KR20200115545A - Mica/b 항체 및 사용 방법 - Google Patents

Mica/b 항체 및 사용 방법 Download PDF

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KR20200115545A
KR20200115545A KR1020207023978A KR20207023978A KR20200115545A KR 20200115545 A KR20200115545 A KR 20200115545A KR 1020207023978 A KR1020207023978 A KR 1020207023978A KR 20207023978 A KR20207023978 A KR 20207023978A KR 20200115545 A KR20200115545 A KR 20200115545A
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KR
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monoclonal antibody
seq
antigen
amino acid
binding fragment
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KR1020207023978A
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Inventor
네일 깁슨
저스틴 채프만
신 두
Original Assignee
피디아이 테라퓨틱스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본원에 개시된 가변 중쇄 도메인 (VH), 가변 경쇄 도메인 (VL), 및 상보성 결정 영역을 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체, 뿐만 아니라 그의 방법 및 용도가 본원에 제공된다.

Description

MICA/B 항체 및 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2018년 1월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/621,892를 우선권으로 주장하며, 상기 출원은 본원에 참조로 포함된다.
MICA/B에 특이적으로 결합하여, 질환 세포에 대한 면역 반응을 조절하는 모노클로날 항체가 본원에 개시된다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호(SEQ ID NO): 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1과 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다.
특정 실시양태에서, 본원의 임의의 개시내용에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다.
특정 실시양태에서, 암의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩(shedding)을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 암의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 간세포 암종의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 간세포 암종을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제한다.
특정 실시양태에서, 간세포 암종의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 간세포 암종을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제한다.
특정 실시양태에서, 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준의 감소가 필요한 개체에게 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 가용성 MICA 단백질이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 가용성 MICB 단백질이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키거나 또는 억제하여, 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 개체는 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 상승된 수준을 특징으로 하는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준의 감소가 필요한 개체에게 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, MICA 단백질은 가용성 MICA 단백질이다. 일부 실시양태에서, MICB 단백질은 가용성 MICB 단백질이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화되거나 또는 키메라이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키거나 또는 억제하여, 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 개체는 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 상승된 수준을 특징으로 하는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 암의 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본원의 임의의 개시내용에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 또한, 특정 실시양태에서, 암의 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본원의 임의의 개시내용에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다.
본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 실시양태를 기재하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 이해될 것이다:
도 1은 바이오레이어 간섭계에 의한 항체 PDI-1과 MICA 항원 (MICA*01 및 MICA*08)의 동역학 측정을 도시한다.
도 2는 ELISA에 의한 항체 PDI-1과 MICA/B 대립유전자의 결합을 예시한다.
도 3은 항체 PDI-1이 세포 표면 MICA에 결합함을 예시하며, 이는 MICA*04에 의해 형질감염된 TRAMP C2 세포의 세포 염색에 의해 평가된다.
도 4는 항체 PDI-1이 PLC/PRF/5 세포로부터의 MICA 쉐딩을 억제함을 예시한다.
도 5는 PDI-1이 PLC/PRF/5 세포의 NK-92 세포 매개된 세포독성을 증강시킴을 예시한다.
도 6은 PDI-1 항체를 이용하는 인간 간암 이종이식 모델의 혈청에서 가용성 MICA 수준의 측정을 예시한다.
일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원의 MICA/B 항체는 MICA/B 단백질 또는 그의 단편에 결합하고, 개체에서 면역 반응을 조절하여, 암 (예를 들어, 간세포 암종)을 치료한다.
주요 조직적합성 복합체 부류 I-관련된 쇄 A 및 B (MICA/B)는 천연 킬러 세포 (NK) 수용체 NKG2D에 대한 2가지 스트레스-유도성 리간드이며, NK 및 T 세포의 세포독성을 매개하는 데 중요한 역할을 한다. 발병한 세포 (예를 들어, 암 세포)에 의해 쉐딩된 가용성 MICA/B는 NKG2D 수용체의 결합을 통해 NK 및 T 세포를 둔감하게 만들어, 면역 반응을 저해한다. 따라서, MICA/B의 조절은 개체, 예를 들어 암으로 고통받는 개체에서 면역 반응을 조절하는 데 유용하다. MICA/B에 결합하고 그의 활성을 조절하는 항체는 암 치료를 위한 신규한 치료제의 개발에 바람직하다.
특정한 용어
본원에서 사용된 바와 같이, "MICA/B"는 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다, 예컨대 그들의 변이체, 이소형, 및 인간 MICA/B의 종 상동체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체"는 특이적 항원에 대해 결합 특이성을 나타내는 당단백질이다. 항체는 종종 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인 및 불변 도메인을 포함한다. 따라서, 대부분의 항체는 항원에 결합하는 항체의 부분을 함께 형성하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 갖는다. 각각의 가변 도메인 내에는 항원의 표면과 접촉하는, 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)에서 루프를 형성하는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)이 있다. 본원에서 항체는 항원에 결합할 수 있는 항체의 "항원 결합 부분" 또는 단편을 또한 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "키메라" 항체는, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 특정한 종으로부터 유래되거나 또는 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 그에 상동성인 중쇄 및/또는 경쇄의 부분을 갖지만, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 그에 상동성인 것인 항체이다 (예를 들어, [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)] 참조). 본원에서 "인간화 항체"는 항체 서열에서 치환된 인간 서열을 갖는 키메라 항체를 지칭한다.
용어 "수용자", "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 일부 경우에는 진단, 치료 또는 요법이 필요한 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 지칭한다. 치료의 목적을 위한 "포유동물"은 포유동물로 분류된 임의의 동물, 예컨대 인간, 가축 및 농장 동물, 및 실험실, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소, 양, 염소, 돼지, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 일부 경우에 효과를 얻기 위한 목적으로 작용제를 투여하거나 또는 절차를 수행하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/거나 질환 및/또는 질환의 증상의 부분적인 또는 완전한 치유를 이룬다는 점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 치료를 포함할 수 있고, (a) 질환에 취약할 수 있지만 아직 질환을 가진 것으로 진단된 적은 없는 대상체에서 질환 또는 질환의 증상 (예를 들어, 원발성 질환과 연관될 수 있거나 또는 원발성 질환에 의해 초래될 수 있는 질환)이 발생하는 것을 예방하고; (b) 질환을 억제하고, 즉, 그의 발생을 정지시키고; (c) 질환을 완화시키고, 즉, 질환의 퇴행을 초래하는 것을 포함한다. 치료는 암의 치료 또는 개선 또는 예방에서의 임의의 성공 지표, 예컨대 임의의 객관적인 또는 주관적인 파라미터, 예컨대 완해; 관해; 증상의 감소 또는 질환 상태를 환자에 대해 더욱 용인성이 되게 만듦; 퇴행 또는 쇠퇴의 속도를 늦춤; 또는 퇴행의 종점을 덜 쇠약하게 만듦을 지칭할 수 있다. 증상의 치료 또는 개선은 하나 이상의 객관적인 또는 주관적인 파라미터; 예컨대 의사에 의한 검사 결과를 기반으로 한다. 따라서, 용어 "치료"는 질환 (예를 들어, 암)과 관련된 증상 또는 상태를 예방하거나 또는 지연시키거나, 완화시키거나, 또는 그의 발생을 정지시키거나 또는 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료 효과"는 대상체에서 질환, 질환의 증상, 또는 질환의 부작용을 감소, 제거 또는 예방하는 것을 지칭한다.
"치료 유효량"은 일부 경우에 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 해당 질환에 대한 치료를 효과적이게 하는 데 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 및 "및"은 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는다면 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체"에 대한 언급은 복수개의 항체를 포함하고, "항체"에 대한 언급은 일부 실시양태에서 다중 항체 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모든 수치 값 또는 수치 범위는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는다면 이러한 범위 내의 또는 이러한 범위를 포괄하는 전체 정수, 및 범위 내의 또는 범위를 포괄하는 값 또는 정수의 분율을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 90-100% 범위에 대한 언급은 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 97% 등, 뿐만 아니라 91.1%, 91.2%, 91.3%, 91.4%, 91.5% 등, 92.1%, 92.2%, 92.3%, 92.4%, 92.5% 등을 포함한다. 또 다른 예에서, 1-5,000배 범위에 대한 언급은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20배 등, 뿐만 아니라 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5배 등, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5배 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약" 숫자는 해당 숫자를 포함하고 해당 숫자의 10% 아래에서부터 해당 숫자의 10% 위까지 이르는 범위를 지칭한다. "약"은 범위의 하한의 10% 아래에서부터 범위의 상한의 10% 위까지를 지칭한다.
MICA/B
일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체가 본원에 개시된다.
주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 I 쇄-관련된 유전자 A 및 유전자 B 단백질 (MICA/B)은 글리코실화된 다형체의 막-고정된 비전형적인 MHC 부류 I 단백질이다. MICA/B는 MHC 부류 I과 관련이 있고, 3개의 세포외 Ig-유사 도메인 (알파-1, 알파-2 및 알파-3), 막횡단 도메인 및 C-말단 세포질 꼬리를 포함하는 유사한 도메인 구조를 갖는다. 그러나, MICA/B는 β2-마이크로글로불린과 회합하지 않고, CD8 결합 부위가 결여되어 있고, 임의의 항원을 제시하지 않는다. MICA/B는 면역 이펙터 세포, 예컨대 NK, NKT 및 두 αβ 및 γδ CD8+ T 세포 상의 C-유형 렉틴-유사 활성화 수용체 천연 킬러 그룹 2D (NKG2D)에 대한 리간드이다. MICA/B와 NKG2D의 상호작용은 종양 감시 및 면역 반응에서 소정의 역할을 한다.
MICA/B 단백질은 일반적으로 정상 세포에서는 낮은 수준으로 발현되지만, 스트레스 받은 또는 형질전환된 세포 (예를 들어, 암 세포)에서는 높은 수준으로 유도된다. NKG2D-보유 면역 이펙터 세포와 세포 표면 상에서 MICA/B 리간드를 발현하는 스트레스 받은 또는 발병한 세포 사이의 상호작용은, MICA/B 발현 세포를 결국 사멸시키는, 스트레스 받은/발병한 세포에 대한 세포 면역 반응을 생성한다. 암 세포에서, 말단절단된 MICA/B 단백질 (막횡단 도메인 및 세포질 꼬리는 결여되었지만, 알파- 1, -2 및 -3 도메인을 포함하는 3개의 세포외 도메인을 보유하는 단백질)은 프로테아제의 작용에 의해 혈액으로 빈번하게 쉐딩되고, 이펙터 면역 세포 상에 있는 그의 의도된 수용체인 NKG2D의 하향-조절 (수용체 내재화)을 일으킨다. 일부 실시양태에서, MICA/B 당단백질이 세포 내에서 생성되고, 이는 일상적으로 세포 표면 막-결합되지 않고, 대신에 엑소좀 내에 혼입되어 면역 세포 상의 NKG2D 수용체와의 상호작용이 일어나는 세포의 외부로 방출된다. 암 세포의 표면으로부터 쉐딩된 이들 말단절단된 또는 가용성 MICA/B 리간드는 유인 분자와 같이 기능하고, 면역 이펙터 세포, 예컨대 NK, NKT 및 다양한 CD8+ T 세포 상의 NKG2D 수용체의 하향-조절을 초래한다. 일부 실시양태에서, 가용성 MICA/B의 형성은, 선천적 방어 시스템 (그의 고유 역할은 형질전환된 세포를 찾아서 파괴하는 것임)의 이펙터가 이들 유인 리간드 분자의 면역저해 작용에 의해 차단되어, 암 세포가 면역계로부터 숨어서 체크되지 않은 채로 성장할 수 있게 하는 비정상적인 상황을 초래한다.
간세포 암종 (HCC)
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 MICA/B 항체는 MICA/B 단백질 또는 그의 단편에 결합하고, 개체에서 면역 반응을 조절하여, 암 (예를 들어, 간세포 암종)을 치료한다.
간세포 암종 (HCC)은 간의 주요 악성종양이고, 기저 만성 간 질환 및 경화증을 가진 개체에서 주로 발생한다. 종양은 국소 확장, 간내 확산 및 원위 전이로 진행된다. B형 간염 및 C형 간염은 개체에서 만성 간 질환의 발생 및 HCC의 후속적인 발생을 초래한다. 비만, 당뇨병 및 알콜 남용은 개체에서 HCC의 후속적인 발생을 초래하는 일부 다른 원인이다.
MICA/B 항체
MICA/B 단백질에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 적어도 1개의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 적어도 1개의 경쇄를 포함한다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. VH 및 VL 및 CDR의 아미노산 서열은 항체의 항원 결합 특이성 및 항원 결합 강도를 결정한다. VH 및 VL 및 CDR의 아미노산 서열은 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 항체는 MICA 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICB 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 단백질의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICB 단백질의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICA 단백질인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 가용성 MICA 단백질인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICA 단백질 및 가용성 MICA 단백질 둘 다인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICB 단백질인 MICB 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 가용성 MICB 단백질인 MICB 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICB 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다인 MICB 단백질에 결합한다.
일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체는 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라이다.
MICA/B 항체 가변 도메인
경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 경쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 중쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
경쇄 가변 도메인 (VL) 및 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 아미노산 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개의 아미노산이 변형된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 2개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 3개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 4개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 5개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 6개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 7개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 8개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 9개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 2개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 3개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 4개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 5개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 6개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 7개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 8개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 9개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함한다.
MICA/B 항체 상보성 결정 영역
경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 경쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다.
중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다.
경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 및 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다.
치료 및 사용 방법
본원에 개시된 MICA/B 항체의 투여를 포함하는, 암 (예를 들어, 간세포 암종)의 치료가 필요한 개체에서 암 (예를 들어, 간세포 암종)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 개시된 MICA/B 항체의 투여를 포함하는, 가용성 MICA/B 단백질의 수준의 감소가 필요한 개체에서 가용성 MICA/B 단백질의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다.
중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다.
경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 및 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함한다.
경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 경쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 중쇄를 갖는 MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
경쇄 가변 도메인 (VL) 및 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항체는 MICA 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICB 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 단백질의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICB 단백질의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICA 단백질인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 가용성 MICA 단백질인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICA 단백질 및 가용성 MICA 단백질 둘 다인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICB 단백질인 MICB 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 가용성 MICB 단백질인 MICB 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICB 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다인 MICB 단백질에 결합한다.
일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체는 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICB 단백질의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질의 쉐딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICB 단백질의 쉐딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다의 쉐딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질의 쉐딩을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICB 단백질의 쉐딩을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다의 쉐딩을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키거나 또는 억제하여, 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시킨다.
본원에 개시된 방법에서 사용하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 고려된다. 일부 실시양태에서, 항체는 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 피하 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 전신으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경구, 비내, 설하) 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 고약, 로션 또는 에멀젼으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 용액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 국소, 경구, 협측 또는 비강 투여를 위해 제형화된다.
일부 실시양태에서, 항체의 투여 이전에 개체를 모니터링한다. 증상을 확인하고, 그들의 중증도를 평가한다. 본원에 개시된 항체는 본원에서 논의되거나 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 바와 같이 단독으로 또는 추가의 치료와 조합하여 단일로 또는 시간에 걸쳐 다중으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 요법의 효능이 결정되도록 개체를 모니터링한다. 일부 실시양태에서, 증상 완화, 부작용 감소, 또는 증상 완화 및 부작용 감소의 조합의 측면에서 대상체의 원하는 반응 수준을 달성하기 위해 치료 용량 또는 빈도, 또는 용량 및 빈도를 변경시키도록 치료 결과에 대한 반응으로 치료 요법을 변형시킨다.
치료 유효량 또는 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 예를 들어, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.1 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 약 3.3 mg/kg, 약 3.4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 3.6 mg/kg, 약 3.7 mg/kg, 약 3.8 mg/kg, 약 3.9 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.1 mg/kg, 약 4.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 약 4.4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 4.6 mg/kg, 약 4.7 mg/kg, 약 4.8 mg/kg, 약 4.9 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 5.1 mg/kg, 약 5.2 mg/kg, 약 5.3 mg/kg, 약 5.4 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 5.6 mg/kg, 약 5.7 mg/kg, 약 5.8 mg/kg, 약 5.9 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 6.1 mg/kg, 약 6.2 mg/kg, 약 6.3 mg/kg, 약 6.4 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 6.6 mg/kg, 약 6.7 mg/kg, 약 6.8 mg/kg, 약 6.9 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 7.1 mg/kg, 약 7.2 mg/kg, 약 7.3 mg/kg, 약 7.4 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 7.6 mg/kg, 약 7.7 mg/kg, 약 7.8 mg/kg, 약 7.9 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 8.1 mg/kg, 약 8.2 mg/kg, 약 8.3 mg/kg, 약 8.4 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 8.6 mg/kg, 약 8.7 mg/kg, 약 8.8 mg/kg, 약 8.9 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 9.1 mg/kg, 약 9.2 mg/kg, 약 9.3 mg/kg, 약 9.4 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 약 9.6 mg/kg, 약 9.7 mg/kg, 약 9.8 mg/kg, 약 9.9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 10.1 mg/kg, 약 10.2 mg/kg, 약 10.3 mg/kg, 약 10.4 mg/kg, 약 10.5 mg/kg, 약 10.6 mg/kg, 약 10.7 mg/kg, 약 10.8 mg/kg, 약 10.9 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 11.1 mg/kg, 약 11.2 mg/kg, 약 11.3 mg/kg, 약 11.4 mg/kg, 약 11.5 mg/kg, 약 11.6 mg/kg, 약 11.7 mg/kg, 약 11.8 mg/kg, 약 11.9 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 12.1 mg/kg, 약 12.2 mg/kg, 약 12.3 mg/kg, 약 12.4 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 12.6 mg/kg, 약 12.7 mg/kg, 약 12.8 mg/kg, 약 12.9 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 13.1 mg/kg, 약 13.2 mg/kg, 약 13.3 mg/kg, 약 13.4 mg/kg, 약 13.5 mg/kg, 약 13.6 mg/kg, 약 13.7 mg/kg, 약 13.8 mg/kg, 약 13.9 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 14.1 mg/kg, 약 14.2 mg/kg, 약 14.3 mg/kg, 약 14.4 mg/kg, 약 14.5 mg/kg, 약 14.6 mg/kg, 약 14.7 mg/kg, 약 14.8 mg/kg, 약 14.9 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 15.1 mg/kg, 약 15.2 mg/kg, 약 15.3 mg/kg, 약 15.4 mg/kg, 약 15.5 mg/kg, 약 15.6 mg/kg, 약 15.7 mg/kg, 약 15.8 mg/kg, 약 15.9 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 16.1 mg/kg, 약 16.2 mg/kg, 약 16.3 mg/kg, 약 16.4 mg/kg, 약 16.5 mg/kg, 약 16.6 mg/kg, 약 16.7 mg/kg, 약 16.8 mg/kg, 약 16.9 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 17.1 mg/kg, 약 17.2 mg/kg, 약 17.3 mg/kg, 약 17.4 mg/kg, 약 17.5 mg/kg, 약 17.6 mg/kg, 약 17.7 mg/kg, 약 17.8 mg/kg, 약 17.9 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 18.1 mg/kg, 약 18.2 mg/kg, 약 18.3 mg/kg, 약 18.4 mg/kg, 약 18.5 mg/kg, 약 18.6 mg/kg, 약 18.7 mg/kg, 약 18.8 mg/kg, 약 18.9 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 19.1 mg/kg, 약 19.2 mg/kg, 약 19.3 mg/kg, 약 19.4 mg/kg, 약 19.5 mg/kg, 약 19.6 mg/kg, 약 19.7 mg/kg, 약 19.8 mg/kg, 약 19.9 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 용량을 포함하도록 고려된다. 일부 경우에, 치료 유효량 또는 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg의 용량을 포함하도록 고려된다.
본원의 치료 방법은 본원에 개시된 용량으로 MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MICA/B 항체의 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MICA/B 항체의 2회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MICA/B 항체의 3회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MICA/B 항체의 4회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MICA/B 항체의 5회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MICA/B 항체의 6회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 매일 투여한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 매주 투여한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여의 격주로 투여한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 매달 투여한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 3개월마다 투여한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 6개월마다 투여한다. 일부 실시양태에서, MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 매년 투여한다.
제약 조성물
본원에 개시된 MICA/B 항체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에서 사용하기 위한 부형제에는 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 히스티딘, 글리신, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화아연, 물, 덱스트로스, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 계면활성제 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트가 포함된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 화학요법제이다. 화학요법제에는 무엇보다도 세포독성제, 항대사제 (예를 들어, 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포아이소머라제 억제제 (예를 들어, 캄프토테신 유도체, 안트라센디온, 안트라시클린, 에피포도필로톡신, 퀴놀린 알칼로이드 등), 항미소관제 (예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 단백질 합성 억제제 (예를 들어, 세팔로탁신, 캄프토테신 유도체, 퀴놀린 알칼로이드), 알킬화제 (예를 들어, 알킬 술포네이트, 에틸렌이민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금 유도체, 트리아젠 등), 알칼로이드, 테르페노이드, 및 키나제 억제제가 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 및 치료제는 동일한 제형 중에 있다. 일부 실시양태에서, 항체 및 치료제는 상이한 제형 중에 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 다른 치료제의 투여 이전에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 다른 치료제의 투여와 동시에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 다른 치료제의 투여 이후에 사용된다.
일부 실시양태에서, 제약 제형은 특정한 국소, 국부 또는 전신 투여 또는 전달 경로에 적합하도록 제조된다. 따라서, 제약 제형은 특정한 경로에 의한 투여에 적합한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 본원의 조성물에 대한 투여 경로의 비제한적인 구체적인 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 피내, 근육내, 피하, 흉막내, 경피 (국소), 경점막, 두개내, 척수내, 안내, 직장, 경구 (소화관), 점막 투여, 및 치료 방법 및 투여 프로토콜에 적합한 임의의 다른 제형이다.
일부 실시양태에서, 비경구 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 멸균성 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 황산수소나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성을 조정하는 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조정된다.
주사용 제약 제형은 멸균성 수성 용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균성 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균성 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, 크레모포어(Cremophor) EL™ (바스프(BASF), 뉴저지주 파시패니), 또는 포스페이트 완충된 염수 (PBS)가 포함된다. 일부 실시양태에서, 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 또는 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질이다. 일부 실시양태에서, 유동성은 예를 들어 코팅제, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 항박테리아제 및 항진균제에는 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살이 포함된다. 일부 실시양태에서, 등장화제, 예를 들어 당; 폴리알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 또는 염화나트륨이 조성물에 포함된다. 일부 경우에, 흡수를 지연시키는 작용제가 또한 포함되고, 일부 실시양태에서, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 또는 젤라틴은 주사가능한 조성물의 흡수를 연장시킨다.
일부 실시양태에서, 멸균성 주사가능한 제형은 상기 성분들 중 하나 또는 이들의 조합물과 함께 적절한 용매 중에서 필요한 양의 활성 조성물을 포함시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 임의의 다른 성분을 함유하는 멸균성 비히클에 활성 조성물을 도입시킴으로써 제조된다. 멸균성 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균성 분말의 경우, 제조 방법으로는 예를 들어 활성 성분 및 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 이들의 이전에 제조된 용액으로부터 수득하는 진공 건조 및 동결 건조가 포함된다.
경점막 또는 경피 투여의 경우, 장벽을 침투하기에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여의 경우에는 세제, 담즙산염, 및 푸시드산 유도체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 경점막 투여는 비강 스프레이, 흡입 기기 (예를 들어, 흡인기) 또는 좌제의 사용을 통해 달성된다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 연고, 고약, 겔, 크림 또는 패치로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 제약 제형은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 보호하는 담체, 예컨대 제어된 방출 제형 또는 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 국소, 국부 또는 전신 전달 또는 제어된 또는 지속된 방출을 달성하기 위해 제조 물품, 예컨대 이식편 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 이용하여 제형을 또한 전달한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 설명하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 본원에 기재된 방법과 함께 본 실시예는 이제 바람직한 실시양태를 대표하고, 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 청구항의 범위에 의해 한정되는 바와 같이 본 발명의 개념 내에 포함되는 그의 변형 및 다른 용도는 관련 기술분야의 기술자에 의해 이루어질 것이다.
실시예 1: MICA/B 모노클로날 항체 생성 및 스크리닝
항체는 관련 기술분야의 통상적인 기술, 예를 들어 [Kohler and Milstein, 1975, Nature 256(5517):495-7; Coligan et al., supra, sections 2.5.1-2.6.7; Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc. (1992); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane, eds., Cold Spring Harbor Press, New York (1988); Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols in Methods Mol Biol., Vol. 378, Albitar M., ed., Humana Press (2007)]을 이용하여 제조되며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 모노클로날 항체는 면역원의 투여 및 항체를 제조하는 B-세포의 후속적인 단리에 의해 마우스에서 생성된다. 이어서, B-세포를 B-세포의 동일한 종의 또 다른 안정한 세포 유형에 융합시켜 하이브리도마를 생성함으로써 불멸화시킨다. 하이브리도마 클론을 ELISA를 이용하여 항원 (MICA/B)에 결합하는 그들의 능력에 대해 스크리닝한다. 개별 B-세포는 그의 주요 아미노산 서열 및 그의 근본적인 유전자 서열에 의해 정의되는 하나의 특이적 항체를 제조한다 (즉, 클론적으로 단일특이적임). MICA/B와의 특이적 결합을 나타내는 모노클로날 항체는 통상적인 방법, 예컨대 단백질-A 세파로즈에 의한 친화도 크로마토그래피, 크기-배제 크로마토그래피, 및 이온-교환 크로마토그래피를 이용하여 하이브리도마 배양물로부터 단리되고 정제된다 (예를 들어, [Coligan, et al., supra, sections 2.7.1-2.7.12 and sections 2.9.1-2.9.3; Barnes, et al., Purification of Immunoglobulin G (IgG), in Methods Mol. Biol., Vol. 10, pages 79- 104, Humana Press (1992)] 참조).
실시예 2: PDI-1 항체 결합 동역학 측정
친화도 동역학을 포르테바이오 옥텟 레드(ForteBio Octet Red)96 분석기 상에서 결정하였다. 간략히, 실온에서 PBS + 0.1% BSA + 0.02% 트윈-20 (pH 7.2)의 검정 완충제 중에서 딥 앤 리드(Dip and Read)™ 항-마우스 IgG Fc 포획 (AMC) 바이오센서 (포르테바이오(ForteBio)) 상에서 PDI-1 (30㎍/ml)을 포획하였다. 센서를 검정 완충제로 세척한 다음, 검정 완충제 중에서 5 분 동안 2배 희석 시리즈로 각각 정제된 6xHis-MICA*08 및 6xHis-MICA*01 단백질 (100nM)과 함께 인큐베이션하여, 항체와 단백질 항원의 회합 동역학을 결정하였다. 이어서, 센서를 검정 완충제 중에서 10 분 동안 인큐베이션하여, 해리 동역학을 결정하였다. 생성된 동역학 파라미터를 1:1 모델을 이용하여 포르테바이오 분석 스위트 8.0에 의해 계산하였다. 이들 검정에 대한 결과는 도 1에 도시된다.
실시예 3: MICA/B 대립유전자에 대한 PDI-1 항체 결합
재조합 MICA*01, MICA*02, MICA*04, MICA*08, MICA*09, 및 MICB 단백질을 50mM 탄산나트륨 완충제, pH 9.6 중에서 1㎍/ml로 희석하고, 웰당 100ul 중 100ng으로 고결합 96-웰 마이크로플레이트 (코닝(Corning) #9018) 상에 코팅하였다. 다음 날 아침, 코팅된 ELISA 플레이트를 TBS-트윈-20, pH 7.4로 3회 세척한 다음, 수퍼블록(SuperBlock) T20 차단 완충제 (피어스(Pierce) #37536)로 차단하였다. 차단시킨 후, ELISA 플레이트를 TBS-T로 1회 세척하고, 연속 희석된 PDI-1 항체 (0-1㎍/ml)와 함께 대략 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후에, ELISA 플레이트를 TBS-T로 3회 세척한 다음, 염소 항-마우스 IgG (H+L)-HRP 접합체 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific) #626520)와 함께 45 분 동안 실온에서 진탕시키면서 (~400rpm) 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후에, ELISA 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하고, 색상 발현이 충분할 때까지 웰당 100ul로 고감도 액체 기질(Super Sensitive Liquid Substrate) TMB (시그마(Sigma) #T4444)와 함께 인큐베이션하였다. 웰당 100ul로 1N 황산에 의해 반응을 중단시켰다. 광학 밀도 (OD) 값을 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450nm에서 측정하였다. 이 검정의 결과가 도 2에 도시된다.
실시예 4: 세포 표면 MICA에 대한 PDI-1 항체 결합
마우스 전립선 선암종 TRAMP-C2 세포 (TC2) (ATCC, 버지니아주 마나사스)를 사용하여 MICA*04 대립유전자를 발현하는 안정한 세포주 (TC2-MICA-04)를 생성하였다. PDI-1과 TC2-MICA-04의 결합은 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 간략히, 세포를 먼저 라이브/데드 근적외선 염색(LIVE/DEAD Near IR Stain) (써모(Thermo))에 의해 4℃에서 30 분 동안 염색한 다음, FACS 완충제 (1X PBS 중 1mM EDTA, 25mM HEPES, 2% FBS)에 의해 원심분리함으로써 1회 세척하였다. 약 2-3x105개 TC2-MICA-04 세포를 500ng PDI-1 항체를 함유하는 100μl의 FACS 완충제와 함께 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션한 후, 100μl의 2μg/ml PE 접합된 염소-항-마우스 IgG (바이오레전드(Biolegend), 캘리포니아주 샌 디에고) 이차 Ab와 함께 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 1회 세척하고, FACS 분석을 위해 FACS 완충제에 의해 재현탁된 세포 펠렛을 살아있는 세포 상에서 게이팅하였다. 모 TC2 세포와 비교하여 유의하게 더 높은 PE 형광 신호가 TC2-MICA-04 세포에 의해 관찰되었고, 이는 PDI-1과 표면 발현된 MICA의 결합을 나타내었다. 이 검정에 대한 결과는 도 3에 도시된다.
실시예 5: PDI-1 항체는 PLC/PRF/5 세포로부터 MICA 쉐딩을 억제한다
4x104개 PLC/PRF/5 세포 (간세포 암종) (ATCC, 버지니아주 마나사스)를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, PDI-1 및 음성 대조군 항체를 각각 함유하는 100μl 완전 배지 (MEM + 10% FBS, 써모, 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로 세포를 처리하고, 37℃에서 또 다른 날 동안 인큐베이션하였다. 쉐딩된 MICA를 함유하는 세포 상청액을 이용하여 가용성 MICA의 수준을 ELISA에 의해 결정하였다. 간략히, 96-웰 플레이트를 100μl의 2μg/ml 포획 Ab 항-인간 MICA/MICB, 클론 6D4 (바이오레전드, 캘리포니아주 샌 디에고)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 차단시킨 다음, 세포 상청액 및 MICA 표준과 함께 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후에, 플레이트를 세척하고, 비오틴에 의해 접합된 100μl의 500ng/ml 검출 Ab (항-인간-MICA mAb, 클론 159227, 알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스)와 함께 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 100μl의 HRP 접합된 스트렙타비딘 (HRP-SA) (알앤디 시스템즈, 미네소타주 미네아폴리스)을 웰에 첨가하고, 30 분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 TMB에 의해 4 분 동안 발현시키고, 1N 황산에 의해 중단시키고, 450nm에서 흡광도를 검출하였다. 가용성 MICA 수준을 표준 곡선으로부터 보간하였다. 이 검정에 대한 결과는 도 4에 도시된다.
실시예 6: PDI-1 항체는 PLC/PRF/5 세포에 대한 NK-92 세포 매개된 세포독성을 증강시킨다
10% FBS를 갖는 RPMI-1640 중에서 PLC/PRF/5 (표적) 세포를 현탁시키고, 96-웰 편평 바닥 플레이트 (코스타(Costar)) 상에 6000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 PDI-1 항체 (10㎍/ml)와 함께 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 칼세인 AM (1μM)에 의해 37℃, 5% CO2에서 3 시간 동안 표지시켰다. 웰을 세척한 다음, 10% FBS를 갖는 RPMI-1640 중에 현탁된 NK-92 세포 (이펙터)를 지정된 다양한 이펙터-대-표적 (E:T) 비로 웰에 첨가하고, 표적 세포와 함께 4 시간 동안 공동배양하였다. 배양 마지막에, 상청액을 제거하고, PBS로 교체하고, 빅터(VICTOR) 다중표지 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 칼세인 AM 신호를 측정하였다. 이소타입 매칭된 비반응성 이뮤노글로불린 (알앤디) 항체를 대조군으로 사용하였다. 이 검정에 대한 결과는 도 5에 도시된다.
실시예 7: 가용성 MICA 샌드위치 ELISA
96-웰 고결합 플레이트 (코스타 #9018)를 4℃에서 밤새 탄산나트륨 완충제 (50 mM pH 9.6) 중 200 ng/웰의 항-MICA 포획 항체에 의해 100 μl 부피로 코팅한 다음, 수퍼블록 T20 (피어스 #37536)으로 차단시키고, TBS-T로 세척하였다. 다음으로, 수퍼블록 T20 또는 재조합 MICA*08 표준 중에서 1:3으로 희석된 인간 간암 이종이식 모델로부터의 혈청 샘플을 플레이트에 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 2 시간 인큐베이션한 후에, 플레이트를 TBS-T로 3회 세척한 다음, 수퍼블록 T20 중에서 1 μg/ml로 희석된 비오티닐화된 PDI-1 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. 1 시간 인큐베이션한 후에, 플레이트를 TBS-T로 3회 세척한 다음, 웰당 100 μl로 수퍼블록 T20 중 스트렙타비딘-HRP 접합체 (인비트로겐(Invitrogen) #SNN2004) 1/5000 희석액과 함께 45 분 동안 인큐베이션하였다. 45 분 인큐베이션한 후에, 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하였다. 다음으로, ELISA에 대한 고감도 액체 기질 TMB (시그마 T4444)를 웰당 100 μl로 첨가하고, 색을 발현시켰다. 웰당 100 μl의 1N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 결과물을 450 nm에서 결정되는 O.D.에 의해 측정하였다. 이 검정에 대한 결과는 도 6에 도시된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태가 단지 예시적으로 제공됨이 관련 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않고 수많은 변형, 변화 및 치환이 관련 기술분야의 기술자에 의해 수행될 것이다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 다양한 대안이 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범위를 한정하고, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조체, 및 그들의 등가물이 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> PDI THERAPEUTICS, INC. <120> MICA/B ANTIBODIES AND METHODS OF USE <130> 53620-701.601 <140> PCT/US2019/015025 <141> 2019-01-24 <150> 62/621,892 <151> 2018-01-25 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Thr Ser Leu Leu His Ser Gly 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Gln Gln Tyr Ser Lys Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly 1 5 10 15 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Asn Tyr Gly Asn Tyr Leu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 7 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Leu Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gln Tyr Thr Ser Leu Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 8 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Ser Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Phe Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn His Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Tyr Gly Asn Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 9 <211> 234 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly 35 40 45 Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Leu 50 55 60 Lys Leu Leu Ile Gln Tyr Thr Ser Leu Leu His Ser Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser 100 105 110 Lys Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln 130 135 140 Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln 165 170 175 Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg 195 200 205 His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro 210 215 220 Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 225 230 <210> 10 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys 20 25 30 Lys Ser Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Phe Gly Tyr Thr 35 40 45 Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly 50 55 60 Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr 65 70 75 80 Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala 85 90 95 Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn His Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala 100 105 110 Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Asn Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro 130 135 140 Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser 145 150 155 160 Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 165 170 175 Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro 180 185 190 Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val 195 200 205 Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His 210 215 220 Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro 225 230 235 240 Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu 245 250 255 Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 260 265 270 Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 275 280 285 Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 290 295 300 Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 305 310 315 320 Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 325 330 335 Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro 340 345 350 Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 355 360 365 Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 370 375 380 Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 385 390 395 400 Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 405 410 415 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg 420 425 430 Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 435 440 445 Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 450 455 460 Thr Pro Gly 465 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 11 His His His His His His 1 5

Claims (186)

  1. 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  2. 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  3. 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  4. 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  5. 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 모노클로날 항체.
  20. 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  21. 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  22. 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  23. 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  24. 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  27. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  28. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  29. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  34. 제36항 또는 제33항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다안 모노클로날 항체.
  35. 제36항 또는 제33항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  36. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
  37. 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 모노클로날 항체.
  39. 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  40. 서열식별번호: 1과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  41. 서열식별번호: 1과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  42. 서열식별번호: 1과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  43. 서열식별번호: 1과 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  45. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  46. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  47. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  48. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  50. 제49항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  51. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  52. 제51항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  53. 제39항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  54. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  55. 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  56. 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  58. 제55항 또는 제56항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  59. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
  60. 제39항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
  61. 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 모노클로날 항체.
  62. 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  63. 서열식별번호: 4와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 90% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  64. 서열식별번호: 4와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 95% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  65. 서열식별번호: 4와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 99% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  66. 서열식별번호: 4와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 100% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 중쇄를 포함하거나, 또는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖지 않는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  68. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 90% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  69. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 95% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  70. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 99% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  71. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 100% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  72. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  73. 제72항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  74. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  75. 제74항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  76. 제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  77. 제62항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1 내지 10개의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
  78. 제62항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  79. 제62항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  81. 제78항 또는 제79항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 모노클로날 항체.
  82. 제62항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
  83. 제62항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
  84. 제62항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 모노클로날 항체.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  86. 암의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  89. 제88항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  90. 제86항 또는 제87항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  95. 제92항 또는 제93항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  96. 제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
  97. 제86항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
  98. 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 방법.
  99. 제86항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  100. 제86항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키는 것인 방법.
  101. 제86항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제하는 것인 방법.
  102. 제86항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 간세포 암종인 방법.
  103. 암의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  106. 제105항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  107. 제103항 또는 제104항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  108. 제107항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  109. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  110. 제103항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
  111. 제109항 또는 제110항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  112. 제109항 또는 제110항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  113. 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
  114. 제103항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
  115. 제103항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 방법.
  116. 제103항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  117. 제103항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키는 것인 방법.
  118. 제103항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제하는 것인 방법.
  119. 제103항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 간세포 암종인 방법.
  120. 간세포 암종의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 간세포 암종을 치료하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  124. 제120항 또는 제121항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  125. 제124항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  126. 제120항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  127. 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
  128. 제126항 또는 제127항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  129. 제126항 또는 제127항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  130. 제120항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
  131. 제120항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
  132. 제120항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 방법.
  133. 제120항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  134. 제120항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키는 것인 방법.
  135. 제120항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제하는 것인 방법.
  136. 간세포 암종의 치료가 필요한 개체에게 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 간세포 암종을 치료하는 방법.
  137. 제136항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  138. 제136항 또는 제137항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  139. 제138항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  140. 제136항 또는 제137항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  141. 제140항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  142. 제136항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  143. 제136항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
  144. 제142항 또는 제143항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  145. 제142항 또는 제143항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다인 방법.
  146. 제136항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
  147. 제136항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
  148. 제136항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 방법.
  149. 제136항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  150. 제136항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키는 것인 방법.
  151. 제136항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 억제하는 것인 방법.
  152. 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준의 감소가 필요한 개체에게 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 방법.
  153. 제152항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  154. 제152항 또는 제153항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  155. 제154항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  156. 제152항 또는 제153항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  157. 제156항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  158. 제152항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  159. 제152항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
  160. 제158항 또는 제159항에 있어서, MICA 단백질이 가용성 MICA 단백질인 방법.
  161. 제158항 또는 제159항에 있어서, MICB 단백질이 가용성 MICB 단백질인 방법.
  162. 제152항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
  163. 제152항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
  164. 제152항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 방법.
  165. 제152항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키거나 또는 억제하여, 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  166. 제152항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 상승된 수준을 특징으로 하는 암을 가진 것인 방법.
  167. 제166항에 있어서, 암이 간세포 암종인 방법.
  168. 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준의 감소가 필요한 개체에게 서열식별번호: 4와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 5와 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 6과 적어도 80% 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 방법.
  169. 제168항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1) 서열, 서열식별번호: 2와 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2) 서열, 및 서열식별번호: 3과 적어도 80% 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 서열 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  171. 제170항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  172. 제168항 또는 제169항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  173. 제172항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
  174. 제168항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  175. 제168항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질, 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
  176. 제174항 또는 제175항에 있어서, MICA 단백질이 가용성 MICA 단백질인 방법.
  177. 제174항 또는 제175항에 있어서, MICB 단백질이 가용성 MICB 단백질인 방법.
  178. 제168항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2, 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
  179. 제168항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
  180. 제168항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화되거나 또는 키메라인 방법.
  181. 제168항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 쉐딩을 감소시키거나 또는 억제하여, 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  182. 제168항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질, 또는 이들 둘 다의 상승된 수준을 특징으로 하는 암을 가진 것인 방법.
  183. 제182항에 있어서, 암이 간세포 암종인 방법.
  184. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  185. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 모노클로날 항체.
  186. 제184항 또는 제185항에 있어서, 암이 간세포 암종인 모노클로날 항체.
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