CN112566659A - Mica/b抗体和使用方法 - Google Patents

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N.吉布森
J.查普曼
X.杜
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Kulinan Mica Co
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Abstract

本文提供了与MICA/B特异性结合的抗体及其方法和用途，所述抗体具有本文公开的可变重链域(VH)、可变轻链域(VL)和互补决定区。

Description

MICA/B抗体和使用方法
交叉引用
本申请要求2018年1月25日提交的美国临时申请No.62/621,892的权益，该申请通过引用并入本文。
发明概述
本文公开了与MICA/B特异性结合并由此调节针对疾病细胞的免疫应答的单克隆抗体。
在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ IDNO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQID NO:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的其中至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ IDNO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及以SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少90％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少90％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少90％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少95％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少95％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少95％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少99％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少99％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少99％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少100％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少100％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ IDNO:3至少100％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少90％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少90％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少90％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少95％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少95％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少95％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少99％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQID NO:2至少99％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少99％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少100％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少100％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ IDNO:3至少100％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少90％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少90％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及以SEQ ID NO:6至少90％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少95％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少95％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少95％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少99％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少99％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少99％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4为100％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5为100％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQID NO:6为100％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少90％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少90％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少90％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少95％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少95％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少95％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少99％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少99％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少99％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4为100％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5为100％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ IDNO:6为100％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少90％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少90％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少90％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少95％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少95％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少95％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少99％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQID NO:5至少99％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少99％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4为100％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5为100％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ IDNO:6为100％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少90％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少90％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少90％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少95％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少95％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少95％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少99％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少99％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少99％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1为100％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2为100％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQID NO:3为100％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：根据本文任何公开内容的单克隆抗体或其抗原结合片段，和药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。在一些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。在一些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中治疗肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及以SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中治疗肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是可溶性MICA蛋白。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是可溶性MICB蛋白。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低或抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落，从而降低个体中的可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。在一些实施方案中，所述个体患有特征在于可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者水平升高的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌。
在某些实施方案中，本文公开了在有此需要的个体中降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，所述MICA蛋白是可溶性MICA蛋白。在一些实施方案中，所述MICB蛋白是可溶性MICB蛋白。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低或抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落，从而降低个体中可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。在一些实施方案中，所述个体患有特征在于可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者水平升高的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌。
在某些实施方案中，本文公开了根据本文任何公开内容的单克隆抗体或其抗原结合片段，用于在治疗有此需要的个体中的癌症中的用途。在某些实施方案中，本文还公开了根据本文任何公开内容的单克隆抗体或其抗原结合片段，用于在制备用于治疗有此需要的个体中的癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌。
附图简述
可通过参考以下详细描述和附图获得对本发明的特征和优点的理解，所述详细描述阐述了利用本发明原理的说明性实施方案，其中：
图1显示了通过BioLayer干扰量度法对针对MICA抗原(MICA*01和MICA*08)的抗体PDI-1的动力学测量。
图2例示了通过ELISA得到的抗体PDI-1与MICA/B等位基因的结合。
图3例示了抗体PDI-1与细胞表面MICA的结合，通过用MICA*04转染的TRAMP C2细胞的细胞染色来评估。
图4例示了抗体PDI-1抑制MICA从PLC/PRF/5细胞脱落。
图5例示了PDI-1增强NK-92细胞介导的PLC/PRF/5细胞的细胞毒性。
图6例示了使用PDI-1抗体对人肝癌异种移植物模型的血清中可溶性MICA水平的测量。
发明详述
在一些实施方案中，本文公开了与MICA/B特异性结合的单克隆抗体。在一些实施方案中，本文的MICA/B抗体与MICA/B蛋白或其片段结合并调节个体的免疫应答，从而治疗癌症(例如肝细胞癌)。
主要组织相容性复合体I类相关的链A和B(MICA/B)是天然杀伤细胞(NK)受体NKG2D的两种应激诱导型配体，并且在介导NK和T细胞的细胞毒性中起重要作用。患病细胞(例如癌细胞)脱落的可溶性MICA/B通过结合NKG2D受体使NK和T细胞脱敏，从而抑制免疫应答。因此，MICA/B的调节可用于调节个体(例如在患有癌症的个体)中的免疫应答。结合MICA/B并调节其活性的抗体对于开发用于治疗癌症的新疗法是期望的。
某些术语
如本文所用，“MICA/B”是指MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者，包括它们的变体、同种型，以及人MICA/B的物种同源物。
如本文所用，“抗体”是指对特定抗原表现出结合特异性的糖蛋白。抗体通常在重链和轻链的每条中包含可变域和恒定域。因此，大多数抗体具有重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，它们一起形成抗体中与抗原结合的部分。在每个可变域内是三个互补决定区(CDR)，它们在重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)中形成与抗原表面接触的环。本文的抗体还包括“抗原结合部分”或能够与抗原结合的抗体片段。
如本文所用，“嵌合”抗体是如下的抗体，其具有的重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一种抗体类别或亚类的抗体以及此类抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要它们表现出期望的生物学活性即可(参见例如Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855(1984))。本文中的“人源化抗体”是指在抗体序列中被人类序列取代的嵌合抗体。
术语“接受者”、“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”在本文可互换使用，并且在某些情况下，是指期望接受诊断、治疗或疗法的任何哺乳动物受试者，特别是人类。用于治疗目的的“哺乳动物”是指被分类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家畜和农场动物，以及实验室动物、动物园动物、运动动物或宠物，例如狗、马、猫、牛、绵羊、山羊、猪、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴等等。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”等在某些情况下是指为了获得效果而施用药剂或执行程序。就完全或部分预防疾病或其症状而言，效果可以是预防性的，和/或就实现疾病和/或疾病症状的部分和完全治愈而言，效果可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”可以包括在哺乳动物，特别是在人类中的疾病或病症(例如癌症)的治疗，并且包括：(a)防止在可能易患疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生该疾病或该疾病的症状(例如，包括可能与原发性疾病有关或由原发性疾病引起的疾病)；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)减轻疾病，即引起疾病消退。治疗可以指任何成功治疗或改善或预防癌症的指标，包括任何客观或主观参数，例如症状的消除、缓解、减弱或使患者对疾病病况更能耐受；减慢恶化或衰退的速度；或者使恶化的终点变得不太虚弱。症状的治疗或改善是基于一种或多种客观或主观的参数；包括医师检查的结果。因此，术语“治疗”包括施用本发明的化合物或药剂以预防或延迟，减轻或阻止或抑制与疾病(例如癌症)有关的症状或病况的发展。术语“治疗效果”是指在受试者中减轻、消除或预防疾病、疾病症状或疾病的副作用。
在某些情况下，“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病时，足以对该疾病实现治疗的量。
如本文所使用，单数形式的“一个”、“和”以及“该/所述”包括复数提及物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“抗体”包括多个抗体，且在一些实施方案中提及“抗体”包括多种抗体，依此类推。
如本文所使用，除非上下文另外明确指出，否则所有数值或数值范围包括在此类范围内或涵盖此类范围的全部整数，以及在范围内或涵盖范围的值或整数的分数。因此，例如，提及90-100％的范围包括91％、92％、93％、94％、95％、95％、97％等等，以及91.1％、91.2％、91.3％、91.4％、91.5％等等，92.1％、92.2％、92.3％、92.4％、92.5％等等，依此类推。在另一个示例中，提及1-5,000倍的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍等等，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5倍等等，2.1、2.2、2.3、2.4,2.5倍等等，依此类推。
如本文所用，“约”数字是指包括该数字并且范围从低于该数字的10％到高于该数字的10％的范围。“约”范围是指低于该范围下限10％，直至高于该范围上限10％的范围。
MICA/B
在一些实施方案中，本文公开了与MICA/B特异性结合的单克隆抗体。
主要组织相容性复合体(MHC)I类链相关基因A和基因B蛋白(MICA/B)是糖基化的、多态的和膜锚定的非经典MHC I类蛋白。MICA/B与MHC I类有关，且具有相似的域结构，其包括三个细胞外Ig样域(α-1、α-2和α-3)、跨膜域和C端胞质尾区。然而，MICA/B不与β2-微球蛋白缔合，缺少CD8结合位点并且不呈递任何抗原。MICA/B是免疫效应细胞(包括NK、NKT以及αβ和γδCD8+T细胞)上C型凝集素样活化受体天然杀伤组(Natural Killer Group)2D(NKG2D)的配体。MICA/B和NKG2D的相互作用在肿瘤监测和免疫应答中起作用。
MICA/B蛋白在正常细胞中通常以低水平表达，但在应激或转化的细胞(例如癌细胞)中被诱导至较高水平。带有NKG2D的免疫效应细胞与在细胞表面上表达MICA/B配体的受应激或患病的细胞的相互作用产生针对受应激/患病的细胞的细胞免疫应答，其最终导致表达MICA/B的细胞死亡。在癌细胞中，截短的MICA/B蛋白(缺乏跨膜域和胞质尾区，但保留了包含α-1、-2和-3域的三个胞外域的蛋白质)经常通过蛋白酶的作用脱落到血液中，并导致效应免疫细胞上其意图的受体NKG2D的下调(受体内化)。在一些实施方案中，MICA/B糖蛋白在细胞内产生，其通常不注定成为细胞表面膜结合的，而是掺入外来体内并释放到细胞外，在此处与免疫细胞上的NKG2D受体发生相互作用。这些从癌细胞表面脱落的截短的或可溶性的MICA/B配体像诱饵分子一样发挥功能，并导致免疫效应细胞(如NK、NKT和各种CD8+T细胞)上的NKG2D受体下调。在一些实施方案中，可溶性MICA/B的形成导致不寻常的情况，其中先天防御系统的效应器(其自然作用是寻找和破坏转化细胞)被这些诱饵配体分子的免疫抑制作用关闭，从而使癌细胞能够躲避免疫系统并以不受检查方式生长。
肝细胞癌(HCC)
在一些实施方案中，本文公开的MICA/B抗体与MICA/B蛋白或其片段结合并调节个体的免疫应答，从而治疗癌症(例如肝细胞癌)。
肝细胞癌(HCC)是肝脏的主要恶性肿瘤，并且主要发生在具有潜在慢性肝病和肝硬化的个体中。肿瘤随着局部扩张、肝内扩散和远处转移而进展。乙型肝炎和丙型肝炎使个体易于发展为慢性肝病和随后发展为HCC。肥胖、糖尿病和酗酒是使个体易于随后发展为HCC的一些其他原因。
MICA/B抗体
本文提供了与MICA/B蛋白特异性结合的抗体。在一些实施方案中，MICA/B抗体包含至少一条包含重链可变域(VH)的重链以及至少一条包含轻链可变域(VL)的轻链。每个VH和VL包含三个互补决定区(CDR)。VH和VL以及CDR的氨基酸序列决定了抗体的抗原结合特异性和抗原结合强度。表1总结了VH和VL以及CDR的氨基酸序列。
Figure BDA0002677390030000211
在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白特异性结合。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白特异性结合。在一些实施方案中，抗体与MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白的α-3域结合。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白的α-3域结合。在一些实施方案中，抗体与MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白结合，所述MICA蛋白为膜结合的MICA蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白结合，所述MICA蛋白为可溶性MICA蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白结合，所述MICA蛋白既是膜结合的MICA蛋白又是可溶性MICA蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白结合，所述MICB蛋白为膜结合的MICB蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白结合，所述MICB蛋白为可溶性MICB蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白结合，所述MICB蛋白既是膜结合的MICB蛋白又是可溶性MICB蛋白。
在一些实施方案中，与MICA/B特异性结合的抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，抗体是IgG或IgM。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的。
MICA/B抗体可变域
本文公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含轻链可变域(VL)的轻链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
本文进一步公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含重链可变域(VH)的重链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
本文还公开了与MICA/B结合的抗体，所述抗体包含轻链可变域(VL)和重链可变域(VH)。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(VL)，以及具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(VH)。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQID NO:7所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少1个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ IDNO:9所示氨基酸序列的至少2个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少3个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少4个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少5个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少6个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少7个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少8个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少9个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的至少10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有如SEQ IDNO:10所示氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少1个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少2个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少3个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少4个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少5个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQID NO:10所示氨基酸序列的至少6个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少7个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少8个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少9个氨基酸被修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的至少10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
MICA/B抗体互补决定区
本文公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含轻链互补决定区(CDR)的轻链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ IDNO:1所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR3。
本文进一步公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含重链互补决定区(CDR)的重链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQID NO:4所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR3。
本文还公开了与MICA/B结合的抗体，所述抗体包含轻链互补决定区(CDR)和重链互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQID NO:1所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR3，具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR3，具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQID NO:5所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ IDNO:2所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR3，具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR3。
治疗和使用方法
本文提供了在有此需要的个体中治疗癌症(例如肝细胞癌)的方法，包括施用本文公开的MICA/B抗体。
本文进一步提供了在有此需要的个体中降低可溶性MICA/B蛋白水平的方法，包括施用本文公开的MICA/B抗体。
在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR3。
本文进一步公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含重链互补决定区(CDR)的重链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQID NO:4所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR3。
本文还公开了与MICA/B结合的抗体，所述抗体包含轻链互补决定区(CDR)和重链互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQID NO:1所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链CDR3，具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链CDR3，具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQID NO:5所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链CDR3。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含以下至少一种：具有与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR1，具有与SEQ IDNO:2所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR2，具有与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链CDR3，具有与SEQ ID NO:4所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR1，具有与SEQ ID NO:5所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR2，具有与SEQ ID NO:6所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链CDR3。
本文公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含轻链可变域(VL)的轻链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
本文进一步公开了与MICA/B特异性结合的抗体，所述抗体具有包含重链可变域(VH)的重链。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
本文还公开了与MICA/B结合的抗体，所述抗体包含轻链可变域(VL)和重链可变域(VH)。在一些实施方案中，与MICA/B结合的抗体包含具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(VL)，以及具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(VH)。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQID NO:7所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL具有与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，所述VH具有与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白特异性结合。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白特异性结合。在一些实施方案中，抗体与MICA和MICB蛋白两者特异性结合。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白的α-3域结合。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白的α-3域结合。在一些实施方案中，抗体与MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白结合，所述MICA蛋白为膜结合的MICA蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白结合，所述MICA蛋白为可溶性MICA蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICA蛋白结合，所述MICA蛋白既是膜结合的MICA蛋白又是可溶性MICA蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白结合，所述MICB蛋白为膜结合的MICB蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白结合，所述MICB蛋白为可溶性MICB蛋白。在一些实施方案中，抗体与MICB蛋白结合，所述MICB蛋白既是膜结合的MICB蛋白又是可溶性MICB蛋白。
在一些实施方案中，与MICA/B特异性结合的抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。在一些实施方案中，抗体是IgG或IgM。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的。
在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性MICA蛋白的水平。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性MICB蛋白的水平。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性MICA蛋白和可溶性MICB蛋白两者的水平。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性MICA蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性MICB蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性MICA蛋白和可溶性MICB蛋白两者的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体抑制可溶性MICA蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体抑制可溶性MICB蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体抑制可溶性MICA蛋白和可溶性MICB蛋白两者的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低或抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落，从而降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
可以考虑将任何合适的施用途径与本文公开的方法一起使用。在一些实施方案中，通过静脉内施用来施用抗体。在一些实施方案中，通过皮下施用来施用抗体。在一些实施方案中，抗体是局部施用的。在一些实施方案中，抗体是全身性施用的(例如，静脉内、肌内、皮下、皮内、口服、鼻内、舌下)。在一些实施方案中，将抗体配制为药膏、洗剂或乳剂。在一些实施方案中，将抗体配制为溶液。在一些实施方案中，将抗体配制为用于局部、口服、含服或鼻施用。
在一些实施方案中，在施用抗体之前监测个体。识别症状并评估其严重性。如本文所讨论的或本领域技术人员已知的，如本文所述的抗体可以单独施用或与其他治疗组合施用，单次或随时间多次。在一些实施方案中，监测个体从而确定治疗方案的功效。在一些实施方案中，响应于初步的治疗结果来修改治疗方案，使得改变治疗剂量或频率或剂量和频率，从而根据症状减轻、副作用减少或症状减轻和副作用减少的组合，获得受试者响应的期望水平。
涵盖治疗有效量或剂量包括约0.01mg/kg至约20mg/kg，约例如，约0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、10mg/kg、10.1mg/kg、10.2mg/kg、10.3mg/kg、10.4mg/kg、10.5mg/kg、10.6mg/kg、10.7mg/kg、10.8mg/kg、10.9mg/kg、11mg/kg、11.1mg/kg、11.2mg/kg、11.3mg/kg、11.4mg/kg、11.5mg/kg、11.6mg/kg、11.7mg/kg、11.8mg/kg、11.9mg/kg、12mg/kg、12.1mg/kg、12.2mg/kg、12.3mg/kg、12.4mg/kg、12.5mg/kg、12.6mg/kg、12.7mg/kg、12.8mg/kg、12.9mg/kg、13mg/kg、13.1mg/kg、13.2mg/kg、13.3mg/kg、13.4mg/kg、13.5mg/kg、13.6mg/kg、13.7mg/kg、13.8mg/kg、13.9mg/kg、14mg/kg、14.1mg/kg、14.2mg/kg、14.3mg/kg、14.4mg/kg、14.5mg/kg、14.6mg/kg、14.7mg/kg、14.8mg/kg、14.9mg/kg、15mg/kg、15.1mg/kg、15.2mg/kg、15.3mg/kg、15.4mg/kg、15.5mg/kg、15.6mg/kg、15.7mg/kg、15.8mg/kg、15.9mg/kg、16mg/kg、16.1mg/kg、16.2mg/kg、16.3mg/kg、16.4mg/kg、16.5mg/kg、16.6mg/kg、16.7mg/kg、16.8mg/kg、16.9mg/kg、17mg/kg、17.1mg/kg、17.2mg/kg、17.3mg/kg、17.4mg/kg、17.5mg/kg、17.6mg/kg、17.7mg/kg、17.8mg/kg、17.9mg/kg、18mg/kg、18.1mg/kg、18.2mg/kg、18.3mg/kg、18.4mg/kg、18.5mg/kg、18.6mg/kg、18.7mg/kg、18.8mg/kg、18.9mg/kg、19mg/kg、19.1mg/kg、19.2mg/kg、19.3mg/kg、19.4mg/kg、19.5mg/kg、19.6mg/kg、19.7mg/kg、19.8mg/kg、19.9mg/kg或20mg/kg的剂量。在某些情况下，涵盖治疗有效量或剂量包括约0.1mg/kg至约2.0mg/kg的剂量。
本文的治疗方法包括以本文公开的剂量一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，方法包括一次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，方法包括两次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，方法包括三次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，方法包括四次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，方法包括五次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，方法包括六次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每天一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每周一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每两周一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每月一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每三个月一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每六个月一次或多次施用MICA/B抗体。在一些实施方案中，每年一次或多次施用MICA/B抗体。
药物组合物
本文还公开了包含本文公开的MICA/B抗体和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，与本文公开的组合物一起使用的赋形剂包括马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠、组氨酸、甘氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化锌、水、右旋糖、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)和表面活性剂聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单油酸酯。
在一些实施方案中，组合物进一步包括另外的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是化学治疗剂。化学治疗剂可尤其包括细胞毒性剂、抗代谢药(例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱衍生物、蒽二酮、蒽环类药物、表鬼臼毒素、喹啉生物碱等)、抗微管剂(例如紫杉烷、长春花生物碱)、蛋白质合成抑制剂(例如三尖杉碱(cephalotaxine)、喜树碱衍生物、喹啉生物碱)、烷基化剂(例如磺酸烷基酯、乙烯亚胺(ethylenimines)、氮芥、亚硝基脲、铂衍生物、三氮烯等)、生物碱、萜类化合物和激酶抑制剂。
在一些实施方案中，抗体和治疗剂在相同制剂中。在一些实施方案中，抗体和治疗剂在不同的制剂中。在一些实施方案中，在施用其他治疗剂之前使用本文所述的抗体。在一些实施方案中，本文所述的抗体与其他治疗剂的施用同时使用。在一些实施方案中，在施用其他治疗剂之后使用本文所述的抗体。
在一些实施方案中，使药物制剂适于特定的局部、区域或全身施用或递送途径。因此，药物制剂包括适合通过特定途径施用的载体、稀释剂或赋形剂。本文组合物的施用途径的具体非限制性实例是胃肠外，例如静脉内、动脉内、皮内、肌内、皮下、胸膜内、经皮(局部)、经粘膜、颅内、脊柱内、眼内、直肠、口服(消化)、粘膜施用，以及适合治疗方法或施用方案的任何其他制剂。
在一些实施方案中，用于胃肠外应用的溶液或混悬液包括：无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液，非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。在一些实施方案中，用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。
用于注射的药物制剂包括无菌水溶液(当水溶性时)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在一些实施方案中，载体是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)或其合适的混合物。在一些实施方案中，例如通过使用包衣(例如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来维持流动性。抗细菌剂和抗真菌剂包括例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸和硫柳汞。在组合物中包含等张剂，例如糖；多元醇，例如甘露醇或山梨糖醇；或在一些实施方案中，氯化钠。在一些情况下，还包括延迟吸收的试剂，在一些实施方案中，例如，单硬脂酸铝或明胶延长可注射组合物的吸收。
在一些实施方案中，通过将所需量的活性组合物与上述成分中的一种或组合一起掺入合适的溶剂中来制备无菌注射制剂。通常，通过将活性组合物掺入含有基本分散介质和任何其他成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括例如真空干燥和冷冻干燥，这从其先前制备的溶液中产生活性成分加入任何其他所需成分的粉末。
对于经粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。在一些实施方案中，通过使用鼻喷雾剂，吸入装置(例如，抽吸器)或栓剂来完成经粘膜施用。对于透皮施用，将活性化合物配制成软膏、药膏、凝胶、乳膏或贴剂。
在一些实施方案中，药物制剂与保护防止从体内快速清除的载体一起制备，例如控释制剂或延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。在一些实施方案中，还使用制品例如植入物和微囊化的递送系统来递送制剂，以实现局部、区域或全身性递送或受控或持续释放。
实施例
给出以下实施例以说明本发明的各种实施方案，而并不意味着以任何方式限制本发明。本实施例以及本文所述的方法目前代表优选实施方案，是示例性的，并不意在限制本发明的范围。本领域技术人员将想到由权利要求书的范围所限定的本发明的精神内涵盖的其改变以及其他用途。
实施例1：MICA/B单克隆抗体的产生和筛选
使用本领域已知的常规技术制备抗体，例如Kohler和Milstein,1975,Nature 256(5517):495-7；Coligan等,同上,第2.5.1-2.6.7节；Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.(1992)；和Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow和Lane编,Cold Spring Harbor Press,New York(1988)；Monoclonal Antibodies:Methods andProtocols in Methods Mol Biol.,第378卷,Albitar M.编,Humana Press(2007)，其在此通过引用并入本文。在小鼠中通过施用免疫原并随后分离产生抗体的B细胞产生单克隆抗体。然后，通过与相同种类的B细胞的另一种稳定细胞类型融合使B细胞永生化以创建杂交瘤。使用ELISA筛选杂交瘤克隆结合抗原的能力(MICA/B)。个别B细胞产生一种特异性抗体(即是克隆单特异性的)，该抗体由其一级氨基酸序列及其基础基因序列定义。使用常规方法，例如利用蛋白A Sepharose的亲和层析，尺寸排阻层析和离子交换层析，从杂交瘤培养物中分离并纯化显示出与MICA/B特异性结合的单克隆抗体(参见，例如Coligan等,同上,第2.7.1-2.7.12节和第2.9.1-2.9.3节；Barnes等,Purification of Immunoglobulin G(IgG),in Methods Mol.Biol.,第10卷,第79-104页,Humana Press(1992))。
实施例2：PDI-1抗体结合动力学测量
在ForteBio Octet Red96分析仪上测定亲和力动力学。简而言之，在室温下，在PBS+0.1％BSA+0.02％Tween-20(pH 7.2)的测定缓冲液中，在Dip and ReadTM抗小鼠IgG Fc捕捉(AMC)生物传感器(ForteBio)上捕获PDI-1(30g/ml)。在测定缓冲液中洗涤传感器，然后分别与在测定缓冲液中以2倍稀释系列的纯化的6xHis-MICA*08和6xHis-MICA*01蛋白(100nM)温育5分钟，以确定抗体与蛋白质抗原的缔合动力学。然后将传感器在测定缓冲液中温育10分钟，以确定解离动力学。使用1:1模型，利用ForteBio分析套件8.0计算所得的动力学参数。这些测定的结果显示在图1中。
实施例3：PDI-1抗体与MICA/B等位基因的结合
将重组的MICA*01、MICA*02、MICA*04、MICA*08、MICA*09和MICB蛋白在pH 9.6的50mM碳酸钠缓冲液中稀释至1g/ml，并包被到高结合96孔微板(Corning#9018)上，每孔100ul中100ng。次日早晨，将包被的ELISA板用TBS-Tween-20(pH 7.4)洗涤3次，然后在SuperBlock T20封闭缓冲液(Pierce#37536)中封闭。封闭后，将ELISA板用TBS-T洗涤一次，并与系列稀释的PDI-1抗体(0-1μg/ml)在室温下温育约2个小时。温育后，将ELISA板用TBS-T洗涤3次，然后与山羊抗小鼠IgG(H+L)-HRP缀合物(ThermoFisher Scientific#626520)在室温下摇动(约400rpm)温育45分钟。温育后，将ELISA板用TBS-T洗涤3次，并与每孔100ul的超灵敏液体底物(Super Sensitive Liquid Substrate)TMB(Sigma#T4444)温育，直到充分显色为止。用1N硫酸终止反应，每孔100ul。使用酶标仪在450nm处测量光密度(OD)值。该测定的结果显示在图2中。
实施例4：PDI-1抗体与细胞表面MICA的结合
使用小鼠前列腺腺癌TRAMP-C2细胞(TC2)(ATCC,Manassas,VA)产生表达MICA*04等位基因的稳定细胞系(TC2-MICA-04)。通过流式细胞术分析PDI-1与TC2-MICA-04的结合。简而言之，首先将细胞在4℃下用活/死近IR染料(LIVE/DEAD Near IR Stain)(Thermo)染色30分钟，然后用FACS缓冲液(1mM EDTA，25mM HEPES，2％FBS的1X PBS)通过离心洗涤一次。将约2-3x105个TC2-MICA-04细胞与100μl含500ng PDI-1抗体的FACS缓冲液于4℃温育30分钟，然后与100μl 2μg/ml缀合有PE的山羊抗小鼠IgG(Biolegend,San Diego,CA)二抗在4℃下温育30分钟。然后将细胞洗涤一次，并用FACS缓冲液重悬细胞沉淀，以进行对活细胞进行门控的FACS分析。与亲本TC2细胞相比，用TC2-MICA-04细胞观察到显著更高的PE荧光信号，表明PDI-1与表面表达的MICA的结合。该测定的结果显示在图3中。
实施例5：PDI-1抗体抑制从PLC/PRF/5细胞的MICA脱落
将4x104个PLC/PRF/5细胞(肝细胞癌)(ATCC,Manassas,VA)在96孔板中分配，并在37℃下温育过夜。然后分别用含有PDI-1和阴性对照抗体的100μl完全培养基(MEM+10％FBS,Thermo,Grand Island,NY)处理细胞，并在37℃下再温育一天。使用含有脱落的MICA的细胞上清液来通过ELISA确定可溶性MICA的水平。简而言之，将96孔板用100μl 2μg/ml捕获抗体抗人MICA/MICB，克隆6D4(Biolegend,San Diego,CA)在4℃包被过夜。将板进行门控，然后与细胞上清液和MICA标准品一起温育2小时。温育后，将板洗涤，然后与缀合有生物素的100μl 500ng/ml检测抗体(抗人-MICA mAb，克隆159227，R&D Systems，Minneapolis，MN)一起温育1小时。接着，将100μl缀合有HRP的链霉亲合素(HRP-SA)(R&D Systems,Minneapolis,MN)添加至孔中，并温育30分钟。样品用TMB显色4分钟，用1N硫酸终止，并用450nm处的吸光度检测。从标准曲线内插入可溶性MICA水平。该测定的结果显示在图4中。
实施例6：PDI-1抗体增强NK-92细胞介导的对PLC/PRF/5细胞的细胞毒性
将PLC/PRF/5(靶标)细胞悬浮在含10％FBS的RPMI-1640中，并以6000个细胞/孔分配到96孔平底板(Costar)中。然后将细胞与PDI-1抗体(10g/ml)温育24小时，然后在37℃、5％CO2下用钙黄绿素AM(1μM)标记3小时。洗涤孔，然后以所示的各种效应器-靶标(E：T)比率将悬浮在含10％FBS的RPMI-1640中的NK-92细胞(效应器)加入孔中，并与靶细胞共培养4小时。在培养结束时，除去上清液，用PBS代替，并使用VICTOR多标记读板仪(Multilabelplate reader)(Perkin Elmer)测量钙黄绿素AM信号。使用同种型匹配的非反应性免疫球蛋白(R&D)抗体作为对照。该测定的结果显示在图5中。
实施例7：可溶性MICA夹心ELISA
将96孔高结合板(Costar#9018)在4℃下用100μl体积中的碳酸钠缓冲液(50mM pH9.6)中的200ng/孔抗MICA捕获抗体包被过夜。然后用SuperBlock T20(Pierce#37536)封闭，然后用TBS-T洗涤。接着，将在SuperBlock T20中以1：3稀释的人肝癌异种移植物模型的血清样品或重组MICA*08标准品添加到板中，并在室温下温育2小时。温育2小时后，将板用TBS-T洗涤3次，然后与在SuperBlock T20中稀释至1μg/ml的生物素化PDI-1检测抗体温育。温育1小时后，将板用TBS-T洗涤3次，然后与在SuperBlock T20中的链霉亲合素-HRP缀合物(Invitrogen#SNN2004)1/5000稀释液(每孔100μl)温育45分钟。温育45分钟后，将板用TBS-T洗涤3次。接着，加入每孔100μl的用于ELISA的超灵敏液体底物TMB(Sigma T4444)，并允许显色。通过每孔加入100μl 1N H2SO4终止反应。通过在450nm处测定的O.D.测量输出。该测定的结果显示在图6中。
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，仅通过示例的方式提供了此类实施方案。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述实施方案的各种替代方案。意图的是，所附权利要求书限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求书范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (186)

1.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
2.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
3.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
4.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
5.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
6.权利要求1-5中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
7.权利要求1-5中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
8.权利要求1-5中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
9.权利要求1-5中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列。
10.权利要求1-5中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
11.权利要求1-10中任一项的单克隆抗体，其中所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
12.权利要求1-11中任一项的单克隆抗体，其中所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
13.权利要求1-12中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
14.权利要求1-13中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
15.权利要求13或权利要求14的单克隆抗体，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
16.权利要求13或权利要求14的单克隆抗体，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
17.权利要求1-16中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
18.权利要求1-17中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
19.权利要求1-18中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
20.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
21.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
22.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
23.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
24.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
25.权利要求20-24中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
26.权利要求20-24中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
27.权利要求20-24中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
28.权利要求20-24中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列。
29.权利要求20-24中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
30.权利要求20-29中任一项的单克隆抗体，其中所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
31.权利要求20-30中任一项的单克隆抗体，其中所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
32.权利要求20-31中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
33.权利要求20-32中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
34.权利要求36或权利要求33的单克隆抗体，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
35.权利要求36或权利要求33的单克隆抗体，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
36.权利要求20-35中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
37.权利要求20-36中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
38.权利要求20-37中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
39.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
40.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少90％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少90％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少90％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
41.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少95％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少95％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少95％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
42.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少99％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少99％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少99％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
43.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少100％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少100％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少100％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链。
44.权利要求39-43中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
45.权利要求39-43中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少90％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少90％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少90％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
46.权利要求39-43中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少95％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少95％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少95％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
47.权利要求39-43中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少99％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5至少99％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少99％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
48.权利要求39-43中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4为100％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:5为100％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与以SEQ ID NO:6为100％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
49.权利要求39-48中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
50.权利要求49的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
51.权利要求39-48中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
52.权利要求51的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
53.权利要求39-52中任一项的单克隆抗体，其中所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
54.权利要求39-53中任一项的单克隆抗体，其中所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
55.权利要求39-54中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
56.权利要求39-55中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
57.权利要求55或权利要求56的单克隆抗体，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
58.权利要求55或权利要求56的单克隆抗体，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
59.权利要求39-58中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
60.权利要求39-59中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
61.权利要求39-60中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
62.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
63.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少90％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少90％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少90％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
64.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少95％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少95％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少95％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
65.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少99％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少99％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少99％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
66.单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4为100％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5为100％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6为100％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链，或其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含不具有以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链。
67.权利要求62-66中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
68.权利要求62-66中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少90％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少90％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少90％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
69.权利要求62-66中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少95％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少95％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少95％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
70.权利要求62-66中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少99％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2至少99％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少99％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
71.权利要求62-66中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1为100％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ IDNO:2为100％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3为100％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
72.权利要求62-71中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
73.权利要求72的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
74.权利要求62-71中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
75.权利要求74的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
76.权利要求62-75中任一项的单克隆抗体，其中所述重链包含以SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
77.权利要求62-76中任一项的单克隆抗体，其中所述轻链包含以SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的至少1至10个氨基酸被修饰的氨基酸序列。
78.权利要求62-77中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
79.权利要求62-78中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
80.权利要求78或权利要求79的单克隆抗体，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
81.权利要求78或权利要求79的单克隆抗体，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
82.权利要求62-81中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
83.权利要求62-82中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
84.权利要求62-83中任一项的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
85.药物组合物，其包含：根据权利要求1至84中任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段；和药学上可接受的载体或赋形剂。
86.在有此需要的个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
87.权利要求86的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
88.权利要求86或87中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
89.权利要求88的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
90.权利要求86或87中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
91.权利要求90的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
92.权利要求86-91中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
93.权利要求86-92中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
94.权利要求92或权利要求93的方法，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
95.权利要求92或权利要求93的方法，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
96.权利要求86-95中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
97.权利要求86-96中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
98.权利要求86-97中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
99.权利要求86-98中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
100.权利要求86-98中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
101.权利要求86-98中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
102.权利要求86-101中任一项的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
103.在有此需要的个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
104.权利要求103的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
105.权利要求103或104中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
106.权利要求105的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
107.权利要求103或104中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
108.权利要求107的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
109.权利要求103-108中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
110.权利要求103-109中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
111.权利要求109或权利要求110的方法，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
112.权利要求109或权利要求110的方法，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
113.权利要求103-112中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
114.权利要求103-113中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
115.权利要求103-114中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
116.权利要求103-115中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
117.权利要求103-115中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
118.权利要求103-115中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
119.权利要求103-118中任一项的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
120.在有此需要的个体中治疗肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ IDNO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
121.权利要求120的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
122.权利要求120或121中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
123.权利要求122的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
124.权利要求120或121中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
125.权利要求124的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
126.权利要求120-125中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
127.权利要求120-126中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
128.权利要求126或权利要求127的方法，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
129.权利要求126或权利要求127的方法，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
130.权利要求120-129中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
131.权利要求120-130中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
132.权利要求120-131中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
133.权利要求120-132中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
134.权利要求120-132中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
135.权利要求120-132中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
136.在有此需要的个体中治疗肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ IDNO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
137.权利要求136的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
138.权利要求136或137中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
139.权利要求138的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
140.权利要求136或137中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
141.权利要求140的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
142.权利要求136-141中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
143.权利要求136-142中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
144.权利要求142或权利要求143的方法，其中所述MICA蛋白是膜结合的MICA蛋白、可溶性MICA蛋白或两者。
145.权利要求142或权利要求143的方法，其中所述MICB蛋白是膜结合的MICB蛋白、可溶性MICB蛋白或两者。
146.权利要求136-145中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
147.权利要求136-146中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
148.权利要求136-147中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
149.权利要求136-148中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
150.权利要求136-148中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
151.权利要求136-148中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落。
152.在有此需要的个体中降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
153.权利要求152的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
154.权利要求152或153中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
155.权利要求154的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
156.权利要求152或153中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
157.权利要求156的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
158.权利要求152-157中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
159.权利要求152-158中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
160.权利要求158或权利要求159的方法，其中所述MICA蛋白是可溶性MICA蛋白。
161.权利要求158或权利要求159的方法，其中所述MICB蛋白是可溶性MICB蛋白。
162.权利要求152-161中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
163.权利要求152-162中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
164.权利要求152-163中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
165.权利要求152-164中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低或抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落，从而降低所述个体中的可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
166.权利要求152-165中任一项的方法，其中所述个体患有特征在于可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者水平升高的癌症。
167.权利要求166的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
168.在有此需要的个体中降低可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平的方法，包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:4至少80％相同的重链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:5至少80％相同的重链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:6至少80％相同的重链互补决定区3(CDR3)序列。
169.权利要求168的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下至少一种：与SEQ ID NO:1至少80％相同的轻链互补决定区1(CDR1)序列，与SEQ ID NO:2至少80％相同的轻链互补决定区2(CDR2)序列，以及与SEQ ID NO:3至少80％相同的轻链互补决定区3(CDR3)序列。
170.权利要求168或169中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
171.权利要求170的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
172.权利要求168或169中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域(VL)，所述轻链可变域(VL)包含与以SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
173.权利要求172的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变域(VH)，所述重链可变域(VH)包含与以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。
174.权利要求168-173中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者特异性结合。
175.权利要求168-174中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与MICA蛋白、MICB蛋白或MICA和MICB蛋白两者的α-3域结合。
176.权利要求174或权利要求175的方法，其中所述MICA蛋白是可溶性MICA蛋白。
177.权利要求174或权利要求175的方法，其中所述MICB蛋白是可溶性MICB蛋白。
178.权利要求168-177中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scFv、Fab、F(ab’)2或二硫键连接的Fv。
179.权利要求168-178中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是IgG或IgM。
180.权利要求168-179中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。
181.权利要求168-180中任一项的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低或抑制可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的脱落，从而降低所述个体中的可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者的水平。
182.权利要求168-181中任一项的方法，其中所述个体患有特征在于可溶性MICA蛋白、可溶性MICB蛋白或两者水平升高的癌症。
183.权利要求182的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
184.根据权利要求1至84中任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，用于在治疗有此需要的个体中的癌症中的用途。
185.根据权利要求1至84中任一项的单克隆抗体，用于在制备用于治疗有此需要的个体中的癌症的药物中的用途。
186.根据权利要求184或权利要求185使用的单克隆抗体，其中所述癌症是肝细胞癌。
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