KR20200143715A - 철분 과다의 치료 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하기 위한 철 킬레이터 조합, 더 구체적으로는 비-철 금속-데스페리옥사민 B 착화합물과 추가의 철 킬레이터의 조합에 관한 것이다.

Description

철분 과다의 치료 조성물 및 방법
본 발명은 철분 과다(overload)를 방지, 저해, 감소 또는 개선하고, 이에 의해 더 구체적으로 철분 과다 또는 조직 내에서 불안정성이고 산화환원-활성인 철분의 과다 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애, 및 병태를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
인간 신체를 포함하여, 포유동물 조직에서 풍부한 금속-원소인 철은 생명에 필수적인 원소로, 다양한 생물계에서 중요한 역할을 한다. 건강한 성인에서, 철의 총 양은 3 내지 4 g으로, 이의 약 1%는 세포 호흡 및 전자 수송에 관련된 단백질을 포함하여, 철-함유 효소 및 산화환원-활성 단백질에 결합된다.
"불안정성 철 풀(pool)"(LIP)은 철의 총 양 중 적은 부분이다. LIP는 불안정하고 산화환원-활성 철로 이루어지는데, 이는 필수적인 세포 목적뿐만 아니라, 히드록시 라디칼과 같은 자유 라디칼을 포함한, 반응성 산소종(ROS)의 생산의 촉매작용의 역할을 한다. ROS는 산화성 스트레스를 생성하고, 조직 손상 및 염증을 야기시키는 것으로 알려져 있다.
심한 철분 과다는 약 2 세기 동안 매우 독성인 것으로서 인식되어 왔다. 만성 철분 과다의 가장 흔한 원인은 선천성 혈색소증 (HHC) 및 지중해빈혈증(thalassemia)을 포함하여 선천성(hereditary), 수혈, 및 후천성 장애이다. 1970년대 후반에서야, 정상의 철분 상태 하에서도 LIP가 세포 및 조직 손상을 야기하여, 광범위한 범위의 병적 측면들을 유도할 수 있음이 명백하게 되었다.
이들 병리학적 상태는 전이 금속의 수준의 불균형을 포함하고, 예를 들어 판토텐네이트 키나아제-연관 신경퇴화, 인간 면역결핍 바이러스 감염 및 후천성 면역 결핍 증후군, 뇌내 출혈, 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 간부전, 신부전, 겸상-세포(sickle-cell) 질환, 파킨슨병, 프레드리히 실조증(Friedreich's ataxia), 지중해빈혈증, 근위축성 축삭 경화증, 뇌 철분 축적으로 인한 신경퇴화, 표재성 철색소침착증(superficial siderosis), 조영제 유발 급성 신장 손상, 줄기세포 이식으로 인한 철분 과다, 털곰팡이증, 급성 골수성 백혈병, 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 용혈성 빈혈, 만발성 피부 포르피린, 말라리아, 급성 림프구성 백혈병, 혈철증, 비알코올성 지방간염, 재생불량성 빈혈, 당뇨병성 신장 질환, 사구체신염, 류머티즘성 관절염, 내독소혈증, 뇌졸중, 만성 신장병, 전신경화증, 윌슨병, 멘케스병, 교모세포종, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 만성 호혈성 활액막염, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 정신분열증, 시스틴뇨증, 담즙성 간경변증, 리슈만편모충증, 다발성 경화증, 담관암종, 원발 경화 쓸개관염, 중금속 중독, 자가면역성 뇌척수염증, 암종, 섬유육종, 섬유종, 조직구종, 점액육종, 안지오점액종, 선종, 중피종, 간모세포종, 선암종, 담관암종, 낭선종, 흑색종, 육종, 혈관종, 기형종, 선근종, 평활근육종, 호산성과립세포종, 반전성 유두종, 유두종, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 진성 당뇨병, 및 건선을 포함한다. 나아가, 심장에서 불안정성 산화환원-활성 철의 과도한 축적은 일부 화학요법 약물의 심장독성 효과의 기저를 이루는 것으로 보고되었다(Gammella et al., 2014]).
철분 과다가 아니라면 건강한 사람에서, 철분 과다의 일상적 치료는 정기적으로 계획된 사혈(regularly scheduled phlebotomies)로 이루어진다. 일상적 채혈을 견딜 수 없는 환자들은 철 킬레이팅제로서 작용하는 의약을 사용할 수 있다.
가장 널리 사용되는 철 킬레이팅 약물은 데스페랄(Desferal)ㄾ이며, 이는 데스페리옥사민 B(DFO)의 메실레이트 염이다. DFO는 사이드로포어(siderophore), 즉 제2철에 대한 고친화성을 갖는 소분자로, 이는 미생물에 의해 분비되어 환경중 철에 대한 스캐빈저(scavenger)로서 및 철의 미생물 세포 내로의 유입을 위한 셔틀로서의 역할을 한다. DFO는 일반적으로 안전하다고 인식되는(그라스(GRAS)) 방선균류인 스트렙토마이세스 필로수스(Streptomyces pilosus)에 의해 합성된다. 데스페랄(Desferal)ㄾ은 철분 과다의 제거를 위한 의약으로서 시바 가이기(Ciba Geigy)에 의해 개발되었으며, 1964년에 임상 이용에 대해 FDA의 승인을 받았다. 혈색소증 환자의 상이한 조직들 내에 침적된 다량의 철 및 지질상에서 데스페랄ㄾ의 낮은 용해도로 인하여, 4000 mg/일/인 초과의 1일 용량이 환자에서 투여되었으며, 여전히 투여되고 있다. 구조적으로, DFO는, 긴 선형의 친수성 분자로, 이는 세포막을 느리게 아주 적게 관통하며, 조직에는 잘 들어가지 않는다. 따라서, 데스페랄ㄾ 투여 경로는 근육 내, 피하, 및 정맥내 주사에만 제한된다.
상기 기재된 데스페랄ㄾ의 임상적 이용의 제한을 극복하기 위하여, DFO의 "비-철" 금속-이온 착화합물, 예컨대 DFO의 아연 및 갈륨 착화합물이 제조되었다(미국 특허 5,075,469 및 5,618,838). 이들 착화합물은 철-매개 세포 및 조직 손상의 치료에서 데스페랄ㄾ 단독보다 더 효과적인 것으로 발견되었다. 이들 제한을 극복하기 위한 또 다른 접근법에서, 데스페랄ㄾ은 철에 더 낮은 친화성을 갖는 또 다른 철 킬레이팅제, 바람직하게는 세포막을 쉽게 투과하고 또한 경구로 투여될 수 있는 세포-투과성 철 킬레이팅제(Hider, 2010), 예컨대 데페리프론과 함께 투여된다. 사용되는 두 킬레이터 모두의 1일 용량은 30 mg/kg를 초과하였다(Origa et al., 2005).
아마도, 그러한 조합으로 투여시, 데페리프론은 각종 세포내 구획으로부터의 철분을 세포 외부로 옮기고, 그 철분을 DFO로 전달하는 셔틀로서 작용한다. 그러나, 철 킬레이터의 장기 투여는 장출혈 또는 주사 부위에서의 통증을 포함하여 종종 상이한 중증도의 각종 유해한 부작용을 수반한다.
Zn-DFO 및 Ga-DFO 착화합물의 공간 구조는 DFO 단독의 구조와 현저히 다르며, 더 밀집한 구조에 의해 특징지어지는데, 여기서 DFO는 금속 이온 주위를 감아서, 착화합물이 세포 및 조직 내로 침투하는 개선된 능력을 생성하며(Chevion, 1998 and 1991), 이는 DFO-결합된 아연(또는 갈륨) 이온의 세포간 제2철 철분 이온에 의한 교환을 통해 LIP의 소거를 가능하게 한다. Zn-DFO 또는 Ga-DFO 착화합물은 금속이 없는 형태의 DFO보다 현저히 더 낮은, 통상적으로 2 내지 6 mg/kg의 넓은 농도 범위로 투여될 수 있다. 이미 나타낸 바와 같이, 2 내지 6 mg/kg 양의 Zn-DFO 착화합물의 투여는 마우스에서의 천식/인간 천식의 오브알부민 모델의 발생에 대한 보호를 제공하였다(Bibi et al., 2014).
일 양태에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 대상체에서, 철분 과다 또는 불안정성(및 이에 따라 산화환원-활성인) 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하여, 이에 의해 더 구체적으로, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 금속-데스페리옥사민 B 착화합물(금속-DFO 착화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님), 및 추가의 철 킬레이터를 포함하는 조합의 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님) 및 추가의 철 킬레이터의 조합, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 그러한 약학 조성물은 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하여, 이에 의해 더 구체적으로, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 농도 방지, 억제, 감소 또는 개선에 있어서의 이용을 위한, 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님), 및 추가의 철 킬레이터의 조합에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님), 및 추가의 철 킬레이터의 조합의, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하기 위한 약학 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은
(i) 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 A; 또는 약학 조성물 B 및 C(여기서, 약학 조성물 B는 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약학 조성물 C는 철이 아닌 금속 이온을 포함함) 중 어느 하나;
(ii) 추가의 철 킬레이터를 포함하는 약학 조성물 D; 및
(iii) 상기 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 금속 이온의 착화합물 형성시, 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동일계내 형성을 위하여, (a) 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 약학 조성물 A 및 D; 또는 (b) 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 약학 조성물 B, C 및 D를 투여하기 위한 안내사항
을 포함하고, 이에 의해 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 저해, 감소 또는 개선시키는, 키트를 제공한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 "DFO", "데프록사민" 또는 "데스페리옥사민 B"라는 용어는, 6개의 염기성 단위로 이루어지고, 방선균류인 스트렙토마이세스 필로수스에 의해 자연에서 생산되는 세균성 사이드로포어인, 화합물 N'-[5-(아세틸-히드록시-아미노)펜틸]-N-[5-[3-(5-아미노펜틸-히드록시-카바모일)프로파노일아미노]펜틸]-N-히드록시-부탄 디아미드를 지칭한다. 금속에 결합되지 않은 경우, DFO는 세포 내로 잘 침투되지 않는 선형의 국수형태 분자이지만; 금속 결합시, 이는 덜 극성이 되고, 세포 내로 침투할 수 있는 구형의 복합체로 추정된다. 이러한 고려사항들은 왜 DFO 착화합물이 세포 막을 통해 보다 용이하게 관통하는지, 및 산화환원 활성인 세포내 철을 더 효과적으로 결합하고 조직 손상을 매개하는지에 대한 이유를 설명하여 준다.
ROS 형성 억제에 있어서 DFO에 의해 나타나는 유용한 효과 중 일부는 제2철의 킬레이팅제(chelating agent; 킬레이트제(chelant), 킬레이터(chelator), 또는 금속봉쇄제(sequestering agent))로서 그의 작용을 통하여 달성되는 것으로 상정된다. 추가적으로, DFO는 특정의 (비-철) 금속 이온과 함께 가용성 착화합물, 즉 킬레이트를 형성할 수 있으며, 이는 산화환원-비활성이고 결과적으로 이들은 다른 원소 또는 이온과 정상적으로 반응할 수 없다. 그러한 킬레이트는 킬레이터 또는 금속 이온 중 어느 하나만의 것과는 현저히 상이한 화학적 및 생물학적 특성을 갖는다.
철에 추가적으로, DFO는 아연 및 갈륨과 같은 산화환원-사일런트(redox-silent) 금속과 강한 착화합물을 형성한다. H9C2 심장근육세포를 이용하여 조직 배양 모델에서 DFO 단독 및 Zn-DFO 착화합물이 세포 내로 침투하는 능력을 비교하는 최근의 실험에서, Zn-DFO 착화합물은 DFO 단독인 경우보다 3배 초과하여 더 빠르게 세포들 내로 침투하는 것으로 발견되었다(데이터는 나타내지 않음). DFO의 아연(또는 상이한 비-철 금속) 착화합물의 이용은 이에 따라 2-단계 산화방지 보호를 제공할 수 있으며, 여기서 산화환원-활성 철은 킬레이트되고 그의 산환환원 활성은 저지되고; 본질적으로 산화방지 활성을 갖고 각종 효소의 적절한 작용화에 필요한, DFO 착화합물의 일부가 된 아연 또는 다른 비-철 금속이 이후 제어된 방식으로 방출된다.
데스페랄ㄾ은 그의 메탄술포네이트(메실레이트) 염 형태로 시판되는 상업적으로 판매되는 DFO이다. DFO의 기타 약학적으로 허용가능한 염은 이에 제한되지는 않지만, 이의 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 아세테이트, 에탄술포네이트(에실레이트), 에탄디술포네이트(에디실레이트), 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 술페이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트, 벤조에이트, 아세테이트, 포스페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 숙시네이트, 및 시트레이트 염을 포함한다.
Fe(III), Cu(II), Zn(II) 및 Ga(III)과의 DFO 착화합물에 대한 상대적 안정성 상수는 각각 1031, 1014, 1011 및 1028이다(Keberle, 1964). 란타나이드 이온과 DFO 착화합물의 안정성 상수는 1031보다 낮을 것으로 예측된다(Orcutt, et al., 2010). 이들의 열역학적 특성에 근거하여, 많은 불안정하고 산환환원-활성인 Fe가 있는, 세포 내로 침투시, Zn-DFO 착화합물은 Zn을 Fe로 교환하고, 착화합물로부터 유리된 아연은 추가의 유익한 산화방지 및/또는 기타 효과를 가질 수 있다.
본 발명에 깔려있는 치료 개념은, 비-철 금속-DFO 착화합물(본 명세서에서 또한 "자이고시드(Zygosid)"로 지칭됨), 예를 들어, Zn-DFO, Ga-DFO, 또는 이들의 혼합물, 및 바람직하게는 Zn 또는 Ga과 같은 비-철 금속에 결합된, 추가의 상이한 철 킬레이터를 포함하거나 이로 이루어진 조합의 이용으로, 이는 세포 내로 침투하여, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 실질적으로 더 효과적으로 감소 또는 개선할 것이다. 두 킬레이트 모두가 세포 사이에 위치되는, 각각 예를 들어 아연 또는 갈륨을 각각 함유하는 둘 이상의 킬레이트의 조합의 효능은, 각종 세포간 구획으로부터 불안정성 철을 소거하는 효능을 현저히 개선시키는 것으로 예측된다. 따라서 본 발명의 치료 개념은 신체에서 과량의 철분을 제거하는데 있어서, 킬레이터의 현저히 감소된 용량을 이용하여 높은 효과를 입증하는 것으로 예측된다.
일 양태에서, 본 발명은 철분 과다 또는 불안정성(및 이에 따라 산화환원-활성인) 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하여, 이에 의해 더 구체적으로, 그를 필요로 하는 대상체에서, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님)(이하, "비-철 금속-DFO 착화합물"로서도 언급됨), 및 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는 추가의 철 킬레이터를 포함하는 조합의 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 투여된 비-철 금속-DFO 착화합물은 아연-DFO 착화합물, 갈륨-DFO 착화합물, 망간-DFO 착화합물, 구리-DFO 착화합물, 알루미늄-DFO 착화합물, 바나듐-DFO 착화합물, 인듐-DFO 착화합물, 크롬-DFO 착화합물, 금-DFO 착화합물, 은-DFO 착화합물, 또는 백금-DFO 착화합물, 란타나이드-DFO 착화합물, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 란탄계열 원소로는 란타늄, 세륨, 프라세오디뮴, 네오디뮴, 프로메튬, 사마륨, 유로퓸, 가돌리늄, 테르븀, 디스프로슘, 홀뮴, 에르븀, 튤륨, 이터븀, 및 루테튬을 포함하며, 이들 중 유로퓸 및 가돌리늄이 바람직하다. 본 발명에 따라, 둘 이상의 금속-DFO 착화합물의 혼합물이 투여된 경우에서, 상기 혼합물은 상기 금속-DFO 착화합물을 임의의 정량비로 포함할 수 있다. 예를 들어, 두 개의 금속-DFO 착화합물의 혼합물이 투여된 경우, 상기 혼합물은 상기 두 개의 금속-DFO 착화합물을 약 100:1 내지 약 1:100의 정량비, 예를 들어 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 또는 약 1:100의 정량비로 포함할 수 있다. 유사하게, 3개의 금속-DFO 착화합물의 혼합물이 투여된 경우, 상기 혼합물은 상기 3개의 금속-DFO 착화합물을, 예를 들어 약 약 1:1:1, 약 1:2:3, 약 1:10:50, 약 1:20:50, 약 1:10:100, 또는 약 1:50:100의 정량비로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 투여된 비-철 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물, Ga-DFO 착화합물, 또는 Zn-DFO 착화합물 및 상기 열거된 기타 비-철 금속-DFO 착화합물, 예를 들어 Ga-DFO 착화합물 중 어느 하나의 혼합물이다. 보다 특정된 그런 구현예에서, Zn-DFO 착화합물 및 추가의 금속-DFO 착화합물, 예를 들어, Ga-DFO 착화합물의 혼합물이 투여되며, 예를 들어 Zn-DFO 착화합물 대 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비는 약 100:1 내지 약 1:100, 예를 들어 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 1:1의 범위이다. 특정의 그러한 혼합물은 Zn-DFO 착화합물의 양이 다른 금속-DFO 착화합물의 양보다 더 높은 것으로, 예를 들어 Zn-DFO 착화합물 대 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비가 약 10:1 내지 약 2:1의 범위, 예를 들어 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1인 혼합물이다. 다른 그러한 혼합물은 Zn-DFO 착화합물의 양이 다른 금속-DFO 착화합물의 양보다 더 낮은 것으로, 예를 들어 Zn-DFO 착화합물 대 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비가 약 1:2 내지 약 1:10의 범위, 예를 들어 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 또는 약 1:10인 혼합물이다.
용어 "철 킬레이터" 또는 "철 킬레이팅제/분자"는 철을 킬레이팅, 즉 철 이온과 배위결합을 형성할 수 있는 분자를 나타내고, 용어 "철 킬레이션 치료법"은 철 킬레이터의 투여에 의한 신체에서 과량의 철 제거를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "추가의 철 킬레이터"는 DFO 외의 철 킬레이팅 분자, 이의 비-철 금속 착화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 투여되는 추가의 철 킬레이터는 천연 사이드로포어, 즉 세균 또는 진균류와 같은 미생물에 의해 생산 및 분비되고, 세포 막에 걸쳐 철을 수송하는 역할을 하는 소형의 고친화성 철 킬레이팅 화합물 또는 이의 유도체, 즉 화학적으로 변형된 사이드로포어이다. 천연 사이드로포어의 예는, 이에 제한됨이 없이 데스페리옥사민 D(DFO D), 및 데스페리옥사민 E(DFO E; 노카르다민)를 포함하고; 화학적으로 변형된 사이드로포어의 예는, 이에 제한됨이 없이 문헌[Komreich-Leshem, 2003 and 2005]에 개시된 것들과 같은 데스페리옥사민 B 유사체를 포함하며, 이는 본 명세서에 완전히 개시된 것처럼 그 전체가 참고문헌으로서 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 투여된 추가의 철 킬레이터는 데스페리티오신; 코직산; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 또는 3,5-디히드록시벤조산(DHBA); 합성 킬레이터, 예컨대 데페리프론, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 클리오퀴놀, 디메르캅토숙신산(DMSA), O-트렌속스, 데페라시록스, 덱스라족산, 타크피르, 트리아핀, 디메르카프롤, 페니실라민, 피리독살 이소니코티노일 히드라존(PIH), 및 디-2-피리딜케톤 티오세미카르바존; 파이토케미컬, 예컨대 제니스테인, 피트산, 테아플라빈, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG), 케르세틴, 리구스트라진, 바이칼린, 바이칼레인, 플로라놀, 콜라비론, 아포시닌, 플라반-3-올, 및 커큐민; 또는 상기 언급된 것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 방법에 따라 투여되는 추가의 철 킬레이터는 금속이 없는 형태, 또는 비-철 금속, 예컨대 아연, 갈륨, 망간, 구리, 알루미늄, 바나듐, 인듐, 크롬, 금, 은, 백금, 또는 란타나이드, 예컨대 란타늄, 세륨, 프라세오디뮴, 네오디뮴, 프로메튬, 사마륨, 유로퓸, 가돌리늄, 테르븀, 디스프로슘, 홀뮴, 에르븀, 튤륨, 이터븀, 및 루테튬과의 착화합물 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 투여되는 비-철 금속-DFO 착화합물 및 추가의 철 킬레이터는 임의의 정량비일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 조합에서 상기 금속-DFO 착화합물 대 상기 추가의 철 킬레이터의 정량비는 100:1 내지 1:100의 범위, 예를 들어, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 또는 약 1:100의 정량비이다.
특정 구현예에서, 상기 구현예들 중 하나 이상에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 방법에 따라 투여된 비-철 금속-DFO 착화합물 및 추가의 철 킬레이터는, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 및 하나 이상의 투여 경로를 통하여, 36시간을 초과하지 않는 시간 내에 투여를 위한, 별개의, 예를 들어 2개의 약학 조성물로 제형화된다. 본 발명의 방법에 따라, 투여된 조성물 각각은, 예를 들어 경구, 설하, 구강, 직장, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 흉막내, 기관내, 피부, 피하, 경피, 피내, 코, 질, 안구, 귀, 또는 국소 투여에, 또는 흡입에 적합한 임의의 투여 경로를 위해 독립적으로 제형화될 수 있다.
기타 구현예에서, 상기 구현예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 방법에 따라 투여된 비-철 금속-DFO 착화합물 및 추가의 철 킬레이터는 단일 약학 조성물로서 제형화된다. 그러한 조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 구강, 직장, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 흉막내, 기관내, 피부, 피하, 경피, 피내, 코, 질, 안구, 귀, 또는 국소 투여에, 또는 흡입에 적합한 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
상기 정의된 구현예들 중 어느 하나에 따른 본 명세서에 개시된 방법은, 그를 필요로 하는 대상체에서, 본 명세서에서 활성제/약물 조합으로도 지칭되는, 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화된 추가의 철 킬레이터를 포함하는 철 킬레이터 조합을 치료 유효량으로 투여함으로써, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하여, 이에 의해 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 것을 목적으로 한다.
용어 "철분 과다"는 혈색소증(hemochromatosis 또는 haemochromatosis)으로도 알려져 있으며, 임의의 원인으로, 신체 조직 내 철의 축적을 나타낸다. 가장 중요한 원인은 선천성 혈색소증, 유전 장애, 및 반복된 수혈 결과일 수 있는 수혈성 철분 과다이다.
혈색소증은 1차적, 즉 선천성 또는 유전적으로 결정된 것이거나, 또는 빈도가 적고 살면서 획득된 2차적인 것일 수 있다. 1차 혈색소증의 대부분은 인간 혈색소증 단백질 (HFE) 유전자의 돌연변이에 따라 달라지는 한편, 1차 혈색소증의 다른 경우들은 다른 유전자에서의 돌연변이에 기인하고, 나아가 "비-고전적 선천성 혈색소증", "비-HFE 관련 선천성 혈색소증", 또는 "비-HFE 혈색소증"으로 지칭된다. 2차 혈색소증은, 혈관내 용혈 및 비효과적인 적혈구형성; 선천성 빈혈(예컨대, 베타-지중해빈혈증 메이저, 겸상 세포성 빈혈, 및 다이아몬드-블랙팬 빈혈)이 있는 개인에게 또는 골수이형성 증후군에서와 같은 중증의 후천성 빈혈을 앓는 보다 나이든 환자에게 필요한 다수의 빈번한 수혈(전혈 또는 적혈구 세포 중 어느 하나); 과량의 비경구 철 보충(예를 들어, 철 중독); 및 과다한 철 섭취를 포함하여, 임의의 원인의 심각한 만성 용혈과 같은 각종 의학적 병태로부터 초래될 수 있다. 용어 "불안정성 철의 상승된(또는 과다한) 수준"은, LIP의 상승된 수준으로도 알려져 있으며, 비-단백질 결합되고(때때로 "자유 철"로도 부정확하게 지칭됨"), 불안정성이며 산화환원-활성인, 총 조직 철 중 적은 부분의 과량을 나타내고, 이는 이에 따라 ROS의 생성을 위한 촉매로서 작용하여 병리학적 과정을 산출한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "대상체"라는 용어는, 임의의 포유동물, 예를 들어 인간, 비인간 영장류, 말, 페렛, 개, 고양이, 소, 및 염소를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, "대상체"라는 용어는 인간, 즉 개인을 나타낸다.
철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태와 관련하여 본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료"라는 용어는, 상기 기재된 바와 같은 철 킬레이터 조합의 치료 유효량의 투여를 지칭하며, 이는 상기 질환, 장애 또는 병태와 연관된 바람직하지 않는 증상을 개선하는 데 효과적이고; 이들이 발생하기 전에 그러한 증상의 발현을 방지하고; 상기 질환, 장애 또는 병태의 진전을 늦추고; 증상의 악화를 늦추고; 완화 기간의 발생을 증진시키고; 상기 질환, 장애 또는 병태의 진행성 만성 단계에서 야기되는 비가역적 손상을 늦추고; 상기 진행성 단계의 개시를 지연시키고; 중증도의 감소 또는 상기 질환, 장애 또는 병태를 치료하고; 생존율 또는 더 신속한 회복을 개선시키고; 및/또는 상기 질환, 장애 또는 병태 발생을 방지한다.
본 발명의 방법에 따라 투여되는 약물 조합에 대하여 본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료 유효량"이라는 용어는, 특정 기간, 예를 들어 일, 주, 월 또는 년 동안 특정 요법 하에 투여시, 투여받는 대상체의 신체에서 일어나는 철분 과다를 방지, 저해, 감소 또는 개선하기에 충분한, 상기 약물 조합의 양, 보다 특히 상기 금속-DFO 착화합물 및 상기 추가의 철 킬레이터의 양을 지칭한다. 투여된 금속-DFO 착화합물 및 추가의 철 킬레이터 모두의 실질적인 투약량은, 대상체에게 독성이 없으면서 특정 대상체 및 투여 방식에 대해 바람직한 예방/치료 반응을 달성하는 데 효과적인 상기 금속-DFO 착화합물 및 상기 추가의 철 킬레이터의 양을 수득하기 위하여 변화될 수 있다. 선택된 투약량 수준은 사용된 금속-DFO 착화합물의 활성, 투여 경로, 치료 기간, 및 존재하는 경우, 사용된 약물 조합에 추가하여 사용된 다른 약물, 및 치료되는 대상체의 나이, 성별 및 체중, 및 의학적 병태의 중증도/진행상태를 포함하는 각종 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예방적 치료를 위해서는 보다 낮은 용량이 필요할 것인 한편, 상기 철분 과다의 병리학적 표현형을 이미 나타내는 대상체의 치료에는 더 높은 용량이 필요할 것으로 예측될 수 있다. 철 킬레이터 조합의 유효 용량은, 상기 조합을 구성하는 것들 중 단지 철 킬레이터 하나만을 이용하여 동일한 치료 종점(결과)을 달성하는 데 요구되는 용량보다 더 낮을 것으로 추가로 예측될 수 있다.
특정 구현예에서, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된, 및 이에 따라 본 발명의 방법에 의해 방지, 억제, 감소 또는 개선되는 질환, 장애 또는 병태는, 제한없이, 판토텐네이트 키나아제-연관 신경퇴화, 인간 면역결핍 바이러스 감염 및 후천성 면역 결핍 증후군, 뇌내 출혈, 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 간부전, 신부전, 겸상-세포 질환, 파킨슨병, 프레드리히 실조증, 지중해빈혈증, 근위축성 축삭 경화증, 뇌 철분 축적으로 인한 신경퇴화, 표재성 철색소침착증, 조영제 유발 급성 신장 손상, 줄기세포 이식으로 인한 철분 과다, 털곰팡이증, 급성 골수성 백혈병, 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 용혈성 빈혈, 만발성 피부 포르피린(porphyria cutanea tarda), 말라리아, 급성 림프구성 백혈병, 혈철증, 비알코올성 지방간염, 재생불량성 빈혈, 당뇨병성 신장 질환, 사구체신염, 류머티즘성 관절염, 내독소혈증, 뇌졸중, 만성 신장병, 전신경화증, 윌슨병, 멘케스병, 교모세포종, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 만성 호혈성 활액막염, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 정신분열증, 시스틴뇨증, 담즙성 간경변증, 리슈만편모충증(leishmaniasis), 다발성 경화증, 담관암종, 원발 경화 쓸개관염, 중금속 중독, 자가면역성 뇌척수염증, 암종, 섬유육종, 섬유종, 조직구종, 점액육종, 안지오점액종(angiomyxoma), 선종, 중피종, 간모세포종, 선암종, 담관암종, 낭선종, 흑색종, 육종, 혈관종, 기형종, 선근종, 평활근육종, 호산성과립세포종, 반전성(inverted) 유두종, 유두종, 항암화학요법-유도된 철분 과다, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 진성 당뇨병, 대사 증후군, 및 건선을 포함한다.
다른 구현예에서, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징되거나 그와 관련되어, 이에 따라 본 발명의 방법에 의해 방지, 억제, 감소 또는 개선되는 장애 또는 상태는, 손상, 예컨대 기계력, 허혈, 제초제 또는 살충제와 같은 독성제, 또는 출혈에 의해 야기된 손상에 의해 유도된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약물 조합, 즉 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화된 추가의 철 킬레이터의 조합, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 약물 조합은 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 철 킬레이터의 임의의 조합일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 비-철 금속-DFO 착화합물은 아연-DFO 착화합물, 갈륨-DFO 착화합물, 망간-DFO 착화합물, 구리-DFO 착화합물, 알루미늄-DFO 착화합물, 바나듐-DFO 착화합물, 인듐-DFO 착화합물, 크롬-DFO 착화합물, 금-DFO 착화합물, 은-DFO 착화합물, 또는 백금-DFO 착화합물, 란타나이드-DFO 착화합물, 또는 이들의 혼합물이다. 사용된 경우, 금속-DFO 착화합물의 혼합물은, 두 개의 금속-DFO 착화합물을 임의의 정량비, 예를 들어 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 또는 약 1:100의 정량비로 포함할 수 있다. 기타 혼합물들은 세 개의 금속-DFO 착화합물을 임의의 정량비, 예를 들어 약 1:1:1, 약 1:2:3, 약 1:10:50, 약 1:20:50, 약 1:10:100, 또는 약 1:50:100의 정량비로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물, Ga-DFO 착화합물, 또는 Zn-DFO 착화합물과 상기 열거된 다른 비-철 금속-DFO 착화합물, 예를 들어 Ga-DFO 착화합물 중 어느 하나의 혼합물이다. 보다 특정된 그런 구현예에서, Zn-DFO 착화합물 및 추가의 금속-DFO 착화합물, 예를 들어 Ga-DFO 착화합물의 혼합물이 사용되며, 예를 들어 Zn-DFO 착화합물 대 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비는 약 100:1 대 약 1:100, 예를 들어 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 1:1의 범위이다. 그러한 특정 혼합물은, Zn-DFO 착화합물의 양이 다른 금속-DFO 착화합물의 양보다 더 높은 것으로, 예를 들어 Zn-DFO 착화합물 대 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비는 약 10:1 내지 약 2:1의 범위, 예를 들어 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1인 혼합물이다. 기타 그러한 혼합물은, Zn-DFO 착화합물의 양이 다른 금속-DFO 착화합물의 양보다 적은 것으로, 예를 들어 Zn-DFO 착화합물 대 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비가 약 1:2 내지 약 1:10의 범위, 예를 들어 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 또는 약 1:10인 혼합물이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 추가의 철 킬레이터는 천연 사이드로포어 또는 이의 유도체이다. 천연 사이드로포어 및 이의 유도체의 예는 상기 열거되어 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 추가의 철 킬레이터는 데스페리티오신; 코직산; DHBA; 합성 킬레이터, 예컨대 데페리프론, EDTA, 클리오퀴놀, DMSA, O-트렌속스, 데페라시록스, 덱스라족산, 타크피르, 트리아핀, 디메르카프롤, 페니실라민, PIH, 및 디-2-피리딜케톤 티오세미카르바존; 파이토케미컬, 예컨대 제니스테인, 피트산, 테아플라빈, EGCG, 케르세틴, 리구스트라진(ligustrazine), 바이칼린, 바이칼레인, 플로라놀, 콜라비론, 아포시닌, 플라반-3-올, 및 커큐민; 또는 상기 언급된 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 추가의 철 킬레이터는 금속이 없는 형태, 또는 아연, 갈륨, 망간, 구리, 알루미늄, 바나듐, 인듐, 크롬, 금, 은, 백금, 또는 란타나이드와 같은 금속과의 착화합물 형태 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 내에 포함된 약물 조합은 비-철 금속-DFO 착화합물 및 추가의 철 킬레이터를 임의의 정량비로 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 약물 조합에 있어서 상기 금속-DFO 착화합물 대 상기 추가의 철 킬레이터의 정량비는 100:1 내지 1:100의 범위, 예를 들어 약 100: 1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 또는 약 1:100의 정량비이다
본 발명의 방법 및 조성물에 따른 이용을 위한 금속-DFO 착화합물은 당업계에 알려진 임의의 기술 또는 절차를 이용하여, 예를 들어 국제 공보 제 WO2011021203에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 특정 금속:DFO 화학양론비를 갖는 Zn-DFO 및 Ga-DFO 착화합물의 가능한 제조 절차는 본 명세서에서 아래에 제공된다. 상이한 금속:DFO 화학양론비를 갖는 그러한 다른 착화합물이 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
Zn:DFO 화학양론비 1.0:1.0을 갖는 Zn-DFO 착화합물은, 예를 들어 DFO의 10 mM 용액을 동일 부피의 10 mM ZnCl2 용액과 혼합하고, 5.0 내지 7.5의 pH로 적정하고, 45℃에서 30분 동안 혼합물을 가열하고, 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로는, 그러한 착화합물은 데스페랄ㄾ 1 바이알(500 mg, 0.76 밀리몰)의 내용물을 건조시키고, 168 mg의 건조 무수 아연 아세테이트(0.76 밀리몰)을 첨가하고, 내용물이 완전히 용해될 때까지 이중 증류수를 첨가하고(약 10 ml), 용액을 40℃에서 45분 동안 가온하고, 냉각시킴으로써 제조될 수 있다.
1.0:1.25의 Zn:DFO 화학양론비를 갖는 Zn-DFO 착화합물은, 예를 들어 10 mM의 DFO 용액을 동일 부피의 6 mM ZnCl2 용액과 혼합하고, 5.0 내지 7.5의 pH로 적정하고, 45℃로 30분 동안 가열하고 냉각시켜 제조될 수 있다.
0.6:1.0의 Zn:DFO 화학양론비를 갖는 Zn-DFO 착화합물은, 예를 들어 10 mM의 DFO 용액을 동일 부피의 12.5 mM ZnCl2 용액 및 10 ml의 5.5 mM 히스티딘과 혼합하고, 5.0 내지 7.5의 pH로 적정하고, 45℃로 30분 동안 가열하고 냉각시켜 제조될 수 있다.
0.2:1.0의 Zn:DFO 화학양론비를 갖는 Zn-DFO 착화합물은, 예를 들어 50 mM의 DFO 용액을 1/5 부피의 50 mM ZnSO4 용액과 혼합하고, 상기 언급된 pH로 적정하고, 40℃로 45분 동안 가열하고 냉각시켜 제조될 수 있다.
1.0:1.0의 Ga:DFO 화학양론비를 갖는 Ga-DFO 착화합물은, 예를 들어 10 mM의 DFO 용액을 동일 부피의 10 mM GaCl3 용액과 혼합하고, 약 5.0의 pH로 적정하고, 그 후 6.0 내지 7.5의 pH로 적정(NaOH를 사용함)하여 제조될 수 있다. 0.6:1.0의 Ga:DFO 화학양론비를 갖는 유사한 착화합물은, 예를 들어 5 mM의 DFO 용액을 동일 부피의 3 mM GaCl3 용액과 혼합하고, 5.0 내지 7.5의 pH로 적정하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 약학 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995]에 기재된 바와 같은, 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 활성제, 즉 비-철 금속-DFO 착화합물(들) 및 선택적으로 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화된 추가의 철 킬레이터를, 액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하게 및 밀접하게 연합되도록 하고, 그 후 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조될 수 있다. 활성제는 그대로, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 군, 예컨대 당, 전분, 아미노산, 폴리에틸렌-글리콜(PEG), 폴리글리세롤계 화합물, 히드라진, 히드록실아민, 아민 또는 할라이드에 컨쥬게이트되어 적용될 수 있다. 조성물은 액체(예를 들어, 용액, 에멀젼 또는 현탁액), 겔, 크림, 고체, 반고체, 필름, 폼, 동결건조물, 또는 에어로졸 형태일 수 있고, 추가로 약학적으로 및 생리학적으로 허용가능한 충전제, 담체, 희석제 또는 보조제, 및 기타 비활성 성분 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 나노입자 또는 마이크로입자로서 제형화된다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 설하, 구강, 직장, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 흉막내, 기관내, 피부, 피하, 경피, 피내, 코, 질, 안구, 귀, 또는 국소 투여용으로, 또는 흡입용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구 투여용으로 제형화되는 경우, 임의의 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 정제는 매트릭스 정제 형태로, 여기서 가용성 활성제(들)의 방출은, 용해 액체(시험관 내) 또는 위장관액(생체 내)과 접촉된 친수성 중합체의 팽윤 후 형성된 겔을 통해 활성제(들)이 확산됨으로써 조절된다. 많은 중합체들이 그러한 겔, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 구체적으로 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스 또는 메틸 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르를 형성할 수 있는 것으로 설명되어 왔으며, 이들 에테르의 상이한 상용 등급들 중에서, 꽤 높은 점도를 나타내는 것들이 있다. 기타 구현예에서, 정제는 2-층 또는 다중-층 정제로서 제형화되고, 둘 이상의 별개의 과립 층이 함께, 한 층이 다른 층의 위에 놓인 개별 층으로 압착되어 제조되며, 각각의 별개의 층은 상이한 활성제를 함유한다. 2층 정제는, 각 층 또는 영역의 가장자리가 노출되어 있기 때문에 샌드위치 외관을 갖는다. 추가의 구현예에서, 조성물은 마이크로캡슐화된 투약 형태로 제어된 방출을 위해 제형화된 활성제(들)을 포함하며, 여기서 활성제(들)의 소적은 코팅 또는 막에 의해 둘러싸여 수마이크로미터 내지 수밀리미터의 범위 내의 입자를 형성한다.
경구투여용 약학 조성물은, 위에서 활성제 중 하나 또는 둘 모두의 방출을 억제하기 위해, 즉 위 내용물의 산성이 활성제를 가수분해시키는 것을 피하기 위하여, 투약 형태의 적어도 일부가 위를 횡단할 때까지 활성제 중 하나 또는 둘 모두의 방출을 지연시키도록 제형화될 수 있다. 구체적으로 그러한 조성물은, 활성제가 pH-의존성 장-코팅 중합체에 의해 코팅된 것이다. pH-의존성 장-코팅 중합체의 예는, 이에 제한되지 않지만, 유드라지트(Eudragit)ㄾ S(폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 1:2), 유드라지트ㄾ L 55(폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 1:1), 콜리코트(Kollicoat)ㄾ(폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 1:1) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 및 이의 조합을 포함한다. pH-의존성 장-코팅 중합체는 전체 조성물 중 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 약학 조성물을 제공하며, 이는 고체이고, 과립입자, 과립, 그레인, 비즈 또는 펠렛의 형태로, 혼합되고 캡슐 또는 사셰(sachet) 내로 충전되거나, 통상의 방법에 의해 정제로 압축될 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 약학 조성물은 2-층 또는 다중-층 정제 형태이며, 여기서 각각 하나의 층은 두 활성제 중 하나를 포함하고, 층은 중간체, 비활성 층, 예를 들어 하나 이상의 붕괴제를 포함하는 층에 의해 선택적으로 분리된다.
또 다른 고려되는 제형은, 생분해성 중합체를 기재로 한, 데포(depot) 시스템이다. 중합체가 분해됨에 따라, 활성제(들)는 느리게 방출된다. 생분해성 중합체의 가장 흔한 부류는 젖산, 글리콜산, 또는 이들 두 분자의 조합으로부터 제조된 가수분해가능한 불안정한 폴리에스테르이다. 이들 개별적인 단량체로부터 제조된 중합체는 폴리(D,L-락타이드)(PLA), 폴리(글리콜리드)(PGA), 및 공중합체 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)(PLG)를 포함한다.
경구 투여용 약학 조성물은 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 약학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 추가로 포함할 수 있다. 정제는, 정제 제조에 적합한, 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성제를 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨일 수 있고; 과립 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키기 위하여 알려진 기법을 이용하여 코팅될 수 있으며, 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에서 제어된 방출을 위해 삼투압 치료 정제를 형성하기 위해 기재된 기법을 이용하여 코팅될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다.
약학 조성물의 유용한 투약 형태는 이에 제한되지 않지만, 고체, 반고체 및 액체 계를 포함하는 경구 붕괴 시스템을 포함하며, 이는 붕괴 또는 용해 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 겔, 신속 분산 투약 형태, 제어된 분산 투약 형태, 당의정, 필름, 웨이퍼, 오뷸(ovule), 과립, 구강/점막접착성 패치, 분말, 냉동건조(동결건조) 웨이퍼, 구강/입안에서 침으로 붕괴시키는 츄어블 정제 및 이의 조합을 포함한다. 유용한 필름은 이에 제한되지는 않지만, 단일층 독립형 필름 및 건조 다중층 독립형 필름을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어 정제는 적어도 하나의 충전제, 예를 들어 락토스, 에틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스; 적어도 하나의 붕괴제, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 적어도 하나의 결합제, 예를 들어 폴리비닐피리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스; 적어도 하나의 계면활성제, 예를 들어, 나트륨 라우릴설페이트; 적어도 하나의 활택제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 및 적어도 하나의 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다.
직장 투여용 약학 조성물은, 임의의 적합한 형태, 예를 들어 관장을 이용하여 직장을 통해 장 하부 내로 주입하기 위한 액체 또는 겔, 또는 좌약, 즉 직장 내로의 삽입을 위한 고체 투약 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있으며, 이는 적합한 분산, 습윤 또는 현탁제를 이용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 이에 제한되지는 않지만, 물, 링거 용액, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPCD), 트윈(Tween)-80과 같은 계면활성제, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 흡입용으로 제형화되는 경우, 임의의 적당한 형태, 예를 들어 액체 또는 미세 분말로 존재할 수 있으며, 가압 계량 용량 흡입기, 액체 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 분무기, 가열 기화기, 전기수력학적 분무기 등과 같이 당업계에 알려진 임의의 적합한 장치를 이용하여 투여될 수 있다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 본 발명의 약학 조성물은 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하여, 이에 의해 더 구체적으로, 상기 정의된 바와 같이, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어 연속적으로, 매일, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 예를 들어 몇주, 몇개월, 몇년, 또는 몇십년의 다양한 기간 동안 투여될 수 있다. 투약량은 환자의 상태에 따라 달라질 것이며, 의사에 의해 적절하다고 여겨지는 바에 따라 때때로 결정될 것이다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학 조성물에 사용되는 활성제의 용량을, 원하는 치료 효과를 달성하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 서서히 증가시키기 위하여, 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 시작할 수 있을 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 철분 과다 또는 불안정성 철의 상승된 수준의 방지, 억제, 감소 또는 개선에 있어서의 이용을 위한, 상기 정의된 바와 같은 철 킬레이터 조합, 즉 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화된 추가의 철 킬레이터의 조합에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화된 추가의 철 킬레이터의 조합의, 철분 과다 또는 불안정성 철의 상승된 수준의 방지, 억제, 감소 또는 개선을 위한 약학 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
앞서 나타낸 바와 같이, DFO는 인간 혈장으로부터 Fe 및 Zn과 같은 금속을 시험관 내에서 추출할 수 있다(Sooriyaarachchi and Gailer, 2010). 이에 따라 생리학적 조건 하에서, 동시에 또는 순차적으로 두 개의 별개의 조성물로부터의 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 금속 이온, 예를 들어, Zn- 또는 Ga-이온의 투여는(단, 두 개의 성분들의 투여 사이의 간격은, 먼저 투여된 성분의 적어도 주요 양이 순환에서 이용가능하게, 즉 두번째 성분이 투여되는 시간에 아직 배출되지 않도록 결정됨), 동일계내에서 금속-DFO 착화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형성을 초래할 것으로 생각된다.
따라서 본 발명은 추가로, 상기 정의된 방법과 유사하게, 그를 필요로 하는 대상체에서 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 대신, 상기 대상체는 일정량의 (i) DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 상기 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 금속 이온의 착화합물 형성시, 치료 유효량의 상기 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동일계내 형성을 위해, 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 철 외의 적어도 하나의 금속의 이온을 투여받으며, 이는 투여된 추가의 철 킬레이터와 함께 작용하여, 상기 대상체에서 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선한다.
특정 구현예에서, DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 금속 이온은 동일하거나 상이한 투여 방식을 이용하여, 36시간을 초과하지 않는 기간, 예를 들어 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 또는 36시간 이하의 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되며, 먼저 투여된 성분의 적어도 주요 양이 두번째 성분이 투여되는 시간에 체내 순환에서 이용가능하며, 상기 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 이에 따라 동일계내에서 형성될 수 있도록 한다.
본 명세서에서 상기 기재된 방법에 따라 투여될 수 있는 금속 이온 및 철 킬레이터의 예는 상기 열거되어 있다. 특정 구현예에서, 투여된 금속 이온은 Zn; Ga; 또는 Zn 및 상기 열거된 다른 비-철 금속 이온들 중 임의의 하나, 예를 들어, Ga의 혼합물인 이온이며, 예를 들어 여기서 Zn 이온 대 다른 비-철 금속 이온의 정량비는 100:1 내지 1:100의 범위이다.
투여된 금속 이온은 임의의 가능한 원자가 상태(특정 금속에 따라 달라짐)의 양이온 (염) 형태, 또는 헤테로원자-함유 모이어티를 갖는 방향족 및 비방향족 화합물, 예를 들어 카보닐 화합물, 히드록시 화합물, 헤테로시클릭 화합물과 같은 유기 화합물과의 착화합물 형태일 수 있다. 금속 착화합물을 형성하는 리간드(한자리, 두자리, 세자리 등)의 비제한적인 예는 아세테이트, 글루코네이트 및 아세틸아세톤, 트리스(2-아미노에틸)아민, 크라운 에테르, 포피린, 디알킬디티오포스페이트와 같은 알킬 포스페이트, 및 테르피리딘 및 피리티온 및 메탈로센과 같은 헤테로사이클이다.
예를 들어, 아연 이온은 아연 염, 예를 들어 ZnCl2 형태로 존재할 수 있거나, 아연 아세테이트, 아연 크라운 에테르, Zn-포피린/크라운 에테르 컨쥬게이트, 아연 프로토포르피린, 아연 클로로필 및 박테리오클로로필, 단량체성 아연 디알킬디티오포스페이트, 아연 아세틸아세톤(삼량체; Zn3(AcAc)6), 아연 테르피리딘(세자리; [Zn(Terpy)Cl2]), 아연 트리스(2-아미노에틸)아민, 탄산무수화효소(Zn 금속효소), 글루타메이트 카르복시펩티다제 II(Zn 금속효소), 디에틸아연(I) 및 데카메틸디징코센(II)과 같은 유기아연 화합물, 아연 글루코네이트, 및 아연 피리티온과 같은 착화합물로 존재할 수 있다. 갈륨 이온은 갈륨염, 예를 들어 GaCl3 형태로 존재할 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 동일계내에서 형성된 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 투여된 추가의 철 킬레이터는 임의의 정량비, 예를 들어 상기 정의된 바와 같이 100:1 대 1:100의 범위 내의 정량비일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은, (i) 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 A; 또는 약학 조성물 B 및 C(여기서, 약학 조성물 B는 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약학 조성물 C는 비-철 금속 이온을 포함함) 중 어느 하나; (ii) 선택적으로 비-산화환원 활성 금속 이온으로 부분적으로 또는 완전히 포화된 추가의 철 킬레이터를 포함하는 약학 조성물 D; 및 (iii) 상기 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 금속 이온의 착화합물 형성시 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동일계내 형성을 위하여, (a) 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선시키고, 이에 따라 더 구체적으로, 철분 과다로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여, 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 예를 들어, 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 또는 36시간 이하의 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 약학 조성물 A 및 D; 또는 (b) 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 약학 조성물 B, C 및 D를 투여하기 위한 안내사항을 포함하고, 이에 의해 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선시키고, 이에 따라 더 구체적으로, 심지어는 총 신체 철분 함량의 정상 범위 하에서도, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준으로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 키트를 제공한다.
특정 구현예에서, 약학 조성물 A에 포함된 비-철 금속-DFO 착화합물은, 임의의 정량비의, 아연-DFO 착화합물, 갈륨-DFO 착화합물, 망간-DFO 착화합물, 구리-DFO 착화합물, 알루미늄-DFO 착화합물, 바나듐-DFO 착화합물, 인듐-DFO 착화합물, 크롬-DFO 착화합물, 금-DFO 착화합물, 은-DFO 착화합물, 또는 백금-DFO 착화합물, 란타나이드-DFO 착화합물, 이들의 혼합물이다. 기타 구현예에서, 약학 조성물 C 내에 포함된 비-철 금속 이온은 임의의 정량비의 아연, 갈륨, 망간, 구리, 알루미늄, 바나듐, 인듐, 크로뮴, 금, 은, 백금, 란타나이드, 또는 이들의 혼합물의 이온이다. 금속 이온은 임의의 가능한 원자가 상태의 양이온 형태, 또는 상기 정의된 바와 같이, 헤테로원자-함유 모이어티를 갖는 방향족 및 비방향족 화합물과 같은 유기 화합물과의 착화합물 형태일 수 있다.
특정 구현예에서, 약학 조성물 A에 포함된 비-철 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물, Ga-DFO 착화합물, 또는 Zn-DFO 착화합물과 상기 열거된 다른 비-철 금속-DFO 착화합물들 중 임의의 하나, 예를 들어, Ga-DFO 착화합물의 혼합물이며, 예를 들어 상기 혼합물에서 상기 Zn-DFO 착화합물 대 상기 다른 금속-DFO 착화합물의 정량비는 100:1 내지 1:100의 범위이고; 또는 상기 약학 조성물 C는 Zn, Ga, 또는 Zn 및 상기 열거된 다른 금속 이온들 중 임의의 하나, 예를 들어 Ga 이온을 포함하며, 예를 들어 여기서, Zn 이온 대 다른 금속 이온의 정량비는 100:1 내지 1:100의 범위이다.
특정 구현예에서, 약학 조성물 A 내에 포함된 비-철 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양, 또는 대안적으로는 약학 조성물 B 내에 포함된 DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양, 및 약학 조성물 C 내에 포함된 비-철 금속 이온의 양은, 동일계내에서 투여된 또는 형성된 금속-DFO 착화합물, 및 추가의 철 킬레이터가 임의의 정량비, 예를 들어 상기 정의된 바와 같이 100:1 내지 1:100의 범위 내가 되도록 결정된다.
본 발명의 키트 내에 함유된 약학 조성물은, 상기 정의된 바와 같이, 임의의 적합한 투여 경로에 대해 각각 독립적으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 개시된 키트는 조성물들 중 각각 하나를 즉석 이용 형태, 예를 들어 국소, 코 또는 경구 투여용 액체로 제형화된 형태로 포함할 수 있거나, 대안적으로는 용매로 재구성되어 액체 경구 투약 형태를 제공할 수 있는 고체 조성물로서 하나 또는 두 조성물 모두를 포함할 수 있다. 하나 이상의 조성물이 용매를 이용하여 재구성되는 고체 형태로 제공되는 경우들에서, 키트는 재구성 용매 및 투여 전에 상기 용매 내에 상기 고체 조성물을 용해시키기 위한 안내사항을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 용매는 약학적으로 허용가능하여야 하며, 예를 들어 물, 인산완충 식염수(PBS)와 같은 수성 액체, 비수성 액체, 또는 수성 및 비수성 액체의 조합일 수 있다. 적합한 비수성 액체는, 이에 제한되지는 않지만, 오일, 에탄올과 같은 알코올, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류를 포함한다.
상기 정의된 구현예들 중 어느 하나에 따른, 본 발명의 키트는 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하여, 이에 의해 그러한 의학적 병태로 특징지어지거나 그와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 설명 및 청구범위에 사용된 성분의 양 등을 나타내는 모든 수는 모든 경우에서 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수 파라미터는 본 발명에 의해 얻어지기를 바라는 원하는 특성들에 따라 최대 + 또는 - 10%만큼 변화할 수 있는 근사값이다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
실시예 1. 뮤린 모델에서 만성 신장병의 치료
본 연구에서는, 조합되어 함께 투여된, Zn-DFO 및 경구용 철 킬레이터 데페라시록스(Zn-DFX)의 아연 착화합물의 치료 효과를 래트의 CKD 모델 상에서 시험한다(Naito et al., 2015). 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 5/6 신장절제술에 의해 CKD를 유도한다. 수술한지 8주 후, 5/6 신장절제된 래트를 다음과 같이 5 개 군으로 분류한다: 제1군: 미처리; 제2군: 데페라시록스(DFX), 30 mg/kg/일, 3주 동안 경구 위관 영양에 의해 매일 처리; 제3군: Zn-DFX, 30 mg/kg/일, 3주 동안 경구 위관 영양에 의해 매일 처리; 제4군: Zn-DFO, 6 mg/kg, 3주 동안 1주에 3회, i.p 주사에 의해 처리; 제5군: Zn-DFX 10 mg/kg/일, 3주 동안 1주에 3회 경구 위관 영양에 의해, i.p 주사에 의한 4 mg/kg Zn-DFO와 함께 처리. 가짜군(Sham-treated) 동물은 대조군으로서의 역할을 한다. 처리 후 3주 동안, 수축기 혈압, 뇨단백 분비 및 혈청 크레아티닌을 모니터링한다. 수술 후 6주에, 쥐를 안락사시키고, 철분 함량 및 신장 섬유증의 반-정량 평가를 위해 신장을 절제한다.
DFX, Zn-DFX 또는 Zn-DFO 단독을 이용한 어느 하나의 처리는 CKD 래트에서 뇨단백 분비 및 혈청 크레아티닌을 30%까지 감소시키는 것으로 예측되며, 혈압에 대한 효과는 예측되지 않는다. Zn-DFO 및 Zn-DFX와의 조합된 처리는, 개별적으로 제공된 경우보다 더 낮은 용량에서도 뇨단백 분비 및 혈청 크레아티닌을 약 80%까지, 정상 수준보다 약간 높은 농도로 감소시키는 것으로 예측된다. 나아가, 조합된 치료는 수축기 혈압을 약 155 mmHg에서 약 120 mmHg로 감소시키는 것으로 예측되는 한편, 대조군 동물들은 100 mmHg의 값을 보일 것이다.
이들 CKD 모델에서 신장 섬유증의 조직학적 평가(이는 문헌[Naito et al., 2015]에 기재된 바와 같음)는 중증도 점수를 CKD 군에서의 2.5에서 Zn-DFO- 및 Zn-DFX-처리군 각각에서 1.5(또는 미만)으로, 및 두 개의 착화합물의 조합으로 처리된 군에서 0.9로의 감소를 나타내는 것으로 예측된다. 신장 철분 함량 점수는 CKD 군에서 2.7에서, Zn-DFO 또는 Zn-DFX 어느 하나로 처리된 군 각각에서 1.8로, 및 두 개의 착화합물의 조합으로 처리된 군에서 1.5로 감소된 것으로 예측된다. 정상의 신장 철분 함량은 1.5로 예측된다.
실시예 2. 화학요법-유도된 심장근육병증의 치료
본 연구의 목적은 독소루비신-유도된 심장근육병증에 대하여, Ga-DFO 없이 또는 이와 함께 투여된, 덱스라족산 또는 아연-덱스라족산 착화합물의 보호 효과를 평가하는 것이었다.
C57BL/6 마우스에 독소루비신 20 mg/kg을 1회 i.p. 주사하고, 이후 5개의 군으로 나눈다: 제1군: 미처리; 제2군: 덱스라족산을 1회 용량 400 mg/kg로 i.v. 처리; 제3군: 덱스라족산의 아연 착화합물을 1회 용량 100 mg/kg로 i.v. 처리; 제4군: Ga-DFO 착화합물 6 mg/kg 처리, 및 제5군: Ga-DFO 4 mg/kg와 함께, 덱스라족산의 아연 착화합물을 1회 용량 50 mg/kg로 i.v. 처리. 동물을 21일 동안 모니터링하여, 이들의 생존률을 측정한다 (카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선). 21일에, 동물들을 희생시키고, 이들의 심장을 심장 리모델링 및 비대에 대하여 조직학적으로 분석한다(콜라겐 % 또는 면적).
독소루비신-주사되고 미처리된 마우스들의 약 90%가 연구 15일까지 사망할 것으로 예측되는 한편, 덱스라족산 단독 또는 아연-덱스라족산 착화합물 또는 Ga-DFO 착화합물 각각은 이 시점에서 추가의 악화 없이 약 50%로 생존률이 개선되는 것으로 예측된다. 아연-덱스라족산 착화합물의 Ga-DFO와의 조합된 투여는 생존율을 약 65%로 개선시키는 것으로 예측된다.
미처리된 군에서, 콜라겐은 면적의 약 10 내지 12%에 도달하는 것으로 예측되는 한편, 덱스라족산 단독, 아연-덱스라족산 착화합물 또는 Ga-DFO 착화합물 각각은 이 값을 각각 약 9%, 약 6% 및 약 6%로 감소시키는 것으로 예측된다. 아연-덱스라족산 착화합물 및 Ga-DFO와의 조합된 처리는 이를 추가로 약 5% 감소시키는 것으로 예측된다.
참고문헌
Figure pct00001
Figure pct00002

Claims (21)

  1. 금속-데스페리옥사민 B 착화합물(금속-DFO 착화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님), 및 추가의 철 킬레이터의 조합, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속-DFO 착화합물은 아연-, 갈륨-, 망간-, 구리-, 알루미늄-, 바나듐-, 인듐-, 크롬-, 금-, 은-, 또는 백금-DFO 착화합물, 란타나이드-DFO 착화합물, 또는 이들의 혼합물인, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물, Ga-DFO 착화합물, 또는 이들의 혼합물인, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물 및 Ga-DFO 착화합물의 혼합물이고, 상기 혼합물 내 상기 Zn-DFO 착화합물 대 상기 Ga-DFO 착화합물의 정량비는 100:1 대 1:100의 범위인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 추가의 철 킬레이터는 천연 사이드로포어(siderophore), 예컨대 데스페리옥사민 D 및 데스페리옥사민 E(노카르다민); 화학적으로 변형된 사이드로포어, 예컨대 데스페리옥사민 B 유사체; 데스페리티오신; 코직산; 디히드록시벤조산; 합성 킬레이터, 예컨대 데페리프론, 에틸렌-디아민-테트라-아세트산, 클리오퀴놀, 디메르캅토숙신산, O-트렌속스, 데페라시록스, 덱스라족산, 타크피르, 트리아핀, 디메르카프롤, 페니실라민, 피리독살 이소니코티노일 히드라존, 및 디-2-피리딜케톤 티오세미카르바존; 파이토케미컬, 예컨대 제니스테인, 피트산, 테아플라빈, 에피갈로카테킨 갈레이트, 케르세틴, 리구스트라진, 바이칼린, 바이칼레인, 플로라놀, 콜라비론, 아포시닌, 플라반-3-올, 및 커큐민; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 추가의 철 킬레이터는 금속이 없는 형태인, 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 추가의 철 킬레이터는 아연, 갈륨, 망간, 구리, 알루미늄, 바나듐, 인듐, 크롬, 금, 은, 백금, 란타나이드, 또는 이들의 혼합물과의 착화합물 형태인, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조합 내 상기 금속-DFO 착화합물 대 상기 추가의 철 킬레이터의 정량비는 100:1 대 1:100의 범위인, 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 경구, 설하, 구강, 직장, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 흉막내, 기관내, 피부, 피하, 경피, 피내, 코, 질, 안구, 귀, 또는 국소 투여, 또는 흡입용으로 제형화된, 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선하기 위한, 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 판토텐네이트 키나아제-연관 신경퇴화(PKAN), 인간 면역결핍 바이러스 감염 및 후천성 면역 결핍 증후군(HIV/AIDS), 뇌내 출혈, 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 간부전, 신부전, 겸상-세포(sickle-cell) 질환, 파킨슨병, 프레드리히 실조증(Friedreich's ataxia), 지중해빈혈증(thalassemia), 근위축성 축삭 경화증(ALS), 뇌 철분 축적으로 인한 신경퇴화 (NBIA), 표재성 철색소침착증(superficial siderosis), 조영제 유발 급성 신장 손상(CI-AKI), 줄기세포 이식으로 인한 철분 과다, 털곰팡이증, 급성 골수성 백혈병(ACM), 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 용혈성 빈혈, 만발성 피부 포르피린, 말라리아, 급성 림프구성 백혈병, 혈철증, 비알코올성 지방간염, 재생불량성 빈혈, 당뇨병성 신장 질환, 사구체신염, 류머티즘성 관절염, 내독소혈증, 뇌졸중, 만성 신장병(CKD), 전신경화증, 윌슨병, 멘케스병, 교모세포종, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 만성 호혈성 활액막염, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 정신분열증, 시스틴뇨증, 담즙성 간경변증, 리슈만편모충증, 다발성 경화증, 담관암종, 원발 경화 쓸개관염(PSC), 중금속 중독, 자가면역성 뇌척수염증, 암종, 섬유육종, 섬유종, 조직구종, 점액육종, 안지오점액종, 선종, 중피종, 간모세포종, 선암종, 담관암종, 낭선종, 흑색종, 육종, 혈관종, 기형종, 선근종, 평활근육종, 호산성과립세포종, 반전성 유두종, 유두종, 항암화학요법-유도된 철분 과다, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 진성 당뇨병, 대사 증후군, 또는 건선의 치료를 위한, 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 기계력, 허혈, 제초제 또는 살충제와 같은 독성제, 또는 출혈에 의해 야기된 손상과 같이, 손상에 의해 유도된 장애 또는 병태의 치료를 위한, 약학 조성물.
  13. 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준의 방지, 억제, 감소 또는 개선에 있어서의 이용을 위한, 금속-데스페리옥사민 B 착화합물(금속-DFO 착화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님), 및 추가의 철 킬레이터의 조합.
  14. 철분 과다 또는 불안정성 철의 상승된 수준의 방지, 억제, 감소 또는 개선을 위한 약학 조성물 제조에서, 금속-데스페리옥사민 B 착화합물(금속-DFO 착화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 상기 금속은 철이 아님), 및 추가의 철 킬레이터의 조합의 용도.
  15. (i) 금속-데스페리옥사민 B 착화합물(금속-DFO 착화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 A; 또는 약학 조성물 B 및 C(여기서, 약학 조성물 B는 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약학 조성물 C는 철이 아닌 금속 이온을 포함함) 중 어느 하나;
    (ii) 추가의 철 킬레이터를 포함하는 약학 조성물 D; 및
    (iii) 상기 DFO 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 금속 이온의 착화합물 형성시, 금속-DFO 착화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동일계내 형성을 위하여, (a) 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 약학 조성물 A 및 D; 또는 (b) 36 시간을 초과하지 않는 기간 내에, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 약학 조성물 B, C 및 D를 투여하기 위한 안내사항
    을 포함하고, 이에 의해 철분 과다 또는 불안정성 철분의 상승된 수준을 방지, 억제, 감소 또는 개선시키는, 키트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 금속-DFO 착화합물은 아연-, 갈륨-, 망간-, 구리-, 알루미늄-, 바나듐-, 인듐-, 크롬-, 금-, 은- 또는 백금-DFO 착화합물, 란타나이드-DFO 착화합물, 또는 이들의 조합이거나; 상기 약학 조성물 C는 아연, 갈륨, 망간, 구리, 알루미늄, 바나듐, 인듐, 크롬, 금, 은, 백금, 란타나이드, 또는 이들의 혼합물의 이온을 포함하는 것인, 키트.
  17. 제15항에 있어서, 상기 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물, Ga-DFO 착화합물, 또는 이들의 혼합물이거나; 상기 약학 조성물 C는 Zn, Ga, 또는 Zn 및 Ga 모두의 이온을 포함하는 것인 키트.
  18. 제17항에 있어서, 상기 금속-DFO 착화합물은 Zn-DFO 착화합물 및 Ga-DFO 착화합물의 혼합물이고, 상기 혼합물에서 상기 Zn-DFO 착화합물 대 상기 Ga-DFO 착화합물의 정량비는 100:1 대 1:100의 범위이거나; 상기 약학 조성물 C는 Zn 및 Ga 이온 모두를 포함하고, Zn 이온 대 Ga 이온의 정량비는 100:1 대 1:100의 범위인 키트.
  19. 제15항에 있어서, 상기 추가의 철 킬레이터는 천연 사이드로포어, 예컨대 데스페리옥사민 D, 및 데스페리옥사민 E(노카르다민); 화학적으로 변형된 사이드로포어, 예컨대 데스페리옥사민 B 유사체; 데스페리티오신; 코직산; 디히드록시벤조산; 합성 킬레이터, 예컨대 데페리프론, 에틸렌-디아민-테트라-아세트산, 클리오퀴놀, 디메르캅토숙신산, O-트렌속스, 데페라시록스, 덱스라족산, 타크피르, 트리아핀, 디메르카프롤, 페니실라민, 피리독살 이소니코티노일 히드라존, 및 디-2-피리딜케톤 티오세미카르바존; 또는 파이토케미컬, 예컨대 제니스테인, 피트산, 테아플라빈, 에피갈로카테킨 갈레이트, 케르세틴, 리구스트라진, 바이칼린, 바이칼레인, 플로라놀, 콜라비론, 아포시닌, 플라반-3-올, 및 커큐민; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 추가의 철 킬레이터는 금속이 없는 형태인 키트.
  21. 제19항에 있어서, 상기 추가의 철 킬레이터는 아연, 갈륨, 망간, 구리, 알루미늄, 바나듐, 인듐, 크롬, 금, 은, 백금, 란타나이드, 또는 이들의 혼합물을 갖는 착화합물 형태인 키트.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230054147A (ko) * 2021-10-15 2023-04-24 아주대학교산학협력단 데페록사민을 포함하는 근감소증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021078937A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Treatment of stat3 related diseases by iron chelators
AU2022325806A1 (en) * 2021-08-13 2024-03-28 The University Of Kansas Small-particle size polymeric chelators
CN114191425A (zh) * 2021-12-13 2022-03-18 亚宝药业集团股份有限公司 2,4-二羟基苯甲酸在治疗铁过载疾病食品药品中的应用
CN115400082A (zh) * 2022-08-19 2022-11-29 浙江萃泽医药科技有限公司 含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法
CN115282281B (zh) * 2022-09-28 2022-12-13 智泽童康(广州)生物科技有限公司 铁死亡抑制剂在制备防治胆道疾病的药物中的应用
CN117065087A (zh) * 2023-10-16 2023-11-17 中国人民解放军总医院第四医学中心 一种黑磷壳聚糖dfo温敏水凝胶的制备方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91047A (en) * 1989-07-19 1993-06-10 Yissum Res Dev Co Zinc complexes for the treatment of free radical- induced diseases
US5618838A (en) * 1993-06-18 1997-04-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Gallium complexes for the treatment of free radical-induced diseases
US6258847B1 (en) * 1996-09-25 2001-07-10 Samir Chachoua Use of 2-mercaptoethanolamine (2-MEA) and related aminothiol compounds and copper(II)-3,5 di-isopropyl salicylates and related compounds in the prevention and treatment of various diseases
JP2009545547A (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレーターを使用した内分泌機能不全の処置
US8975294B2 (en) * 2009-08-19 2015-03-10 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Desferrioxamine-metal complexes for the treatment of immune-related disorders
JP7003045B2 (ja) * 2016-02-11 2022-02-04 シェヴィオン モデハイ 神経変性の治療のための方法及び医薬組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230054147A (ko) * 2021-10-15 2023-04-24 아주대학교산학협력단 데페록사민을 포함하는 근감소증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

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