JP7458993B2 - Mica/b抗体および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月25日付で出願された米国特許仮出願第62/621,892号の恩典を主張するものであり、この出願は参照により本明細書に組み入れられる。
MICA/Bに特異的に結合し、それにより疾患細胞に対する免疫応答を調節するモノクローナル抗体が本明細書において開示される。
[本発明1001]
SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1002]
SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1003]
SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1004]
SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1005]
SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1006]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1001~1005のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1007]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1001~1005のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1008]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1001~1005のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1009]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1001~1005のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1010]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1001~1005のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1011]
前記軽鎖が、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1001~1010のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1012]
前記重鎖が、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1001~1011のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1013]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1001~1012のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1014]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1001~1013のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1015]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1013または本発明1014のモノクローナル抗体。
[本発明1016]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1013または本発明1014のモノクローナル抗体。
[本発明1017]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1001~1016のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1018]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1001~1017のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1019]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1001~1018のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1020]
SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1021]
SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1022]
SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1023]
SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1024]
SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1025]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1020~1024のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1026]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1020~1024のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1027]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1020~1024のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1028]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1020~1024のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1029]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1020~1024のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1030]
前記重鎖が、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1020~1029のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1031]
前記軽鎖が、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1020~1030のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1032]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1020~1031のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1033]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1020~1032のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1034]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1036または本発明1033のモノクローナル抗体。
[本発明1035]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1036または本発明1033のモノクローナル抗体。
[本発明1036]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1020~1035のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1037]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1020~1036のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1038]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1020~1037のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1039]
SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1040]
SEQ ID NO: 1と少なくとも90%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも90%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも90%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1041]
SEQ ID NO: 1と少なくとも95%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも95%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも95%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1042]
SEQ ID NO: 1と少なくとも99%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも99%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも99%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1043]
SEQ ID NO: 1と少なくとも100%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも100%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも100%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1044]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1039~1043のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1045]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも90%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも90%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも90%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1039~1043のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1046]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも95%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも95%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも95%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1039~1043のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1047]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも99%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも99%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも99%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1039~1043のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1048]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と100%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と100%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と100%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1039~1043のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1049]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1039~1048のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1050]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1049のモノクローナル抗体。
[本発明1051]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1039~1048のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1052]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1051のモノクローナル抗体。
[本発明1053]
前記軽鎖が、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1039~1052のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1054]
前記重鎖が、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1039~1053のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1055]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1039~1054のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1056]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1039~1055のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1057]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1055または本発明1056のモノクローナル抗体。
[本発明1058]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1055または本発明1056のモノクローナル抗体。
[本発明1059]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1039~1058のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1060]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1039~1059のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1061]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1039~1060のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1062]
SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1063]
SEQ ID NO: 4と少なくとも90%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも90%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも90%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1064]
SEQ ID NO: 4と少なくとも95%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも95%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも95%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1065]
SEQ ID NO: 4と少なくとも99%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも99%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも99%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1066]
SEQ ID NO: 4と100%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と100%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と100%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1067]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1062~1066のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1068]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも90%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも90%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも90%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1062~1066のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1069]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも95%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも95%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも95%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1062~1066のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1070]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも99%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも99%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも99%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1062~1066のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1071]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と100%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と100%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と100%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1062~1066のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1072]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1062~1071のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1073]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1072のモノクローナル抗体。
[本発明1074]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1062~1071のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1075]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1074のモノクローナル抗体。
[本発明1076]
前記重鎖が、SEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1062~1075のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1077]
前記軽鎖が、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列の少なくとも1~10個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、本発明1062~1076のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1078]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1062~1077のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1079]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1062~1078のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1080]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1078または本発明1079のモノクローナル抗体。
[本発明1081]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1078または本発明1079のモノクローナル抗体。
[本発明1082]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1062~1081のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1083]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1062~1082のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1084]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1062~1083のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1085]
本発明1001~1084のいずれかのモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1086]
SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の有効量を個体に投与する段階を含む、がんの処置を必要とする個体においてがんを処置する方法。
[本発明1087]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1086または1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1088の方法。
[本発明1090]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1086または1087のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1086~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1086~1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1092または本発明1093の方法。
[本発明1095]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1092または本発明1093の方法。
[本発明1096]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1086~1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1086~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1086~1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する、本発明1086~1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減する、本発明1086~1098のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを阻害する、本発明1086~1098のいずれかの方法。
[本発明1102]
がんが肝細胞癌である、本発明1086~1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の有効量を個体に投与する段階を含む、がんの処置を必要とする個体においてがんを処置する方法。
[本発明1104]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1103の方法。
[本発明1105]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1103または1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1105の方法。
[本発明1107]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1103または1104のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1103~1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1103~1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1109または本発明1110の方法。
[本発明1112]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1109または本発明1110の方法。
[本発明1113]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1103~1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1103~1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1103~1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する、本発明1103~1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減する、本発明1103~1115のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを阻害する、本発明1103~1115のいずれかの方法。
[本発明1119]
がんが肝細胞癌である、本発明1103~1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の有効量を個体に投与する段階を含む、肝細胞癌の処置を必要とする個体において肝細胞癌を処置する方法。
[本発明1121]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1120の方法。
[本発明1122]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1120または1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1122の方法。
[本発明1124]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1120または1121のいずれかの方法。
[本発明1125]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1124の方法。
[本発明1126]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1120~1125のいずれかの方法。
[本発明1127]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1120~1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1126または本発明1127の方法。
[本発明1129]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1126または本発明1127の方法。
[本発明1130]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1120~1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1120~1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1120~1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する、本発明1120~1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減する、本発明1120~1132のいずれかの方法。
[本発明1135]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを阻害する、本発明1120~1132のいずれかの方法。
[本発明1136]
SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の有効量を個体に投与する段階を含む、肝細胞癌の処置を必要とする個体において肝細胞癌を処置する方法。
[本発明1137]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1136または1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1138の方法。
[本発明1140]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1136または1137のいずれかの方法。
[本発明1141]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1140の方法。
[本発明1142]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1136~1141のいずれかの方法。
[本発明1143]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1136~1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、本発明1142または本発明1143の方法。
[本発明1145]
MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、本発明1142または本発明1143の方法。
[本発明1146]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1136~1145のいずれかの方法。
[本発明1147]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1136~1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1136~1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する、本発明1136~1148のいずれかの方法。
[本発明1150]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減する、本発明1136~1148のいずれかの方法。
[本発明1151]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを阻害する、本発明1136~1148のいずれかの方法。
[本発明1152]
SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の有効量を個体に投与する段階を含む、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルの低減を必要とする個体において可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する方法。
[本発明1153]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1152の方法。
[本発明1154]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1152または1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1154の方法。
[本発明1156]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1152または1153のいずれかの方法。
[本発明1157]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1156の方法。
[本発明1158]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1152~1157のいずれかの方法。
[本発明1159]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1152~1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
MICAタンパク質が、可溶性MICAタンパク質である、本発明1158または本発明1159の方法。
[本発明1161]
MICBタンパク質が、可溶性MICBタンパク質である、本発明1158または本発明1159の方法。
[本発明1162]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1152~1161のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1152~1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1152~1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減または阻害し、それにより、個体における可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する、本発明1152~1164のいずれかの方法。
[本発明1166]
前記個体が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルの上昇によって特徴付けられるがんを有する、本発明1152~1165のいずれかの方法。
[本発明1167]
前記がんが肝細胞癌である、本発明1166の方法。
[本発明1168]
SEQ ID NO: 4と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6と少なくとも80%同一の重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の有効量を個体に投与する段階を含む、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルの低減を必要とする個体において可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する方法。
[本発明1169]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 1と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 3と少なくとも80%同一の軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列の少なくとも1つを含む、本発明1168の方法。
[本発明1170]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1168または1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1170の方法。
[本発明1172]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、本発明1168または1169のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、本発明1172の方法。
[本発明1174]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合する、本発明1168~1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、本発明1168~1174のいずれかの方法。
[本発明1176]
MICAタンパク質が、可溶性MICAタンパク質である、本発明1174または本発明1175の方法。
[本発明1177]
MICBタンパク質が、可溶性MICBタンパク質である、本発明1174または本発明1175の方法。
[本発明1178]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab') 2 またはジスルフィド結合Fvから選択される、本発明1168~1177のいずれかの方法。
[本発明1179]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、本発明1168~1178のいずれかの方法。
[本発明1180]
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラである、本発明1168~1179のいずれかの方法。
[本発明1181]
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減または阻害し、それにより、個体における可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルを低減する、本発明1168~1180のいずれかの方法。
[本発明1182]
前記個体が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルの上昇によって特徴付けられるがんを有する、本発明1168~1181のいずれかの方法。
[本発明1183]
前記がんが肝細胞癌である、本発明1182の方法。
[本発明1184]
がんの処置を必要とする個体においてがんの処置で用いるための、本発明1001~1084のいずれかのモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1185]
がんの処置を必要とする個体においてがんを処置するための医薬の調製で用いるための、本発明1001~1084のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1186]
がんが肝細胞癌である、本発明1184または本発明1185の使用のための、モノクローナル抗体。
いくつかの態様において、MICA/Bに特異的に結合するモノクローナル抗体が本明細書において開示される。いくつかの態様において、本明細書におけるMICA/B抗体は、MICA/Bタンパク質またはその断片に結合して個体における免疫応答を調節し、それによりがん(例えば肝細胞癌)を処置する。
本明細書において用いられる場合、「MICA/B」は、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方をいい、それらの変種、アイソフォーム、およびヒトMICA/Bの種相同体を含む。
いくつかの態様において、MICA/Bに特異的に結合するモノクローナル抗体が本明細書において開示される。
いくつかの態様において、本明細書において開示されるMICA/B抗体は、MICA/Bタンパク質またはその断片に結合して個体における免疫応答を調節し、それによりがん(例えば肝細胞癌)を処置する。
MICA/Bタンパク質に特異的に結合する抗体が本明細書において提供される。いくつかの態様において、MICA/B抗体は、重鎖可変ドメイン(VH)を含む少なくとも1つの重鎖および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む少なくとも1つの軽鎖を含む。各VHおよびVLは、3つの相補性決定領域(CDR)を含む。VHおよびVLならびにCDRのアミノ酸配列は、抗体の抗原結合特異性および抗原結合強度を決定する。VHおよびVLならびにCDRのアミノ酸配列を表1に要約する。
軽鎖可変ドメイン(VL)を含む軽鎖を有するMICA/Bに特異的に結合する抗体が本明細書において開示される。いくつかの態様において、MICA/Bに結合する抗体は、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約70%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。いくつかの態様において、VLは、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を有する。いくつかの態様において、VLは、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を有する。
軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖を有するMICA/Bに特異的に結合する抗体が本明細書において開示される。いくつかの態様において、MICA/Bに結合する抗体は、SEQ ID NO: 1として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約70%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、SEQ ID NO: 2として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約70%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、およびSEQ ID NO: 3として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約70%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3の少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、MICA/Bに結合する抗体は、SEQ ID NO: 1として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、SEQ ID NO: 2として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、およびSEQ ID NO: 3として記載されるアミノ酸配列と少なくとも約75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3の少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、MICA/Bに結合する抗体は、SEQ ID NO: 1として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、SEQ ID NO: 2として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、およびSEQ ID NO: 3として記載されるアミノ酸配列と100%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3の少なくとも1つを含む。
本明細書において開示されるMICA/B抗体の投与を含む、がん(例えば肝細胞癌)の処置を必要とする個体においてがん(例えば肝細胞癌)を処置する方法が本明細書において提供される。
本明細書において開示されるMICA/B抗体と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物も本明細書において開示される。
抗体は当技術分野、例えば、参照により本明細書に組み入れられるKohler and Milstein, 1975, Nature 256(5517):495-7; Coligan et al., 前記, sections 2.5.1-2.6.7; Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc. (1992); およびAntibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane, eds., Cold Spring Harbor Press, New York (1988); Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols in Methods Mol Biol., Vol. 378, Albitar M., ed., Humana Press (2007)において公知の従来の技法を用いて調製される。モノクローナル抗体は、免疫原の投与と、それに続いて抗体を作るB細胞の分離によりマウスにおいて産生される。B細胞を次に、同じB細胞種の別の、安定した細胞型との融合により不死化して、ハイブリドーマを作る。ハイブリドーマクローンを、抗原(MICA/B)に結合する能力についてELISAを用いスクリーニングする。個々のB細胞は、その一次アミノ酸配列およびその基礎となる遺伝子配列によって定義される1つの特異的抗体(すなわち、クローン的に単一特異性である)を作る。MICA/Bへの特異的結合を示すモノクローナル抗体は、プロテインAセファロースを用いた親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーのような従来の方法論を用いて、ハイブリドーマ培養物から分離および精製される(例えば、Coligan, et al., 前記, sections 2.7.1-2.7.12およびsections 2.9.1-2.9.3; Barnes, et al., Purification of Immunoglobulin G (IgG), in Methods Mol. Biol., Vol. 10, pages 79-104, Humana Press (1992)を参照のこと)。
親和性の動態は、ForteBio Octet Red96分析機にて決定された。簡単に述べると、PDI-1 (30 μg/ml)は、PBS + 0.1% BSA + 0.02% Tween-20 (pH 7.2)のアッセイ緩衝液中で室温にてDip and Read(商標) Anti-mouse IgG Fc Capture (AMC) Biosensors (ForteBio)に捕捉された。センサーをアッセイ緩衝液中で洗浄し、その後、アッセイ緩衝液中5分間2倍希釈系列で、それぞれ、精製された6xHis-MICA*08および6xHis-MICA*01タンパク質(100 nM)とともにインキュベートして、抗体とタンパク質抗原との結合反応速度を決定した。センサーを次に、アッセイ緩衝液中で10分間インキュベートして、解離反応速度を決定した。結果として得られる反応速度パラメータは、ForteBio分析スイート8.0で1:1モデルを用い計算された。これらのアッセイ法の結果を図1に示す。
組み換えMICA*01、MICA*02、MICA*04、MICA*08、MICA*09、およびMICBタンパク質を50 mM炭酸ナトリウム緩衝液, pH 9.6中で1 μg/mlに希釈し、高結合性96ウェルマイクロプレート(Corning #9018)に、1ウェルあたり100 ul中100 ngでコーティングした。以下のmorningのコーティングされたELISAプレートをTBS-Tween-20, pH 7.4で3回洗浄し、その後、SuperBlock T20ブロッキング緩衝液(Blocking Buffer) (Pierce #37536)中でブロッキングした。ブロッキング後、ELISAプレートをTBS-Tで1回洗浄し、連続希釈したPDI-1抗体(0~1 μg/ml)とともに室温でおよそ2時間インキュベートした。インキュベーション後、ELISAプレートをTBS-Tで3回洗浄し、その後、ヤギ抗マウスIgG (H+L)-HRPコンジュゲート(ThermoFisher Scientific #626520)とともに振とう(およそ400 rpm)しながら室温で45分間インキュベートした。インキュベーション後、ELISAプレートをTBS-Tで3回洗浄し、発色が十分になるまで、1ウェルあたり100 ulのSuper Sensitive Liquid Substrate TMB (Sigma #T4444)とともにインキュベートした。1ウェルあたり100 ulの1 N硫酸で反応を停止した。マイクロプレートリーダーを用い450 nmで光学密度(OD)値を測定した。このアッセイ法の結果を図2に示す。
マウス前立腺腺癌TRAMP-C2細胞(TC2) (ATCC, Manassas, VA)を用いて、MICA*04対立遺伝子を発現する安定細胞株(TC2-MICA-04)を作製した。PDI-1のTC2-MICA-04への結合をフローサイトメトリーによって分析した。簡単に述べると、細胞を最初にLIVE/DEAD Near IR Stain (Thermo)で4℃にて30分間染色し、その後、FACS緩衝液(1×PBS中1 mM EDTA, 25 mM HEPES, 2% FBS)での遠心分離により1回洗浄した。約2~3×105個のTC2-MICA-04細胞を、PDI-1抗体500 ngを含有するFACS緩衝液100 μlとともに4℃で30分間インキュベートした後に、2 μg/ml PE結合ヤギ抗マウスIgG (Biolegend, San Diego, CA)二次Ab 100 μlとの4℃で30分間のインキュベーションを行った。次に細胞を1回洗浄し、FACS分析用のFACS緩衝液で細胞ペレットを再懸濁し、生細胞をゲーティングした。親TC2細胞と比較してTC2-MICA-04細胞で有意に高いPE蛍光シグナルが観察され、表面に発現したMICAへのPDI-1の結合が示された。このアッセイ法の結果を図3に示す。
4×104個のPLC/PRF/5細胞(肝細胞癌) (ATCC, Manassas, VA)を96ウェルプレートにプレーティングし、37℃で終夜インキュベートした。細胞を次に、それぞれ、PDI-1および陰性対照抗体を含有する完全培地(MEM + 10% FBS, Thermo, Grand Island, NY) 100 μlで処理し、37℃でさらに1日インキュベートした。シェディングしたMICAを含有する細胞上清を用いて、ELISAにより可溶性MICAのレベルを決定した。簡単に述べると、96ウェルプレートを、2 μg/mlの捕捉Abである抗ヒトMICA/MICB, クローン6D4 (Biolegend, San Diego, CA) 100 μlで4℃にて終夜コーティングした。プレートをブロッキングし、その後、細胞上清およびMICA標準物質とともに2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄し、続いてビオチンと結合した500 ng/mlの検出Ab (抗ヒト-MICA mAb, クローン159227, R&D Systems, Minneapolis, MN) 100 μlとの1時間のインキュベーションを行った。次に、HRP結合ストレプトアビジン(HRP-SA) (R&D Systems, Minneapolis, MN) 100 μlをウェルに加え、30分間インキュベートした。TMBで4分間サンプルを発色させ、1 N硫酸で停止させ、450 nmの吸光度で検出した。可溶性MICAレベルを標準曲線から補間した。このアッセイ法の結果を図4に示す。
PLC/PRF/5 (標的)細胞を、10% FBSを有するRPMI-1640に懸濁し、96ウェル平底プレート(Costar)中に細胞6000個/ウェルでプレーティングした。次に、細胞をPDI-1抗体(10 μg/ml)とともに24時間インキュベートした後、カルセインAM (1 μM)で3時間、37℃, 5% CO2にて標識した。ウェルを洗浄し、10% FBSを有するRPMI-1640に懸濁したNK-92細胞(エフェクタ)を次に、示されるようにエフェクタ 対 標的(E:T)比でウェルに加え、標的細胞とともに4時間共培養した。培養の最後に、上清を除去し、PBSと交換し、VICTORマルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いてカルセインAMシグナルを測定した。アイソタイプが適合する非反応性免疫グロブリン(R&D)抗体を対照として用いた。このアッセイ法の結果を図5に示す。
96ウェルの高結合性プレート(Costar #9018)を100 μlの容量にて炭酸ナトリウム緩衝液(50 mM pH 9.6)中200 ng/ウェルの抗MICA捕捉抗体により4℃で終夜コーティングし、その後、SuperBlock T20 (Pierce #37536)でブロッキングし、TBS-Tで洗浄した。次に、SuperBlock T20中で1:3に希釈されたヒト肝がん異種移植モデル由来血清サンプルまたは組み換えMICA*08標準物質をプレートに加え、RTで2時間インキュベートした。2時間のインキュベーション後、プレートをTBS-Tで3回洗浄し、その後、SuperBlock T20中で1 μg/mlに希釈されたビオチン化PDI-1検出抗体とともにインキュベートした。1時間のインキュベーション後、プレートをTBS-Tで3回洗浄し、その後、1ウェルあたり100 μlの、SuperBlock T20中1/5000希釈のストレプトアビジン-HRPコンジュゲート(Invitrogen #SNN2004)とともに45分間インキュベートした。45分のインキュベーション後、プレートをTBS-Tで3回洗浄した。次に、1ウェルあたり100 μlの、ELISA用のSupersensitive Liquid Substrate TMB (Sigma T4444)を加え、発色させた。1ウェルあたり100 μlの1 N H2SO4を加えることにより反応を停止させた。アウトプットは、450 nmで決定されたO.D.により測定された。このアッセイ法の結果を図6に示す。
Claims (8)
- SEQ ID NO: 1として記載される軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2として記載される軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、SEQ ID NO: 3として記載される軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列、SEQ ID NO: 4として記載される重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5として記載される重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6として記載される重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列を含む、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、SEQ ID NO: 9として記載されるアミノ酸配列を有しない軽鎖を含むか、またはSEQ ID NO: 10として記載されるアミノ酸配列を有しない重鎖を含む、該モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、および/または
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab')2またはジスルフィド結合Fvから選択される、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、および/または
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラであり、任意で、
前記MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、または
前記MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、
請求項1または2記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 請求項1~3のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- SEQ ID NO: 1として記載される軽鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 2として記載される軽鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、SEQ ID NO: 3として記載される軽鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列、SEQ ID NO: 4として記載される重鎖相補性決定領域1 (CDR1)配列、SEQ ID NO: 5として記載される重鎖相補性決定領域2 (CDR2)配列、およびSEQ ID NO: 6として記載される重鎖相補性決定領域3 (CDR3)配列を含む、
それを必要とする個体においてがんを処置する方法および/または可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質またはその両方のレベルを低減する方法における使用のための、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 7として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 8として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含む、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、MICAタンパク質、MICBタンパク質、またはMICAおよびMICBタンパク質の両方のα-3ドメインに結合する、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、免疫グロブリン全体、scFv、Fab、F(ab')2またはジスルフィド結合Fvから選択される、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、IgGまたはIgMである、および/または
前記モノクローナル抗体またはその断片が、ヒト化されているか、またはキメラであり、任意で、
前記MICAタンパク質が、膜結合MICAタンパク質、可溶性MICAタンパク質、またはその両方である、または
前記MICBタンパク質が、膜結合MICBタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方である、
請求項5記載の使用のためのモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - (a) (i) 前記個体が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のレベルの上昇によって特徴付けられるがんを有する、
(ii) 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを低減する、または
(iii) 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、可溶性MICAタンパク質、可溶性MICBタンパク質、またはその両方のシェディングを阻害する、および/または
(b) がんが肝細胞癌である、
請求項5または6記載の使用のためのモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - がんの処置を必要とする個体においてがんの処置における使用のための、請求項1~3のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、任意で、がんが肝細胞癌である、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
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