BR112020015142A2 - Anticorpos mica/b e métodos de uso - Google Patents

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Neil Gibson
Justin Chapman
Xin Du
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Pdi Therapeutics, Inc.
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Abstract

são providos aqui anticorpos que especificamente se ligam a mica/b tendo domínios variáveis de cadeia pesada (vh), domínios variáveis de cadeia leve (vl), e regiões determinantes de complementaridade reveladas aqui, assim como métodos e usos dos mesmos.

Description

ANTICORPOS MICA/B E MÉTODOS DE USO REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício Pedido Provisório US No. 62/621.892, depositado em 25 de janeiro de 2018, cujo pedido é incorporado aqui por referência.
SUMÁRIO
[0002] São revelados aqui anticorpos monoclonais que especificamente se ligam a MICA/B e, assim, modulam uma resposta imune contra células doentes.
[0003] Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada -
como SEQ ID NO: 7. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou
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fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO:
10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido
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especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
[0004] Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio -
variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
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Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo
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compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como
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SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um
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F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
[0005] Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) -
pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o
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anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3
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(CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da
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região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO:
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4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de
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aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de
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ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
[0006] Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região -
determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80%
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idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de
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complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da
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região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO:
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1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido
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pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado
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dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
[0007] Em certas modalidades, são reveladas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com qualquer uma das exposições aqui; e um carreador farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
[0008] Em certas modalidades, são revelados aqui métodos de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da -
região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou
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ambas. Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação, isto é, secreção, de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[0009] Em certas modalidades, são revelados aqui métodos de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de -
cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo -
monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[0010] Em certas modalidades, são revelados aqui métodos de tratamento de carcinoma hepatocelular em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo -
administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de -
cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA
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solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
[0011] Em certas modalidades, são revelados aqui métodos de tratamento de carcinoma hepatocelular em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em -
algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA ligada à membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB ligada à membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é
-
uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
[0012] Em certas modalidades, são revelados aqui métodos de redução do nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) -
pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
Em algumas modalidades, a proteína MICA é
-
proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz ou inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, assim reduzindo o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, no indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer caracterizado por níveis elevados de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[0013] Em certas modalidades, são revelados aqui métodos de redução do nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: -
6. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo
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especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, a proteína MICA é proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, a proteína MICB é proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz ou inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, assim reduzindo o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, no indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer caracterizado por níveis elevados de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.
[0014] Em certas modalidades, são revelados aqui anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos de acordo com qualquer uma das exposições aqui para uso no tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também são revelados aqui, em certas modalidades, anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, de acordo com qualquer uma -
das exposições aqui para uso na preparação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] Uma compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à seguinte descrição detalhada que especifica modalidades ilustrativas, em que princípios da invenção são utilizados, e os desenhos em anexo, em que: FIG. 1 ilustra medições cinéticas de anticorpo PDI-1 para antígenos MICA (MICA*01 e MICA*08) por interferometria BioLayer.
[0016] FIG. 2 exemplifica a ligação de anticorpo PDI-1 para alelos MICA/B por ELISA.
[0017] FIG. 3 exemplifica anticorpo PDI-1 que se liga à MICA de superfície celular, avaliado por coloração celular de célula TRAMP C2 transfectada com MICA*04.
[0018] FIG. 4 exemplifica anticorpo PDI-1 que inibe a eliminação ou excreção de MICA a partir de células PLC/PRF/5.
[0019] FIG. 5 exemplifica que PDI-1 intensifica a citotoxicidade mediada por células NK-92 de células PLC/PRF/5.
[0020] FIG. 6 exemplifica medição de níveis de MICA solúvel no soro de modelo de xenoenxerto de câncer de fígado humano usando anticorpo PDI-1.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0021] São revelados aqui, em algumas modalidades, anticorpos monoclonais que se ligam especificamente a -
MICA/B. Em algumas modalidades, os anticorpos MICA/B aqui se ligam a proteínas MICA/B ou fragmentos das mesmas e modulam resposta imune em um indivíduo, assim tratando o câncer (por exemplo, carcinoma hepatocelular).
[0022] Cadeias A e B relacionadas com a classe I do complexo de histocompatibilidade principal (MICA/B) são dois ligandos indutíveis por estresse para receptor de célula matadora natural (NK) NKG2D e desempenham um papel importante na mediação da citotoxicidade de células NK e T. MICA/B solúvel excretada por células doentes (por exemplo, células de câncer) dessensibiliza as células NK e T através da ligação do receptor NKG2D, assim suprimindo a resposta imune. Consequentemente, modulação de MICA/B é utilizável na modulação de uma resposta imune em um indivíduo, por exemplo, em um indivíduo sofrendo de câncer. Anticorpos se ligando a MICA/B e modulando sua atividade são desejáveis para o desenvolvimento de novas terapêuticas para o tratamento de câncer. Terminologia determinada
[0023] Como usado aqui, “MICA/B” refere-se à proteína MICA, proteína MICB ou ambas as proteínas MICAs e MICBs, incluindo suas variantes, isoformas e homólogos de espécies de MICA/B humano.
[0024] Como usado aqui, “anticorpo” refere-se a um glicoproteína que exibe especificidade de ligação para um antígeno específico. Um anticorpo com frequência compreende um domínio variável e um domínio constante em cada de uma cadeia pesada e um cadeia leve. Consequentemente, a maior parte dos anticorpos têm um domínio variável de cadeia pesada (VH) e um domínio variável de cadeia leve (VL) que -
forma juntos a porção do anticorpo que se liga do antígeno. Dentro de cada domínio variável estão três regiões determinantes de complementariedade (CDR) que formam laços no domínio variável de cadeia pesada (VH) e domínio variável de cadeia leve (VL) que contatam a superfície do antígeno. Anticorpos aqui também incluem “porção de ligação ao antígeno” ou fragmentos do anticorpo que são capazes de se ligar ao antígeno.
[0025] Como usado aqui, anticorpos "quiméricos" são anticorpos tendo uma porção das cadeias pesada e/ou leve idênticas com ou homólogas às sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencendo a uma classe ou subclasse particular de anticorpo, enquanto o restante da(s) cadeia(s) é idêntico com ou homólogo às sequências correspondentes em anticorpos derivados de outra espécie ou pertencendo a outra classe ou subclasse de anticorpo, assim como fragmentos de tais anticorpos, desde que eles exibem a atividade biológica desejada (ver, por exemplo, Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)). “Anticorpos humanizados” aqui se referem a anticorpos quiméricos tendo sequências humanas substituídas na sequência de anticorpo.
[0026] Os termos “recipiente”, “individual”, “indivíduo”, “hospedeiro”, e “paciente”, são usados de modo interpermutável aqui e, em alguns casos, fazem referência a qualquer indivíduo mamífero para quem o diagnóstico, tratamento ou terapia é desejado, particularmente humanos. "Mamífero" para fins de tratamento refere-se a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo humanos, animais domésticos e de criação, e de laboratório, -
zoológico, prática de esportes ou animais de estimação, como cães, cavalos, gatos, vacas, ovelhas, cabras, suínos, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, macacos, etc. Em algumas modalidades, o mamífero é humano.
[0027] Como usado aqui, os termos "tratamento", "tratar" e similares, em alguns casos, referem-se à administração de um agente, ou realização de um procedimento, com a finalidade de obter um efeito. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção completa ou parcial de uma doença ou sintoma da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de alcançar uma cura parcial ou completa para uma doença e/ou sintomas da doença. "Tratamento", como aqui usado, pode incluir o tratamento de uma doença ou distúrbio (por exemplo, câncer) em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir a doença ou um sintoma de uma doença de ocorrer em um indivíduo que pode estar predisposta à doença, mas ainda não foi diagnosticada como tendo a mesma (por exemplo, incluindo doenças que podem estar associadas com ou causadas por uma doença primária; (b) inibir a doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e (c) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença. Tratamento pode fazer referência a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhora ou prevenção de um câncer, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, como redução; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a condição da doença mais tolerável para o paciente; retardo na taxa de degeneração ou declínio; ou tornar o ponto final da degeneração menos debilitante. O tratamento ou a melhora dos sintomas é baseado em um ou mais parâmetros objetivos ou subjetivos; -
incluindo os resultados de um exame por um médico. Consequentemente, o termo "tratamento" inclui a administração dos compostos ou agentes da presente invenção para prevenir ou retardar, para aliviar ou para interromper ou inibir o desenvolvimento dos sintomas ou condições associadas a doenças (por exemplo, câncer). O termo "efeito terapêutico" refere-se à redução, eliminação ou prevenção da doença, sintomas da doença ou efeitos colaterais da doença no indivíduo.
[0028] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" em alguns casos significa a quantidade que, quando administrada a um indivíduo para tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar o tratamento para esta doença.
[0029] Como usado aqui, as formas singulares “um/uma”, “e” e “o/a” incluem as referências no plural salvo se o contexto claramente indicar o contrário. Assim, por exemplo, referência a “um anticorpo” inclui uma pluralidade de anticorpos e referência a “um anticorpo” em algumas modalidades inclui anticorpos múltiplos, e assim em diante.
[0030] Como usado aqui, todos os valores numéricos ou faixas numéricas incluem números inteiros dentro de ou englobando tais faixas e frações dos valores ou os inteiros dentro de ou englobando as faixas, salvo se o contexto claramente indicar o contrário. Assim, por exemplo, referência a uma faixa de 90-100%, inclui 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 97%, etc., assim como 91,1%, 91,2%, 91,3%, 91,4%, 91,5%, etc., 92,1%, 92,2%, 92,3%, 92,4%, 92,5%, etc., e assim em diante. Em outro exemplo, referência a uma faixa de 1-5.000 vezes inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, vezes, etc., -
assim como 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, vezes, etc., 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, vezes, etc., e assim em diante.
[0031] “Cerca de” um número, como usado aqui, refere-se a uma faixa incluindo o número e está na faixa de 10% abaixo desse número até 10% acima desse número. “Cerca de” uma faixa refere-se a 10% abaixo do limite inferior da faixa, se estendendo até 10% acima do limite superior da faixa. MICA/B
[0032] São revelados aqui, em algumas modalidades, anticorpos monoclonais que se ligam especificamente a MICA/B.
[0033] Proteínas de gene A e gene B relacionadas com Cadeia I da classe de complexo de histocompatibilidade principal (MHC) (MICA/B) são proteínas de classe I MHC não clássica, glicosiladas, polimórficas e ancoradas na membrana. MICA/B estão relacionadas com a classe I de MHC e têm estrutura de domínio similar compreendendo três domínios semelhantes a Ig extra-celulares (alfa-1, alfa-2 e alfa-3), um domínio transmembrana e uma cauda citoplásmica C-terminal. No entanto, MICA/B não se associam com a β2- microglobulina, são desprovidas de um sítio de ligação a CD8 e não apresentam quaisquer antígenos. MICA/B são ligandos para receptor de ativação semelhante a lectina tipo C de grupo 2D Natural Killer (NKG2D) em células efetoras imunes, incluindo NK, NKT e ambas as células CD8+ T αβ e γδ. A interação de MICA/B e NKG2D desempenha um papel na vigilância do tumor e resposta imune.
[0034] Proteínas MICA/B são expressadas normalmente em baixos níveis em células normais, mas são induzidas em -
maiores números em células estressadas ou transformadas (por exemplo, células de câncer). A interação de células efetoras imunes contendo NKG2D com células estressadas ou doentes expressando os ligandos de MICA/B sobre a superfície celular cria uma resposta imune celular contra a célula estressada/doente que culmina na morte das células expressando MICA/B.
Em células de câncer, as proteínas MICA/B truncadas (proteínas que são desprovidas do domínio transmembrana e cauda citoplásmica, mas retém os três domínios extracelulares compreendendo domínios alfa- 1, -2 e -3) são com frequência secretadas no sangue pela ação de proteases e resultam na modulação negativa (internalização do receptor) de seu receptor pretendido, NKG2D, em células imunes efetoras.
Em algumas modalidades, as glicoproteínas MICA/B são produzidas intracelularmente, que não são destinadas como uma rotina para se tornarem ligadas à membrana de superfície celular, mas, ao contrário, são incorporadas dentro dos exossomas e liberadas fora da célula, onde ocorre a interação com receptores NKG2D em células imunes.
Estes ligandos MICA/B truncados ou solúveis secretados a partir da superfície das células de câncer funcionam como moléculas de isca e levam a uma modulação negativa do receptor NKG2D em células efetoras imunes tais como NK, NKT e várias células T CD8+. Em algumas modalidades, a formação de MICA/B solúveis leva à situação incomum em que os efetores do sistema de defesa inato, cujo papel natural é procurar e destruir células transformadas, são desligados pelas ações imunossupressoras dessas moléculas de ligando de isca, permitindo assim que as células de câncer se escondam do sistema imune e cresçam de
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modo sem controle. Carcinoma Hepatocelular (HCC)
[0035] Em algumas modalidades, anticorpos MICA/B revelados aqui se ligam a proteínas MICA/B ou fragmentos das mesmas e modulam a resposta imune em um indivíduo, assim tratando o câncer (por exemplo, carcinoma hepatocelular).
[0036] Carcinoma hepatocelular (HCC) é uma doença maligna primária do fígado e ocorre predominantemente em indivíduos com doença hepática crônica subjacente e cirrose. Os tumores progridem com expansão local, disseminação intra-hepática e metástases distantes. Hepatite B e hepatite C predispõem os indivíduos ao desenvolvimento de doença hepática crônica e subsequente desenvolvimento de HCC. Obesidade, diabetes e abuso de álcool são algumas outras causas que predispõem os indivíduos ao desenvolvimento subsequente de HCC. Anticorpos MICA/B
[0037] São previstos aqui anticorpos que especificamente se ligam a proteínas MICA/B. Em algumas modalidades, anticorpos MICA/B compreendem pelo menos uma cadeia pesada compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH) e pelo menos uma cadeia leve compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL). Cada VH e VL compreende três regiões determinantes de complementariedade (CDR). As sequências de aminoácido de VH e VL e as CDRs determinam a especificidade de ligação ao antígeno e resistência de ligação ao antígeno do anticorpo. As sequências de aminoácido de VH e VL e de CDRs são resumidas na Tabela 1.
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Tabela 1: Sequências (PDI-1) de anticorpo monoclonal anti- MICA/B
SEQ ID
SEQUÊNCIA NO: CDR1 de SASQGISNYLN 1 cadeia leve CDR2 de TSLLHSG 2 cadeia leve CDR3 de QQYSKFPRT 3 cadeia leve CDR1 de cadeia GYTFTNYGMN 4 pesada CDR2 de cadeia INTYTGEPTYADDFKG 5 pesada CDR3 de cadeia NYGNYLFDY 6 pesada Domínio DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKP variável de DGTLKLLIQYTSLLHSGVPSRFSGSGSGTEYSLTISNLEP 7 cadeia leve EDIATYFCQQYSKFPRTFGGGTKLEIKR Domínio
QIQLVQSGPELKKSGETVKISCKAFGYTFTNYGMNWVKQA variável de PGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAY 8 cadeia
LQINHLKNEDTATYFCARNYGNYLFDYWGQGTTLTVSS pesada
METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIQMTQTTSSLSASLGDRVT ISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTLKLLIQYTSLLHSGVPS
RFSGSGSGTEYSLTISNLEPEDIATYFCQQYSKFPRTFGG Cadeia leve 9
GTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFY PKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLT LTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC** METDTLLLWVLLLWVPGSTGQIQLVQSGPELKKSGETVKI SCKAFGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTY ADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINHLKNEDTATYFCARNY GNYLFDYWGQGTTLTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSS
VTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLY Cadeia TLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGP 10 pesada TIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIV
TCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNST LRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKP KGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYV EWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVE RNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG**
[0038] Em algumas modalidades, os anticorpos especificamente se ligam a uma proteína MICA. Em algumas -
modalidades, os anticorpos especificamente se ligam a uma proteína MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos especificamente se ligam a ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a um domínio alfa-3 de uma proteína MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a um domínio alfa-3 de ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICA que é a proteína MICA ligada à membrana. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICA que é proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICA que é tanto a proteína MICA ligada à membrana como a proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICB que é proteína MICB ligada à membrana. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICB que é proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICB que é tanto a proteína MICB ligada à membrana como a proteína MICB solúvel.
[0039] Em algumas modalidades, anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B são anticorpos monoclonais. Em algumas modalidades, o anticorpo é um fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o anticorpo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma IgG ou uma IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo é quimérico.
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Domínio variável de anticorpo MICA/B
[0040] São revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia leve compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem um domínio variável de cadeia leve (VL) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
[0041] Adicionalmente, são revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia pesada compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem um domínio variável de cadeia pesada (VH) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VH tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VH tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como -
SEQ ID NO: 8.
[0042] Também são revelados aqui anticorpos se ligando a MICA/B compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) e um domínio variável de cadeia pesada (VH). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem um domínio variável de cadeia leve (VL) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia pesada (VH) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7 e o VH tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7 e o VH tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da -
sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 aminoácido de sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 é modificado.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 2 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 3 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 4 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 5 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 6 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 7 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 8 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 9 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são
-
modificados. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 aminoácido de sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 é modificado. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 2 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 3 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 4 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 5 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 6 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
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Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 7 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 8 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 9 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados. Regiões determinantes de complementariedade de anticorpo MICA/B
[0043] São revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia leve compreendendo uma região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, e uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo -
uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, e uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, e uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3.
[0044] Adicionalmente, são revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia pesada compreendendo uma região determinante de complementariedade de cadeia pesada (CDR). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, -
uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6.
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[0045] Também são revelados aqui anticorpos se ligando a MICA/B compreendendo uma região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve e uma região determinante de complementariedade de cadeia pesada (CDR). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3, uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, e uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%,
-
89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3, uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, e uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3, uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma
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sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, e uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Métodos de tratamento e uso
[0046] São previstos aqui métodos de tratamento de câncer (por exemplo, carcinoma hepatocelular) em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo a administração de um anticorpo MICA/B aqui revelado.
[0047] Adicionalmente, são previstos aqui métodos de redução do nível de proteínas MICA/B solúveis em um indivíduo em necessidade dos mesmos compreendendo administração de um anticorpo MICA/B aqui revelado.
[0048] Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, e uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de -
aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, e uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, e uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3.
[0049] Adicionalmente, são revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia pesada compreendendo uma região determinante de complementariedade de cadeia pesada (CDR). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, uma CDR3 de -
cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6.
[0050] Também são revelados aqui anticorpos se ligando a MICA/B compreendendo uma região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve e uma região -
determinante de complementariedade de cadeia pesada (CDR). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3, uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, e uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência
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de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3, uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 5, e uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem pelo menos uma de uma CDR1 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 1, uma CDR2 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 2, uma CDR3 de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 3, uma CDR1 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 4, uma CDR2 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada
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como SEQ ID NO: 5, e uma CDR3 de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 6.
[0051] São revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia leve compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem um domínio variável de cadeia leve (VL) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
[0052] Adicionalmente, são revelados aqui anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B tendo uma cadeia pesada compreendendo um domínio variável de cadeia pesada (VH). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem um domínio variável de cadeia pesada (VH) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VH tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas -
modalidades, o VH tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
[0053] Também são revelados aqui anticorpos se ligando a MICA/B compreendendo um domínio variável de cadeia leve (VL) e um domínio variável de cadeia pesada (VH). Em algumas modalidades, anticorpos se ligando a MICA/B compreendem um domínio variável de cadeia leve (VL) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia pesada (VH) tendo uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 70% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7 e o VH tem uma sequência de aminoácido pelo menos cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o VL tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7 e o VH tem uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
[0054] Em algumas modalidades, os anticorpos especificamente se ligam a uma proteína MICA. Em algumas modalidades, os anticorpos especificamente se ligam a uma -
proteína MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos especificamente se ligam a ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a um domínio alfa-3 de uma proteína MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a um domínio alfa-3 de ambas as proteínas MICA e MICB. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICA que é proteína MICA ligada à membrana. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICA que é proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICA que é tanto a proteína MICA ligada à membrana como a proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICB que é proteína MICB ligada à membrana. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICB que é proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam a uma proteína MICB que é tanto a proteína MICB ligada à membrana como a proteína MICB solúvel.
[0055] Em algumas modalidades, anticorpos que especificamente se ligam a MICA/B são anticorpos monoclonais. Em algumas modalidades, o anticorpo é um fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o anticorpo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma IgG ou uma IgM. Em algumas modalidades, o anticorpo é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo é quimérico.
[0056] Em algumas modalidades, os anticorpos revelados -
aqui reduzem o nível de proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui reduzem o nível de proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui reduzem o nível de tanto a proteína MICA solúvel como a proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui reduzem a eliminação, isto é, excreção, de proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui reduzem a eliminação de proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui reduzem eliminação de tanto a proteína MICA solúvel como a proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui inibem a eliminação de proteína MICA solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui inibem a eliminação de proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui inibem a eliminação de tanto a proteína MICA solúvel como a proteína MICB solúvel. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados aqui reduzem ou inibem eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, assim reduzindo o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
[0057] Qualquer via apropriada de administração é contemplada para uso com os métodos revelados aqui. Em algumas modalidades, o anticorpo é administrado por administração intravenosa. Em algumas modalidades, o anticorpo é administrado por administração subcutânea. Em algumas modalidades, o anticorpo é administrado localmente. Em algumas modalidades, o anticorpo é administrado sistemicamente (por exemplo, intravenosamente, -
intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamente, oralmente, intranasalmente, sublingualmente). Em algumas modalidades, o anticorpo é formulado como uma pomada, loção ou emulsão. Em algumas modalidades, o anticorpo é formulado como uma solução. Em algumas modalidades, o anticorpo é formulado para administração tópica, oral, bucal ou nasal.
[0058] Em algumas modalidades, o indivíduo é monitorado antes da administração do anticorpo. Os sintomas são identificados e sua severidade avaliada. Um anticorpo, como descrito aqui, é administrado sozinho ou em combinação com tratamentos adicionais, isoladamente ou multiplicando-se ao longo do tempo, como aqui discutido ou conhecido por um técnico no assunto. Em algumas modalidades, o indivíduo é monitorado de modo que a eficácia do regime de tratamento seja determinada. Em algumas modalidades, um regime de tratamento é modificado em resposta aos resultados preliminares do tratamento, de modo que a dose ou frequência do tratamento ou a dose e a frequência sejam alteradas de modo a atingir um nível desejado de resposta do indivíduo à luz do alívio dos sintomas, redução dos efeitos colaterais ou uma combinação de alívio dos sintomas e redução dos efeitos colaterais.
[0059] Quantidades terapeuticamente eficazes ou dosagens são contempladas de modo a incluir dosagens de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg, cerca de 0,02 mg/kg, cerca de 0,03 mg/kg, cerca de 0,04 mg/kg, cerca de 0,05 mg/kg, cerca de 0,06 mg/kg, cerca de 0,07 mg/kg, cerca de 0,08 mg/kg, cerca de 0,09 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg, cerca de 0,5 -
mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg, cerca de 0,7 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de 1,0 mg/kg, cerca de 1,1 mg/kg, cerca de 1,2 mg/kg, cerca de 1,3 mg/kg, cerca de 1,4 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,6 mg/kg, cerca de 1,7 mg/kg, cerca de 1,8 mg/kg, cerca de 1,9 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 2,1 mg/kg, cerca de 2,2 mg/kg, cerca de 2,3 mg/kg, cerca de 2,4 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 2,6 mg/kg, cerca de 2,7 mg/kg, cerca de 2,8 mg/kg, cerca de 2,9 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 3,1 mg/kg, cerca de 3,2 mg/kg, cerca de 3,3 mg/kg, cerca de 3,4 mg/kg, cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 3,6 mg/kg, cerca de 3,7 mg/kg, cerca de 3,8 mg/kg, cerca de 3,9 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,1 mg/kg, cerca de 4,2 mg/kg, cerca de 4,3 mg/kg, cerca de 4,4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 4,6 mg/kg, cerca de 4,7 mg/kg, cerca de 4,8 mg/kg, cerca de 4,9 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 5,1 mg/kg, cerca de 5,2 mg/kg, cerca de 5,3 mg/kg, cerca de 5,4 mg/kg, cerca de 5,5 mg/kg, cerca de 5,6 mg/kg, cerca de 5,7 mg/kg, cerca de 5,8 mg/kg, cerca de 5,9 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 6,1 mg/kg, cerca de 6,2 mg/kg, cerca de 6,3 mg/kg, cerca de 6,4 mg/kg, cerca de 6,5 mg/kg, cerca de 6,6 mg/kg, cerca de 6,7 mg/kg, cerca de 6,8 mg/kg, cerca de 6,9 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 7,1 mg/kg, cerca de 7,2 mg/kg, cerca de 7,3 mg/kg, cerca de 7,4 mg/kg, cerca de 7,5 mg/kg, cerca de 7,6 mg/kg, cerca de 7,7 mg/kg, cerca de 7,8 mg/kg, cerca de 7,9 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 8,1 mg/kg, cerca de 8,2 mg/kg, cerca de 8,3 mg/kg, cerca de 8,4 mg/kg, cerca de 8,5 mg/kg, cerca de 8,6 mg/kg, cerca de 8,7 mg/kg, cerca de 8,8 mg/kg, cerca de 8,9 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, cerca de 9,1 mg/kg, cerca de 9,2 mg/kg, cerca de 9,3 mg/kg, cerca de 9,4 mg/kg, cerca de 9,5
-
mg/kg, cerca de 9,6 mg/kg, cerca de 9,7 mg/kg, cerca de 9,8 mg/kg, cerca de 9,9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 10,1 mg/kg, cerca de 10,2 mg/kg, cerca de 10,3 mg/kg, cerca de 10,4 mg/kg, cerca de 10,5 mg/kg, cerca de 10,6 mg/kg, cerca de 10,7 mg/kg, cerca de 10,8 mg/kg, cerca de 10,9 mg/kg, cerca de 11 mg/kg, cerca de 11,1 mg/kg, cerca de 11,2 mg/kg, cerca de 11,3 mg/kg, cerca de 11,4 mg/kg, cerca de 11,5 mg/kg, cerca de 11,6 mg/kg, cerca de 11,7 mg/kg, cerca de 11,8 mg/kg, cerca de 11,9 mg/kg, cerca de 12 mg/kg, cerca de 12,1 mg/kg, cerca de 12,2 mg/kg, cerca de 12,3 mg/kg, cerca de 12,4 mg/kg, cerca de 12,5 mg/kg, cerca de 12,6 mg/kg, cerca de 12,7 mg/kg, cerca de 12,8 mg/kg, cerca de 12,9 mg/kg, cerca de 13 mg/kg, cerca de 13,1 mg/kg, cerca de 13,2 mg/kg, cerca de 13,3 mg/kg, cerca de 13,4 mg/kg, cerca de 13,5 mg/kg, cerca de 13,6 mg/kg, cerca de 13,7 mg/kg, cerca de 13,8 mg/kg, cerca de 13,9 mg/kg, cerca de 14 mg/kg, cerca de 14,1 mg/kg, cerca de 14,2 mg/kg, cerca de 14,3 mg/kg, cerca de 14,4 mg/kg, cerca de 14,5 mg/kg, cerca de 14,6 mg/kg, cerca de 14,7 mg/kg, cerca de 14,8 mg/kg, cerca de 14,9 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 15,1 mg/kg, cerca de 15,2 mg/kg, cerca de 15,3 mg/kg, cerca de 15,4 mg/kg, cerca de 15,5 mg/kg, cerca de 15,6 mg/kg, cerca de 15,7 mg/kg, cerca de 15,8 mg/kg, cerca de 15,9 mg/kg, cerca de 16 mg/kg, cerca de 16,1 mg/kg, cerca de 16,2 mg/kg, cerca de 16,3 mg/kg, cerca de 16,4 mg/kg, cerca de 16,5 mg/kg, cerca de 16,6 mg/kg, cerca de 16,7 mg/kg, cerca de 16,8 mg/kg, cerca de 16,9 mg/kg, cerca de 17 mg/kg, cerca de 17,1 mg/kg, cerca de 17,2 mg/kg, cerca de 17,3 mg/kg, cerca de 17,4 mg/kg, cerca de 17,5 mg/kg, cerca de 17,6 mg/kg, cerca de 17,7 mg/kg, cerca de 17,8
-
mg/kg, cerca de 17,9 mg/kg, cerca de 18 mg/kg, cerca de 18,1 mg/kg, cerca de 18,2 mg/kg, cerca de 18,3 mg/kg, cerca de 18,4 mg/kg, cerca de 18,5 mg/kg, cerca de 18,6 mg/kg, cerca de 18,7 mg/kg, cerca de 18,8 mg/kg, cerca de 18,9 mg/kg, cerca de 19 mg/kg, cerca de 19,1 mg/kg, cerca de 19,2 mg/kg, cerca de 19,3 mg/kg, cerca de 19,4 mg/kg, cerca de 19,5 mg/kg, cerca de 19,6 mg/kg, cerca de 19,7 mg/kg, cerca de 19,8 mg/kg, cerca de 19,9 mg/kg, cerca de ou 20 mg/kg. As quantidades terapeuticamente eficazes ou dosagens, em alguns casos, são contempladas de modo a incluir dosagens de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg.
[0060] Métodos de tratamento aqui compreendem uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B em doses aqui reveladas. Em algumas modalidades, métodos compreendem uma administração de anticorpos MICA/B. Em algumas modalidades, métodos compreendem duas administrações de anticorpos MICA/B. Em algumas modalidades, métodos compreendem três administrações de anticorpos MICA/B. Em algumas modalidades, métodos compreendem quatro administrações de anticorpos MICA/B. Em algumas modalidades, métodos compreendem cinco administrações de anticorpos MICA/B. Em algumas modalidades, métodos compreendem seis administrações de anticorpos MICA/B. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas diariamente. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas semanalmente. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas quinzenalmente. Em algumas -
modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas mensalmente. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas a cada três meses. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas a cada seis meses. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de anticorpos MICA/B são administradas anualmente. Composições farmacêuticas
[0061] Também são reveladas aqui composições farmacêuticas compreendendo anticorpos MICA/B revelados aqui e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0062] Em algumas modalidades, excipientes para uso com as composições aqui reveladas incluem ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, histidina, glicina, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de zinco, água, dextrose, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, N, N-dimetilacetamida, etanol, propileno glicol, polietileno glicol, monometil éter de dietileno glicol e tensoativo monooleato de polioxietileno-sorbitano.
[0063] Em algumas modalidades, as composições compreendem adicionalmente um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um agente quimioterapêutico. Os agentes quimioterapêuticos podem incluir, entre outros, agentes citotóxicos, agentes anti- metabólitos (por exemplo, antagonistas de folato, análogos de purina, análogos de pirimidina, etc.), inibidores de topoisomerase (por exemplo, derivados de camptotecina, -
antracenodiona, antraciclinas, epipodofilotoxinas, alcalóides de quinolina, etc.), agentes anti-microtúbulos (por exemplo, taxanos, vinca alcalóides), inibidores da síntese de proteína (por exemplo, cefalotaxina, derivados de camptotecina, alcalóides de quinolina), agentes alquilantes (por exemplo, alquil sulfonatos, etilenoiminas, mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, derivados de platina, triazenos, etc.), alcalóides, terpenóides e inibidores de quinase.
[0064] Em algumas modalidades, o anticorpo e o agente terapêutico estão na mesma formulação. Em algumas modalidades, o anticorpo e o agente terapêutico estão em diferentes formulações. Em algumas modalidades, anticorpo descrito aqui é usado antes da administração do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, anticorpo descrito aqui é usado concorrentemente com a administração do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, anticorpo descrito aqui é usado subsequente à administração do outro agente terapêutico.
[0065] Formulações farmacêuticas, em algumas modalidades, são levadas a serem compatíveis com uma via de entrega ou administração particular local, regional ou sistêmica. Assim, formulações farmacêuticas incluem carreadores, diluentes, ou excipientes apropriados para administração por vias particulares. Exemplos não limitativos específicos de vias de administração para composições aqui são administração parenteral, por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intradérmica, intramuscular, subcutânea, intra-pleural, transdérmica (tópica), transmucosa, intra-cranial, intra-espinal, intra-ocular, -
retal, oral (alimentar), mucosal, e qualquer outra formulação apropriada para o método de tratamento ou protocolo de administração.
[0066] Em algumas modalidades, soluções ou suspensões usadas para a aplicação parenteral incluem: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tal como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bissulfato de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminatetraacético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade, tal como cloreto de sódio ou dextrose. Em algumas modalidades, pH é ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.
[0067] Formulações farmacêuticas para injeção incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. Para administração intravenosa, carreadores apropriados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.), ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em algumas modalidades, o carreador é um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido e similares), ou misturas apropriadas dos mesmos. Fluidez é mantida, em algumas modalidades, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos.
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Agentes antibacterianos e antifúngicos incluem, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, e timerosal. Agentes isotônicos, por exemplo, açúcares; poliálcoois, tais como manitol ou sorbitol; ou cloreto de sódio, em algumas modalidades, são incluídos na composição. Em alguns casos, também é incluído um agente que retarda a absorção, em algumas modalidades, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina prolonga a absorção de composições injetáveis.
[0068] Em algumas modalidades, formulações injetáveis estéreis são preparadas incorporando a composição ativa na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes acima. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando a composição ativa em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e qualquer outro ingrediente. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, métodos de preparação incluem, por exemplo, secagem a vácuo e secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução previamente preparada do mesmo.
[0069] Para administração transmucosa ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Esses penetrantes são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados do ácido fusídico. Em algumas modalidades, a administração transmucosa é feita por meio do uso de pulverizações nasais, dispositivos de inalação (por exemplo, aspiradores) ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são -
formulados em unguentos, pomadas, géis, cremes ou adesivos.
[0070] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas são preparadas com veículos que protegem contra eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada ou material de retardo de tempo, como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila. As formulações, em certas modalidades, também são entregues usando artigos de manufatura, como implantes e sistemas de entrega microencapsulados para atingir a entrega local, regional ou sistêmica ou liberação controlada ou sustentada.
EXEMPLOS
[0071] Os seguintes exemplos são dados com o propósito de ilustrar várias modalidades da invenção e não se destinam a limitar a presente invenção de qualquer forma. Os presentes exemplos, junto com os métodos descritos aqui, são atualmente representativos de modalidades preferidas, são exemplares e não se destinam a ser limitações ao escopo da invenção. Alterações nos mesmos e outros usos, que estão englobados pelo espírito da invenção, como definido pelo escopo das reivindicações, poderão ocorrer aos técnicos. Exemplo 1: Geração e triagem de anticorpo monoclonal MICA/B
[0072] Os anticorpos são preparados usando técnicas convencionais conhecidas na arte, por exemplo, Kohler e Milstein, 1975, Nature 256(5517):495-7; Coligan et al., supra, seções 2.5.1-2.6.7; Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc. (1992); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow e Lane, eds., Cold Spring Harbor Press, New York (1988); Monoclonal Antibodies: Methods and -
Protocols in Methods Mol Biol., Vol. 378, Albitar M., ed., Humana Press (2007), que são aqui incorporados por referência. Anticorpos monoclonais são gerados em camundongos por administração do imunogene e subsequente isolamento de células B que produzem os anticorpos. As células B são então imortalizadas por fusão a um outro tipo de célula estável da mesma espécie da célula B para criar um hibridoma. Os clones de hibridoma são triados usando ELISA para sua capacidade de se ligar ao antígeno (MICA/B). Uma célula B do indivíduo produz um anticorpo específico (isto é., é clonalmente monoespecífico) que é definido por sua sequência primária de aminoácido e sua sequência de genes subjacente. Anticorpos monoclonais mostrando ligação específica a MICA/B são isolados e purificados a partir das culturas de hibridoma usando metodologia convencional, tal como cromatografia de afinidade com Sefarose de proteína-A, cromatografia de exclusão de tamanho e cromatografia de troca iônica (ver, por exemplo, Coligan, et al., supra, seções 2.7.1-2.7.12 e seções 2.9.1-2.9.3; Barnes, et al., Purification of Immunoglobulin G (IgG), in Methods Mol. Biol., Vol. 10, páginas 79- 104, Humana Press (1992)). Exemplo 2: Medição da cinética de ligação a anticorpo PDI-1
[0073] Cinética de afinidade foi determinada em um analisador ForteBio Octet Red96. Brevemente, PDI-1 (30µg/ml) foi capturado em Biosensores (AMC) de Captura IgG Fc anti-camundongo Dip and Read (ForteBio) em temperatura ambiente em tampão de teste de PBS + 0,1% BSA + 0,02% Tween-20 (pH 7,2). Sensores foram lavados no tampão de teste e, então, incubados com proteínas purificadas 6xHis- -
MICA*08 e 6xHis-MICA*01 (100nM), respectivamente, em série de diluição de 2 vezes durante 5 minutos em tampão de teste para determinar a cinética de associação do anticorpo com o antígeno de proteína. Sensores foram, então, incubados em tampão de teste durante 10 minutos para determinar a cinética de dissociação. Os parâmetros cinéticos resultantes foram calculados com análise ForteBio suite
8.0, usando um modelo 1:1. Resultados para estes ensaios são mostrados em FIG. 1. Exemplo 3: Ligação de anticorpo PDI-1 a alelos MICA/B
[0074] Proteínas recombinantes MICA*01, MICA*02, MICA*04, MICA*08, MICA*09, e MICB foram diluídas a 1µg/ml em 50mM tampão carbonato de sódio, pH 9,6, e revestidas sobre microplacas de 96 cavidades de elevada ligação (Corning #9018), 100ng em 100ul por cavidade. Na manhã seguinte, placas ELISA revestidas foram lavadas três vezes com TBS-Tween-20, pH 7,4 e, então, bloqueadas em tampão de bloqueio SuperBlock T20 (Pierce #37536). Após o bloqueio, as placas ELISA foram lavadas uma vez com TBS-T e incubadas com anticorpo PDI-1 diluído em série (0-1µg/ml) durante aproximadamente duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, placas ELISA foram lavadas três vezes com TBS-T e, então, incubadas com conjugado(H+L)-HRP de cabra anti- IgG de camundongo (ThermoFisher Scientific #626520) durante 45 minutos em temperatura ambiente com agitação (~400rpm). Após a incubação, as placas ELISA foram lavadas três vezes com TBS-T e incubadas com substrato líquido supersensível TMB (Sigma #T4444), 100ul por cavidade, até a revelação da cor ser suficiente. Reação foi parada com 1N ácido sulfúrico, 100ul por cavidade. Valores de densidade óptica -
(OD) foram medidos a 450nm usando um leitor de microplaca. Resultado deste ensaio é dado em FIG. 2. Exemplo 4: Anticorpo PDI-1 se ligando a MICA em superfície celular
[0075] Células TRAMP-C2 de adenocarcinoma de próstata de camundongo (TC2) (ATCC, Manassas, VA) foram usadas para gerar uma linhagem celular estável expressando alelo MICA*04 (TC2-MICA-04). Ligação de PDI-1 a TC2-MICA-04 foi analisada por citometria de fluxo. Brevemente, as células foram primeiro coloridas com coloração de IV próximo ‘LIVE/DEAD’ (Thermo) durante 30min a 4oC, e, então, lavadas uma vez por centrifugação com tampão FACS (1mM EDTA, 25mM HEPES, 2% FBS em 1X PBS). Cerca de 2-3x105 células TC2- MICA-04 foram incubadas com 100µl de tampão FACS contendo 500ng de anticorpo PDI-1 a 4oC durante 30min, seguido por incubação com 100µl conjugado de cabra anti-IgG de camundongo a PE 2µg/ml (Biolegend, San Diego, CA) Ab secundário a 4oC durante 30min. As células foram então lavadas uma vez e o grânulo de célula recolocado em suspensão com tampão FACS para a análise FACS ligada em células vivas. Sinal de fluorescência PE significativamente maior foi observado com células TC2-MICA-04 comparadas com as células TC2 parentais indicando ligação de PDI-1 à MICA expressada na superfície. Resultado para este ensaio é mostrado em FIG. 3. Exemplo 5: Anticorpo PDI-1 inibe a eliminação de MICA das células PLC/PRF/5
[0076] Células 4x104 PLC/PRF/5 (Carcinoma Hepatocelular) (ATCC, Manassas, VA) foram colocadas em placas de 96 e incubadas a 37oC durante a noite. As células foram então -
tratadas com 100µl de meio completo (MEM + 10% FBS, Thermo, Grand Island, NY) contendo PDI-1 e anticorpos de controle negativo, respectivamente, e incubadas a 37oC por mais um dia. Os sobrenadantes de células contendo MICA secretada foram usados para determinar o nível de MICA solúvel por ELISA. Brevemente, placas de 96 cavidades foram revestidas com 100µl Ab de captura anti-humana-MICA/MICB 2µg/ml, clone 6D4 (Biolegend, San Diego, CA) durante a noite a 4oC. A placa foi bloqueada e, então, incubada com os sobrenadantes celulares e padrões de MICA durante 2 horas. Após a incubação, as placas foram lavadas e seguido por 1 hora de incubação com 100µl Ab de detecção 500ng/ml (mAb anti- humana-MICA, clone 159227, R&D Systems, Minneapolis, MN) conjugados com biotina. A seguir, estreptavidina 100µl conjugada a HRP (HRP-SA) (R&D Systems, Minneapolis, MN) foi adicionada às cavidades e incubada durante 30min. Amostras foram reveladas com TMB durante 4min, paradas com ácido sulfúrico 1N e detectadas com absorbância a 450nm. Nível de MICA solúvel foi interpolado a partir da curva padrão. Resultado para este ensaio é mostrado em FIG. 4. Exemplo 6: PDI-1 Anticorpo intensifica a citotoxicidade mediada por células NK-92 para as células PLC/PRF/5
[0077] Células PLC/PRF/5 (alvo) foram colocadas em suspensão em RPMI-1640 com 10% FBS, e colocadas em placas de fundo plano de 96 cavidades (Costar) a 6.000 células/cavidade. As células foram então incubadas com anticorpo PDI-1 (10µg/ml) durante 24 horas antes de serem rotuladas com calceína AM (1µM) durante 3 horas a 37°C, CO2 a 5%. Cavidades foram lavadas, e células NK-92 (efetoras) colocadas em suspensão em RPMI-1640 com 10% FBS foram então -
adicionadas às cavidades em várias razões de Efetor-para- Alvo (E:T) como indicado e co-cultivadas com células alvo durante 4 horas. No final das culturas, o sobrenadante foi removido, substituído com PBS, e o sinal calceína AM foi medido usando um leitor de placa de múltiplas marcações VICTOR (Perkin Elmer). Um anticorpo de imunoglobulina não reativo igualado a isotipo (R&D) foi usado como um controle. Resultado para este ensaio é mostrado em FIG. 5. Exemplo 7: ELISA sanduíche de MICA solúvel
[0078] Placas de alta ligação de 96 cavidades (Costar #9018) foram revestidas durante a noite a 4ºC com 200 ng/cavidade de anticorpo de captura anti-MICA em tampão carbonato de sódio (50 mM pH 9,6) em 100 µl volume, então, bloqueadas com SuperBlock T20 (Pierce #37536) e lavadas com TBS-T. A seguir, amostras de soro do modelo de xenoenxerto de câncer de fígado humano diluídas 1:3 em SuperBlock T20 padrão ou MICA*08 recombinante foram adicionadas à placa e incubadas durante 2 horas a RT. Após 2 horas de incubação, a placa foi lavada três vezes com TBS-T e, então, incubada com anticorpo de detecção PDI-1 biotinilado diluído a 1 µg/ml em SuperBlock T20. Após 1 hora de incubação, a placa foi lavada três vezes com TBS-T, e, então, incubada durante 45 minutos com conjugado estreptavidina-HRP (Invitrogen #SNN2004) diluição 1/5000 em SuperBlock T20, 100 µl por cavidade. Após 45 minutos de incubação, a placa foi lavada três vezes com TBS-T. A seguir, substrato líquido super- sensível TMB para ELISA (Sigma T4444), 100 µl por cavidade, foi adicionado e a cor foi deixada ser revelada. A reação foi parada por adição de 100 µl 1N H2SO4 por cavidade. A produção foi medida por O.D. determinado a 450 nm. O -
resultado deste ensaio é mostrado em FIG. 6.
[0079] Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, será evidente para os técnicos no assunto que tais modalidades são dadas apenas a título de exemplo. Numerosas variações, mudanças e substituições ocorrerão agora aos técnicos no assunto sem sair da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades aqui descritas podem ser empregadas. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.
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Claims (186)

REIVINDICAÇÕES
1. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
2. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
3. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma -
sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
4. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
5. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
6. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) -
compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
7. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
8. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
9. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
10. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
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11. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
12. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
13. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
14. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
15. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
16. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
17. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
18. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
19. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
20. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
21. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, -
ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
22. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
23. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
24. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8, em que que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
25. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
26. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
27. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
28. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do -
mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 99% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
29. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido 100% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
30. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 29, caracterizado pelo fato de que a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
31. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 30, caracterizado pelo fato de que a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
32. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 31, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
33. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 32, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
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34. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 36 ou 33, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
35. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 36 ou 33, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
36. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 35, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
37. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
38. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
39. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma dentre uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo -
monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
40. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
41. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo -
monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
42. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
43. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 100% idêntica a SEQ ID NO: 3, em que o anticorpo -
monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10.
44. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
45. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 6.
46. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região -
determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 6.
47. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 6.
48. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 6.
49. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 48, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) -
compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
50. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
51. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 48, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
52. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
53. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 52, caracterizado pelo fato de que a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
54. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 53, caracterizado pelo fato de que a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que -
pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
55. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 54, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
56. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 55, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
57. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
58. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
59. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 58, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
60. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 59, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
61. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das -
reivindicações 39 a 60, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
62. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
63. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
64. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
65. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
66. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 6, em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10, ou em que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia leve que não tem uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9.
67. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3.
68. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, caracterizado pelo fato de que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 3.
69. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 95% idêntica a SEQ ID NO: 3.
70. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 99% idêntica a SEQ ID NO: 3.
71. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, caracterizado pelo fato de que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) 100% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) 100% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) 100% idêntica a SEQ ID NO: 3.
72. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 71, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
73. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
74. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 71, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
75. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou -
fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
76. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 75, caracterizado pelo fato de que a cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 10 são modificados.
77. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 76, caracterizado pelo fato de que a cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido em que pelo menos 1 a 10 aminoácidos da sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 9 são modificados.
78. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 77, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
79. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 78, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
80. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
81. Anticorpo monoclonal de acordo com a reivindicação 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é -
proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
82. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 81, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
83. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 82, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
84. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 83, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
85. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 84; e um carreador farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
86. Método de tratamento câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade -
de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
3.
87. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
88. Método de acordo com a reivindicação 86 ou 87, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
89. Método de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
90. Método de acordo com a reivindicação 86 ou 87, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
-
91. Método de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
92. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 91, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
93. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 92, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
94. Método de acordo com a reivindicação 92 ou 93, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
95. Método de acordo com a reivindicação 92 ou 93, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
96. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 95, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
97. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 96, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é -
uma IgG ou IgM.
98. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 97, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
99. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 98, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
100. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 98, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
101. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 98, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
102. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 101, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma hepatocelular.
103. Método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade -
de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
104. Método de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3.
105. Método de acordo com a reivindicação 103 ou 104, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
106. Método de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
107. Método de acordo com a reivindicação 103 ou 104, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma -
sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
108. Método de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
109. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 108, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
110. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 109, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
111. Método de acordo com a reivindicação 109 ou 110, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
112. Método de acordo com a reivindicação 109 ou 110, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
113. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 112, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
114. Método de acordo com qualquer uma das -
reivindicações 103 a 113, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
115. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 114, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
116. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
117. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
118. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
119. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 118, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma hepatocelular.
120. Método de tratamento de carcinoma hepatocelular em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma -
de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3.
121. Método de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
122. Método de acordo com a reivindicação 120 ou 121, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
123. Método de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
124. Método de acordo com a reivindicação 120 ou 121, -
caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
125. Método de acordo com a reivindicação 124, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
126. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 125, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
127. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 126, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
128. Método de acordo com a reivindicação 126 ou 127, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
129. Método de acordo com a reivindicação 126 ou 127, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
130. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 129, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do -
mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
131. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 130, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
132. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 131, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
133. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 132, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
134. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 132, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
135. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 132, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
136. Método de tratamento de carcinoma hepatocelular em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma -
de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
137. Método de acordo com a reivindicação 136, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3.
138. Método de acordo com a reivindicação 136 ou 137, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
139. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
140. Método de acordo com a reivindicação 136 ou 137, -
caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
141. Método de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
142. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 141, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
143. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 142, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
144. Método de acordo com a reivindicação 142 ou 143, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA ligada a membrana, proteína MICA solúvel, ou ambas.
145. Método de acordo com a reivindicação 142 ou 143, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB ligada a membrana, proteína MICB solúvel, ou ambas.
146. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 145, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do -
mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
147. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 146, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
148. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 147, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
149. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 148, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
150. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 148, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
151. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 136 a 148, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
152. Método de reduzir o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao -
antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO:
3.
153. Método de acordo com a reivindicação 152, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
154. Método de acordo com a reivindicação 152 ou 153, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
155. Método de acordo com a reivindicação 154, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
-
156. Método de acordo com a reivindicação 152 ou 153, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
157. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
158. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 157, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
159. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 158, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
160. Método de acordo com a reivindicação 158 ou 159, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA solúvel.
161. Método de acordo com a reivindicação 158 ou 159, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB solúvel.
162. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 161, caracterizado pelo fato de que o -
anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
163. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 162, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
164. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 163, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
165. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 164, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz ou inibe eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, assim reduzindo o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, no indivíduo.
166. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 165, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um câncer que se caracteriza por níveis elevados de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
167. Método de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma hepatocelular.
168. Método de reduzir o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de -
um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 4, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 5, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
169. Método de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma de uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (CDR1) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 1, uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (CDR2) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 2, e uma sequência da região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (CDR3) pelo menos 80% idêntica a SEQ ID NO: 3.
170. Método de acordo com a reivindicação 168 ou 169, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
171. Método de acordo com a reivindicação 170, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma -
sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
172. Método de acordo com a reivindicação 168 ou 169, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 7.
173. Método de acordo com a reivindicação 172, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 80% idêntica a uma sequência de aminoácido especificada como SEQ ID NO: 8.
174. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 168 a 173, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo especificamente se liga a uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
175. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 168 a 174, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo se liga a um domínio alfa-3 de uma proteína MICA, uma proteína MICB, ou ambas as proteínas MICA e MICB.
176. Método de acordo com a reivindicação 174 ou 175, caracterizado pelo fato de que a proteína MICA é proteína MICA solúvel.
177. Método de acordo com a reivindicação 174 ou 175, caracterizado pelo fato de que a proteína MICB é proteína MICB solúvel.
178. Método de acordo com qualquer uma das -
reivindicações 168 a 177, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é selecionado dentre uma imunoglobulina total, uma scFv, um Fab, um F(ab’)2, ou um Fv ligado a dissulfeto.
179. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 168 a 178, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é uma IgG ou IgM.
180. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 168 a 179, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo é humanizado ou quimérico.
181. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 168 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo reduz ou inibe a eliminação de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, assim reduzindo o nível de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas, no indivíduo.
182. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 168 a 181, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um câncer que se caracteriza por níveis elevados de proteína MICA solúvel, proteína MICB solúvel, ou ambas.
183. Método de acordo com a reivindicação 182, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma hepatocelular.
184. Anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 84, caracterizado pelo fato de ser para -
uso no tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
185. Anticorpo monoclonal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 84, caracterizado pelo fato de ser para uso na preparação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
186. Anticorpo monoclonal, caracterizado pelo fato de ser para uso, conforme definido com a reivindicação 184 ou 185, em que o câncer é carcinoma hepatocelular.
-
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