみが許容される場合、ベクトルは長さ及び方向が固定であり、利用可能な組成（利用可能な組み合わせ）は、長方形のアレイ又は格子点を形成する（図２Ａ）。一般に、それぞれの薬剤の単位投与量の質量は異なるから、それぞれのベクトルの長さは異なる。ベクトルが同じ長さである場合、結果として得られる格子は、正方形の格子であり、そうでなければ、長方形である。質量保存の法則から、成分Ａ及びＢのそれぞれの成分質量Ｍ_Ａ及びＭ_Ｂは、Ｍ_Ａ＋Ｍ_Ｂ＝Ｍ_Ｔｏｔという制約を受ける。ここで、Ｍ_Ｔｏｔは組成の総質量である。

これは、原点から等距離で両軸と交差し、両軸との角度が４５度である線のファミリの等式である。各利用可能な組成は、これらの線の一つの上にある（図２Ａ）。

空間の正の象限にあるこのような線の部分は、二成分系のシンプレックス（シンプレックス）と呼ばれる。シンプレックスは、数学的には、その親の空間よりも一つ小さい次元を持つ最も単純な幾何学的図形として定義される。二成分組成空間の平面は二次元であるから、この空間のシンプレックスは一次元であり、そのため、線分である。同じシンプレックス上の組成は、すべて、同じ総薬剤質量（総用量）を持つ。通常、記号Ｘで表される質量分率は、組成を記述する際に使用するのに実際の質量より便利である場合がある組成比であり、組み合わせの単一成分の質量を総質量で除して計算され得る。

そのため、二成分系Ａ－Ｂにおいて、Ｍ_Ａが薬剤Ａの質量であり、Ｍ_Ｂが薬剤Ｂの質量である場合、Ａの質量分率Ｘ_Ａは次式で表される。

薬剤Ｂの質量分率Ｘ_Ｂは次式で与えられる。

そのため、定義された質量分率は、下記の恒等式に従う。

質量分率は、質量の規格化とみなすことができ、同じ質量分率を有するすべての組成が、総質量に関係なく同じ成分の比率を有している。これによって、異なる質量の組成を、同じシンプレックス図にプロットすることが可能になる。

別個の単位投与量が、それらがだんだん小さくなるように細分化される場合、質量ベクトルはだんだんと短くなり、格子点はだんだんと近付く。図２Ａ及び２Ｂは、Ａ－Ｂ系の異なる密度の格子を示す。極限において、ベクトルが無限小に小さくなると、格子は無限に密集する。利用可能な組成の組は、空間内の全ての点の組に等しい。本発明を説明するために、密な格子の逆を、疎な格子と呼び、他よりも点の密度がより低い格子はより疎である。物理的には、これは、無限に変化可能な投与量、又は、投与滴定における無限の精度の事例を表す。この状況は、方向が固定され、長さが連続的変化するベクトルにより表され得る。この場面では、シンプレックス線分の各ポイントは、基底ベクトルの線型結合によって到達され得、シンプレックスは全ての可能性のある組成ベクトルの軌跡である。逆に、これは、シンプレックス線が隙間なく揃っており、ゼロ距離のシンプレックス線の無限のファミリがあると考えられる。しかしながら、シンプレックス上の組成の利用可能性は、実際に実現できる組成としては十分な状態ではない。例えばＭ_Ａ>>Ｍ_Ｂ等の薬剤の極端な比率は、大量又は高い希釈を必要とし、実際的には達成することができない。数学的には、この状況は、一成分がだんだんと豊富になる組成のシリーズの合成ベクトルは、漸近的にその成分の軸に近付くというように説明される。

この原理は、成分の任意の数に容易に拡張でき、組成空間が無限の次元を有するが、もちろん、組み合わされる薬剤の数には実際上の制限はある。原理及び本発明の説明のために、４を超えない成分薬剤に限定して議論する。３つの薬剤系は三成分系といい、４つの薬剤系は四成分系という。

三成分の事例に、系Ａ－Ｂ－Ｃを考慮する。組成空間Ａ－Ｂ－Ｃは、一般的な三次元の直交座標系と等価な３つの相互に直交する軸で表される。この場合の固定長の基底ベクトルの線型結合は、三次元の長方形の格子を形成する。ベクトルが同じ長さである場合には、格子は立方体である。

この系内での組成は、質量のベクトル和Ｍ_Ａ＋Ｍ_Ｂ＋Ｍ_Ｃ＝Ｍ_Ｔｏｔである。二成分系の事例と同様に、これは、可能性のある組成が質量保存の法則に基づいて制約されることを表す。幾何学的には、上記の等式は平面の等式であり、正の質量のみが許容されるから、正軸との交点間にある組成のみが実現可能である。平面のこの部分は、空間のシンプレックスであり、頂点が成分軸に一致し原点から等距離にある正三角形である。図３Ａは、シンプレックス三角形の投影を示し、図３Ｂは、異なる質量の組成ベクトルが平行なシンプレックス三角形のファミリをどうように規定するかを示す。図３Ｃは、四成分系の組成空間格子の投影を示し、図３Ｄは、組成空間の投影を合成ベクトル組成とともに示す。

正三角形シンプレックスは、平面図形（二次元）であるから、シンプレックス（正三角形）を二次元にプロットするだけで三成分系を表すのに有用である。三成分組成空間の直交座標がこのように変換されると、シンプレックス図は、重心座標系を形成する。三成分組成空間内の組成ベクトルの頭は、三角形上の点として現れる。図３Ｅは、三成分のシンプレックス三角形のその平面に直交する投影を示し、正三角形が紙面内にある（見やすくするために部分的にハッチを入れている）。図４は、三成分シンプレックスに基づく三成分組成図を示す。三角形の頂点に一致する組成は、純（単剤療法）成分である。三角形の辺にある組成は、二成分（２つの薬剤）組成である。三角形の内部にある組成は、三成分（３つの薬剤）組成である。重心座標系の性質により、質量保存が図式的に保存されていることが保証される。組み合わせの総質量は、三角形の辺の長さで表され得る。

質量分率の観念は、また、次元の任意の数に拡張され、三成分の事例では、成分Ａの質量分率Ｘ_Ａは、次式で表される。

二成分系の事例と同様に、三成分系において、質量分率は、シンプレックス図にプロットすることができ、異なる質量の組成を同じ図にプロットすることができる。

組成空間モデルは、単用量ＦＲＣ及び連続変化投与量の２つの限定的な場合がある併用療法のための薬剤送達システムの分類用のスキームを提供する。

単用量ＦＲＣは、長さ及び向きが固定された合成ベクトルとして表される。同等に、単用量ＦＲＣは、例えば図３Ｄに示すような組成空間内の単点とみなすことができる。

他の限定的な連続変化用量の場合、組成空間の格子は、完全に密で連続的であって、空間内の各組成が達成可能である。この状況は、混合物の成分の吐出に無限の精度を要するから、実際上は正確には達成できない。しかしながら、全ての実際上の目的に対して連続する投与の変動を概算するために、吐出において十分な精度を達成することができる。すなわち、薬剤の最小の達成可能な増加量は、実際の投与量よりはるかに小さい。任意の実現可能な吐出装置の精度の限界があるから、格子点モデルは理想化されたものであるということを理解すべきである。吐出の不確実性のために、実際に達成可能な組成は、格子点を中心とする組成空間の閉じた領域で表される（二次元二成分系の場合、体積は組成平面内の面積である）。この領域の面積又は体積は、吐出システムの不確実性又は精度の限界の統計的な尺度であり、特定の装置設計の能力の尺度となる。不確実性の体積の寸法が格子点の分離より非常に小さい装置は利用可能である。ある格子点の不確実性の体積が隣接する格子点の体積に重なる装置は、標的組成が区別不能になるため、利用不可能である。図５Ａ、５Ｂ、５Ｃは、組成点の面積を不確実性の尺度として用いて、同じ組成空間格子で段階的により利用できなくなる装置を示す。図５Ｃにおいて、組成領域は互いに重なっており、装置は利用できない。

これら２つの限定的な場合の間において、密度が変化する格子は無限にある。これらの限定的な場合は、単用量ＦＲＣのための最小の柔軟性、及び、連続変化の場合のための最大の複雑さを表す。複数成分のための連続変化の場合に基づく装置の実際上の実現は、高度な制御システムを必要とする各成分のための独立した精度の吐出システムの提供に依拠する。

本発明によれば、組み合わせ論を薬剤送達装置の設計に適用することによって、様々な方法で小さい不可分な単位投与量を組み合わせることができる装置を、幅広い組成が柔軟に達成できるように構築することができ、実施の形態では、前記構成が、治療現場又はサプライチェーンの他の現場で実現できる。簡単にいえば、これは以下のように説明できる。２つの薬剤Ａ，Ｂが、Ａ ６０ｍｇ：Ｂ ２０ｍｇ、Ａ ４０ｍｇ：Ｂ ４０ｍｇ、及び、Ａ ２０ｍｇ：Ｂ ６０ｍｇの比率で所望される場合、ＦＲＣとしてこれらの組成の各々を、各比率で単一のバイアルに処方する代わりに、所望する用量及び比率の全ては、２０ｍｇのＡと２０ｍｇのＢのバイアルの組み合わせで達成でき得る。例えば、Ａ ６０ｍｇ：Ｂ ２０ｍｇは、３×２０ｍｇのＡと１×２０ｍｇのＢとを組み合わせることにより達成される。同様に、他の比率についても、Ａ ４０ｍｇ：Ｂ ４０ｍｇは、２×２０ｍｇのＡと２×２０ｍｇのＢとの加算である。原則として、全てのこれらの組み合わせは、たった２つのバイアル型の単剤を用いて、無駄なく実現され得る。ＦＲＣとしての共処方の製造及び解析的複雑さの全てを避けることができる。ＦＲＣの処方に対する更なる利点は、他の組み合わせもまた異なる数の各成分の２０ｍｇのバイアルを組み合わせることによって容易に製造できることである。例えば、Ａ ８０ｍｇ：Ｂ ２０ｍｇは、４×２０ｍｇのバイアルのＡと１×２０ｍｇのバイアルのＢとを組み合わせることにより達成される。利用可能な組成は、この系のベクトル長である２０ｍｇの倍数に限定される。一般に、全ての利用可能な組成の組は、Ａ，Ｂそれぞれ２０ｍｇの長さの基底ベクトルの線型結合から形成される点の平面的な格子で描写される。

この例では、二成分の場合でさえ、柔軟性及び単純化に関して、配合剤にされたＦＲＣよりも、組み合わせのアプローチに有用性が見られる。これらの利点は、三成分及びより多くの成分の混合物の場合において、より大きくなる。

ここで、３つの薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの組み合わせを考慮すると、組成空間は、三成分Ａ－Ｂ－Ｃ系である。各薬剤は、用量２０ｍｇの単剤のバイアルで個々に利用可能であると仮定する。可能な組み合わせ（利用可能な組成）は、各々２０ｍｇの長さの基底ベクトルＡ，Ｂ，Ｃの線型結合で形成される三次元空間格子により与えられる。さらなる次元の追加は、二成分の例の平面格子と比較して、格子点の数を大きく増大させる。これは、対象物が３つであれば２つの場合よりもさらに多くの組み合わせが可能になるという事実を幾何学的に表している。図３Ｄは、２×２０ｍｇのＡ、３×２０ｍｇのＢ、及び１×２０ｍｇのＣから形成される組み合わせの三次元の投影を示す。

原則として、利用可能な組成の格子は、正方向の範囲において、無限である。実際上、もちろん、組み合わせ可能な不可分な単位投与量の数には制限があり、各種類（各次元）の単位投与量の許容可能な数で決定される有限の範囲に格子を制限する。さらに、もちろん、有効性及び／又は毒性によって送達できる又は送達の必要がある、投与に必要とされる薬剤の量には薬理的な制限がある。薬剤の不可分な単位投与量の組み合わせのための実際的な装置は、有限の数の位置だけを有することができる。説明のために、これらの位置を、収容部（nest）という。薬剤の不可分な単位投与量はバイアルというが、薬剤の物理的な状態及び容器の種類はこの解析の目的にとっては任意であるということを理解すべきである。各薬剤のバイアル及び有限な数の収容部との所定の組で達成可能な利用可能な組成の列挙には、組み合わせの公式を利用する。収容部の数及び単位投与量に加えて、一連の占有規則もまた必要である。占有規則は、収容部を空き状態のままとすることが許容されるかどうか、及び、異なる薬剤の単位投与量が入れ替え可能であるかどうか又は特定の種類の収容部のみ占有可能である（例えば、間違ったバイアルを間違った収容部に挿入できないようにしている「ポカヨケ」設計が使用されている場合がある）を含む。

例えば、２つの薬剤Ａ，Ｂがそれぞれ２ｍｇの単剤バイアルで利用できる場合を考える。第１例において、収容部が４つの場合を考慮する。各収容部は、占有されなければならず、バイアル（薬剤）は、収容部間で入れ替えられてよい。この場合、組み合わせは、ＡＡＡＡ、ＡＡＡＢ、ＡＡＢＢ、ＡＢＢＢ、ＢＢＢＢのように容易に列挙でき、したがって、８０ｍｇのＡ、８０ｍｇのＢ、６０ｍｇのＡ：２０ｍｇのＢ、４０ｍｇのＡ：４０ｍｇのＢ、２０ｍｇのＡ：６０ｍｇのＢの、５つの利用可能な組成がある。占有状態の順番は薬剤の相対質量に関係がないから、ＡＡＢＢは、ＢＢＡＡ、ＡＢＡＢ、ＢＡＢＡ等と等価である。

今、占有状態に対する制約が緩和された状態を考慮する。空き状態の収容部は、第３の対象物、種類Ｅとして扱うことができる。この場合、空の構成であるＥＥＥＥを含む、１５の利用可能な組み合わせがある。表１は、収容部の占有状態、並びに、その結果のＡ，Ｂの質量及び総組成質量を示す。

図６Ａは、二次元の組成空間及びこれらの例のための格子を示す。すべての収容部が占有されるという制約が適用される第１例からの５つの組成は、８０ｍｇのシンプレックス線上にある。空き状態の収容部が許容される第２例からの追加の１０の組成は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇのシンプレックス線上にある。図６Ｂは、ベクトル合成、及び、この制限されたバイアルの組み合わせで達成できる追加の組成を示す。

一般的に、収容部が入れ替え可能であり、空き状態が許容される場合、利用可能な組成の数は、次式の多項係数により与えられる。

ここで、ｎは個々の単剤バイアル（薬剤）の数であり、ｋは収容部の数である。収容部が入れ替え可能であり、空き状態が許容される場合、ｎ番目の多項係数は、ｎ番目の三角数である。

空き状態であってよい４つの入れ替え可能な収容部を有する三成分系Ａ－Ｂ－Ｃ（ｎ＝３）において、利用可能な組成の数は、無視できる空の組成を含めて３５である。そのため、Ａ－Ｂ－Ｃ系のために、単剤バイアルＡ，Ｂ，Ｃ用に４つの収容部を有する装置は、３４の、配合剤とされたＦＲＣに取って代わる。

表２は、収容部の数ｎ＝４からｎ＝１０の三成分系Ａ－Ｂ－Ｃについての組み合わせ数を示す。利用可能な組成の順列が収容部の追加とともに三角数の順列にしたがって増加する二成分の事例Ａ－Ｂと類似していることから、三成分の事例においては、利用可能な組成の数は、収容部の追加とともに、三角錐数の順列にしたがって増加する。所定数の全て占有された収容部に対して利用可能な組成が一定の総質量のシンプレックス線上にある二成分の事例と同様に、三成分の事例において、所定数の全て占有された収容部に対して利用可能な組成は、一定の総質量の三成分シンプレックス三角形上にある。

図７Ａは、３つの異なる単剤バイアルのための６つ収容部を有する概略装置を示し、ここで、収容部が入れ替え可能であり、空き状態が許容される。収容部内のバイアルは、直列配置で接続される。図７Ａ２、７Ａ３及び７Ａ４は、種々の並列配置で接続される収容部内のバイアルを示す。図７Ｂ－Ｇは、この系で達成可能な全１２０の組成（空の組成を除く）を示す収容部の占有状態が１～６で辺の長さが組成質量に比例するシンプレックス図のファミリを示す。

利用可能な組成についての上記の説明により、多数の組成が、少ない数の収容部と固定用量のバイアルで利用可能になることがわかる。更に、各薬剤に複数の用量（質量）を用意することによって、利用可能な組成の柔軟性及び微調整が達成できる。また、説明を簡単にするために、例においては、全ての薬剤は、単一の決まった用量に限定されているが、これは発明を限定するものではなく、各薬剤の用量は異なっていてもよいということを理解すべきである。

表２は、利用可能な組成の数が収容部の数とともにどのように増加するか、したがって、投与の柔軟性が収容部の数とともにどのように増加するかを示す。しかしながら、より多くの収容部の追加は装置の複雑さを増加させることにもなるから、収容部の数及び構成の最適化を通じて投与の柔軟性と装置の複雑さとのバランスをとる必要がある。上記の例は、入れ替え可能な収容部を用いているが、装置は、本発明にしたがって、特定薬剤タイプのバイアルが対応する収容部にだけ使用できるように入れ替え不可能な収容部を備えて構成されてよい。これによって、達成可能な組成の範囲は狭くなるが、装置を単純化できて、組み合わせのリスク又は装填の誤りを減らすことができる。そのような装置において、収容部は、バイアルの種類によって効果的にグループ分けされ、利用可能な組成は、各収容部グループの収容部の占有状態の組み合わせの結果になる。数学的には、これは、収容部グループ毎の組み合わせの数の積となる。６つの収容部が、薬剤Ａ，Ｂそれぞれのために、３つの収容部を有する２グループに分類されている装置の例を考慮する。空き状態が許容され、収容部の順番がないと仮定すると、各収容部グループの組み合わせの数は、例えば、バイアルＡにとっては、ＡＡＡ、ＡＡＥ、ＡＥＥ、ＥＥＥというように容易に列挙され、収容部グループ毎に４つの組み合わせの結果が与えられる。２グループあるから、利用可能な組成の数は、４×４＝１６である。この例では、収容部グループ毎の組み合わせの数は、容易に列挙されるが、より一般的には、この数は、次の２項式（マイクロソフトエクセルでＣＯＭＢＩＮＡ関数として利用可能である）から得られる。

ここで、Ｎは個々の単剤バイアルの数であり、Ｋは収容部の数である。Ｎ＝２（バイアル及び空き状態）及びＫ＝３であれば、上式は、４という結果を返す。前記の例は、付加的な薬剤バイアルのための付加的な収容部グループの追加に容易に拡張できるということを理解すべきである。例えば、３つの薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのための３つの収容部のグループを有する装置は、４^３＝６４の利用可能な組成を持つ。

また、装置の接続性は、装置の柔軟性及び複雑さに重要な影響がある。一般に、収容部は、直列、並列、又は直並列等の様々な方法で接続可能である。例えば、実施の形態では、ある収容部グループの収容部は直列に接続され、収容部グループ自体は並列に接続される。図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ及び８Ｄは、それぞれ、収容部の直列、並列、及び、直並列接続の２つの例を示す。収容部は小さい中実円で表され、接続は流れ方向を示す矢印で表される。大きいハッチングされた円は、液体源及び液体シンクをそれぞれ示す。これらの例は、収容部の接続の可能性のある配置を限定するものでは全くないということを理解すべきである。実施の形態において、薬剤容器は、収容部間の接続が前記容器の設計と一体であるように設計されてもよい。このような場合、利用可能な組成が空き状態の収容部を要する構成においては、空の容器を含む必要がある場合があり、これは、流体路が連続するのに接続が必要になる収容部が直列に接続される場合である可能性が高い。

実施の形態において、収容部又は収容部グループは、複数の皮下注射針に直接的に並列配置で接続されて、これら複数の針から複数薬剤の同時皮下投与が実行されるようにしてもよい。これは、例えば、入れ替え不可能であるために組み合わせの薬剤が患者への送達の前に組み合わされない場合に、有益であり得る。

一般的に、薬剤製品の有効成分は、それ自体の純粋な状態では提供されておらず、それどころか、特に限定されないが、水（溶媒）、ｐＨ調整剤、緩衝剤、粘度調整剤、張度調整剤、酵素を含む種々の賦形剤とともに配合剤とされている。液体で安定な生物学的製剤において、質量で全体的な主要成分は、だいたい、水である。組成空間モデルを用いる場合、有効成分の質量だけが、精度又は一般性を失わないと考慮される必要がある。正確に計量するアプローチに対する組み合わせアプローチの更なる利点は、貯蔵庫から正確に計量する場合には、投与が製剤の体積又は質量に基づいて間接的であるから各有効成分の正確な供給が濃度の正確な知識に依存する一方で、各別個の不可分な単位投与量における有効薬剤の質量が既知である場合に製剤の有効成分の濃度を無視することができるということである。貯蔵庫から正確に計量するためには、精度よく濃度が既知でなければならない。典型的には、液体で安定な生物学的製剤は、バッチ間の濃度の許容差範囲を有しているから、正確に計量するためには、各成分の各バッチの濃度を知って、制御ソフトウェアにパラメータとして入力する必要がある。

本発明の特徴は、組み合わせ原理に基づいて特定の組み合わせの比率を送達するように構成される単一の装置は、それ自体が、単点として組成空間内に表されれる単一用量のＦＲＣであるが、組み合わせ原理に基づいて構成可能な装置の設計は、特定の系の格子で規定される組成の範囲に利用可能である、ということである。したがって、格子は、系により利用可能な可能性のある装置構成のファミリであると考えることができる。本発明のこの系に関する特徴にはいくつかの利点がある。エンドユーザに提供される装置を、ユーザの構成の選択肢の選択がなくなり（投薬過誤のリスクの低減）、かつ、薬剤濃度等のパラメータの入力が必要ないように、簡素化することができる。更に、その目的が単純に内容全体を送達することであるから、複雑な投与量計測システムには、依存しない。これは、また、（容器を完全には空にはできないことに起因する不可避の小さな損失はあるが）薬剤の無駄がないということを意味する。実際において、組み合わせ原理に基づく装置は、投与の柔軟性から装置の複雑さを切り離すことが可能である。

当業者は、２以上の薬剤を同時に非経口で送達することを可能にする装置の多くの説明に精通している。例えば、米国特許第９４５７１４２号明細書（Day et al.）は、２つの独立した駆動システム、及び、両方のカートリッジと制御された比率で両方の薬剤を同時送達するための針に接続される流体マニホールドを備えるデュアルチャンバインジェクタを開示する。薬剤は針で混合される。このコンセプトは、３つのチャンバに容易に拡張できるが、米国特許第９４５７１４２号明細書（Day et al.）はこのことを教示しない。この原理に基づき３つの独立する駆動システムを有する装置は、大きく、複雑になり、電力利用の問題から扱いにくい可能性がある。米国特許第９４５７１４２号明細書（Day et al.）で教示される装置は、また、同じ二つのチャンバから複数用途のために構成される。しかしながら、生物学的療法の場合に無菌性の懸念により防腐剤が通常は禁止されているため、これは問題があり得る。更に、正確な投与のためには、このような装置は、容器内の正確な薬剤濃度がパラメータとして入力される必要があり、これはバッチ毎に変更される必要があり得る。

薬剤の組み合わせの注入による送達に利用可能なその他の装置の説明は、当業者にとって既知である。しかしながら、これらの装置は、固定された比率の薬剤の送達が可能であるか又は２つの薬剤だけに限定され、及び／又は、意図した投薬量を正確に測るための複雑な電子制御システムに依存する。組成空間モデルの骨子において、前者の種類の装置は、固定されたベクトル組成（ＦＲＣ）、及び、いくつかの場合には単点組成を達成することがしかできず、一方で、後者の種類の装置は、任意の長さ及び方向のベクトルで表される、あたかも実際上実現可能で、無限に変更可能な組成を達成するように設計される。チャンバの個々のサイズ及び投与量に依存する後者の種類の装置では、薬剤が使用されない可能性があり、これは、無駄になる。

種々の実施の形態の後述の詳細な説明で示されるように、上述の組み合わせ原理によって、本発明は、固定比率、又は、複雑で高精度な制御システムへの依存に制限されることなく、無駄が最小化されるか全くなくなるように、幅広い組成の送達のために構成可能な装置の構築を可能とする。本発明の更なる利点は、処方及び分析の複雑さを含む、配合剤とされるＦＲＣの製造面での複雑さを低減し、ＦＲＣの仕掛品及び最終製品の在庫をなくすことである。また、薬剤を、長い間、可能であれば、投与の時点まで、単剤として分けておくことによって、ＦＲＣの長期安定性に付随するリスクを低減又は除去できる。

本発明にしたがって構成される装置の特徴は、組成空間モデルにおいて、装置により達成可能な組成が、単点の固定比率組成と無限に変更可能な組成との両極端の間にあるということである。このような装置により達成可能な組成の格子は、疎である。実施の形態において、達成可能な組成の格子の疎度は、投与の柔軟性と設計の複雑さとの最適なバランスを与えるための治療の特別な需要に調整される。

組み合わせアプローチは、組み合わせ含まれる薬剤の物理的な状態とは独立しているから、実施の形態において、本発明に基づく装置は、異なる物理的形状の薬剤を有利に含ませることができる。実施の形態において、装置は、２以上の物理的形状の薬剤を使用するように構成されてよい。例えば、薬剤の一つは液状で存在し、他は粉状で存在してよい。抗体の薬剤の組み合わせの皮下送達のためのこの構成の利点は、粉状の薬剤の密度が溶液よりも高いことであり、これは、より多くの収容部を有し得るコンパクトな装置を可能にし、これによって、液体薬剤で達成されるよりも多くの組成が利用可能になる。実施の形態において、身体に装着でき、広範囲の組成のために構成可能な装置の構築を可能にし得る。そのような装置が、液体貯蔵庫に一つの液状の薬剤を含み、この溶液が組み合わせの粉状成分を十分に溶解可能であるように構成される場合、当該装置は、粉状成分を一連の流れで調製して、調製された溶液を患者に直接的に送達することができる。実施の形態において、粉状の薬剤成分の調製の反応速度のために、完全な調製及び混合を保証するために、１以上の調整室を提供することが有利であり得る。実施の形態において、例えば、攪拌又は剪断機構を用いて混合及び調製を増進するための手段が提供され得る。

実施の形態において、このような装置は、液体貯蔵庫及び粉状の薬剤容器の内容物が、構成間で交換可能であるように、設計され得る。これには、装置がどのように構成されるかに達成可能な組成空間の領域が依存するように、組成空間が構成間で仕切られる、という利点がある。この利点は、より少ない数の収容部によって、従来よりも広い範囲の組成空間が利用可能となるから、装置全体をより単純化できるにもかかわらず、装置系はかなりの複雑さを提供できる、ということである。図９Ａ、９Ｂ、９Ｃは、この原理に基づく装置１０の一実施の形態を示す。装置１０は、液体で満たされた薬剤貯蔵庫１４を収容するためのチャンバ１２と、粉状の薬剤の容器１８を収容するための３つの収容部１６（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）の３つのグループ（Ａ，Ｂ，Ｃ）とを備える。説明のために、液体貯蔵庫１４はカートリッジといい、粉末容器１８はカプセルというが、これは液体貯蔵庫又は粉末容器の一方の設計を何ら制限するものではないということを理解すべきである。収容部の占有の規則は、収容部１６は空き状態であってもよいが、一つの薬剤の種類のカプセル１８のみが各収容部グループ（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）を占有できるというものである。この例において、カートリッジ１４の用量に等しくするのに３つのカプセル１８が必要になるように、各カプセル１８の薬剤の質量は液体貯蔵庫１４に含まれるものの１／３であるように、装置１０は構成される。しかしながら、これは限定されるものではなく、カートリッジ１４とカプセル１８との間の薬剤の比率は、特定の治療上の筋書きによって任意に選択され得る、ということを理解すべきである。使用時には、カートリッジ１４内の溶液は、粉状の薬剤を調製して、結果的に得られる組み合わせを患者に送り出すために、収容部１６のアレイ内のカプセル１８を通して吸い上げられる。装置１０が、三成分系Ａ－Ｂ－Ｃから薬剤の組み合わせを送達するように構成されることを想定する。薬剤Ａがカートリッジ１４に液体の状態で提供され、薬剤Ｂ，Ｃがカプセル１８に粉状で提供される場合（図９Ａ）、Ｂ及びＣの質量は、それぞれ、カートリッジ１４内のＡの質量を超えることはないから、このように構成される装置１０は、Ａがリッチな組成にのみ到達するように限定されている。特定の治療上の場面でＢがリッチな組成が必要とされた場合、装置１０は、Ｂをカートリッジ１４に、Ａ及びＣをカプセル１８に提供するように構成され（図９Ｂ）、同様に、Ｃがリッチな組成が必要とされた場合、Ｃがカートリッジ１４に、Ａ及びＤがカプセル１８に提供される（図９Ｃ）。この例において、薬剤がカートリッジ１４にある場合に、これに対応するカプセルの収容部１６（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）は空でなければならないというように、薬剤は、液状と粉状との両方の状態で存在してはいけないというさらなる制限が適用される。この制限は、設計的な選択肢であって、限定事項として考慮されるべきではない。この限定にもかかわらず、集合的に、装置１０は、全体の組成範囲を達成するように構成されることができる。図１０Ａは、との薬剤がカートリッジ１８に提供されるかに依存するこの例にしたがって構成される装置１０で達成できる組成の質量分率を示す。各カートリッジ１８構成の組成範囲の境界線上の組成のいくつかは、重複しているということに留意されたい。図１０Ｂは、この装置１０に関する三次元組成空間の投影を示す。利用可能な組成は、立方体の面にあり、重複する組成は、立方体の辺にあるということがわかる。

薬剤が液状と粉状との両方の状態で同時に存在できないという制限のもとで、カプセル１８の設計が、収容部のグループ（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）間で入れ替え可能なように共通である場合、更なる実施の形態において、装置１０は、利用可能な組成を減少させることなく、３つの収容部１６（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）の２つのグループ（Ａ，Ｂ）のみを有するように、更に単純化することができる。しかしながら、この複雑さの減少は、構成の誤りのリスクの増加とのバランスを保たなければならない。

実施の形態において、収容部のグループ（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）間で入れ替え可能なカプセル１８を使用することで、例えば、成分薬剤の一つの４以上のカプセル１８を、２以上の収容部のグループ（１６Ａ，１６Ｂ，１６Ｃ）にわたって使用可能とすることで、達成可能な組成を増やすことができる。

実施の形態において、この例にしたがって構築される装置１０は、例えば、薬剤Ａをカートリッジに、薬剤Ｂ，Ｃ，Ｄをカプセル１８に提供することによって（図１１）、四成分の薬剤の組み合わせＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄを送達するように構成されることができる。

実施の形態において、カートリッジ１４は、薬剤を含まず、カプセル１８の内容物の調製のための溶液又は希釈剤のみを含んでもよい。これは、例えば、溶解性の理由から必要とされ得る。このような実施の形態の潜在的な利点は、液体製品を避けることで、冷却貯蔵及び吐出の必要性を回避し得ることである。

必然的に、容器（カートリッジ、カプセル）を空にする場合、常に、使用されなかった残留量が存在し、これは無駄になる。そのため、使用する容器の数を最小限にすることは、無駄を最小にするのに重要であるが、このようにすると、達成可能な利用可能な組成の数が減少する。そのため、容器及び収容部の数及び配置の注意深い設計は、利用可能な組成及び無駄を最適化するために、重要である。好ましくは、流路の総容積は、流路の残容量に関連する無駄を最小化するために、最小に維持されるべきである。

実施の形態において、一定の設計的な特徴の採用により、薬剤の無駄は削減し得る。そのような実施の形態において、収容部が使用されない構成が要求される場合、例えば、バルブ等の、当該収容部を遮断して流路から除外する手段を組み入れることができる。

実施の形態において、残りの薬剤製品を取り出して、送達の終了時の残体積を最小化するために、容器を折りたたむ手段とともに折りたたみ式の容器（カートリッジ、カプセル）が使用されてよい。

実施の形態において、このような手段は、サーボモータ、ばね、エラストマ素子を含むが、これらに限定されない。

実施の形態において、容器を折りたたむための手段を提供するために、当業者にとって既知の形状記憶材料が利用可能である。

実施の形態において、上記の形状記憶材料は、高分子又は合金タイプであってよい。実施の形態において、薬剤容器それ自体が形状記憶材料で構成されてよいし、形状記憶材料を含んでもよい。

実施の形態において、装置は、残りの薬剤を流路から流すために使用される希釈剤の貯蔵庫を備えてよい。

本発明にしたがって構築される装置から要求される標の組成は、組み合わせの生成に使用される容器の全ての内容物を完全に混合して達成される最終組成であり、混合及び調製処理の間、組成において重要な過渡変化物が存在し得ることは、当業者にとって自明であろう。異なる薬剤間の互換性に依存するが、このような過渡変化物は有害な作用を持つ場合がある。このような状況下で、薬剤の物理的な形状、収容部の配置及び、例えば、直列、並列、直並列等のそれらの接続性、及び、希釈剤の貯蔵庫の使用は、すべて、上記の有害な作用を最小化するために使用でき得る。

安全性又は有効性の理由から治療状況において、種々の薬剤成分を逐次的に投与することが有益又は必要である。いくつかの場合には、組み合わせを構成する薬剤の投与のための正確な時間的な構造が必要となり得る。このような状況は、例えば、治療効果が分子結合部位の占有の順番に依存する、又は、例えばピーク血漿濃度を調整するために投与速度の調整の必要があるために、薬剤が投与される順番に薬剤の安全性又は有効性が依存する場合に、起こり得る。

組み合わせを構成する薬剤のこのような逐次投与は、配合剤とされたＦＲＣでは不可能であることは、当業者にとって明らかである。そのため、本発明の利点は、実施の形態において、組み合わせを構成する薬剤のプログラムされた逐次送達を可能にする装置が構築でき得ることである。

実施の形態において、組み合わせを構成する１以上の薬剤の投与量が生理学的な測定又はバイオマーカに依存する場合に、本発明は、また、患者群への、体重又はその他の適切な生理学的な測定値（例えば、ボディマス指数、バイオマーカアッセイ）に基づく、薬剤の組み合わせの分類された投与のために構成可能である。このような場面において、患者群は、測定結果に応じてグループ分けされ、組み合わせの各薬剤が、患者がどのグループに属するかに応じて、適切な投与量で、投与される。すでに述べたように、配合剤とされたＦＲＣの柔軟性は、このような患者の測定値又はバイオマーカに基づく投与をするには不十分である。あるいは、典型的なバイアルからの用量滴定法は、無駄を生じ得る。薬剤の組み合わせの組成空間モデルによれば、一つの薬剤の投与量が固定されて他が測定結果に基づいて変更され得る、又は、すべての薬剤が測定結果に基づいて異なる割合で変更される治療レジメンは、変更可能な組成を有する。要求される組成は、測定値に対する関数従属性を有し、それ故に、組成空間において曲線を描く。このような場面において、不可分な単位投与量の用量及び可能な組み合わせを注意深く選択することにより、装置を、当該装置が、各単剤の各不可分な単位投与量の数を選択することにより群の全体の投与量の範囲に対して構成可能であって、同じ装置設計が群全体に対して異なる構成で使用されるように、構築することができる。このような装置は、組み合わせ原理に基づく装置のすべての付随する利点、例えば、無駄の最小化又は除去を有する。

生理学的な測定値又はバイオマーカの結果による組成空間のこのような分類は、関連する組成空間の、セルと呼ぶ領域への分割によって、正確に、数学的に説明できる。セルは、囲まれた格子点が測定値に基づいて与えられた目標組成に対して最も近い利用可能な組成を表す組成空間の領域を表す。例えば、体重が、着目するバイオマーカであり、患者群が、同じ１０ｋｇの集団の患者全員が同じ投与量であり、次の１０ｋｇの集団の患者が組み合わせの薬剤の一方又は両方でより高い投与量を受けるように、１０ｋｇの間隔で複数のグループに分類される場合、組成空間において、最初の１０ｋｇの集団の患者の目標投与量は、当該患者のバイオマーカ測定値に対応するセルの組成格子点である。次のグループの目標投与量は、隣の組成格子点に近付くため、この点のセル内にある。セルの境界線は、２つの格子点から等距離である、組成の軌跡である。格子点は、装置が構成可能な投与量を表し、個々の患者は、体重に応じて、患者の目標投与量に最も近い組成の格子点を目標とするように構成されたバージョンの装置を受け取る。図１２は、二次元組成空間のそのような細分化の一例を示す。図１２において、患者群は、５０ｋｇから１００ｋｇの範囲で１０ｋｇの体質量の増加で分類され、その結果、矩形のセルが得られる。５０ｋｇ未満の体質量の患者については、各薬剤の投与量が等しく２０ｍｇである。この場合、５０ｋｇから１０ｋｇ増える毎に、患者には、Ａ及びＢの両方とも１０ｍｇが追加される。ただし、実施の形態において、１以上の薬剤の投与量は、バイオマーカの測定値と独立して固定されてもよいことを理解すべきである。図１２において、ベクトルは、組成の増加を示す。この場合において、両方の薬剤の投与量はバイオマーカの測定値に依存するから、この線は斜めである。Ａ又はＢの投与量が固定である場合、組成の増加は、それぞれ、組成面において、垂直又は水平線の線を辿る。体質量が２つの格子点の間にある患者は、体質量が含まれるセルに対応する組成格子点用に構成される装置を受け取る。図１３Ａは、三次元の三成分組成空間における変更可能な組成の投影である。実線のベクトルは、バイオマーカ測定値により三成分の組成の格子を通る組成の増加を示す。図１３Ｂは、質量分率に関する三成分のシンプレックス図のボロノイ分割である。

数学的には、組成空間を格子点で定義されるセルに分割することは、組成空間のドロネー三角形分割の結果であり、空間から分割されたセルは、ボロノイセルという。点の集合のドロネー三角形分割に基づいて一般的な直線空間に仕切るためのいくつかのアルゴリズムは当業者にとって既知であり、例えば、二次元及び三次元空間の点集合のボロノイ分割をそれぞれ返すテトラメッシュ（TETRAMESH）及びデルディル（DELDIR）関数をそれぞれ提供するＲ言語のパッケージジオメトリ（GEOMETRY）及びデルディル（DELDIR）がある。

幾何学的には、本発明にしたがって構築される装置により利用可能な組成空間の領域は、空間の端点の凸包として、規定される。凸包は、当業者にとって既知で、Ｒ言語のジオメトリ（GEOMETRY）パッケージの関数ＣＯＮＶＨＵＬＬＮ（CONVHULLN）で実行されるＱＨＵＬＬ（QHULL）ライブラリを用いて演算することができる。

本発明にしたがって構築される装置を、個々の患者Ｐの特別な治療上の要求のために、構成する可能性により、本発明に基づくオーダーメイド医療システム１００が考案され得る。このようなシステムにおいて、例えば、バイオマーカ測定の結果に基づく医師の問診等の診断１０２のところで、本発明にしたがって構築される装置の特別な構成のための注文１０４が、電子処方箋システムに提出され得る。

注文１０４は、本発明にしたがって構築される装置の自動構成のために構築された高度な製造設備１０６にて受領される。設備１０６は、ロボット技術１０８を用いて、不可分な投与量単位（バイアル、カートリッジ、カプセル）１１０のピックアンドプレースをして、これらを処方箋ベースで薬剤送達装置１１２に構成し、これらの梱包及びラベル付けをし、患者、医者又は薬局に輸送する（１１４）。図１４は、どのようにして、本発明に基づくこのようなオーダーメイド医療システム１００が構成され得るかを概略的に示す。

本発明は、幅広い適用可能性がある。本発明は、薬剤送達装置だけでなく薬剤送達装置の製造、組み立て、及び配達に使用される設備及びシステムにも組み込まれることができる。本発明は、患者に薬剤を組み合わせて送達する装置、又は、個々の送達装置に薬剤を組み合わせて搬送する装置により使用され得る。本発明は、例えば、静脈注射、注射針、自動注入装置、身に着けられるポンプ等の薬剤の送達に使用される慣用の方法及び装置に適合する。本発明は、すべてのよく利用される主要な薬剤容器（例えば、バイアル、注射器、及び、カートリッジ）及び慣用の容器に適合する。本発明は、全て液状、又は、液状及び乾式の薬剤及び希釈剤の組み合わせである薬剤の不可分な単位投与量の組み合わせに使用され得る。本発明は、手動、電気（ＡＣ又はＤＣ）、磁気、圧縮ガス、真空等の装置用のすべての慣用の動力源に適合する。本発明は、使い捨て及び／又は再利用可能な構成要素用いる一体型又はモジュール型の装置により使用され得る。本発明は、臨床現場、薬局、又は、製造サプライチェーンの任意の時点で最終組み立てされる装置に適合する。

図１５及び１５Ｂに示す薬剤送達装置２００は、本発明の一例である。図１５は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図１５Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、一体型の身に着けられる装置であり、乾式の薬剤の不可分な単位投与量を液体の希釈剤で調製して、結果として得られた組み合わせを、組織に送達する。装置２００は、調製及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ２０２と、動力源と、薬剤の組み合わせの調製（例えば、駆動プランジャ２０６）及び送達（例えば、ポンプ２０８）のための機構と、液体の希釈剤２１２を保持する貯蔵庫２１０と、乾式の薬剤２１６を保持する容器２１４と、一体混合チャンバ２１８と、装置２００の共通排出口２２２にある注射針２２０とを備える。全体装置２００は、製造サプライチェーンで組み立てられて、すぐに使用するために臨床現場に提供されることができる。全体装置２００は、接着パッチを用いて患者の肌に装着される。全体装置２００は使い捨て可能である。実施の形態において、液体の希釈剤の貯蔵庫２１０は、薬剤溶液を収容してよい。

図１６及び１６Ｂに示す薬剤送達装置３００は、本発明の一例である。図１６は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図１６Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、一体型の身に着けられる装置であり、液状の薬剤の不可分な単位投与量を混合して、結果として得られた組み合わせを、組織に送達する。装置３００は、混合及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ３０２と、動力源３０４と、薬剤の組み合わせの混合及び送達（例えば、ポンプ３０６）のための機構と、液状の薬剤３１０を保持する容器３０８と、装置３００の共通排出口３１４にある注射針３１２とを備える。全体装置３００は、製造サプライチェーンで組み立てられて、すぐに使用するために臨床現場に提供されることができる。全体装置３００は使い捨て可能である。実施の形態において、装置３００は、混合及び送達の間、圧力を均一化するためのマイクロフィルタ付きの排出口３１６を備えてよい。

図１７及び１７Ｂに示す薬剤送達装置４００は、本発明の一例である。図１７は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図１７Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、モジュール型の身に着けられる装置であり、乾式の薬剤の不可分な単位投与量を液体の希釈剤で調製して、結果として得られた組み合わせを、組織に送達する。装置４００は、駆動モジュール４０２（調製及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ４０４、動力源４０６、及び、薬剤の組み合わせの調製（例えば、駆動プランジャ４０８）及び送達（例えば、ポンプ４１０）のための機構を備えて構成される）と、別体の薬剤モジュール４１２（液体の希釈剤４１６を保持する貯蔵庫４１４、乾式の薬剤４２０を保持する容器４１８、一体混合チャンバ４２２、及び、装置４００の共通排出口４２６にある注射針４２４を備えて構成される）とを備える。駆動モジュール４０２及び薬剤モジュール４１２は、各々、製造サプライチェーンで独立して組み立てられて、使用前に臨床現場で互いに接続されることができる。駆動モジュール４０２は再利用可能であってよく、薬剤モジュール４１２は使い捨て又は再利用可能であってよい。全体装置４００は、接着パッチを用いて患者の肌に装着される。実施の形態において、液体の希釈剤の貯蔵庫は、薬剤溶液を収容してよい。

図１８及び１８Ｂに示す薬剤送達装置５００は、本発明の一例である。図１８は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図１８Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、モジュール型の身に着けられる装置であり、液状の薬剤の不可分な単位投与量を調製して、結果として得られた組み合わせを、組織に送達する。装置５００は、駆動モジュール５０２（混合及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ５０４及び動力源５０６を備えて構成される）と、別体の薬剤モジュール５１２（薬剤の組み合わせの調製及び送達（例えば、ポンプ５１０）のための機構と、液状の薬剤５１６を保持する容器５１４と、装置５００の共通排出口５２０にある注射針５１８とを備えて構成される）とを備える。駆動モジュール５０２及び薬剤モジュール５１２は、各々、製造サプライチェーンで独立して組み立てられて、使用前に臨床現場で互いに接続されることができる。駆動モジュール５０２は再利用可能であってよく、薬剤モジュール５１２は使い捨て又は再利用可能であってよい。全体装置５００は、接着パッチを用いて患者の肌に装着される。実施の形態において、装置５００は、混合及び送達の間、圧力を均一化するためのマイクロフィルタ付きの排出口５２２を備えてよい。

図１９及び１９Ｂに示す薬剤送達装置６００は、本発明の一例である。図１９は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図１９Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、モジュール型の身に着けられる装置であり、乾式の薬剤の不可分な単位投与量を液体の希釈剤で調製して、結果として得られた組み合わせを、組織に送達する。装置６００は、調製及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ６０２と、動力源６０４と、薬剤の組み合わせの調製（例えば、駆動プランジャ６０６）及び送達（例えば、ポンプ６０８）のための機構と、液体の希釈剤６１２を保持する貯蔵庫６１０と、乾式の薬剤６１６を保持する容器６１４と、一体混合チャンバ６１８と、装置６００の共通排出口６２４にある注射器６２２（例えば、バタフライニードル）を備える配管６２０と、装着ベルト６２６とを備える。装置６００の種々の構成要素は、サプライチェーン内で製造されて、使用前に臨床現場で最終的に組み立てられることができる。装着ベルト６２６は、患者の身体上で装置６００を支持し、再利用可能であってよい。残りの構成要素は使い捨て可能であってよい。実施の形態において、液体の希釈剤の貯蔵庫６１０は、薬剤溶液を収容してよい。

図２０及び２０Ｂに示す薬剤送達装置７００は、本発明の一例である。図２０は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図２０Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、モジュール型の身に着けられる装置であり、液状の薬剤の不可分な単位投与量を調製して、結果として得られた組み合わせを、組織に送達する。装置７００は、調製及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ７０２と、動力源７０４と、薬剤の組み合わせの混合及び送達（例えば、ポンプ７０６）のための機構と、液状の薬剤７１０を保持する容器７０８と、装置７００の共通排出口７１６にある注射器７１４（例えば、バタフライニードル）を備える配管７１２と、装着ベルト７１８とを備える。装置７００の種々の構成要素は、サプライチェーン内で製造されて、使用前に臨床現場で最終的に組み立てられることができる。装着ベルト７１８は、患者の身体上で装置７００を支持し、再利用可能であってよい。残りの構成要素は使い捨て可能であってよい。実施の形態において、実施の形態において、装置７００は、混合及び送達の間、圧力を均一化するためのマイクロフィルタ付きの排出口７２０を備えてよい。

図２１及び２１Ｂに示す薬剤準備装置８００は、本発明の一例である。図２１は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図２１Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、モジュール型の装置であり、乾式の薬剤の不可分な単位投与量を液体の希釈剤で調製して、結果として得られた組み合わせを、共通排出口８０１を通じて転送容器Ｔに転送し、点滴静注バッグ、注射器／針、自動注入装置、身に着けられるポンプ等の別体の送達システムとともに使用され得る。装置８００は、調製及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ８０２と、動力源８０４と、薬剤の組み合わせの調製（例えば、希釈剤ポンプ８０６）及び転送（例えば、送達ポンプ８０８）のための機構と、乾式の薬剤８１２を保持する容器８１０と、混合チャンバ８１４とを備える。装置８００の種々の構成要素は、サプライチェーン内で製造されて、使用前に臨床現場で、液体の希釈剤Ｒの標準的な貯蔵庫（例えば、注射用滅菌水のバイアル、又は、点滴静注バッグ）及び標準的な転送容器（例えば、使い捨ての注射器）とともに最終的に組み立てられることができる。実施の形態において、液体の希釈剤の貯蔵庫Ｒは、薬剤溶液を収容してよい。

図２１Ｃ及び２１Ｄに示すように、装置８００は、単一のポンプを有するように変形されており、例えば、送達ポンプ８００が、希釈剤ポンプ８０６及び送達ポンプ８０８の機能を実行する。この構成において、送達ポンプ８００は、液体の希釈剤の貯蔵庫Ｒから容器８１０に希釈剤を送り込み、独立して、薬剤８１２を容器８１０から共通排出口８０１に、混合チャンバ８１４があれば（混合チャンバ８１４は省略可能である）、混合チャンバ８１４を通して引き出すように逆回転されるように構成される双方向ポンプとして構成されてよい。制御弁８１６は、液体の希釈剤の貯蔵庫Ｒ、送達ポンプ８０８、混合チャンバ８１４、容器８１０、及び共通排出口８０１への流れ及びこれらからの流れを制御するために、必要に応じて、設けられてよい。

図２１Ｅ及び２１Ｆに示すように、装置８００は、単一のポンプを有するように更に変形されており、例えば、送達ポンプ８００が、希釈剤ポンプ８０６及び送達ポンプ８０８の機能を実行する。この構成において、送達ポンプ８００は、液体の希釈剤の貯蔵庫Ｒから容器８１０に希釈剤を送り込み、薬剤８１２を容器８１０から混合チャンバ８１４に引き出すように逆回転され、そして、薬剤８１２を混合チャンバ８１４から引き出して共通排出口８０１に抽出した薬剤８１２を向かわせるように更に逆回転されるように構成される双方向ポンプとして構成されてよい。制御弁８１６は、液体の希釈剤の貯蔵庫Ｒ、送達ポンプ８０８、混合チャンバ８１４、容器８１０、及び共通排出口８０１への流れ及びこれらからの流れを制御するために、必要に応じて、設けられてよい。

図２２及び２２Ｂに示す薬剤準備装置９００は、本発明の一例である。図２２は、直列に配列された容器（例えば、バイアル）を示し、図２２Ｂは、並列に配列された容器（例えば、バイアル）を示す。本例は、モジュール型の装置であり、液状の薬剤の不可分な単位投与量を混合して、結果として得られた組み合わせを転送容器Ｔに転送し、点滴静注バッグ、注射器／針、自動注入装置、身に着けられるポンプ等の別体の送達システムとともに使用され得る。装置９００は、調製及び送達処理の制御をするための電子マイクロコントローラ９０２と、動力源９０４と、薬剤の組み合わせの混合及び転送（例えば、ポンプ９０６）のための機構と、液状の薬剤９１０を保持する容器９０８とを備える。装置９００の種々の構成要素は、サプライチェーン内で製造されて、使用前に臨床現場で、標準的な転送容器Ｃ（例えば、使い捨ての注射器）とともに最終的に組み立てられることができる。実施の形態において、装置９００は、混合及び送達の間、圧力を均一化するためのマイクロフィルタ付きの排出口９１２を備えてよい。

図２３に示す薬剤準備装置１０００は、本発明の一例である。本例は、モジュール型の装置であって、液状の薬剤の不可分な単位投与量を混合して、結果として得られた組み合わせを転送容器Ｃに転送し、点滴静注バッグ、注射器／針、自動注入装置、身に着けられるポンプ等の別体の送達システムとともに使用され得る。実施の形態において、装置１０００は、液状の薬剤１００４を保持するための容器１００２と、容器１００２間の無菌接続部分と、薬剤の混合及び転送のための機構（例えば、吸引注射器型のポンプ１００６）とを備える。容器１００２は、装置１０００の外部から接触可能である。前記の機構は、無菌の配管や弁等のいずれを備えてもよい。ポンプ１００６は、薬剤１０４の混合及び結果として得えられた組み合わせの転送のための圧力差を生じるようにユーザにより手動で循環させられる。装置１０００は、容器１００２を収容するための複数の収容部１０１０を規定する本体１００８を備える。収容部１０１０は、容器１００２が収容部１０１０に搭載された場合に容器１００２間の流れが可能となるように、本実施の形態のいずれかと同じ形式で直列的に接続される。収容部１０１０の接続はいくつかの異なる構成を取り得る。装置１０００の種々の構成要素は、サプライチェーン内で製造されて、装置１０００の共通排出口１０１２の、例えば、点滴静注バッグ等の標準的な転送容器Ｃとともに、使用前に、臨床現場で最終的に組み立てられることができる。実施の形態において、装置１０００は、特に、容器１００２間の流路に排出口を設けるために、混合及び送達の間、圧力を均一化するためのマイクロフィルタ付きの排出口１０１４を備えてよい。図２３に示す装置は、６つの容器１００２のための位置を有しているが、種々の数量が利用可能である。排出口１０１４とポンプ １００６との間に直列に接続される場合、収容部の接続は、図７Ａに概略的に示されているものと同様であってよい。個々の薬剤の用量が常に同じであり、空席が許容される場合、装置から利用可能な組成は、図７Ｂ－Ｇで示されているとおりである。

装置１０００は、容器１００２の薬剤１００４を組み合わせることができるように、本実施の形態のいずれかの構成要素を備えるように内部的に構成されてもよい。

図２４－２７に示す薬剤準備装置１１００は、本発明の一例である。この構成は、複数（例えば、６）の収容された容器１１０２が、共通排出口１１０４に対して並列に配列されることを可能にする。希釈剤は、各バイアルに並列な導入口１１０６を通じて導入されて、個々の排出物が共通排出口１１０４内で混合される。

装置１０は、特にカプセル１８の薬剤成分がカートリッジ１４の液体の内容物（希釈剤、薬剤）と組み合わさることができるように、本実施の形態のいずれかの構成要素を備えるように内部的に構成されてもよい。

当業者にとって理解されるように、任意の数の容器が、本開示に一致する主題発明に利用することができる。薬剤の混合に意図されていない収容部は空き状態か、例えば配管によりバイパスされてもよいということにも留意すべきである。あるいは、使用されない収容部は、希釈剤及び／又は水、生理食塩水、又はその他の無害な液体の容器で占有されてもよい。

当業者にとって理解されるように、ここで開示されるポンプは、容器から内容物を引き出して、ポンプの放出側にある共通排出口に向かわせるために負圧を生成するように構成されてもよい。

ここでの装置のいずれかは、１以上の本体（例えば、装置４００，５００で説明されたように、モジュール型である）を備え、任意の実用的な構成において、種々の構成要素が本体間（又は単一の本体内）に分配されていてもよい。

図２８－３３に示すように、容器（例えば、バイアル）は、装置として（又は、装置内に）、主題発明にかかる組み合わせを達成するように互いに接続されるように積み重ねて結合されてもよい。ハウジング１２００は、結合を容易にするために、容器１２０２毎に提供されてよい。例えば、図７Ａ，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２に示されるような直列の容器配列に関して記述されたものと同様の原理を用いて、ハウジング１２００の結合によって容器１２０２間で流れが形成されてよい。結合されたハウジング１２００は、ポンプ１２０８（図３３に示す吸引注射器を含む）、共通排出口１２１０、電子マイクロコントローラ、動力源、希釈剤の貯蔵庫、及び転送容器Ｃ等と組み合わせて用いられるように、ここで述べられた装置のいずれかとともに、直列配置の容器を入れ替えるために使用されてよい。容器１２０２は、各ハウジング１２００に設けられたスパイク１２０６で穴を開けることで収容された内容物を利用可能にする貫通可能な隔壁１２０４を備えてよい。スパイク１２０６は、ハウジング１２００間で容器から容器への流れが可能なように、規定の流路１２０７で接続される。流路１２０７は、スパイク１２０６を通じて、終端が開口１２０９でありスパイク１２０６を通る内部のルーメンにより規定される。容器１２０２は、ハウジング１２００に搭載可能である（図３１）。スパイク１２０６は、隔壁１２０４に穴を開けて流体の接続を形成するためにスパイク１２０６を移動させる使用の前まで（図３２）、容器１２０２、特に隔壁１２０４と離して配置される（図２８）。ハウジング１２００は、バイアルの内容物を利用可能にするスパイク１２０６との頑丈な相互接続を可能とするために、積み重ね可能に形成されてよい。容器１２０２の種々の組み合わせ（種類及び量）は、異なる薬剤の組み合わせを提供するために、「積み重ねて」使用してよい。容器１２０２は、積み重ね可能な乾燥粉体のカートリッジであってよく、これは、希釈剤の流れに結合されてよい。

前述の実施の形態のいずれかにおいて、バイアルの内容物は、装置上の収容部又はその他の配置を決定するために、考慮されてよい。比較的大きなタンパク質を収容するバイアルは、バイアル間の流れを生成するために使用される圧力源のより近くに配置されてよい。更に、成分間の反応性は、特にバイアルが直列に配置される場合に、混合の順番を決定するのに考慮されてよい。

前述の実施の形態は本発明にしたがって構築される装置の例にすぎず、本発明の範囲を制限する意図は全くないということを理解すべきである。実施の形態において、本発明にしたがって構築される装置は、薬剤の混合及び調製を援助する手段を備えてよい。このような手段は、特に限定されないが、シアセル、攪拌機構、蠕動機構、静止型混合器、圧縮、噴射ノズル等を含む。

実施の形態において、完全に混合するために、例えば、シアセルにおいて剪断作用を提供するために、装置内での流れの方向を逆転させることには利点があり得る。流れを逆転させるための機構は、当業者にとって良く知られており、特に限定されないが、バルブ、ギア、ステッピングモータを含んでよい。

実施の形態において、本発明にしたがって構築されて、身に着けた状態での皮下送達を想定されている装置は、自動的に送達針を患者に挿入し、かつ、患者から引き抜くための手段を含んでよい。

特に、薬剤の処方の互換性がなく、生体外の組み合わせが制限される場合、実施の形態において、本発明にしたがって構築される装置は、生体外での組み合わせを避けるために、薬剤それぞれの皮下送達のための複数の針を備えてよい。

一実施の形態において、例えば、癌、自己免疫異常、炎症性疾患、心血管疾患又は線維症等の幅広い疾患及び症状のいずれかを患う患者の利益のために、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、２以上の薬剤を送達できる。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬である。ある実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、プログラム死１（「ＰＤ－１」）経路阻害薬、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（「ＣＴＬＡ－４」）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ３」）アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリン－ムチンドメイン（「Ｔｉｍ－３」）アンタゴニスト、ＩｇとＩＴＩＭドメインを持つＴ細胞免疫受容体（「ＴＩＧＩＴ」）アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ１」）アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（「ＳＴＩＮＧ」）アンタゴニスト、反復優位型糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）アンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体（「Ａ２ａＲ」）アンタゴニスト、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）（ＣＤ６６ａ）アンタゴニスト、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）アンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、受容体関連免疫グロブリンドメインタンパク質（「ＰＶＲＩＧ」）アンタゴニスト、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ］）アンタゴニスト、Ｖドメイン免疫グロブリンＴ細胞活性化抑制因子（「ＶＩＳＴＡ」）アンタゴニスト、又は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（「ＫＩＲ」）アンタゴニストである。

一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、抗ＰＤ－１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマム（pembrolizumab）（キイトルーダ；ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（pidilizumab）（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（nivolumab）（オプジーボ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、又はＳＨＲ－１２１０である。

一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（atezolizumab）（テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７）、デュルバルマブ（durvalumab）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（avelumab）（バベンチオ）、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ－０７２（Proclaim-CX-072）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である。

一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、小分子薬剤である。ある実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、ＣＡ－１７０である。他の実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＭｉＨＡ付加ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２発現抑制樹状細胞ワクチンである。その他の実施の形態において、細胞ベースの治療は、多能性Ｔリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質１抗体、自己ＰＤ－１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球、又は、ＰＤ－１ノックアウト自己Ｔリンパ球である。

一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。別の実施の形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。

一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドである。ある実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、Ｆｃドメインを更に含む。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ipilimumab）（ヤーボイ）、トレメリムマブ（tremelimumab）（チシリムマブ（ticilimumab）；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４、又は、ＡＴＯＲ－１０１５である。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ３アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、リラトリマブ（relatlimab）（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５０）、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ－０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ７５４１１１、又は、ＦＳ－１１８である。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、及び、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストを含む。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。

一実施の形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、アバタセプト（abatacept）（オレンシア（ORENCIA））、ベラタセプト（belatacept）（ニューロジクス（NULOJIX））、ＲＧ２０７７、又は、ＲＧ－１０４６である。その他の実施の形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、細胞ベースの治療である。いくつかの実施の形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチン、又は、抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂ ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＫＩＲアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＫＩＲアンタゴニストは、抗ＫＩＲ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ（lirilumab）（１－７Ｆ９、ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０１）、又は、ＩＰＨ４１０２である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。一実施の形態において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ１５４、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、又は、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、Ｔｉｍ－３アンタゴニストである。ある実施の形態において、Ｔｉｍ－３アンタゴニストは、抗Ｔｉｍ－３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗Ｔｉｍ－３抗体は、ＴＳＲ－０２２、又は、ＬＹ３３２１３６７である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬はＩＤＯ１アンタゴニストである。別の実施の形態において、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド（indoximod）（ＮＬＧ８１８９；１－メチル－Ｄ－トリプトファン）、エパカドスタット（epacadostat）（ＩＮＣＢ－０２４３６０，ＩＮＣＢ－２４３６０）、ＫＨＫ２４５５、ＰＥ－０６８４０００３、ナボキシモド（navoximod）（ＲＧ６０７８、ＧＤＣ－０９１９、ＮＬＧ９１９）、ＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１２８７）、又は、ピロリジン－２，５－ジオン誘導体である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＳＴＩＮＧアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’又は３’－モノ－フルオロ置換環状－ジ－ヌクレオチド、２’３’－ジ－フルオロ置換混合結合２’，５’－３’，５’環状－ジ－ヌクレオチド、２’－フルオロ置換，ビス－３’，５’環状－ジ－ヌクレオチド、２’，２”－ジＦ－Ｒｐ，Ｒｐ，ビス－３’，５’環状－ジ－ヌクレオチド、又は、フッ素化環状－ジ－ヌクレオチドである。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ２０アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ２０アンタゴニストは、抗ＣＤ２０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（rituximab）（リツキサン（RITUXAN）；ＩＤＥＣ－１０２；ＩＤＥＣ－Ｃ２Ｂ８）、ＡＢＰ７９８、オファツムマブ（ofatumumab）、又は、オビヌツズマブ（obinutuzumab）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ８０アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ８０アンタゴニストは、抗ＣＤ８０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブ（galiximab）、又は、ＡＶ１１４２７４２である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＧＡＲＰアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＧＡＲＰアンタゴニストは、抗ＧＡＲＰ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＧＡＲＰ抗体は、ＡＲＧＸ－１１５である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、その抗原結合フラグメントのための抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施の形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ－５６、ルカツムマブ（lucatumumab）（ＨＣＤ１２２及びＣＨＩＲ－１２．１２）、ＣＨＩＲ－５．９、又は、ダセツズマブ（dacetuzumab）（ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ６４５５３、ＲＧ３６３６、ＳＧＮ１４、ＳＧＮ－４０）である。別の実施の形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、ＣＤ４０－Ｌ／ＦＣ２、又は、単量体のＣＤ４０－Ｌである。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、Ａ２ａＲアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、小分子である。ある実施の形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ－５０９、イストラデフィリン（istradefylline）（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（preladenant）（ＳＣＨ４２０８１４）、トザデナント（tozadenant）（ＳＹＮ１１５）、ビパデナント（vipadenant）（ＢＩＩＢ０１４）、ＨＴＬ－１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５、又は、ＡＺＤ４６３５である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体は、ＣＭ－２４（ＭＫ－６０１８）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＥＡアンタゴニストである。一実施の形態において、ＣＥＡアンタゴニストは、抗ＣＥＡ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブ・アムナロイキン（cergutuzumab amunaleukin）（ＲＧ７８１３，ＲＯ－６８９５８８２）、又は、ＲＧ７８０２（ＲＯ６９５８６８８）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ４７アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ４７アンタゴニストは、抗ＣＤ４７抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＳＲＦ２３１、又は、Ｅｆｆｉ－ＤＥＭである。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＶＲＩＧアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは、抗ＰＶＲＩＧ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＣＯＭ７０１（ＣＧＥＮ－１５０２９）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＤＯアンタゴニストである。一実施の形態において、ＴＤＯアンタゴニストは、４－（インドール－３－イル）－ピラゾール誘導体、３－インドール置換誘導体、又は、３－（インドール－３－イル）－ピリジン誘導体である。別の実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストである。一実施の形態において、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストは、小分子である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＶＩＳＴＡアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、ＣＡ－１７０、又は、ＪＮＪ－６１６１０５８８である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニスト、又は、ＧＩＴＲアゴニストである。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＯＸ４０アゴニストである。ある実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ（tavolixizumab）（ＭＥＤＩ－０５６２）、ポガリズマブ（pogalizumab）（ＭＯＸＲ０９１６，ＲＧ７８８８）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ－１０１５、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９、ＢＭＳ９８６１７８、ＰＦ－０４５１８６００、又は、ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）である。別の実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、細胞ベースの治療である。ある実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞（ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ－１０１３（ＪＮＪ－６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６（ＲＯ－７００９７８９）、ＨｕＣＤ４０－Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ（ＥＰＩ－００５０）、又は、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。別の実施の形態において、ＣＤ４０アゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。ある実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、三量体ＣＤ４０－Ｌ（ＡＶＲＥＮＤ（登録商標））である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、又は、ＭＥＤＩ１８７３である。一実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、可溶性ＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）である。いくつかの実施の形態において、可溶性ＧＩＴＲリガンドは、融合ポリペプチドである。別の実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチン、又は、ＧＩＴＲＬ ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、４－１ＢＢアゴニストである。いくつかの実施の形態において、４－１ＢＢアゴニストは、抗４－１ＢＢ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗４－１ＢＢ抗体は、ウレルマブ（urelumab）、又は、ＰＦ－０５０８２５６６である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンド（ＣＴＬＡ－４）である。ある実施の形態において、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７、又は、ＲＧ１０４６）、又は、アバタセプト（オレンシア、ＢＭＳ－１８８６６７）である。その他の実施の形態において、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＭＧＮ１６０１（同種腎細胞癌ワクチン）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２８アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ２８抗体は、ＴＧＮ１４１２である。

一実施の形態において、ＣＤ２８アゴニストは、細胞ベースの治療である。ある実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＪＣＡＲ０１５（抗ＣＤ１９－ＣＤ２８－ゼータ修飾ＣＡＲ ＣＤ３＋ Ｔリンパ球）、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、同種ＣＤ４＋ 記憶 Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ ガンマレトロウイルスベクタ－形質導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ－Ｃ１９、抗ＣＥＡ ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ形質導入自己Ｔリンパ球、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＣＡＲ形質導入同種Ｔリンパ球、自己ＣＤ１２３ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１－ＢＢ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔ細胞、自己ＰＤ－１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球（ＣＤ２８とのキメラ）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ富化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ３ゼータ－４－１ＢＢ－ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチン刺激自己Ｔリンパ球、又は、ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２７アゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ２７アゴニストは、抗ＣＤ２７抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ２７抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ７０アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ７０アゴニストは、抗ＣＤ７０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ７０抗体は、ＡＲＧＸ－１１０である。

一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＩＣＯＳアゴニストである。ある実施の形態において、ＩＣＯＳアゴニストは、抗ＩＣＯＳ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ－５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、又は、ＪＴＸ－２０１１である。その他の実施の形態において、ＩＣＯＳアゴニストは、可溶性ＩＣＯＳリガンドである。いくつかの実施の形態において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、ＡＭＧ７５０である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、抗ＣＤ７３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ７３抗体は、ＭＥＤＩ９４４７である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、ＴＬＲ９アゴニストである。一実施の形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、アガトリモドナトリウムである。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、サイトカインである。ある実施の形態において、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、又は、腫瘍壊死因子ファミリのメンバである。いくつかの実施の形態において、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、又は、インターフェロン－ガンマである。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、ＴＧＦ－βアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＴＧＦ－βアンタゴニストは、フレソリムマブ（fresolimumab）（ＧＣ－１００８）、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ－ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、組み換えトランスフォーミング増殖因子－ベータ－２、自己ＨＰＶ－１６／１８ Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ－ベータ抵抗性Ｔリンパ球、又は、ＴＧＦ－ベータ抵抗性ＬＭＰ特異的細胞毒性Ｔリンパ球である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、ｉＮＯＳアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ｉＮＯＳアンタゴニストは、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、アミノグアニジン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、又は、Ｓ，Ｓ－１，４－フェニレン－ビス（１，２－エタンジル）ビス－イソチオ尿素）である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、ＳＨＰ－１アンタゴニストである。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、コロニー刺激因子１受容体（「ＣＳＦ１Ｒ」）アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツヅマブ（emactuzumab）である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、ＴＮＦファミリのメンバのアゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＴＮＦファミリのメンバのアゴニストは、ＡＴＯＲ１０１６、ＡＢＢＶ－６２１、又は、アダリムマブ（adalimumab）である。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、アルデスロイキン（aldesleukin）、ベンペガルデスロイキン（bempegaldesleukin）、トシリズマブ（tocilizumab）、又は、ＭＥＤＩ５０８３である。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、ベンペガルデスロイキン、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、ベンペガルデスロイキン、及び、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストを含む。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、ベンペガルデスロイキン、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬、及び、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストを含む。一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかは、ベンペガルデスロイキン、及び、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストを含む。

一実施の形態において、本開示の配合剤送達装置のいずれかの１以上の薬剤は、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストは、抗ＣＤ１６０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ１６０抗体は、ＢＹ５５である。

薬剤Ａ，Ｂの二次元の二成分組成空間の概略図であり、基底ベクトル、合成的な組成、及び、シンプレックス線が示されている。 薬剤Ａ，Ｂの二次元の二成分組成空間の図であり、バイアルの単位用量は１０ｍｇである。組成格子、及び、２×１０ｍｇのＡと１×１０ｍｇから形成される単一の結果の組成が示されている。 薬剤Ａ，Ｂの二次元の二成分組成空間の図であり、バイアルの単位用量は２ｍｇであり、図２Ｂと比較して増加した格子点の密度を示す。２×２ｍｇのＡと３×２ｍｇのＢから形成される単一の結果の組成が示されている。 三次元の三成分組成空間の二次元投影であり、基底及び合成ベクトルとシンプレックス三角形とを示す。 図３Ａの三次元の三成分組成空間の二次元投影であり、平行なシンプレックス三角形のファミリを示す。 三次元の三成分組成格子の二次元投影である。 三次元の三成分組成空間における組成ベクトルの二次元投影であり、合成組成ベクトル及び格子点が示されている。 シンプレックス三角形の平面に直交する方向から見た、三次元の三成分組成格子の二次元投影であり、平面内での三成分の組成を示すために使用される正三角形の三成分の組成図の始まりを示す。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの三成分の質量組成図であり、純剤、二成分及び三成分の混合物が示されている。 薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、格子点は吐出機構の精度の限界のために有限である。 図５Ａの薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、格子点は、図５Ａの装置と比較して吐出機構の精度が低いためにより大きな領域を有する。 図５Ａ，５Ｂの薬剤Ａ，Ｂの二次元組成空間の図であり、吐出機構の能力不足により格子点が融合している。 各々空き状態とされるか薬剤Ａ，Ｂの２０ｍｇのバイアルを収容する４つの収容部を有して構成される装置により達成可能な二次元組成とシンプレックス線の有限のセットの図である。 二次元組成の拡張された格子、及び、各々空き状態とされるか薬剤Ａ，Ｂの２０ｍｇのバイアルを収容する４つの収容部を有して構成される装置により達成可能なシンプレックス線に限定された達成可能な組成を示す。用量８０ｍｇ及び１００ｍｇのいくつかの結果の組成が示される。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 空き状態とされるか、薬剤Ａ，Ｂ，Ｃのバイアルで入れ替え可能に占有される６の収容部を備える装置の概略図である。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 収容部の占有状態の増加順の図７Ａの装置で達成可能な組成の三成分の質量組成図である（空の構成は不図示）。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 直列、並列、及び直並列配列等の収容部間の接続の種々の配列を示す概略図である。 薬剤カプセルの収容のための３つの入れ替え不可能な収容部の３つのグループと薬剤又は希釈剤で満たされたカートリッジの収容のための空洞とを有する装置の概略図である。図示された構成では、カートリッジに薬剤が充填される場合、同じ薬剤はカートリッジ及びカプセルの両方に存在できない。 薬剤カプセルの収容のための３つの入れ替え不可能な収容部の３つのグループと薬剤又は希釈剤で満たされたカートリッジの収容のための空洞とを有する装置の概略図である。図示された構成では、カートリッジに薬剤が充填される場合、同じ薬剤はカートリッジ及びカプセルの両方に存在できない。 薬剤カプセルの収容のための３つの入れ替え不可能な収容部の３つのグループと薬剤又は希釈剤で満たされたカートリッジの収容のための空洞とを有する装置の概略図である。図示された構成では、カートリッジに薬剤が充填される場合、同じ薬剤はカートリッジ及びカプセルの両方に存在できない。 薬剤カプセルの用量がカートリッジの用量の１／３の場合に、図９Ａ－Ｃの装置により達成可能な組成の三成分の質量分率組成図である。 カプセルがカートリッジの１／３の用量であり、同じ薬剤がカートリッジ及びカプセルの両方に存在できないように構成される場合の、図９Ａ－Ｃの装置により達成可能な組成の三次元投影である。 ４つの薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄとともに構成される図９Ａ－Ｃの装置の概略図である。ここでは、１つの薬剤（図示例ではＡ）がカートリッジ型であり、他の薬剤がカプセル型である。 バイオマーカベースの投与規則に応じてボロノイセルに分割された二成分系Ａ，Ｂの二次元組成空間を示し、バイオマーカベースの投与量ベクトルが重ねて示される。 標的格子点、及び、バイオマーカベースの投与規則に応じたバイオマーカベースの投与量ベクトルを示す、三成分系Ａ，Ｂ，Ｃの三次元組成空間の二次元投影である。 最も近い近傍組成を示すボロノイセルに分割された三成分の質量分率組成図である。 組み合わせ理論に従って構成される装置に基づくバイオマーカベースの投与のための製造システムの概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備える一体型の身に着ける装置の概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 液体の希釈剤の貯蔵庫、混合チャンバ、及び、粉状で提供される薬剤Ａ，Ｂ，Ｃ用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの液体で満たされたバイアル用の４つの収容部を備えるモジュール型の身に着ける装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１５の装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１５の装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１６の装置の概略図である。 ベルトで身に着けて使用するように構成される図１６の装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 粉状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部、混合チャンバ、及び外部の希釈剤の貯蔵庫及び転送容器を備えて、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の他の貯蔵庫への転送に準備された転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 液状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部を備え、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の別の貯蔵庫への転送に準備された外部の転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 液状の薬剤Ａ，Ｂ，Ｃを収容するための４つの収容部を備え、希釈剤を用いた薬剤Ａ，Ｂ，Ｃの調製、及び、その後の、例えば点滴静注バッグ又は患者への投与のための他の投与装置等の別の貯蔵庫への転送に準備された外部の転送容器への最終組成の転送のために構成された装置の概略図である。 直列に接続される異なる薬剤の液体のバイアルを収容するように構成可能な６つの収容部を備える装置の概略図である。当該装置は、手動のポンプによるバイアルの内容物の、例えば点滴静注バッグ等の外部貯蔵庫への転送のための注射器及び弁組み立て体を備える。直列配管の終端には、圧力の均一化のために、マイクロフィルタ付き排出口がはめられる。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 共通排出口に放出するように６つの収容部が並列に配列される装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。 積み重ね可能なバイアルを利用する装置の概略図である。

Claims (30)

1. 所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて配合剤送達装置を準備する方法であって、
   各々、前記選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器を準備すること、
   前記複数の容器を共通排出口に、前記複数の薬剤成分が前記複数の容器から抽出されて前記共通排出口を通じて排出されるように、結合すること、及び
   前記複数の容器から前記複数の薬剤成分を抽出して前記複数の薬剤成分を前記共通排出口に向かわせるために、負圧を与えること、
   を含む
   方法。
2. 前記複数の容器は、前記共通排出口に並列に結合される、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記複数の容器は、前記共通排出口に直列に結合される、
   請求項１に記載の方法。
4. 前記複数の容器は、支持構造に間接的に結合される、
   請求項１に記載の方法。
5. 前記複数の容器は、互いに結合される、
   請求項１に記載の方法。
6. 前記複数の容器は、異なる体積の前記複数の薬剤成分を収容するように形成される、
   請求項１に記載の方法。
7. 前記複数の容器は、前記複数の容器の少なくとも一部を通る前記複数の薬剤成分の流路を規定するように結合される、
   請求項１に記載の方法。
8. 前記流路は、開口している、
   請求項７に記載の方法。
9. 前記複数の容器は、マニホールド配置により、前記共通排出口につながる共通流路に結合される、
   請求項１に記載の方法。
10. 前記共通流路は、放出口を備える、
    請求項９に記載の方法。
11. 前記負圧は、吸引注射器により与えられる、
    請求項１に記載の方法。
12. 前記負圧は、ポンプにより与えられる、
    請求項１に記載の方法。
13. 前記薬剤送達システムは、身に着けられる装置である、
    請求項１に記載の方法。
14. 前記共通排出口は、注入のために形成されるカニューレに通じている、
    請求項１に記載の方法。
15. 前記複数の薬剤成分の少なくとも一つは、粉状である、
    請求項１に記載の方法。
16. 前記複数の薬剤成分の少なくとも一つは、液体状である、
    請求項１に記載の方法。
17. 前記複数の容器は、バイアル、カートリッジ、及びカプセルの一以上の形状である、
    請求項１に記載の方法。
18. 前記複数の容器の少なくとも一つは、前記薬剤成分の抽出に応じて折り畳み可能である、
    請求項１に記載の方法。
19. 前記複数の容器が前記共通排出口に結合された後で、前記複数の容器から前記複数の薬剤成分を抽出するために前記負圧を与える前に、前記複数の容器に液体を導入することを更に含む、
    請求項１に記載の方法。
20. 前記液体は、希釈剤である、
    請求項１９に記載の方法。
21. 前記液体は、１以上の薬剤成分を含む、
    請求項１９に記載の方法。
22. 前記液体は、正圧の力の下で前記複数の容器に導入される、
    請求項１９に記載の方法。
23. 双方向ポンプが、前記液体を前記複数の容器に導入し、前記複数の容器から前記複数の薬剤成分を抽出するために前記負圧を与える、
    請求項１９に記載の方法。
24. 混合室が、前記複数の容器と前記共通排出口との間に、前記複数の薬剤成分が前記混合室を通って前記共通排出口に向かうように、配置される、
    請求項１に記載の方法。
25. 前記複数の容器をハウジングに搭載することを更に含む、
    請求項１に記載の方法。
26. 所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて配合剤を送達するための配合剤送達装置であって、
    各々、前記選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器と、
    共通排出口を有する本体であって、前記複数の容器が、前記複数の薬剤成分が前記複数の容器から抽出されて前記共通排出口を通じて排出されるように前記本体に結合するように構成され、前記複数の容器が前記ボディの外部に通じている、本体と、
    前記複数の容器から前記複数の薬剤成分を抽出して前記複数の薬剤成分を前記共通排出口に向かわせるように構成される負圧源と、
    を備える、
    配合剤送達装置。
27. 前記複数の容器は、バイアル、カートリッジ、及びカプセルの一以上の形状である、
    請求項２６に記載の薬剤送達装置。
28. 前記本体は、前記複数の容器を収容するように構成される複数の収容部を規定する、
    請求項２６に記載の薬剤送達装置。
29. 所定の選択された複数の薬剤成分に基づいて配合剤を送達するための配合剤送達装置であって、
    各々、前記選択された複数の薬剤成分の一つを収容する複数の容器と、
    
    各々、前記複数の容器の一つを収容するように形成される複数のハウジングであって、前記複数のハウジングの各々が対応するハウジングに配置される容器の薬剤成分に到達するためのスパイクと前記薬剤成分用の流路とを有する、複数のハウジングと、
    共通排出口と、
    前記複数の容器から前記複数の薬剤成分を抽出して前記複数の薬剤成分を前記共通排出口に向かわせるように構成される負圧源と、
    を備える、
    配合剤送達装置。
30. 前記スパイクは、前記対応するハウジングに配置される前記容器に対して移動可能である、
    請求項２９に記載の薬剤送達装置。

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