BR112021005868A2 - Anticorpos anti-hla-g, composições compreendendo anticorpos anti-hla-g e métodos de uso de anticorpos anti-hla-g - Google Patents

Anticorpos anti-hla-g, composições compreendendo anticorpos anti-hla-g e métodos de uso de anticorpos anti-hla-g Download PDF

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Abstract

anticorpos anti-hla-g, composições compreendendo anticorpos anti-hla-g e métodos de uso de anticorpos anti-hla-g. são fornecidos neste documento anticorpos que se ligam seletivamente para hla-g e composições compreendendo os anticorpos. também são fornecidos métodos de uso de anticorpos, bem como métodos terapêuticos e diagnósticos.

Description

ANTICORPOS ANTI-HLA-G, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO ANTICORPOS ANTI-HLA-G E MÉTODOS DE USO DE ANTICORPOS ANTI-HLA-G APLICAÇÕES RELACIONADAS
[0001] Esta aplicação reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. número 62/737,666, depositado em 27 de setembro de 2018, que é incorporado inteiramente por referência neste documento.
CAMPO
[0002] São fornecidos neste documento anticorpos com ligação específica para HLA-G e composições compreendendo os anticorpos, incluindo composições farmacêuticas, composições diagnósticas, e kits. Também são fornecidos métodos de uso de anticorpos anti-HLA-G par fins terapêutico e de diagnóstico.
ANTECEDENTES
[0003] O antígeno de histocompatibilidade HLA-G, classe I, G, também conhecido como antígeno leucocitário humano G (HLA- G), é uma proteína que em humanos é codificada pelo Gene HLA-G. O HLA-G pertence aos parálogos de cadeia pesada HLA não clássicos de classe I. O HLA-G é um heterodímero que consiste de uma cadeia pesada e uma cadeia leve (beta-2 microglobulina). Existem formas solúveis e ligadas à membrana de HLA-G.
[0004] O HLA-G é normalmente expresso na interface maternal fetal e outros locais privilégios imunológicos. O HLA-G pode desempenhar um papel na tolerância imunológica na gravidez, sendo expresso na placenta por células trofoblásticas extravilosas, enquanto os genes clássicos do MHC de classe I (HLA-A e HLA-B) não o são. Como o HLA-G foi identificado pela primeira vez em amostras de placenta, muitos estudos avaliaram seu papel nos distúrbios da gravidez, tal como pré-eclâmpsia e perda recorrente em gravidez. Ver, Michita, Rafael Tomoyaet al., Human Immunology. 2016, 77 (10): 892-897, que é incorporada inteiramente por referência neste documento, incluindo quaisquer desenhos.
[0005] O HLA-G demostrou ser imunossupressor. Ao ligar a receptores expressos em várias células mieloides e linfóides, o HLA-G pode inibir diretamente as funções das células NK, linfócitos T citotóxicos, células B, neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas. O HLA-G também inibe a proliferação célula T e NK e as atividades citolíticas. O HLA-G suprime fagocitose e induz a geração ou expansão de células T reguladoras.
[0006] A função imunológica mediada por HLA-G através de pelo menos três receptores inibidores ILT2, ILT4, e KIR2DL4 contendo ITIM. Em células linfóides e mieloides, por exemplo, função através de ILT2 mediada por HLA-G. Nas células mieloides, função através de ILT4 mediada por HLA-G. Em células NK deciduais, função imunológica através de KIR2DL4 e ILT2 mediada por HLA-G.
[0007] HLA-G é um alvo de ponto de verificação imunológico. O HLA-G pode inibir diretamente a função das células imunes através da ligação ao receptor e/ou trogocitose e comprometimento da quimiotaxia. O HLA-G pode conferir às células de tumor a um maior potencial invasivo e metastático. O HLA-G promove a evasão da vigilância imunológica do tumor, e aumenta a metástase e a progressão de doenças malignas. Durante a progressão do tumor, o HLA-G tem outros efeitos, tais como, inibição da citólise de células imunes, indução de apoptose de células imunes, e/ou a geração de células reguladoras de através de ligação ao receptor e/ou trogocitose.
[0008] A expressão de HLA-G é regulada positivamente em um amplo espectro de tumores e está associada com prognóstico e progressão da doença. Os níveis HLA-G no soro estão elevados nos cânceres de mama, pulmão, câncer colorretal (CRC - ColoRectal Cancer), gástrico, esofágico, neuroblastoma, cervical e hematológico. O HLA-G também foi encontrado para ser correlacionado com parâmetros clínicos na doença avançada, tal como, metástase de tumor, prognóstico inferior, escape imunológico e invasão de tumor
[0009] O HLA-G é um alvo atraente para doenças, tal como, por exemplo, câncer.
RESUMO
[0010] São fornecidos neste documento anticorpos que se ligam seletivamente a HLA-G. Em algumas concretizações, os anticorpos se ligam a Humano HLA-G. Em algumas concretizações, os anticorpos compreendem pelo menos uma sequência CDR definida por uma sequência de consenso fornecida nesta divulgação. Em algumas concretizações, os anticorpos compreendem uma ou mais de uma sequência ilustrativa de CDR, VH ou VL fornecida nesta divulgação ou uma variante das mesmas. Em alguns aspectos, a variante é uma variante com uma ou mais substituições de aminoácido conservativos.
[0011] Também são fornecidas composições e kits compreendendo os anticorpos. Em algumas concretizações, as composições são composições farmacêuticas. Qualquer composição farmacêutica adequada pode ser usada. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é a composição para administração parenteral.
[0012] Esta divulgação também fornece métodos de uso dos anticorpos anti-HLA-G fornecidos neste documento. Em algumas concretizações, o método é um método de tratamento. Em algumas concretizações, o método é método analítico. Em algumas concretizações, o método é um método de purificação e/ou quantificação de HLA-G.
[0013] Em algumas concretizações, o método é um método de diagnóstico. Em algumas concretizações, o método de diagnóstico compreende ou consiste em detecção de expressão de HLA-G em tumor. Em algumas concretizações, o método de diagnóstico compreende ou consiste em detecção de HLA-G solúvel. Em algumas concretizações, o método de detecção compreende de consistir e detectar a expressão HLA-G em células imune.
[0014] Em algumas concretizações, os anticorpos são usados para tratar uma doença ou condição. Em alguns aspectos, a doença ou condição é selecionada de um câncer, doença autoimune, e infecção. Alguns aspectos fornecem o uso de qualquer dos anticorpos ou composições farmacêuticas fornecidas neste documento para tratar uma doença ou condição selecionada de um câncer, doença autoimune, e infecção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] A Figura 1 fornece uma tabela que mostra a avidez e afinidades monoméricas de anticorpos anti-HLA-G para a proteína HLA-G recombinante.
[0016] A Figura 2A e Figura 2B fornece sensorgramas de interferometria da biocamada mostrando anticorpos anti-HLA- G que se ligam ao HLA-G e podem ser separados em três separações bioquímicas (bin) com base em sua capacidade de se bloquearem de forma cruzada quando testados para ligação em forma de pares.
[0017] A Figura 3 fornece sensorgramas de interferometria de biocamada mostrando anticorpos que se ligam e bloqueiam a interação de HLA-G com ILT2 e ILT4 em vários níveis de eficácia.
[0018] A Figura 4 mostra a avaliação da ligação de anticorpos anti-HLA-G para HLA-G expresso naturalmente encontrado em células de tumor JEG-3.
[0019] As Figura 5A, Figura 5B, Figura 5C e Figura 5D fornecem dados que mostram Fabs anti-HLA-G e anticorpos que restauram a atividade de eliminação de NKL bloqueando a supressão mediada através de interação de HLA-G com ILT2 ou ILT4.
[0020] A Figura 6 fornece avaliação de anticorpos anti- HLA-G para reverter a supressão mediada por HLA-G de células humanas primárias. As Figura 6A e Figura 6B fornecem avaliação de fagocitose em um ensaio de macrófago humano. A Figura 6C fornece avaliação da atividade de citotóxica de células NK humanas primárias. A Figura 6D fornece avaliação da função de células T CD8 + humanas primárias.
[0021] A Figura 7A e Figura 7B mostram resultados que representam valores para a ligação de anticorpos anti-HLA-G para antígenos HLA de classe Ia recombinantes individuais imobilizados em grânulos.
[0022] A Figura 8 mostra a avaliação da ligação de anticorpos anti-HLA-G para um painel de 28 linhas B-LCL do tipo HLA.
[0023] As Figura 9A e Figura 9B mostram a avaliação da ligação de anticorpos anti-HLA-G para várias formas de HLA- G após mutagênese direcionada ao local.
[0024] A Figura 10 fornece evidência para a inibição de crescimento de tumor por um anticorpo anti-HLA-G com uma função efetora Fc em um modelo de tumor de xenoenxerto de tumor de rato usando células 721.221 que expressam HLA-G.
DESCRIÇÃO DETALHADA
1. Definições
[0025] A menos que de outra forma definido, todos os termos de técnica, notações e outras terminologias científicas utilizadas neste documento são entendidas para ter o significado comumente compreendido pelos experientes nas matérias as quais esta invenção pertence. E alguns casos, os termos com significados comumente compreendidos são definidos neste documento para clareza e/ou para pronta referência, e a inclusão de tais definições neste documento não deve necessariamente ser interpretada como representando uma diferença sobre o que é geralmente entendido na matéria. As técnicas e procedimentos descritos ou referenciados neste documento são geralmente bem conhecidos e comumente empregado usando metodologias convencionais pelos experientes na matéria, tais como, por exemplo, as metodologias de clonagem molecular amplamente utilizadas descritas em Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. Conforme apropriado, os procedimentos que envolvem o uso de kits e reagentes disponíveis comercialmente são geralmente realizadas de acordo com os protocolos e parâmetros definidos pelo fabricante a menos que indicado de outra forma.
[0026] Como usado neste documento, as formas singulares “um,” “uma,” e “o/a” incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0027] O termo “cerca de” indica e englobe um valor indicado e um intervalo acima e abaixo desse valor. Em certas concretizações, o termo “cerca de” indica o valor designado ± 10%, ± 5% ou ± 1%. Em certas concretizações, o termo “cerca de” indica o valor designado ± um desvio padrão deste valor.
[0028] O termo “combinações dos mesmos” inclui todas as possíveis combinações de elementos aos quais o termo se refere.
[0029] O termo “imunoglobulina” refere-se para uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas geralmente compreendendo dois pares de cadeias de polipeptídeos: um de cadeias leve (L - Light) e um par de cadeias pesadas (H - Heavy). Em uma “imunoglobulina”, todas as quatros dessas cadeias são interconectados por ligações de dissulfeto. A estrutura das imunoglobulinas foi bem caracterizada. Ver, por exemplo, Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Resumidamente, cada cadeia pesada tipicamente compreende uma região variável (VH - Região variável) da cadeia pesada e uma região constante (CH - Constant Região) de cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada tipicamente compreende três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve tipicamente compreende uma região variável da cadeia leve (VL) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve tipicamente compreende um domínio, abreviado CL.
[0030] O termo “anticorpo” descreve um tipo de molécula de imunoglobulina e é usado neste documento em seu sentido mais amplo. Um anticorpo inclui especificamente anticorpos intactos (por exemplo, imunoglobulinas intactas), e fragmentos de anticorpo e proteínas de ligação de antígeno. Os anticorpos compreendem pelo menos um domínio de ligação de antígeno. Um exemplo de um domínio de ligação de antígeno é um domínio de ligação de antígeno formado por um dímero
VH-VL. Um “Anticorpo HLA-G,” “anticorpo anti-HLA-G,” “HLA-G Ab,” “anticorpo específico HLA-G-,” ou “anti-HLA-G Ab” é um anticorpo, conforme descrito neste documento, que se liga especificamente ao antígeno HLA-G.
[0031] As regiões VH e VL podem ser adicionalmente subdivididas em regiões de hipervariabilidade (“regiões hipervariáveis” (HVRs - HyperVariable Regions); também chamada “regiões determinantes de complementaridade” (CDRs - Complementarity Determining Regions)) intercaladas com regiões que são mais conservadas. As regiões mais conservadas são chamadas regiões estruturais (FRs - Framework Regions). Cada VH e VL geralmente compreendem três CDRs e quatro FRs, dispostos na seguinte ordem (do terminal N para o terminal C): FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. Os CDRs são envolvidos na ligação de antígeno, e conferem especificidade do antígeno e afinidade de ligação para o anticorpo. Ver Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, incorporada inteiramente por referência.
[0032] A cadeia leve de qualquer espécie de vertebrado pode ser atribuída para um de dois tipos, chamado kappa e lambda, com base na sequência o domínio constante.
[0033] A cadeia pesada de qualquer espécie de vertebrado pode ser atribuída para uma das cinco classes diferentes (ou isótipos): IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Essas classes são também designadas α, δ, ε, γ, e µ, respectivamente. As classes IgG e IgA são adicionalmente divididas em subclasses com base nas diferenças da sequência e função. Os humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
[0034] Os limites da sequência de aminoácidos de um CDR podem ser determinados por um experiente na matéria usando qualquer um de uma série de esquema de numeração conhecido, incluindo aqueles descritos por Kabat et al., supra (“Kabat” numbering scheme); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 (“Chothia” numbering scheme); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 (“Contact” numbering scheme); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55- 77 (“IMGT” numbering scheme); e Honegge and Plückthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 (“AHo” numbering scheme), cada um dos quais é incorporado inteiramente por referência.
[0035] A Tabela 1 fornece as posições de CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, e CDR-H3 conforme identificado pelos esquemas de Kabat e Chothia. Para CDR-H1, numeração de resíduo é fornecida usando os esquemas de numeração Kabat e Chothia.
[0036] A menos que especificado de outra forma, o esquema de numeração usado para a identificação de um particular CDR neste documento é o esquema de numeração Kabat/Chothia. Quando os resíduos englobados por estes dois Esquemas de numeração divergem, o esquema de numeração é especificado como Kabat ou Chothia. Tabela 1. Resíduos em CDRs de acordo com o esquema de numeração de Kabat e Chothia. CDR Kabat Chothia L1 L24-L34 L24-L34 L2 L50-L56 L50-L56 L3 L89-L97 L89-L97 H1 (Numeração Kabat) H31-H35B H26-H32 ou H34* H1 (Numeração Chothia) H31-H35 H26-H32
H2 H50-H65 H52-H56 H3 H95-H102 H95-H102 * O terminal C de CDR-H1, quando numerado usando a convenção de numeração Kabat, varia entre H32 e H34, dependendo do comprimento do CDR.
[0037] O “esquema de numeração EU” é geralmente usado quando se refere para um resíduo em uma região constante da cadeia pesada do anticorpo (por exemplo, como reportado em Kabat et al., supra). A menos que de outra forma estabelecido, o esquema de numeração “EU” é usado para se referir aos resíduos nas regiões constantes da cadeia pesada do anticorpo descrito neste documento.
[0038] Um “fragmento de anticorpo” compreende uma porção de um anticorpo intacto, tal como a ligação de antígeno ou região variável de um anticorpo intacto. Fragmentos de anticorpo incluem, por exemplo, fragmentos Fv, fragmentos Fab, fragmentos F(abˊ)2, fragmentos Fabˊ, fragmentos scFv (sFv) e fragmentos scFv-Fc.
[0039] Os fragmentos “Fv” compreendem um dímero não ligado covalentemente de um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve.
[0040] Os fragmentos “Fab” compreendem em adição aos domínios variáveis de cadeia pesada e leve, o domínio constante da cadeia leve e o primeiro domínio constante (CH1) da cadeia pesada. Os fragmentos Fab podem ser gerados, por exemplo, por digestão com papaína de um anticorpo de comprimento total.
[0041] Os fragmentos “F(abˊ)2” contêm dois fragmentos Fab’ inidos, perto da região da dobradiça, por ligação de dissulfeto bond. Os fragmentos F(abˊ)2 podem ser gerados, por exemplo, por digestão de pepsin de um anticorpo intacto.
Os fragmentos F(abˊ) podem ser dissociados, por exemplo, por tratamento com β-mercaptoetanol.
[0042] Os fragmentos de anticorpo “Fv de cadeia única” ou “sFv” ou “scFv” compreendem um domínio VH e um domínio VL in a cadeia polipeptídica única. Os VH e VL são geralmente ligados por um ligante peptídico. Ver Plückthun A. (1994). Antibodies from Escherichia coli. In Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York, incorporado inteiramente por referência. Os fragmentos “scFv-Fc” compreendem um scFv ligado para um domínio Fc. Por exemplo, um domínio Fc pode ser ligado ao C-terminal do scFv. O domínio Fc pode seguir o VH ou VL, dependendo da orientação dos domínios variáveis no scFv (isto é, VH-VL ou VL-VH). Qualquer domínio Fc adequado conhecido na matéria ou descrito neste documento pode ser usado.
[0043] O termo “anticorpo monoclonal” refere-se para um anticorpo de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos. Uma população de anticorpos substancialmente homogêneos compreende anticorpos que são substancialmente semelhantes e que se ligam ao(s) mesmo(s) epítopo(s), exceto para variantes que podem surgir normalmente durante a produção do anticorpo monoclonal. Tais variantes são geralmente presentes apenas em pequenas quantidades. Um anticorpo monoclonal é tipicamente obtido por um processo que inclui a seleção de um anticorpo único a partir de uma pluralidade de anticorpos. Por exemplo, o processo de seleção pode ser a seleção de um clone único de uma pluralidade de clones, tal como um pool de clones hibridoma, clones de fago, clones de levedura, clones bacterianos ou outros clones de DNA recombinantes. O anticorpo selecionado pode ser adicionalmente alterado, por exemplo, para melhorar a afinidade para o lavo (“maturação de afinidade”), para humanizar o anticorpo, para melhorar a sua produção em cultura de célula e/ou para reduzir sua imunogenicidade em um sujeito.
[0044] O termo “anticorpo quimérico” refere se para um anticorpo no qual uma porção da cadeia pesada e/ou leve é derivada de uma fonte ou espécie particular, enquanto o restante da cadeia pesada e/ou leve é derivada de uma fonte ou espécie diferente.
[0045] As formas “humanizadas” de anticorpos não humanos são anticorpo quiméricos que contêm uma sequência mínima derivada do anticorpo não humano. Um anticorpo humanizado é geralmente uma imunoglobulina humana (anticorpo receptor) em que os resíduos de um ou mais CDRs são substituídos por resíduos de uma ou mais CDRs de um anticorpo não humano (anticorpo doador). O anticorpo doador pode ser qualquer anticorpo não humano adequado, tal como um camundongo, rato, coelho, frango ou anticorpo primata não humano tendo uma especificidade, afinidade ou efeito biológico desejados. Em alguns casos, os resíduos da região estrutural selecionados do anticorpo receptor são substituídos pelos correspondentes resíduos da região estrutural do anticorpo doador. Os anticorpos humanizados podem também compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo receptor ou no anticorpo doador. Tais modificações podem ser feitas para refinar ainda mais a função do anticorpo. Para detalhes adicionais, ver Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329; e Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596, cada um dos quais é incorporado inteiramente por referência.
[0046] Um “anticorpo humano” é aquele que possui uma sequência de aminoácido correspondente àquela de um anticorpo produzida por um humano ou uma célula humana ou derivada de uma fonte não humana que utiliza um repertorio de anticorpo humano ou sequências de codificação de anticorpo humano (por exemplo, obtida de fontes humana ou projetada de novo). Os anticorpos humanos excluem especificamente os anticorpos humanizados.
[0047] Um “anticorpo isolado” é aquele que foi separado e/ou recuperado de um componente de seu ambiente natural. Componentes do ambiente natural podem incluir enzimas, hormônios e outros materiais proteicos ou não proteicos. Em algumas concretizações, um anticorpo isolado é purificado em um grau suficiente para obter pelo menos 15 resíduos de N- terminal ou sequência de aminoácido interna, por exemplo usando um sequenciador de copo giratório. Em algumas concretizações, um anticorpo isolado é purificado até a homogeneidade por electroforese de gel (por exemplo, SDS- PAGE) sob condições redutoras ou não redutoras, com detecção por coloração azul de Coomassie ou prata. Um anticorpo isolado inclui um anticorpo in situ dentro de células recombinantes, uma vez que pelo menos um componente do ambiente natural do anticorpo não está presente. Em alguns aspectos, um anticorpo isolado é preparado por pelo menos uma etapa de purificação.
[0048] Em algumas concretizações, um anticorpo isolado é purificado em pelo menos 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% em peso. Em algumas concretizações, um anticorpo isolado é fornecido como uma solução compreendendo pelo menos 85%, 90%, 95%, 98%, 99% a 100% em peso de um anticorpo, o restante do peso compreendendo o peso de outros solutos dissolvidos no solvente.
[0049] “Afinidade” refere-se para a soma total das forças de interações não covalentes entre um local de ligação única de uma molécula (por exemplo, um anticorpo) e seu parceiro de ligação (por exemplo, um antígeno). A menos quede outra forma indicado, conforme usado neste documento, “afinidade de ligação” refere-se para a afinidade intrínseca de ligação, que reflete uma interação 1:1 entre membros de um par de ligação (por exemplo, anticorpo e antígeno). A afinidade de uma molécula X para seu parceiro Y pode geralmente ser representado pela constante de dissociação (KD). A afinidade pode ser medida por métodos comuns conhecidos na matéria, incluindo estes descritos neste documento. A afinidade pode ser determinada, por exemplo, usando a tecnologia de ressonância de plasmon de superfície (SPR - Superfície Plasmon Resonance), tal como um instrumento Biacore® ou usando tecnologia de interferometria de bio-camada, tal como um instrumento Octet®.
[0050] No que diz respeito à ligação de um anticorpo para uma molécula alvo, os termos “ligação específica”, “especificamente ligado para”, “específico para”, “seletivamente ligado” e “seletivo para” um antígeno particular (por exemplo, um alvo de polipeptídeo) ou um epítopo em um particular antígeno significa ligação que é mensuravelmente diferente de uma interação não específica ou não seletiva. Ligação específica pode ser medida, por exemplo, pela determinação da ligação de uma molécula comparada com a ligação de uma molécula de controle. A ligação específica pode também ser determinada por competição com uma molécula de controle que é semelhante ao alvo, tal como um excesso de alvo não rotulado. Neste caso,
a ligação específica é indicada se a ligação do alvo rotulado para uma sonda for inibida competitivamente pelo excesso de alvo não rotulado.
[0051] O termo “kd” (sec-1), tal como usado neste documento, refere-se para a constante de taxa de dissociação de uma interação particular anticorpo-antígeno. Este valor também é conhecido como valor koff.
[0052] O termo “ka” (M-1 ×sec-1), tal como usado neste documento, refere-se para a constante da taxa de associação de uma interação particular de anticorpo-antígeno interação. Este valor é também é conhecido como valor kon.
[0053] O termo “KD” (M), como usado neste documento, refere-se para a constante de equilíbrio de dissociação de uma interação anticorpo-antígeno a particular. KD = kd/ka.
[0054] O termo “KA” (M-1), como usado neste documento, refere=se para uma constante de equilíbrio de associação de uma interação anticorpo-antígeno particular. KA = ka/kd.
[0055] Um anticorpo “amadurecido por afinidade” é aquele com uma ou mais alterações em uma ou mais CDRs ou FRs que resultam em uma melhoria na afinidade do anticorpo para seu antígeno, em comparação com um anticorpo parental que não possui a(s) alteratção(ões). Em uma concretização, um anticorpo amadurecido por afinidade tem afinidade nanomolar ou picomolar para o antígeno alvo. Os anticorpos amadurecidos por afinidades podem ser produzidos usando uma variedade de métodos conhecido na matéria. Por exemplo, Marks et al. (Bio/Technology, 1992, 10:779-783, incorporado inteiramente por referência) descreve a maturação de afinidade por embaralhamento de domínios VH e VL. A mutagênese aleatória de CDR e/ou resíduos de estrutura é descrita por, por exemplo, Barbas et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994,
91:3809-3813); Schier et al., Gene, 1995, 169:147-155; Yelton et al., J. Immunol., 1995, 155:1994-2004; Jackson et al., J. Immunol., 1995, 154:3310-33199; e Hawkins et al, J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896, cada um dos quais é incorporado inteiramente por referência.
[0056] Quando usado neste documento no contexto de dois ou mais anticorpos, O termo “compete com” ou “competição cruzada com” indica que os dois ou mais anticorpos competem pela ligação para um antígeno (por exemplo, HLA-G). Em um ensaio exemplar, o HLA-G é revestido em uma placa e permite a ligação para um primeiro anticorpo, após o qual um segundo, anticorpo rotulado é adicionado. Se a presença do primeiro anticorpo reduz a ligação do segundo anticorpo, então os anticorpos competem. O termo “compete com” também inclui combinações de anticorpos onde um anticorpo reduz a ligação de outro anticorpo, mas onde nenhuma competição é observada quando os anticorpos são adicionados na ordem inversa. No entanto, em algumas concretizações, o primeiro e o segundo anticorpos inibem a ligação de um ao outro, independentemente da ordem em que são direcionados. Em algumas concretizações, um anticorpo reduz a ligação de outro anticorpo para o seu antígeno por pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[0057] O termo “epítopo” significa uma porção de um antígeno capaz de ligação específica para um anticorpo. Os epítopos frequentemente consistem em resíduos de aminoácido e/ou cadeias laterais de açúcar acessíveis a superfície e podem ter características estruturais tridimensionais específicas, bem como características de carga específica. Os epítopos conformacionais e não conformacionais distinguem-se pelo facto de a ligação ao primeiro, mas não ao último, se perder na presença de solventes desnaturantes. Um epítopo pode compreender resíduos de aminoácidos que estão diretamente envolvidos na ligação, e outros resíduos de aminoácidos, que não estão diretamente envolvidos na ligação. O epítopo para o qual um anticorpo se liga pode ser determinado usando técnicas conhecido para determinação de epítopo, tal como, por exemplo, o teste para ligação de anticorpo para variantes HLA-G com mutações pontuais.
[0058] A porcentagem de “identidade” entre uma sequência de polipeptídeo e uma sequência de referência, é definida como a porcentagem de resíduos de aminoácidos na sequência de polipeptídeo que são idênticos aos resíduos de aminoácidos na sequência de referência, após o alinhamento das sequências e a introdução de lacunas, se necessário, para atingir a porcentagem máxima de identidade da sequência. O alinhamento para fins de determinação da porcentagem de identidade da sequência de aminoácido pode ser alcançado de várias maneiras que estão dentro da experiencia na matéria, por exemplo, usando software de computador disponível publicamente, tais como software BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW ou CLUSTAL OMEGA. Estes experientes na matéria podem determinar parâmetros apropriados para o alinhamento das sequências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir o alinhamento máximo ao longo de todo o comprimento das sequências sendo comparadas.
[0059] Uma “substituição conservativa” ou a “substituição conservativa de aminoácido” refere-se para a substituição de um ou mais aminoácidos com uma ou mais aminoácidos quimicamente ou funcionalmente semelhantes. As Tabelas de substituição conservativa que fornecem aminoácidos semelhantes são bem conhecidas na matéria. As sequências de polipeptídeos tendo tais substituições são conhecidas como “variantes modificadas de forma conservadora.” A título de exemplo, os seguintes grupos de aminoácidos são considerados substituições conservativas entre si. Resíduos Ácidos D e E Resíduos Básicos K, R, e H Resíduos Hidrofílicos Não S, T, N, e Q Carregados Resíduos Alifáticos Não G, A, V, L, e I Carregados Resíduos não polares não C, M, e P carregados Resíduos Aromáticos F, Y, e W Resíduos contendo grupos de S e T álcool Resíduos Alifáticos I, L, V, e M Resíduos associados a F, H, W, e Y cicloalquenil Resíduos Hidrofóbicos A, C, F, G, H, I, L, M, V, W, e Y Resíduos carregados D e E negativamente Resíduos Polares C, D, E, H, K, N, Q, R, S, e
T Resíduos positivamente H, K, e R carregados Pequenos Resíduos A, C, D, G, N, P, S, T, e V Resíduos Muito Pequenos A, G, e S
Resíduos Envolvidos na A, C, D, E, G, H, K, N, Q, Formação de Curvas R, S, P, e T Resíduos Flexíveis Q, T, K, S, G, P, D, E, e R Grupo 1 A, S, e T Grupo 2 D e E Grupo 3 N e Q Grupo 4 R e K Grupo 5 I, L, e M Grupo 6 F, Y, e W Grupo A A e G Grupo B D e E Grupo C N e Q Grupo D R, K, e H Grupo E I, L, M, V Grupo F F, Y, e W Grupo G S e T Grupo H C e M Adicionais substituições conservativas podem ser encontradas, por exemplo, em Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY. Um anticorpo gerado ao fazer uma ou mais substituições conservativas de resíduos de aminoácidos em um anticorpo parental é referido como uma “variante modificada conservativamente”.
[0060] O termo “aminoácido” refere-se para os vinte aminoácidos de ocorrência natural. Os aminoácidos de ocorrência natural incluem alanina (Ala; A), arginina (Arg;
R), asparagina (Asn; N), ácido aspártico (Asp; D), cisteína (Cys; C); ácido glutâmico (Glu; E), glutamina (Gln; Q), Glicina (Gly; G); histidina (His; H), isoleucina (Ile; I), leucina (Leu; L), lisina (Lys; K), metionina (Met; M), fenilalanina (Phe; F), prolina (Pro; P), serina (Ser; S), treonina (Thr; T), triptofano (Trp; W), tirosina (Tyr; Y), e valina (Val; V).
[0061] “Tratar” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em certas concretizações, para melhorar uma doença ou distúrbio que existe em um sujeito. Em outra concretização, “tratar” ou “tratamento” inclui a melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode ser indiscerníveis para o sujeito. Ainda em outra concretização, “tratar” ou “tratamento” inclui a modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um discernível sintoma) ou fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Ainda em outra concretização, “tratar” ou “tratamento” inclui atrasar ou prevenir o início da doença ou distúrbio.
[0062] Como usado neste documento, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” refere-se para uma quantidade de um anticorpo ou composição que quando administrada para um sujeito é efetiva para tratar uma doença ou distúrbio.
[0063] Como usado neste documento, O termo “sujeito” significa um sujeito mamífero. Sujeitos exemplares incluem, mas não estão limitados para humanos, macacos, cães, gatos, camundongos, ratos, vacas, cavalos, camelos, aves, cabras e ovelhas. Em certas concretizações, o sujeito é um humano. Em algumas concretizações, o sujeito tem câncer, uma doença ou condição autoimune e/ou uma infecção que pode ser tratada com um anticorpo fornecido neste documento. Em algumas concretizações, o sujeito é um humano que é suspeito de ter câncer, uma doença ou condição autoimune, e/ou uma infeção aguda e infecção crônica.
2. Anticorpos
[0064] São fornecidos neste documento anticorpos que se ligam seletivamente ao Humano HLA-G. Em alguns aspectos, o anticorpo seletivamente ligado ao domínio extracelular de Humano HLA-G.
[0065] Em algumas concretizações, o anticorpo tem um ou mais CDRs tendo comprimentos particulares, em termos do número de resíduos de aminoácidos. Em algumas concretizações, o CDR-H1 Chothia do anticorpo tem 6, 7, 8 ou 9 resíduos de comprimento. Em algumas concretizações, o Kabat CDR-H1 do anticorpo tem 4, 5, 6 ou 7 resíduos de comprimento. Em algumas concretizações, o CDR-H2 Chothia do anticorpo tem 5, 6 ou 7 resíduos de comprimento. Em algumas concretizações, o Kabat CDR-H2 do anticorpo tem 15, 16, 17 ou 18 resíduos de comprimento. Em algumas concretizações, o Kabat/Chothia CDR- H3 do anticorpo tem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 resíduos de comprimento.
[0066] Em alguns aspectos, o Kabat/Chothia CDR-L1 do anticorpo tem 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 resíduos de comprimento. Em alguns aspectos, o Kabat/Chothia CDR-L2 do anticorpo tem 6, 7 ou 8 resíduos de comprimento. Em alguns aspectos, o Kabat/Chothia CDR-L3 do anticorpo tem 8, 9, 10, 11 ou 12 resíduos de comprimento.
[0067] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma cadeia leve. Em alguns aspectos, a cadeia leve é uma cadeia leve kappa. Em alguns aspectos, a cadeia leve é uma cadeia leve lambda.
[0068] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma cadeia pesada. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgA. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgD. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgE. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgG. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgM. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgG1. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgG2. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgG3. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgG4. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgA1. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é um IgA2.
[0069] Em algumas concretizações, o anticorpo é um fragmente de anticorpo. Em alguns aspectos, o fragmente de anticorpo é um Fragmento Fv. Em alguns aspectos, o fragmente de anticorpo é um fragmento Fab. Em alguns aspectos, o fragmente de anticorpo é um fragmento F(abˊ)2. Em alguns aspectos, o fragmente de anticorpo é um fragmento Fab’. Em alguns aspectos, o fragmente de anticorpo é um fragmento scFv (sFv). Em alguns aspectos, o fragmente de anticorpo é um fragmento scFv-Fc.
[0070] Em algumas concretizações, o anticorpo é a anticorpo monoclonal. Em algumas concretizações, o anticorpo é um anticorpo a policlonal.
[0071] Em algumas concretizações, o anticorpo é um anticorpo quimérico. Em algumas concretizações, o anticorpo é um anticorpo humanizado. Em algumas concretizações, o anticorpo é um anticorpo humano.
[0072] Em algumas concretizações, o anticorpo é um anticorpo amadurecido por afinidade. Em alguns aspectos, o anticorpo é um anticorpo amadurecido por afinidade derivado de uma sequência ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[0073] Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação HLA-G para um inibidor de receptor ITIM. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para ILT2. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para ILT4. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para KIR2DL4. Em concretizações, o anticorpo liga HLA-G, mas não bloqueia a interação entre HLA-G e ILT2, ILT4 e/ou KIRDL4. Em algumas concretizações, o anticorpo interrompe o heterodímero HLA-G e/ou evita a dimerização de HLA-G.
[0074] Em algumas concretizações, o anticorpo inibe função imunossupressora. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe supressão mediada por HLA-G de células NK. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de linfócitos T citotóxicos mediado por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de Células B mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de neutrófilos mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de células dendríticas mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de macrófagos mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de monócitos mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe supressão de NK e/ou T célula citólise e/ou proliferação mediada por HLA-G.
[0075] Em algumas concretizações, o anticorpo preveni ou inibe a supressão de fagocitose mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo serve de mediador para indução de células T reguladoras mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo previne ou inibe a geração ou expansão de células T reguladoras.
[0076] Os anticorpos fornecidos neste documento podem ser úteis para o tratamento de uma variedade de doenças e condições, incluindo cânceres, doença autoimunes e infecções. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a função HLA-G em células tumorais. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe Função HLA-G em células imunes. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a função HLA-G em células mieloides. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe função HLA-G em subconjuntos de célula T. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe metástase. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe angiogênese.
[0077] Em algumas concretizações, o anticorpo compete ou é capaz de competir pela ligação ao Humano HLA-G com outro anticorpo. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende ou consiste de um anticorpo que é capaz de competir pela ligação para Humano HLA-G com um anticorpo de referência, caracterizado por: o anticorpo de referência ligar para um epítopo compreendendo as posições 195, 197, e/ou 198 da SEQ ID NO: 342 em um polipeptídeo HLA-G humano. Em algumas concretizações, o anticorpo e o anticorpo de referência competem de forma cruzada ou são capazes de competir de forma cruzada para ligação ao HLA-G humano com outro anticorpo.
[0078] Em algumas concretizações, o anticorpo liga para um epítopo compreendendo as posições 195, 197 e/ou 198 da SEQ ID NO: 342 em um Polipeptídeo HLA-G Humano. Em alguns aspectos, o epítopo compreende ou consiste de extensão ou não contígua de aminoácidos incluindo os resíduos 195, 197 e/ou 198 da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo compreende uma sequência que é idêntica ou corresponde aos resíduos 195, 197 e/ou 198 de uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem uma sequência que tem uma identidade de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% com uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 substituições de uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem 1, 2 ou 3 substituições de resíduos de uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o anticorpo faz contato com qualquer dos resíduos estabelecidos na Figura 9.
2.1. Sequência CDR-H3
[0079] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de a sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 77. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 78. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 79. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 80. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 81. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 101.
[0080] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H3 ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.2. VH Sequências Compreendendo Ilustrativa CDRs
[0081] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende a VH sequência compreendendo uma ou mais CDR-H sequências compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma ou mais ilustrativa CDR-H sequências fornecida nesta divulgação, e suas variantes.
2.2.1. Sequências VH Compreendendo Ilustrativos CDRs Kabat
[0082] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma ou mais sequências CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma ou mais ilustrativas sequências CDR-H Kabat fornecida nesta divulgação, e suas variantes.
2.2.1.1.CDR-H3 Kabat
[0083] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
77. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
78. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Kabat compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
79. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
80. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
81. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo a sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma VH sequência compreendendo a sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende a sequência VH compreendendo a sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende a VH sequência compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende a VH sequência compreendendo a sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 101.
2.2.1.2.CDR-H2 Kabat
[0084] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo a sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 54-71. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
54. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
55. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
56. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
57. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
58. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
59. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
60. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo a sequência CDR-H2 Kabat compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
61. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
62. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
63. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
64. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
65. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
66. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
67. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
68. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
69. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
70. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
71.
2.2.1.3. CDR-H1 Kabat
[0085] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de a sequência selecionada das SEQ ID NOS: 18-34. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
18. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
19. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
20. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
21. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
22. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
23. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
24. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
25. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
26. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
27. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
28. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
29. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
30. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
31. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
32. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
33. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
34.
2.2.1.4. CDR-H3 Kabat + CDR-H2 Kabat
[0086] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101, e uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 54-71. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H Kabat e a sequência CDR-H2 Kabat são ambas de uma única sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H3 Kabat e CDR-H2 Kabat são ambas de uma única sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-200.
2.2.1.5.CDR-H3 Kabat + CDR-H1 Kabat
[0087] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de a sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101, e uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 18-34. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H Kabat e a sequência CDR-H1 Kabat são ambas da sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, o Kabat CDR-H3 e Kabat CDR-H1 são ambas de uma sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-
200.
2.2.1.6.CDR-H1 Kabat + CDR-H2 Kabat
[0088] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 18-34 e uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 54-71. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1
Kabat e a sequência CDR-H2 Kabat são ambas de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 KAbat e CDR-H2 Kabat são ambas de uma sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-
200.
2.2.1.7.CDR-H1 Kabat + CDR-H2 Kabat + CDR-H3 Kabat
[0089] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 18-34, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 54-71, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101. Em alguns aspectos, uma sequência CDR-H1 Kabat, sequência CDR-H2 Kabat e sequência CDR-H Kabat são todas de uma única sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 KAbat, CDR-H2 Kabat e CDR-H3 kabat são todas de uma única sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-200.
[0090] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 18, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 54, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 19, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ED NO: 55, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 77. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 20, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 56, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 78. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 79. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 22, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 58, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 80. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo s SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 60, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 81. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 81. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 24, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 61, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 24, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 61, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 25, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 62, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 26, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 63, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 26, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 63, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 25, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 63, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 27, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 64, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 28, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 62, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 29, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 64, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 25, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 65, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 30, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID
NO: 66, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 31, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 67, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 32, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 68, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 33, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 69, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 34, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 70, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 18, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 54, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 31, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 71, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 24, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 61, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 101.
2.2.1.8.Variantes de Sequências VH Compreendendo CDRs Kabat Ilustrativos
[0091] Em algumas concretizações, as sequências VH fornecidas neste documento compreendem uma variante de uma sequência CDR-H3, CDR-H2 e/ou CDR-H1 Kabat ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[0092] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H Kabat ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H Kabat ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequência CDR-H Kabat ilustrativas fornecida nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácido. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácido são substituições conservativas de aminoácido.
[0093] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H2 Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H2 Kabat fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H2 Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H2 Kabat ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H2 Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H2 Kabat ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácido. Em alguns aspectos, as substituições aminoácido são substituições aminoácido conservativas.
[0094] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H1 Kabat ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% identidade com qualquer das sequências CDR-H1 Kabat ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Kabat compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H1 Kabat ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácido. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácido são substituições de aminoácidos conservativas.
2.2.2. Sequências VH Compreendendo CDRs Chothia Ilustrativas
[0095] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma ou mais sequências CDR-H Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma ou mais sequências CDR-H Chothia ilustrativas fornecidas nesta divulgação, e suas variantes.
2.2.2.1.CDR-H3 Chothia
[0096] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
77. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
78. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
79. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
80. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
81. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência
VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende a uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 101.
2.2.2.2. CDR-H2 Chothia
[0097] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 38-50. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
38. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
39. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
40. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
41. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
42. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo a sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
43. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
44. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
45. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
46. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
47. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
48. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
49. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
50.
2.2.2.3.CDR-H1 Chothia
[0098] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 1-14. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
1. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
2. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
3. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
4. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
5. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
6. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
7. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
8. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
9. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
10. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
11. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
12. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
13. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
14.
2.2.2.4. CDR-H3 Chothia + CDR-H2 Chothia
[0099] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101, e uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 38-50. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 Chothia e uma sequência CDR-H2 Chothia são ambas de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H3 Chothia e CDR-H2 Chothia são ambas de uma sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-200.
2.2.2.5. CDR-H3 Chothia + CDR-H1 Chothia
[00100] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101, e uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 1-14. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 Chothia e a sequência CDR-H1 Chothia são ambas de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, o CDR-H3 Chothia e CDR-H1 Chothia são ambas de uma sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-200.
2.2.2.6.CDR-H1 Chothia + CDR-H2 Chothia
[00101] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 1-14 e uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 38-50. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Chothia e a sequência CDR-H2 Chothia são ambas de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 Chothia e CDR-H2 Chothia são ambas de uma sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-200.
2.2.2.7. CDR-H1 Chothia + CDR-H2 Chothia + Chothia CDR-H3
[00102] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 1-14, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 38-50, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 76-101. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Chothia, sequência CDR- H2 Chothia, e sequência CDR-H3 Chothia são todas de uma única sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 Chothia, CDR-H2 Chothia e Chothia CDR-H3 são todas de uma única sequência VH ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 170-200.
[00103] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 1, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 38, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 39, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 77. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 40, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo SEQ ID NO: 78. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 79. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 4, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 80. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 43, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 81. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 82. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 5, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 81. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 83. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 84. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 85. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 86. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 7, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 45, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 87. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 8, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 88. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 8, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 89. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 7, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 90. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 9, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 90. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo SEQ ID NO: 45, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo SEQ ID NO: 91. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 8, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 92. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 7, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 93. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 10, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo SEQ ID NO: 46, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 94. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 11, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 47, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 95. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-
H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 12, uma sequência CDR- H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 48, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo SEQ ID NO: 96. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 13, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 97. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR- H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 14, uma sequência CDR- H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 49, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 98. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 1, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 38, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 99. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR- H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 11, uma sequência CDR- H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 50, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 100. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 101.
2.2.2.8.Variantes de Sequências VH Compreendendo CDRs de Chothia Ilustrativas
[00104] Em algumas concretizações, as sequências VH fornecidas neste documento compreende uma variante de uma sequência Chothia CDR-H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3 ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[00105] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H3 Chothia ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H3 Chothia ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H3 Chothias ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácido conservativas.
[00106] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H2 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H2 Chothia ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H2 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H2 Chothia ilustrativas fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H2 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H2 Chothia ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[00107] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H1 Chothia ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H1 Chothia ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H1 Chothia compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H1 Chothia ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.3. Sequências VH
[00108] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 170-200. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 170. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
171. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 172. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
173. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 174. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
175. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 176. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
177. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 178. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
179. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 180. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
181. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 182. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
183. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 184. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
185. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 186. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
187. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 188. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
189. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 190. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
191. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 192. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
193. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 194. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
195. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 196. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
197. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 198. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
199. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 200.
2.3.1. Variantes de Sequências VH
[00109] Em algumas concretizações, as sequências VH fornecidas neste documento compreendem, consistem de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[00110] Em alguns aspectos, a sequência VH compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência VH compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,5% de identidade com qualquer das sequências VH ilustrativas fornecidas nesta divulgação.
[00111] Em algumas concretizações, a sequência VH compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências VH ilustrativas fornecidas nesta divulgação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.4. Sequências CDR-L3
[00112] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende a sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 166.
[00113] Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-L3 ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-L3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-L3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.5. Sequências VL Compreendendo CDRs Ilustrativos
[00114] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma ou mais sequências CDR-L compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma ou mais sequências CDR-L ilustrativas fornecidas nesta divulgação, e suas variantes.
2.5.1. CDR-L3
[00115] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo a sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
166.
2.5.2. CDR-L2
[00116] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 128-145. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
128. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
129. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
130. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
131. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
132. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
133. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
134. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
135. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo,
consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
136. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
137. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
138. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
139. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
140. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
143. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo a sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
145.
2.5.3. CDR-L1
[00117] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de a sequência selecionada das SEQ ID NOS: 105-124. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 105. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
106. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
107. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
108. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
109. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
110. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
111. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
112. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
113. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
114. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
115. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
116. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
117. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
118. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
119. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
120. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
121. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
122. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
123. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência
VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
124.
2.5.4. CDR-L3 + CDR-L2
[00118] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 149-166 e uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 128-145. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 e a sequência CDR-L2 são ambas de uma única sequência VL ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L3 e CDR-L2 são ambas de uma sequência VL ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 204-228.
2.5.5. CDR-L3 + CDR-L1
[00119] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 149-166 e uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 105-124. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 e a sequência CDR-L1 são ambas de uma sequência VL ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L3 e CDR-L1 são ambas de uma sequência VL ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 204-228.
2.5.6. CDR-L1 + CDR-L2
[00120] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 105-124 e uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 128-145. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L1 e a sequência CDR-L2 são ambas de uma sequência VL ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L1 e CDR-L2 são ambas de uma sequência VL ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 204-228.
2.5.7. CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
[00121] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 105-124, uma sequência CDR-L2 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 128-145, e uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L1, a sequência CDR-L2, e a sequência CDR-L3 são ambas de uma única uma sequência VL ilustrativa fornecida nesta divulgação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L1, a CDR-L2 e a CDR-L3 são ambas de uma única sequência VL ilustrativa selecionada das SEQ ID NOS: 204-228.
[00122] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo SEQ ID NO: 106, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 129, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 107, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 108, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 130, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 109, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 131, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 107, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 132, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 110, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 132, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 111, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 133, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 112, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 134, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 113, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 135, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 114, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 136, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 115, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 135, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 116, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 117, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 137, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 118, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 137, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 118, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 138, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 119, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 139, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 120, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 140, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 121, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 141, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 122, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 142, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 143, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 143, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 123, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 144, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 124, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 145, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 166.
2.5.8. Variantes de Sequências VL Compreendendo CDR-Ls Ilustrativos
[00123] Em algumas concretizações, as sequências VL fornecidas neste documento compreendem uma variante de uma sequência CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3 ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[00124] Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-L3 ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-L3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências ilustrativas CDR-L3s fornecida nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
[00125] Em alguns aspectos, a sequência CDR-L2 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência ilustrativa CDR-L2 fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L2 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências ilustrativas CDR-L2 fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L2 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências ilustrativas CDR-L2 fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
[00126] Em alguns aspectos, a sequência CDR-L1 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência ilustrativa CDR-L1 fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L1 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências ilustrativas CDR-L1 fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L1 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências ilustrativas CDR-L1 fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.6. Sequências VL
[00127] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
205. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
207. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência
VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
209. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
211. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
213. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
215. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
217. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
219. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
221. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
223. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
225. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO:
227. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente da SEQ ID NO: 228.
2.6.1. Variantes de Sequências VL
[00128] Em algumas concretizações, as sequências VL fornecidas neste documento compreendem, consistem de ou consistem essencialmente de uma variante de uma sequência VL fornecida nesta divulgação.
[00129] Em alguns aspectos, a sequência VL compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência VL ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência VL compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos
85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,05% de identidade com qualquer das sequências VL ilustrativas fornecidas nesta divulgação.
[00130] Em algumas concretizações, a sequência VL compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências VL ilustrativas fornecidas nesta divulgação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos de substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.7. Pares
2.7.1. Pares CDR-H3 – CDR-L3
[00131] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 e uma sequência CDR-L3. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é parte de uma VH e a sequência CDR-L3 é parte de uma VL.
[00132] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é uma sequência CDR-H3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente das SEQ ID NOS: 76-101, e a sequência CDR-L3 é uma sequência CDR-L3 compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente das SEQ ID NOS: 149-166.
[00133] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 76 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00134] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 77 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00135] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 78 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00136] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 79 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00137] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 80 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é Sa EQ ID NO: 166.
[00138] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 81 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00139] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 82 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00140] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 83 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00141] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 84 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00142] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 85 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00143] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 86 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00144] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 87 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00145] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 88 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS:
149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00146] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 89 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00147] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 90 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00148] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 91 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00149] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 92 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é SEQ ID NO:
151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO:
166.
[00150] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 93 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00151] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 94 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00152] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 95 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00153] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 96 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00154] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 97 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00155] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 98 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00156] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 99 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00157] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 100 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ED NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
[00158] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 é a SEQ ID NO: 101 e a sequência CDR-L3 é selecionada das SEQ ID NOS: 149-166. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID
NO: 152. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 é a SEQ ID NO: 166.
2.7.1.1.Variantes de Pares CDR-H3 - CDR-L3
[00159] Em algumas concretizações, os pares CDR-H3 – CDR- L3 fornecidos neste documento compreendem uma variante de uma sequência CDR-H3 e/ou CDR-L1 ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[00160] Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-H3 ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-H3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-H3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-H3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
[00161] Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência CDR-L3 ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer das sequências CDR-L3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência CDR-L3 compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências CDR-L3 ilustrativas fornecidas nesta divulgação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.7.2. Pares VH - VL
[00162] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência VH e uma sequência VL.
[00163] Em alguns aspectos, a sequência VH é uma sequência VH compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente das SEQ ID NOS: 170-200 e a sequência VL é uma sequência VL compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente das SEQ ID NOS: 204-228.
[00164] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 170 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00165] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 171 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00166] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 172 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a VL sequência é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00167] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 173 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00168] Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 174 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00169] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 175 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00170] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 176 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a VL sequência é SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a VL sequência é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00171] Em alguns aspectos, a sequência VH é SEQ ID NO: 177 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00172] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 178 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00173] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 179 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00174] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 180 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00175] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 181 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00176] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 182 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00177] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 183 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00178] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 184 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00179] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 185 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00180] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 186 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00181] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 187 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00182] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 188 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00183] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 189 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00184] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 190 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ED NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00185] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 191 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a VL sequência é SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00186] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 192 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00187] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 193 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00188] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 194 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é Sa EQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a VL sequência é SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00189] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 195 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00190] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 196 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00191] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 197 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00192] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 198 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00193] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO: 199 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 228.
[00194] Em alguns aspectos, a sequência VH é a SEQ ID NO:
200 e a sequência VL é selecionada das SEQ ID NOS: 204-228. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 204. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 205. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 206. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 207. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 208. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 209. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 210. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 211. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 212. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 213. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 214. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 215. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 216. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 217. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 218. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 219. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 220. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 221. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 222. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 223. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 224. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 225. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 226. Em alguns aspectos, a sequência VL é a SEQ ID NO: 227. Em alguns aspectos, a sequência VL é SEQ ID NO: 228.
2.7.3. CDR-H1 + CDR-H2 + CDR-H3 + CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
[00195] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 18, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 54, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 19, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 55, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 77 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR- L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 20, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 56, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 78 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 79 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 22, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 58, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 80 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 106, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 129, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 107, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 60, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 81 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 108, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 130, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 82 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID
NO: 109, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 131, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 107, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 132, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO:153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 23, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 59, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 81 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 110, uma sequência CDR-L2 compreendendo SEQ ID NO: 132, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 83 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 111, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 133, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 21, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 57, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 84 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO:
128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 24, uma sequência a CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 61, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 85 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR- L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 24, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 61, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 86 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 25, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 62, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 87 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 112, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 134, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 26, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 63, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 88 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 113, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 135, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 26, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 63, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 89 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 114, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 136, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 25, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 63, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 90 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 115, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 135, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 27, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 64, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 90 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 116, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 28, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 62, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 91 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 117, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 137, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 29, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 64, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 92 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 118, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 137, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 25, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 65, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 93 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 118, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 138, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 30, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 66, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 94 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 119, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 139, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 31, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 67, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 95 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 120, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 140, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ
ID NO: 32, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 68, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 96 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR- L1 compreendendo a SEQ ID NO: 121, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 141, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 33, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 69, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 97 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 122, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 142, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 34, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 70, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 98 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 143, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 18, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 54, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 99 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 143, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 31, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID
NO: 71, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 100 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR- L1 compreendendo a SEQ ID NO: 123, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 144, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 24, uma sequência CDR-H2 Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 61, e uma sequência CDR-H Kabat compreendendo a SEQ ID NO: 101 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 124, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 145, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 166.
[00196] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 1, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 38, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 39, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 77 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 40, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 78 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 79 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 4, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 80 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 106, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 129, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 107, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 43, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 81 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 108, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 130, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 82 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 109, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 131, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 5, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 76 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 107, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 132, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 2, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 42, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 81 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID
NO: 110, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 132, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 83 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 111, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 133, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 3, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 41, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 84 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 85 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 86 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO:
128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 7, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 45, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 87 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 112, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 134, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 8, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 88 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 113, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 135, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 8, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 89 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 114, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 136, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 7, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 90 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 115, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 135, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo a sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 9, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 90 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 116, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 128, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 45, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 91 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 117, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 137, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 8, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 92 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 118, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 137, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 7, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 93 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 118, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 138, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 10, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 46, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 94 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 119, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 139, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 11, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 47, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 95 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 120, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 140, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 12, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 48, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 96 e uma sequência compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 121, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 141, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 13, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 97 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 122, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 142, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a
SEQ ID NO: 14, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 49, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 98 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 143, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 1, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 38, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 99 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 105, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 143, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 11, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 50, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 100 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 123, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 144, e uma sequência CDR-L3 SEQ ID NO: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma sequência VH compreendendo uma sequência CDR-H1 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 6, uma sequência CDR-H2 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 44, e uma sequência CDR-H3 Chothia compreendendo a SEQ ID NO: 101 e uma sequência VL compreendendo uma sequência CDR-L1 compreendendo a SEQ ID NO: 124, uma sequência CDR-L2 compreendendo a SEQ ID NO: 145, e uma sequência CDR-L3 a SEQ ID NO: 166.
2.7.3.1.Variantes de Pares VH – VL
[00197] Em algumas concretizações, os pares VH – VL fornecidos neste documento compreendem uma variante de uma sequência VH e/ou VL ilustrativa fornecida nesta divulgação.
[00198] Em alguns aspectos, uma sequência VH compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência VH ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência VH compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,1% de identidade com qualquer das sequências VH ilustrativas fornecidas nesta divulgação.
[00199] Em algumas concretizações, a sequência VH compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências VH ilustrativas fornecidas nesta divulgação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
[00200] Em alguns aspectos, a sequência VL compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma variante de uma sequência VL ilustrativa fornecida nesta divulgação. Em alguns aspectos, a sequência VL compreende, consiste de ou consiste essencialmente de uma sequência tendo pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,05% de identidade com qualquer das sequências VL ilustrativas fornecidas nesta divulgação.
[00201] Em algumas concretizações, a sequência VL compreende, consiste de ou consiste essencialmente de qualquer das sequências VL ilustrativas fornecidas nesta divulgação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos de substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições conservativas de aminoácidos.
2.7.4. HC + LC
[00202] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende ou consiste de uma ou mais cadeias pesadas consistindo de uma sequência HC e uma ou mais cadeias leves consistindo de uma sequência LC. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende ou consiste de duas cadeias pesadas idênticas consistindo de uma sequência HC e duas cadeias leves idêntica consistindo de um LC sequência.
[00203] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 232-262 e a sequência LC é uma sequência LC compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente das SEQ ID NOS: 300-330. Em algumas concretizações, a sequência HC é uma sequência HC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 232-262 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em algumas concretizações, a sequência HC é uma sequência HC compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 266-296 e a sequência LC é uma sequência LC compreendendo, consistindo de ou consistindo essencialmente das SEQ ID NOS: 300-330. Em algumas concretizações, a sequência HC é uma sequência HC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 266-296 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330.
[00204] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 232 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00205] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 233 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00206] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 234 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00207] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 235 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00208] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 236 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00209] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 237 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00210] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 238 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência a LC é SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00211] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 239 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID
NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00212] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 240 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das
SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00213] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 241 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00214] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 242 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00215] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 243 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00216] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 244 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é SEQ ID NO:
302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00217] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 245 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00218] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 246 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00219] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 247 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00220] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 248 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00221] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 249 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00222] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 250 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a
SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência a LC é SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00223] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 251 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00224] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 252 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00225] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 253 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00226] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 254 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00227] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 255 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00228] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 256 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00229] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 257 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00230] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 258 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00231] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 259 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00232] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 260 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a
SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00233] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 261 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00234] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 262 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00235] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 266 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00236] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 267 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00237] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 268 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00238] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 269 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00239] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 270 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00240] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 271 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00241] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 272 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00242] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 273 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a
SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00243] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 274 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00244] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 275 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00245] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 276 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00246] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 277 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00247] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 278 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00248] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 279 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00249] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 280 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00250] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 281 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00251] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 282 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00252] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 283 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a
SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00253] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência
HC consistindo da SEQ ID NO: 284 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00254] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 285 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00255] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 286 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00256] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 287 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00257] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 288 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00258] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 289 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00259] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 290 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00260] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 291 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00261] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 292 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304.
Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00262] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 293 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ
ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00263] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 294 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00264] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 295 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00265] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 296 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência selecionada das SEQ ID NOS: 300-330. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO:
303. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência LC é a SEQ ID NO: 330.
[00266] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 232 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 233 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 234 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 235 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 303. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 236 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 237 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 238 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 239 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 240 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 241 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 242 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 243 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 244 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 245 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 246 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 247 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 248 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 249 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 250 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 251 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 252 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 253 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 254 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 255 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 256 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 257 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 258 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 259 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 260 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 261 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da
SEQ ID NO: 262 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 330.
[00267] Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 266 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo de uma sequência SEQ ID NO: 300. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 267 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 301. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 268 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 302. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 269 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 303. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 270 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 304. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 271 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 305. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 272 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 306. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 273 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 307. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 274 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 308. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 275 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 309. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da
SEQ ID NO: 276 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 310. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 277 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 311. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 278 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 312. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 279 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 313. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 280 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 314. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 281 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 315. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 282 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 316. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 283 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 317. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 284 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 318. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 285 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 319. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 286 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 320. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 287 e a sequência LC é uma sequência
LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 321. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 288 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 322. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 289 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 323. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 290 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 324. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 291 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 325. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 292 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 326. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 293 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 327. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 294 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 328. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 295 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 329. Em alguns aspectos, a sequência HC é uma sequência HC consistindo da SEQ ID NO: 296 e a sequência LC é uma sequência LC consistindo da sequência SEQ ID NO: 330. Sequências de Consenso
[00268] Em algumas concretizações, são fornecidos neste documento anticorpos anti-HLA-G compreendendo uma ou mais sequências definidas pelas sequências de consensos. Cada sequência de consenso é baseada, pelo menos em parte, em um ou mais alinhamento de duas ou mais sequências CDR anti-HLA- G úteis fornecidas nesta divulgação. Com base em tais alinhamentos, um experiente na matéria reconheceria que diferentes resíduos de aminoácidos podem ser úteis em certas posições dos CDRs. Consequentemente, cada sequência de consenso engloba duas ou mais sequência CDRs anti-HLA-G úteis.
2.7.5. Sequências de Consenso CDR-H3
[00269] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 definida pela sequência de consenso G- У2-У3-R-A-V-P-F-У9-У10 (SEQ ID NOS: 76-84), onde У2 é I, P, Q, T ou V; У3 é A, F, K ou R; У9 é A, D, Q ou V; У10 é D, R ou Y.
[00270] Em alguns aspectos, quando У2 é I; У3 é A ou R; У9 é F; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У2 é V; У3 é R; У9 é A, D, Q ou V; e У10 é D, R ou Y. Em alguns aspectos, quando У3 é R; У2 é I, T ou V; У9 é A, D ou Q; e У10 é D, R ou Y. Em alguns aspectos, quando У9 é D; У2 é I, P, Q ou V; У3 é A, F, K ou R; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У10 é Y; У2 é I, P, R ou V; У3 é A, F, K ou R; e У9 é D. Em alguns aspectos, quando У10 é D; У2 é V; У3 é R; e У9 é A ou V.
[00271] Em alguns aspectos, quando У2 é V; У3 é R; У9 é D; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У2 é I; У3 é A; У9 é D; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У2 é P; У3 é K; У9 é D; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У2 é V; У3 é R; У9 é V; e Y10 é D. Em alguns aspectos, quando У2 é V; У3 é R; У9 é Q; e У10 é R. Em alguns aspectos, quando У2 é T; У3 é R; У9 é D; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У2 é V; У3 é R; У9 é A; e У10 é D. Em alguns aspectos, quando У2 é I; У3 é R; У9 é D; e У10 é Y. Em alguns aspectos, quando У2 é Q; У3 é F; У9 é D; e У10 é Y.
[00272] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H3 definida pela sequência de consenso G- G-Φ3-Φ4-Φ5-Y-S-R-G-P-Φ11-D-V (SEQ ID NOS: 85-93), onde Φ3 é E, G, Q ou T; Φ4 é A, H, P, Q ou V; Φ5 é K ou T; e óleo é F, L ou M.
[00273] Em alguns aspectos, Φ3 é G; quando Φ4 é A ou Q; Φ5 é T; e Φ11 é V. Em alguns aspectos, Φ3 é T; quando Φ4 é H, P ou V; Φ5 é I, T ou Y; e Φ11 é V. Em alguns aspectos, Φ4 é H; quando Φ3 é T; Φ5 é T; e Φ11 é F, L ou M. Em alguns aspectos, Φ4 é V; quando Φ3 é E, T ou Q; Φ5 é K ou T; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, Φ5 é T; quando Φ3 é E, G, T ou Q; Φ4 é A, H, Q ou V; e Φ11 é F, L ou M. Em alguns aspectos, Φ11 é L; quando Φ3 é E, G, T ou Q; Φ4 é A, H, P, Q ou V; e Φ5 é I, K ou T.
[00274] Em alguns aspectos, quando Φ3 é T; quando Φ4 é H; Φ5 é T; e Φ11 é M. Em alguns aspectos, quando Φ3 é T; quando Φ4 é H; Φ5 é T; e Φ11 é F. Em alguns aspectos, quando Φ3 é T; quando Φ4 é P; Φ5 é I; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é G; quando Φ4 é Q; Φ5 é T; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é G; quando Φ4 é A; Φ5 é T; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é T; quando Φ4 é H; Φ5 é T; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é T; quando Φ4 é H; Φ5 é T; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é T; quando Φ4 é V; Φ5 é K; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é Q; quando Φ4 é V; Φ5 é T; e Φ11 é L. Em alguns aspectos, quando Φ3 é E; quando Φ4 é V; Φ5 é T; e Φ11 é L.
2.7.6. Sequências de Consenso CDR-H2 Chothia
[00275] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H2 Chothia definida pela sequência de consenso Y-ε2-S-ε4-S (SEQ ID NOS: 38 e 44-45), onde ε2 é H ou Y e ε4 é A ou G.
[00276] Em alguns aspectos, quando ε2 é H; ε4 é A ou G. Em alguns aspectos, quando ε4 é G, ε2 é H ou Y.
[00277] Em alguns aspectos, quando ε2 é Y; ε4 é G. Em alguns aspectos, quando ε2 é H; ε4 é G. Em alguns aspectos, quando ε2 é H; ε4 é A.
[00278] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H2 Chothia definida pela sequência de consenso α1- α2-S-G-S (SEQ ID NOS: 39, 41-42, e 49), onde α1 é A, H ou S; e α2 é S ou Y.
[00279] Em alguns aspectos, quando α1, é S; α2 é S ou Y.
[00280] Em alguns aspectos, quando α1 é S; α2 é S. Em alguns aspectos, quando al é S; α2 é Y. Em alguns aspectos, quando α1 é H; α2 é Y. Em alguns aspectos, quando α1 é A; α2 é Y.
[00281] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H2 Chothia definida pela sequência de consenso β1- β2-S-G-β5-β6 (SEQ ID NOS: 56-60), onde β1 é A ou S; β2 é G ou S; β5 é I ou S; e β6 é T ou V.
[00282] Em alguns aspectos, quando β1 é S, β2 é G ou S; β5 é I ou S; e β6 é T ou V. Em alguns aspectos, quando β2 é S, β1 é A ou S; β5 S; e β6 é T ou V. Em alguns aspectos, quando β5 é S, β1 é A ou S; β2 é S; e β6 é T ou V. Em alguns aspectos, quando β6 é T, β1 é S; β2 é G ou S; e β5 é I ou T.
[00283] Em alguns aspectos, quando β1 é A; β2 é S; β5 é S; e β6 é V. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β2 é G; β5 é I; e β6 é T. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β2 é S; β5 é S; e β6 é T.
2.7.7. CDR-H1 Chothia Sequências de Consenso
[00284] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende a sequência CDR-H1 Chothia definida pela sequência de consenso G-G-S-I-S-S-Ω7-Ω8-Ω9 (SEQ ID NOS: 1-4 e 13-14), onde Ω7 é S ou A; Ω8 é D, S ou N; e Ω9 é T, N, Y ou é ausente.
[00285] Em alguns aspectos, quando Ω7 é S; Ω8 é D, N ou S; e Ω9 é T, Y ou é ausente.
[00286] Em alguns aspectos, quando Ω8 é D; Ω7 é S ou A; e Ω9 é N, T ou Y.
[00287] Em alguns aspectos, quando Ω9 é T; Ω7 é S; e Ω8 é D ou S. Em alguns aspectos, quando Ω9 é Y; Ω7 é S; e Ω8 é D ou S.
[00288] Em alguns aspectos, quando Ω7 é S; Ω8 é D; e Ω9 é Y. Em alguns aspectos, quando Ω7 é S; Ω8 é S; e Ω9 é T. Em alguns aspectos, quando Ω7 é S; Ω8 é D; e Ω9 é T. Em alguns aspectos, quando Ω7 é A; Ω8 é D; e Ω9 é N. Em alguns aspectos, quando Ω7 é S; Ω8 é N; e Ω9 é ausente. Em alguns aspectos, quando Ω7 é S; Ω8 é S; e Ω9 é Y.
[00289] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende a sequência CDR-H1 Chothia definida pela sequência de consenso G-Y-S-I-ν5-S-G- ν8 (SEQ ID NOS: 6-9), onde ν5 é S ou L e ν8 é F, H ou Y.
[00290] Em alguns aspectos, quando ν5 é S, ν8 é F, H ou Y.
[00291] Em alguns aspectos, quando ν5 é S, ν8 é F. Em alguns aspectos, quando ν5 é S, ν8 é H. Em alguns aspectos, quando ν5 é S, ν8 é Y. Em alguns aspectos, quando ν5 é L, ν8 é Y.
[00292] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende a sequência CDR-H1 Chothia definida pela sequência de consenso G-F-T-F-κ5-κ6-κ7 (SEQ ID NOS: 10-12), onde κ5 é D ou s; κ6 é D, N ou S; e κ7 é S ou Y.
[00293] Em alguns aspectos, quando κ5 é S; κ6 é D ou S; e κ7 é S ou Y. Em alguns aspectos, quando κ7 é Y; κ5 é D ou S; e κ6 é N ou D.
[00294] Em alguns aspectos, quando κ5 é D; κ6 é N; e κ7 é Y. Em alguns aspectos, quando κ5 é S; κ6 é D; e κ7 é Y. Em alguns aspectos, quando κ5 é S; κ6 é S; e κ7 é S.
2.7.8. Sequências de Consenso CDR-H2 Kabat
[00295] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende a sequência CDR-H2 Kabat definida pela sequência de consenso β1-I-β3-β4-β5-β6-β7-T-β9-Y-N-P-S-L-K-S (SEQ ID NOS: 54-65 e 69-70) onde β1 é A, E, G ou S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β5 é N ou S; β6 é A ou G; β7 é A, L ou S; e β9 A, N, L, V ou Y.
[00296] Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β5 é N ou S; β6 é A ou G; β7 é A, L ou S; e β9 é A, N, L, V ou Y. Em alguns aspectos, quando β1 é G; β3 é A ou Y; β4 é H ou Y; β5 é G ou S; β6 é A ou G; β7 é S; e β9 é A ou Y. Em alguns aspectos, quando β3 é Y; β1 é A, E, G ou S; β4 é H ou Y; β5 é S; β6 é A ou G; β7 é S; e β9 é A, N, V ou Y. Em alguns aspectos, quando β3 é S; β1 é S; β4 é S ou Y; β5 é N ou S; β6 é A ou G; β7 é L ou S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β3 é H; β1 é S; β4 é H ou Y; β5 é S; β6 é G; β7 é A ou S; e β9 é L ou Y. Em alguns aspectos, quando β4 é Y; β1 é S ou G; β3 é A, H, S ou Y; β5 é N ou S; β6 é A ou G; β7 é L ou S; e β9 é L ou Y. Em alguns aspectos, quando β4 é H; β1 é A, E, G, S; β3 é H ou Y; β5 é S; β6 é A ou G; β7 é A ou S; e β9 é A, N, Y ou V. Em alguns aspectos, quando β5 é S; β1 é A, E, G ou S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β6 é A ou G; β7 é A ou S; e β9 é A, L, N, Y ou V. Em alguns aspectos, quando β6 é G; β1 é A, E, G ou S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β5 é S; β7 é S; e β9 é A, N, L, V ou Y. Em alguns aspectos, quando β6 é A; β1 é G ou S; β3 é S ou Y; β4 é H ou Y; β5 é N ou S; β7 é L ou S; e β9 é A ou Y. Em alguns aspectos, quando β7 é S; β1 é A, E, G ou S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β5 é S; β6 é A ou G; e β9 é A, L, N, V ou Y. Em alguns aspectos, quando β9 é Y; β1 é G ou S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β5 é N ou S; β6 é A ou G; e β7 é A, L ou S. Em alguns aspectos, quando β9 é A; β1 é G; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é A ou G; e β7 é S.
[00297] Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é Y; β4 é Y; é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é S; β4 é S; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é H; β4 é H; β5 é S; β6 é G; e β7 é A; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é H; β4 é Y; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é L. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é H; β4 é Y; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é G; β3 é A; β4 é Y; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é S; β4 é Y; β5 é N; β6 é A; e β7 é L; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1, é S; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é G; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é A; e β7 é S; e β9 é A. Em alguns aspectos, quando β1 é G; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y. Em alguns aspectos, quando β1 é A; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é V. Em alguns aspectos, quando β1 é G; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é A. Em alguns aspectos, quando β1 é E; β3 é Y; β4 é H; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é N. Em alguns aspectos, quando β1 é S; β3 é S; β4 é Y; β5 é S; β6 é G; e β7 é S; e β9 é Y.
2.7.9. Sequências de Consenso CDR-H1 Kabat
[00298] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H1 Kabat definida pela sequência de consenso S-S-Δ3-Δ4-Y-W-Δ7 (SEQ ID NOS: 18-21, 23, e 34), onde Δ3 é D ou S; Δ4 é T ou Y; e Δ7 é A, G ou S.
[00299] Em alguns aspectos, quando Δ3 é D; Δ4 é T ou Y; e Δ7 é G. Em alguns aspectos, quando Δ3 é S; Δ4 é T ou Y; e Δ7 é A, G ou S. Em alguns aspectos, quando Δ4 é T; Δ3 é D ou S;
e Δ7 é A, G ou S. Em alguns aspectos, quando Δ4 é Y; Δ3 é D ou S; e Δ7 é G. Em alguns aspectos, quando Δ7 é G; Δ3 é D ou S; e Δ4 é T ou Y.
[00300] Em alguns aspectos, quando Δ3 é D; Δ4 é Y; e Δ7 é G. Em alguns aspectos, quando Δ3 é S; Δ4 é T; e Δ7 é A. Em alguns aspectos, quando Δ3 é S; Δ4 é T; e Δ7 é G. Em alguns aspectos, quando Δ3 é D; Δ4 é T; e Δ7 é G. Em alguns aspectos, quando Δ3 é S; Δ4 é T; e Δ7 é S. Em alguns aspectos, quando Δ3 é S; Δ4 é Y; e Δ7 é G.
[00301] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-H1 Kabat definida pela sequência de consenso S-G-θ3-Y-W-θ6 (SEQ ID NOS: 24-29), onde θ3 é F, H ou Y; e θ6 é F, G, I, L ou T.
[00302] Em alguns aspectos, quando θ3 é H, θ6 é I ou T. Em alguns aspectos, quando θ3 é Y, θ6 é F, G ou L. Em alguns aspectos, quando θ6 é T, θ3 é F ou H.
[00303] Em alguns aspectos, quando θ3 é Y, θ6 é G. Em alguns aspectos, quando θ3 é Y, θ6 é F. Em alguns aspectos, quando θ3 é H, θ6 é I. Em alguns aspectos, quando θ3 é F, θ6 é T. Em alguns aspectos, quando θ3 é Y, θ6 é L. Em alguns aspectos, quando θ3 é H, θ6 é T.
2.7.10. Sequências de Consenso CDR-L3
[00304] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q- π2-π3-π4-H-S-P-Y-T (SEQ ID NOS: 149-153), onde π2 é Q ou W; π3 é A, T ou V; e π4 é I ou V.
[00305] Em alguns aspectos, quando π2 é Q; π3 é A, T ou V; e π4 é I ou V. Em alguns aspectos, quando π3 é A; π2 é Q ou W; e π4 é I ou V. Em alguns aspectos, quando π4 é V; π2 é Q ou W; e π3 é A, T ou V.
[00306] Em alguns aspectos, quando π2 é Q; π3 é A; e π4 é V. Em alguns aspectos, quando π2 é W; π3 é A; e π4 é V. Em alguns aspectos, quando π2 é Q; π3 é V; e π4 é V. Em alguns aspectos, quando π2 é Q; π3 é T; e π4 é V. Em alguns aspectos, quando π2 é Q; π3 é A; e π4 é I.
[00307] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q- Q-λ3-S-λ5-Y-P-P-T (SEQ ID NOS: 154-158), onde λ3 é F, H ou V; e λ5 é I, L ou S.
[00308] Em alguns aspectos, quando λ3 é H; λ5 é I, L ou S. Em alguns aspectos, quando λ5 é H; λ3 é F, H ou V.
[00309] Em alguns aspectos, quando λ3 é H, λ5 é S. Em alguns aspectos, quando λ3 é H, λ5 é L. Em alguns aspectos, quando λ3 é F, λ5 é S. Em alguns aspectos, quando λ3 é V, λ5 é S. Em alguns aspectos, quando λ3 é H, λ5 é I.
[00310] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q- Q-ω3-ω4-ω5-ω6-P-I-T (SEQ ID NOS: 160-161 e 163-164), onde ω3 é A, L, V ou Y; ω4 é G, P, V ou Y; ω5 é S, L ou F; e ω6 é D, L, S ou Y.
[00311] Em alguns aspectos, quando ω5 é S; ω3 é V ou Y; ω4 é G ou V; e ω6 é D ou S.
[00312] Em alguns aspectos, quando ω3 é A; ω4 é Y; ω5 é L; e ω6 é Y. Em alguns aspectos, quando ω3 é L; ω4 é P; ω5 é F; e ω6 é L. Em alguns aspectos, quando ω3 é Y; ω4 é V; ω5 é S; e ω6 é D. Em alguns aspectos, quando ω3 é V; ω4 é G; ω5 é S; e ω6 é S.
2.7.11. Sequências de Consenso CDR-L2
[00313] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L2 definida pela sequência de consenso ψ1-
A-S-ψ4-R-A-ψ7 (SEQ ID NOS: 128, 130, 132, 134-138, 143, e 145), onde ψ1 é D ou G; ψ4 é A, D, N, R, S, T ou Y; e ψ7 é A, N, S ou T.
[00314] Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é A, D, N, R, S, T ou Y; e ψ7 é A, N ou T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é D; ψ4 é S ou T; e ψ7 é S ou T. Em alguns aspectos, quando ψ4 é S; ψ1 é G ou D; e ψ7 é S ou T. Em alguns aspectos, quando ψ4 é N; ψ1 é G ou D; e ψ7 é A ou T. Em alguns aspectos, quando ψ4 é T; ψ1 é G ou D; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ7 é T; ψ1 é G ou D; e ψ4 é A, N, R, S, T ou Y.
[00315] Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é S; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é A; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é N; ψ4 é S; e ψ7 é A. Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é N; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é D; ψ4 é S; e ψ7 é S. Em alguns aspectos, quando ψ1 é D; ψ4 é S; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é D; e ψ7 é N. Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é Y; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é R; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, quando ψ1 é G; ψ4 é T; e ψ7 é T.
2.7.12. Sequências de Consenso CDR-L1
[00316] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L1 definida pela sequência de consenso ϕ1- A-S-Q-ϕ5-V-S-ϕ9-ϕ10-L-A (SEQ ID NOS: 105-112 e 117), onde ϕ1 é E, G, K, Q ou R; ϕ5 é A ou S; ϕ9 é A, D, N, S ou T; e ϕ10 é P ou Y.
[00317] Em alguns aspectos, quando ϕ1 é R; ϕ5 é Q ou S; ϕ9 é A, S ou T; e ϕ10 é S ou Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é G; ϕ5 é Q ou S; ϕ9 é A ou D; e ϕ10 é P ou Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é Q; ϕ5 é A ou S; ϕ9 é N ou S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ5 é S; ϕ1 é E, G, Q ou R; ϕ9 é A, D, S ou T; e ϕ10 é P ou Y. Em alguns aspectos, quando ϕ5 é A;
ϕ1 é K ou Q; ϕ9 é N ou S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ9 é S; ϕ1 é E, K, Q ou R; ϕ5 é A ou S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ9 é A; ϕ1 é G ou R; ϕ5 é S; e ϕ10 é P ou Y. Em alguns aspectos, quando ϕ10 é Y; ϕ1 é E, G, K, Q ou R; ϕ5 é A ou S; e ϕ9 é A, D, N, S ou T.
[00318] Em alguns aspectos, quando ϕ1 é R; ϕ5 é S; ϕ9 é S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é G; ϕ5 é S; ϕ9 é D; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é Q; ϕ5 é A; ϕ9 é N; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é G; ϕ5 é S; ϕ9 é A; e ϕ10 é P. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é R; ϕ5 é S; ϕ9 é T; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é Q; ϕ5 é S; ϕ9 é S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é K; ϕ5 é A; ϕ9 é S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é E; ϕ5 é S; 49 é S; e ϕ10 é Y. Em alguns aspectos, quando ϕ1 é R; ϕ5 é S; ϕ9 é A; e ϕ10 é Y.
[00319] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L1 definida pela sequência de consenso R- A-S-Q-S-Ϭ6-Ϭ7-S-Ϭ9-L-Ϭ11 (SEQ ID NOS: 119 e 123-124), onde Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é N ou S; Ϭ9 é N, W ou Y; Ϭ11 é A ou N.
[00320] Em alguns aspectos, quando Ϭ6 é I, Ϭ7 é N ou S; Ϭ9 é W ou Y; e Ϭ11 é A ou N. Em alguns aspectos, quando Ϭ7 é S, Ϭ6 é I ou V; Ϭ9 é N ou Y; e Ϭ11 é A ou N. Em alguns aspectos, quando Ϭ11 é A, Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é N ou S; e Ϭ9 é N ou W.
[00321] Em alguns aspectos, quando Ϭ6 é I; Ϭ7 é N; Ϭ9 é W; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ6 é I; Ϭ7 é S; Ϭ9 é Y; e Ϭ11 é N. Em alguns aspectos, quando Ϭ6 é V; Ϭ7 é S; Ϭ9 é N; e Ϭ11 é A.
[00322] Em algumas concretizações, o anticorpo compreende uma sequência CDR-L1 definida pela sequência de consenso Γ1- Γ2-S-Q-S-V-S-Γ8-Γ9-Y-L-A (SEQ ID NOS: 113-116), onde Γ1 é E ou R; Γ2 é A ou V; Γ8 é A, D ou S; e Γ10 é A ou S.
[00323] Em alguns aspectos, quando Γ1 é E; Γ2 é A ou V; Γ8 A ou S; e Γ9 é A ou S. Em alguns aspectos, quando Γ2 é A; Γ1 é E; Γ8 é A ou S; e Γ9 é A ou S. Em alguns aspectos, quando Γ2 é V; Γ1 é E ou R; Γ8 A ou D; e Γ9 é A ou S. Em alguns aspectos, quando Γ8 é A; Γ1 é E; Γ2 é A ou V; e Γ9 é S. Em alguns aspectos, quando Γ9 é S; Γ1 é E; Γ2 é A ou V; e Γ8 é A. Em alguns aspectos, quando Γ9 é A; Γ1, é E ou R; Γ2 é A ou V; e Γ8 D ou S.
[00324] Em alguns aspectos, quando Γ1 é E; Γ2 é A; Γ8 é A; e Γ9 é S. Em alguns aspectos, quando Γ1 é E; Γ2 é A; Γ8 é S; e Γ9 é A. Em alguns aspectos, quando Γ1 é R; Γ2 é V; Γ8 é A; e Γ9 é A. Em alguns aspectos, quando Γ1 é E; Γ2 é V; Γ8 é A; e Γ9 é S.
3. Linha Germinal
[00325] Em algumas concretizações, o anticorpo que se liga especificamente a HLA-G é um anticorpo compreendendo uma região variável que é codificada por uma particular linha germinal, gene ou uma de suas variantes. Os anticorpos ilustrativos fornecidos neste documento compreendem regiões variáveis que são codificadas pelos genes da linha germinativa da região variável da cadeia pesada VH3-23, VH4- 39, VH3-11, e VH4-0B ou suas variantes; e os genes da linha germinal da região variável da cadeia leve VK1-33, VK3-20, VK1-12, e VK1-05 ou suas variantes. Um experiente na matéria reconhecerá que as sequências CDRs fornecidaa neste documento pode também ser úteis quando combinadas com regiões variáveis codificadas por outros genes de linha germinativa de região variável ou suas variantes. Em particular, as sequências CDRs fornecidas neste documento podem ser úteis quando combinadas com regiões variáveis codificada por genes de linha germinativa de região variável ou suas variantes,
que são estruturalmente semelhantes aos genes da linha germinativa da região variável citadas acima. Por exemplo, em algumas concretizações, uma sequência CDR-H fornecida neste documento pode ser combinada com uma região variável codificada por um gene de linha germinal de região variável selecionado da família VH1 ou VH3 ou uma de suas variantes. Em algumas concretizações, uma sequência CDR-L fornecida neste documento pode ser combinada com uma região variável codificada por um gene de linha germinal de região variável selecionado das famílias Vλ3, Wκ1, Vκ3, e Vκ4 ou uma de suas variantes.
4. Afinidade
[00326] Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo para HLA-G, conforme indicado por KD, é inferior a cerca de 10-5 M, inferior a cerca de 10-6 M, inferior a cerca de 10-7 M, inferior a cerca de 10-8 M, inferior a cerca de 10-9 M, inferior a cerca de 10-10 M, inferior a cerca de 10-11 M ou inferior a cerca de 10-12 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-11 M. Em algumas concretizações, a afinidade de o anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-10 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-9 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-8 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-8 M e 10-11 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-8 M e 10-10 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-9 M e 10-11 M. Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-10 M e 10-11 M.
[00327] Em algumas concretizações, a afinidade do anticorpo para HLA-G humano está entre cerca de 1,00×10-8 M e 9,43×10-10 M.
Em algumas concretização, a afinidade do anticorpo para HLA-G humano é cerca de 1,00×10-8 M, cerca de 1,08×10-8 M, cerca de 1,10×10-8 M, cerca de 1,13×10-8 M, cerca de 1,14×10-8 M, cerca de 1,16×10-8 M, cerca de 1,29×10-8 M, cerca de 1,40×10-8 M, cerca de 1,41×10-8 M, cerca de 1,46×10- 8 M, cerca de 1,67×10-8 M, cerca de 1,79×10-8 M, cerca de 1,81×10-8 M, cerca de 2,04×10-8 M, cerca de 2,30×10-8 M, cerca de 2,49×10-8 M, cerca de 2,59×10-8 M, cerca de 2,94×10-8 M, cerca de 2,95×10-8 M, cerca de 3,11×10-8 M, cerca de 3,98×10- 9 M, cerca de 4,11×10-9 M, cerca de 4,20×10-9 M, cerca de 4,33×10-9 M, cerca de 4,39×10-9 M, cerca de 4,42×10-9 M, cerca de 4,72×10-9 M, cerca de 5,24×10-9 M, cerca de 5,30×10-9 M, cerca de 5,35×10-9 M, cerca de 5,40×10-9 M, cerca de 5,55×10- 9 M, cerca de 5,56×10-9 M, cerca de 5,80×10-9 M, cerca de 5,89×10-9 M, cerca de 5,92×10-9 M, cerca de 5,98×10-9 M, cerca de 5,99×10-9 M, cerca de 6,10×10-9 M, cerca de 6,34×10-9 M, cerca de 6,66×10-9 M, cerca de 6,75×10-9 M, cerca de 7,19×10- 9 M, cerca de 7,69×10-9 M, cerca de 7,93×10-9 M, cerca de 8,23×10-9 M, cerca de 8,34×10-9 M, cerca de 8,37×10-9 M, cerca de 8,62×10-9 M, cerca de 8,82×10-9 M, cerca de 9,21×10-9 M, cerca de 9,51×10-9 M, cerca de cerca de 1,62×10-10 M, cerca de 1,63×10-10 M, 1,64×10-10 cerca de 1,65×10-10 M, cerca de 1,66×10-10 M, cerca de 1,71×10-10 M, cerca de 1,72×10-10 M, cerca de 1,86×10-10 M cerca de 1,78×10-10 M, cerca de 1,97×10- 10 M, cerca de 1,98×10-10 M, cerca de 1,99×10-10 M, cerca de 2,29×10-10 M, cerca de 3,24×10-10 M, cerca de 6,47×10-10 M, cerca de 6,96×10-10 M, cerca de 7,84×10-10 M, cerca de 9,41×10- 10 M ou cerca de 9,43×10-10 M.
[00328] Em algumas concretizações o anticorpo tem um kon quando associado com HLA-G humano entre cerca de 1,41×105 M- 1xsec-1 e cerca de 1,07×106 M-1×sec-1. Em algumas concretizações o anticorpo tem um kon quando associado com HLA-G humano de cerca de 1,41×105 M-1×seg-1, cerca de 1,49×105 M-1×seg-1, cerca de 1,66×105 M-1×seg-1, cerca de 2,90×105 M-1×seg-1, cerca de 3,60×105 M-1×seg-1, cerca de 3,74×105 M- 1×seg-1, cerca de 3,78×105 M-1×seg-1, cerca de 4,03×105 M-1×seg- 1, cerca de 4,30×105 M-1×seg-1, cerca de 4,32×105 M-1×seg-1, cerca de 4,34×105 M-1×seg-1, cerca de 4,60×105 M-1×seg-1, cerca de 4,64×105 M-1×seg-1, cerca de 4,80×105 M-1×seg-1, cerca de 4,84×105 M-1×seg-1, cerca de 4,87×105 M-1×seg-1, cerca de 4,91×105 M-1×seg-1, cerca de 4,96×105 M-1× seg-1, cerca de 4,97×105 M-1×seg-1, cerca de 4,98×105 M-1×seg-1, cerca de 5,01×105 M-1×seg-1, cerca de 5,14×105 M-1×seg-1, cerca de 5,19×105 M-1×seg-1, cerca de 5,20×105 M-1×seg-1, cerca de 5,26×105 M-1×seg-1, cerca de 5,27×105 M-1×seg-1, cerca de 5,30×105 M-1×seg-1, cerca de 5,61×105 M-1×seg-1, cerca de 5,90×105 M-1×seg-1, cerca de 6,31×105 M-1×seg-1, cerca de 6,32×105 M-1×seg-1, cerca de 6,36×105 M-1×seg-1, cerca de 6,46×105 M-1×seg-1, cerca de 6,53×105 M-1×seg-1, cerca de 6,66×105 M-1×seg-1, cerca de 6,84×105 M-1×seg-1, cerca de 7,20×105 M-1×seg-1, cerca de 7,24×105 M-1×seg-1, cerca de 7,48×105 M-1×seg-1, cerca de 7,36×105 M-1×seg-1, cerca de 7,58×105 M-1×seg-1, cerca de 7,77×105 M-1×seg-1, cerca de 7,92×105 M-1×seg-1, cerca de 7,94×105 M-1×seg-1, cerca de 7,96×105 M-1×seg-1, cerca de 8,03×105 M-1×seg-1, cerca de 8,24×105 M-1×seg-1, cerca de 8,26×105 M-1×seg-1, cerca de 8,55×105 M-1×seg-1, cerca de 8,63×105 M-1×seg-1, cerca de 8,66×105 M-1×seg-1, cerca de 8,74×105 M-1×seg-1,cerca de 8,79×105 M-1×seg-1, cerca de 8,92×105 M-1×seg-1, cerca de
8,96×105 M-1×seg-1, cerca de 9,09×105 M-1×seg-1, cerca de 9,31×105 M-1×seg-1, cerca de 9,35×105 M-1×seg-1, cerca de 9,38×105 M-1×seg-1, cerca de 9,46×105 M-1×seg-1, cerca de 9,54×105 M-1×seg-1, cerca de 9,73×105 M-1×seg-1, cerca de 9,83×105 M-1×seg-1, cerca de 9,84×105 M-1×seg-1, cerca de 9,91×105 M-1×seg-1, cerca de 1,05×106 M-1×seg-1 ou cerca de 1,07×106 M-1×seg-1.
[00329] Em algumas concretizações o anticorpo tem um koff quando associado com HLA-G Humano de cerca de 1,06×102seg-1 e cerca de 8,55×105seg-1. Em algumas concretizações o anticorpo tem um koff de cerca de 1,06×10-2 seg-1, cerca de 1,13×10-2 seg-1, cerca de 1,87×10-2 seg-1, cerca de 2,13×10-2 seg-1, cerca de 3,62×10-3 seg-1, cerca de 3,66×10-3 seg-1, cerca de 3,75×10-3 seg-1, cerca de 3,78×10-3 seg-1, cerca de 3,83×10- 3 seg-1, cerca de 3,96×10-3 seg-1, cerca de 4,17×10-3 seg-1, cerca de 4,27×10-3 seg-1, cerca de 4,29×10-3 seg-1, cerca de 4,41×10-3 seg-1, cerca de 4,42×10-3 seg-1, cerca de 4,46×10-3 seg-1, cerca de 4,54×10-3 seg-1, cerca de 4,65×10-3 seg-1, cerca de 4,85×10-3 seg-1, cerca de 4,88×10-3 seg-1, cerca de 4,89×10- 3 seg-1, cerca de 4,98×10-3 seg-1, cerca de 5,26×10-3 seg-1, cerca de 5,44×10-3 seg-1, cerca de 5,47×10-3 seg-1, cerca de 5,71×10-3 seg-1, cerca de 5,72×10-3 seg-1, cerca de 5,84×10-3 seg-1, cerca de 5,90×10-3 seg-1, cerca de 5,92×10-3 seg-1, cerca de 5,93×10-3 seg-1, cerca de 6,24×10-3 seg-1, cerca de 6,25×10- 3 seg-1, cerca de 6,28×10-3 seg-1, cerca de 6,49×10-3 seg-1, cerca de 6,50×10-3 seg-1, cerca de 6,71×10-3 seg-1, cerca de 6,78×10-3 seg-1, cerca de 6,83×10-3 seg-1, cerca de 6,98×10-3 seg-1, cerca de 7,17×10-3 seg-1, cerca de 7,42×10-3 seg-1, cerca de 8,12×10-3 seg-1, cerca de 8,16×10-3 seg-1, cerca de 8,26×10- 3 seg-1, cerca de 8,64×10-3 seg-1, cerca de 8,76×10-3 seg-1, cerca de 8,91×10-3 seg-1, cerca de 9,31×10-3 seg-1, cerca de
9,32×10-3 seg-1, cerca de 9,87×10-3 seg-1, cerca de 1,82×10-4 seg-1, cerca de 4,38×10-4 seg-1, cerca de 4,59×10-4 seg-1, cerca de 4,99×10-4 seg-1, cerca de 5,73×10-4 seg-1, cerca de 6,03×10- 4 seg-1 ou cerca de 8,55×10-5 seg-1.
[00330] Em alguns aspectos, o KD, ka e kd são determinados a 25°C. Em algumas concretizações, o KD, ka e kd são determinados pela ressonância de plasmon de superfície. Em algumas concretizações, o KD, ka, e kd são determinados de acordo com os métodos descritos nos exemplos.
5. Inibição de HLA-G
[00331] Em alguns aspectos, o anticorpo diminui a afinidade de HLA-G seu(s) ligante(s). Em alguns aspectos, o anticorpo interrompe a associação de HLA-G com beta-2- microglobulina e/ou seu peptídeo cognato. Em alguns aspectos o anticorpo evita a dimerização ou oligomerização de HLA-G.
[00332] Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a função HLA-G em células tumorais. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a função HLA-G nas células imunes. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para um receptor inibidor de ITIM. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para ILT2. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para ILT4. Em algumas concretizações, o anticorpo bloqueia a interação e/ou ligação de HLA-G para KIR2DL4.
[00333] Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a função imunossupressora. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de células NK mediada por HLA- G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de linfócitos T citotóxico mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe supressão de Células B mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de neutrófilos mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de células dendríticas mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de macrófagos mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de monócitos mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe a supressão de célula citólise NK e/ou T e/ou proliferação mediada por HLA-G.
[00334] Em algumas concretizações, o anticorpo previne ou inibe a supressão de fagocitose mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo serve de mediador para a indução de células T reguladoras mediada por HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo previne ou inibe a geração ou expansão de células T reguladoras. Em algumas concretizações, o anticorpo inibe o crescimento de tumor de citotoxicidade celular (ADCC - Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) ou fagocitose (ADCP - Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis) dependente de anticorpo.
[00335] Em alguns aspectos, a diminuição é de cerca ou menos do que uma diminuição de 10%, cerca ou menos do que uma diminuição de 20%, cerca ou menos do que uma diminuição de 30%, cerca ou menos que uma diminuição de 40%, cerca ou menos que uma diminuição de 50%, cerca ou menos que uma diminuição de 60%, cerca ou menos que uma diminuição de 70%, cerca ou menos que uma diminuição de 80%, cerca ou menos que uma diminuição de 90% ou cerca de uma diminuição completa. Em alguns aspectos, o aumento é cerca ou maior do que um aumento de 10%, cerca ou maior do que um aumento de 20%, cerca ou maior do que um aumento de 30%, cerca ou maior do que um aumento de 40%, cerca ou maior do que um aumento de
50%, cerca ou maior do que um aumento de 60%, cerca ou maior do que um aumento de 70%, cerca ou maior do que um aumento de 80%, cerca ou maior do que um aumento de 90% ou um aumento completo.
6. Ensaios HLA-G
[00336] Em algumas concretizações, o anticorpo liga para um epítopo de HLA-G. Um epítopo geralmente consiste de uma série de aminoácidos contíguos, tal como, por exemplo, sem limitação, 5-6 aminoácidos. Em algumas concretizações, a epítopo compreende ou consiste de aminoácidos contíguos ou não contíguos. Em algumas concretizações, os aminoácidos contíguos ou não contíguos estão dentro de um domínio de HLA-G. Em algumas concretizações, o domínio compreende ou consiste de um domínio três alfa.
[00337] Em alguns aspectos, HLA-G tem uma sequência idêntica à sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem uma sequência de aminoácido que está dentro da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem uma sequência de aminoácido que é 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% idêntica a uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: SEQ ID NO: 342.
[00338] Em alguns aspectos, a epítopo compreende ou consiste de uma extensão contígua ou não contígua de aminoácidos incluindo os resíduos 195, 197 e/ou 198 da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo compreende uma sequência que é idêntica ou corresponde aos resíduos 195, 197 e/ou 198 de uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, a epítopo tem uma sequência que tem 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 substituições de uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o epítopo tem 1, 2 ou 3 substituições de resíduos de uma sequência que está dentro da sequência estabelecida na SEQ ID NO: 342. Em alguns aspectos, o anticorpo faz contato com qualquer de um dos resíduos estabelecidos na Figura 9.
[00339] Em alguns aspectos, o anticorpo compete com qualquer um dos anticorpos estabelecidos neste documento. A competição pode ser, por exemplo, sem limitação, competição de ligação, competição de inibição ou qualquer outra forma de competição. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 dos anticorpos 38410, 38418, 38422, 38426, 38381, 38358, 37323, 38373, 38375, 38379, 38389, 33303 ou 33357. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com qualquer um dos anticorpos estabelecidos na Figura 2 ou Figura 3. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de 38373, 38375, 38379, 38418, 38422, 38426, 38410 ou 38381. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 38358. Em alguns aspectos, o anticorpo competes com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 de 38373, 38375, 38379, 38418, 38422, 38426, 38410 ou 38381 ou
38358. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com um ou ambos de 37323 e/ou 38389. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com um ou ambos de 33303 e/ou 33357.
7. Variante de Glicosilação
[00340] Em algumas concretizações, um anticorpo pode ser alterado para aumentar, diminuir ou eliminar a extensão em que é glicosilado. A glicosilação de polipeptídeos é tipicamente “ligada a N” ou “ligada a O.”
[00341] A glicosilação “ligada a N” refere-se para uma ligação de uma porção de carboidrato à cadeia lateral de um resíduo de asparagina. As sequências de tripeptídeo asparagina-X-serina e asparagina-X-treonina, onde X é qualquer aminoácido exceto prolina, são as sequências de reconhecimento para a ligação enzimática de uma porção de carboidrato para a cadeia lateral da asparagina. Assim, a presença de qualquer uma dessas sequências de tripeptídeo em um polipeptídeo cria um local de glicosilação potencial.
[00342] A glicosilação “O-ligado” refere-se para a ligação de um dos açúcares N-acetilgalactosamina, galactose ou xilose para um hidroxiaminoácido, mais comumente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina também possam ser usadas.
[00343] A adição ou deleção de locais de glicosilação ligado a N para o anticorpo pode ser realizada alterando a sequência de aminoácido de modo que uma ou mais das sequências tripepttídeo descritas acima sejam criadas ou removidas. A adição ou deleção de locais de glicosilação ligada à O pode ser realizada por adição, deleção ou substituição de um ou mais resíduos de serina ou treonina em ou para (conforme o caso) a sequência de um anticorpo.
[00344] Em certas concretizações, o anticorpo é glicosilado. Em certas concretizações, o anticorpo é desglicosilado. Os carboidratos podem ser removidos por técnicas padrão. Em certas concretizações, o anticorpo é aglicosilado, por exemplo, por expressão em um sistema que não glicosilata.
8. Variantes Fc
[00345] Em algumas concretizações, modificações de aminoácido podem ser introduzidas na região Pc de um anticorpo fornecido neste documento pE gerar uma variante da região Fc. Em algumas concretizações, a variante da região Fc possui algumas, mas não todas, as funções efetoras. Tais anticorpos podem ser úteis, por exemplo, em aplicações em que a meia vida do anticorpo in vivo é importante, embora certas funções efetoras sejam desnecessárias ou deletérias. Exemplos de funções efetoras incluem citotoxicidade dependente do complemento (CDC - Complement-Dependent Cytotoxicity) e citotoxicidade mediada por complemento dirigido por anticorpo (ADCC - Antibody-Directed Complement Cytotoxicity). Numerosas substituições ou substituições ou deleções com função efetora alterada são conhecidas na matéria.
[00346] Em algumas concretizações, o Fc é modificado. Em algumas concretizações, uma dobradiça de um anticorpo IgG1 ou IgG4 é modificada. A modificação de uma região da dobradiça estabiliza um anticorpo e evita a formação de anticorpos biespecíficos indesejados. Em algumas concretizações, a modificação compreende um L234A, L235A, e/ou G237A de acordo com o esquema de numeração Kabat ou resíduos número 117, 118, e 120, respectivamente, caracterizado por: os resíduos serem numerados de acordo com qualquer das SEQ ID NO: 334. Em algumas concretizações, a modificação compreende um EU S228P ou um S241P de acordo com o esquema de numeração Kabat ou número 108 de acordo com a SEQ ID NO: 335. Em algumas concretizações, um Fc IgG é projetado para modular a função efetora do anticorpo (Ver Wang et al., Protein Cell, 2018, Jan; 9(1): 63-73), que é incorporado inteiramente por referência neste documento, incluindo qualquer desenho).
[00347] Exemplos não limitantes de ensaio in vitro para avaliar a atividade ADCC de uma molécula de interesse são fornecidos Nas Patentes U.S. Nos. 5,500,362 e 5,821,337; Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063; Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502; e Bruggemann et al., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361. As células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononuclear de sangue periférico (PBMC - Peripheral Blood Mononuclear Cells) e células Natural Killer (NK). Alternativamente ou adicionalmente, a atividade ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, usando um modelo animal tal como o divulgado em Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656.
[00348] Os ensaios de ligação C1q também podem ser realizados para confirmar que o anticorpo é incapaz de ligação Clq e, portanto, não possui atividade CDC. Exemplos de ensaios de ligação Clq incluem aqueles descritos em WO 2006/029879 e WO 2005/100402.
[00349] Os ensaios de ativação de complemento incluem aqueles descritos, por exemplo, em Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Métodos, 1996, 202:163-171; Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052; e Cragg and Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743.
[00350] A ligação de PcRn e a depuração in vivo (determinação da meia vida) também pode ser medida, por exemplo, usando os métodos descritos em Petkova et al., Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769.
9. Preparação de Anticorpos
9.1. Preparação de Antígeno
[00351] O antígeno HLA-G para ser usado para a produção de anticorpos pode ser HLA-G intacto ou um fragmento de HLA-G. O HLA-G intacto ou fragmento de HLA-G, pode estar na forma de uma proteína isolada ou expresso por uma célula. Outras formas de HLA-G úteis para gerar anticorpos serão evidentes para os experientes na matéria.
9.2. Anticorpo Monoclonais
[00352] Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos, por exemplo, usando o método de hibridoma descrito primeiro por Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497, e/ou por métodos de DNA recombinante (ver por exemplo, Patente U.S. No. 4,816,567). Os anticorpos monoclonais também podem ser obtidos, por exemplo, usando bibliotecas baseadas em fagos ou levedura. Ver por exemplo, Patente U.S. Nos. 8,258,082 e 8,691,730.
[00353] No método hibridoma, um camundongo ou outro animal hospedeiro apropriados é imunizado para induzir linfócitos que produzem ou são capazes de produzir anticorpos que irão de ligar especificamente para a proteína usada para imunização. Alternativamente, linfócitos podem ser imunizados in vitro. Os linfócitos são então fundidos com células de mieloma usando um agente de fusão adequado, tal como polietilenoglicol, para forma uma célula de hibridoma. Ver Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3ª ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA.
[00354] As células hibridoma são semeadas e cultivadas em um meio de cultura adequado que contém uma ou mais substâncias que inibem o crescimento ou a sobrevivência das células de mieloma parentais não fundidas. Por exemplo, se as células de mieloma parentais carecem da enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferase (HGPRT ou HPRT), o meio de cultura para as hibridomas normalmente incluirá hipoxantina, aminopterina e timidina (meio HAT), cujas substâncias impedem o crescimento de células deficientes em HGPRT.
[00355] As células de mieloma úteis são aqueles que se fundem de forma eficiente, suportam a produção estável de alto nível de anticorpo pelas células produtoras de anticorpos selecionados; e estão em condições de meio sensível, tal como a presença ou ausência de meio HAT. Entre estas, as linhas de célula de mieloma preferidas são as linhas de mieloma murino, tal como aqueles derivados de tumores de camundongo MOP-21 e MC-11 (disponível no Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, CA), e células SP-2 ou X63-Ag8-653 (disponível em American Type Culture Collection, Rockville, MD). As linhas de células de mieloma humano e heteromieloma de camundongo-humano também foram descritas para a produção de anticorpos humano monoclonais. Ver por exemplo, Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001.
[00356] Após a identificação de células hibridoma que produzem anticorpos com a especificidade, afinidade e/ou atividade biológica desejada, os clones selecionados podem ser subclonados por procedimentos de diluição limitante e cultivados por métodos padrão. Ver Goding, supra. Os meios de cultura adequados para este propósito incluem, por exemplo, meio D-MEM ou RPMI-1640. Além disso, as células hibridoma podem ser cultivadas in vivo como tumores ascite em um animal.
[00357] O DNA que codifica os anticorpos monoclonais podem ser facilmente isolados e sequenciado usando procedimentos convencionais (por exemplo, usando sondas oligonucleotídicas que são capazes de ligar especificamente para genes que codificam as cadeias pesadas e leves dos anticorpos monoclonais). Assim, as células hibridoma podem servir como uma fonte útil de DNA que codifica anticorpos com as propriedades desejadas. Uma vez isolado o DNA pode ser colocado em vetores de expressão, que são então transfectados em células hospedeiras, tal como bactérias (por exemplo, E. coli), levedura (por exemplo, Saccharomyces ou Pichia sp.), células COS, células de ovário de hamster chinês (CHO - Chinese Hamster Ovary) ou células mieloma que de outra forma não produzem anticorpo, para produzir os anticorpos monoclonais.
9.3. Anticorpos Humanizados
[00358] Os anticorpos humanizados podem ser gerados substituindo a maioria, ou todos, das porções estruturais de um anticorpo monoclonal com as sequências de anticorpos humanos correspondentes. Consequentemente, é gerada uma molécula híbrida na qual apenas a variável específica do antígeno ou CDR, é composta de sequência não humana. Os métodos para obter anticorpos humanizados incluem aqueles descrito em, por exemplo, Winter e Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033; e Patentes U.S. Nos. 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762 e 6,180,370.
9.4. Anticorpo Humanos
[00359] Os anticorpos humanos podem ser gerados por uma variedade de técnicas conhecidas na matéria, por exemplo usando animais transgênicos (por exemplo, camundongo humanizado). Ver, por exemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature,
1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33; e Patentes U.S. Nos. 5,591,669, 5,589,369 e 5,545,807. Os anticorpos humanos podem também ser derivados de bibliotecas de exibição de fago (ver por exemplo, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597; e U.S. Pat. Nos. 5,565,332 e 5,573,905). Os anticorpos humanos também podem ser gerados por células B ativadas in vitro (ver por exemplo, Patente U.S. Nos. 5,567,610 e 5,229,275). Os anticorpos humanos também podem ser derivados de bibliotecas baseadas em levedura (ver por exemplo, Patente U.S. No. 8,691,730).
10. Vetores, Células Hospedeiras e Métodos Recombinantes
[00360] A invenção também fornece ácidos nucleicos isolados que codificam anticorpos anti-HLA-G, vectores e células hospedeiras compreendendo os ácidos nucleicos e técnicas recombinantes para a produção dos anticorpos.
[00361] Para a produção recombinante do anticorpo, o ácido nucleico que codifica pode ser isolado e inserido em um vetor replicável para clonagem adicional (isto é, amplificação do DNA) ou expressão. Em alguns aspectos, o ácido nucleico pode ser produzido por recombinação homóloga, por exemplo conforme descrito na Patente U.S. No. 5,204,244.
[00362] Muitos vetores diferentes são conhecidos na matéria. Os componentes de vetor geralmente incluem, mas não estão limitados para um ou mais dos seguintes: uma sequência de sinal, uma origem de replicação, um ou mais genes marcadores, um elemento, um promotor e uma sequência de terminação de transcrição, por exemplo conforme descrito na Patente U.S. No. 5,534,615.
[00363] As células hospedeiras adequadas incluem quaisquer células procarióticas (por exemplo, bacterianas),
eucarióticas inferiores (por exemplo, levedura) ou eucarióticas superiores (por exemplo, mamíferos). Procarióticas adequadas incluem eubacteria, tal como organismos Gram-negativo ou Gram-positivo, por exemplo, Enterobacteriaceae tal como Escherichia (E. coli), Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella (S. typhimurium), Serratia (S. marcescans), Shigella, Bacilli (B. subtilis e B. licheniformis), Pseudomonas (P. aeruginosa), e Streptomyces. Um hospedeiro de clonagem de E. coli útil é E. coli 294, embora outras cepas, tal como E. coli B, E. coli X1776 e E. coli W3110 sejam adequadas.
[00364] Em adição, micróbio procariotas, eucariótico tal como fugi filamentosos ou leveduras são também hospedeiros de clonagem ou expressão adequados para vetores que codificam anticorpo anti-HLA-G. Saccharomyces cerevisiae ou fermento de padeiro comum, é um microorganismo hospedeiro eucariótico inferior comumente usados. No entanto, vários outros gêneros, espécies e cepas estão disponível e são úteis, tal como Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces (K. lactis, K fragilis, K. bulgaricus K wickeramii, K. waltii, K. drosophilarum, K thermotolerans e K marxianus), Yarrowia, Pichia pastoris, Candida (C. albicans), Trichoderma reesia, Neurospora crassa, Schwanniomyces (S. occidentalis) e fungos filamentosos tal como, por exemplo Penicillium, Tolypocladium e Aspergillus (A. nidulans e A. niger).
[00365] As células hospedeiras de mamíferos úteis incluem células COS-7, células HEK293; células de rim de hamster bebê (BHK - Baby Hamster Kidney; ovário de hamster chinês (CHO - Chinese Hamster Ovary); células Sertoli de camundongo; Células de rim de macaco verde africano (VERO-76) e semelhantes.
[00366] As células hospedeiras utilizadas para produzir o anticorpo anti-HLA-G desta invenção podem ser cultivadas em uma variedade de meios. Os meios comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, P10 de Ham, meio essencial mínimo (MEM - Minimal Essential Medium), RPMI-1640, e meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM - Ulbecco’s Modified Eagle’s Medium) são adequados para a cultura de células hospedeiras. Além disso, qualquer dos meios descritos em Ham et al., Meth. Enz., 1979, 58:44; Barnes et al., Anal. Biochem., 1980, 102:255; e Patentes U.S. Nos. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655, e 5,122,469 ou WO 90/03430 e WO 87/00195 podem ser usados.
[00367] Qualquer um desses meios pode ser suplementado conforme necessário com hormônios e/ou outros fatores de crescimento (tal como insulina, transferrina ou fator de crescimento epidérmico), sais (tal como cloreto de sódio, cálcio, magnésio e fosfato), tampões (tal como HEPES), nucleotídeos (tal como adenosina e timidina), antibióticos, oligoelementos (definidos como compostos inorgânicos geralmente presentes em concentrações finais no intervalo micromolar), e glicose ou uma fonte de energia equivalente. Quaisquer outros suplementos necessários também podem ser incluídos em concentrações apropriadas que seriam conhecidos dos experientes na matéria.
[00368] As condições da cultura, tais como temperatura, pH, e semelhantes, são aquelas previamente utilizadas com a célula hospedeira selecionada para expressão e serão evidentes para o experiente na matéria.
[00369] Ao usar técnicas recombinantes, o anticorpo pode ser produzido de forma intracelular, no espaço periplásmico ou diretamente secretado no meio. Se o anticorpo é produzido de forma intracelular, como uma primeira etapa, os detritos particulados, sejam células hospedeiras ou fragmentos lisados, são removidos, por exemplo, por centrifugação ou ultrafiltração. Por exemplo, Carter et al. (Bio/Technology, 1992, 10:163-167) descreve um procedimento para isolar anticorpos que são segregados para o espaço periplásmatico de E. coli. Resumidamente, a pasta de célula paste é descongelada na presença de acetato de sódio (pH 3,5), EDTA, e fenilmetilsulfonilfluoreto (PMSP) durante cerca de 30 minutos. Os resíduos de célula podem ser removidos por centrifugação.
[00370] Em algumas concretizações, o anticorpo é produzido em um sistema livre de célula. Em alguns aspectos, o sistema de livre de célula é um sistema de transição e tradução in vitro, conforme descrito em Yin et al., mAbs, 2012, 4:217- 225, incorporado inteiramente por referência. Em alguns aspectos, o sistema livre de célula utiliza um extrato livre de célula eucariótico ou de uma célula procariótica. Em alguns aspectos, a célula procariótica é E. coli. A expressão livre de célula do anticorpo pode ser útil, por exemplo, quando o anticorpo se acumula em uma célula como um agregado insolúvel ou onde os rendimentos da expressão periplasmático são baixos.
[00371] Quando o anticorpo é secretado para os meios, sobrenadantes de tais sistemas de expressão são geralmente primeiro concentrados usando um filtro de concentração de proteína disponível comercialmente, por exemplo, uma unidade de ultrafiltração Amicon® ou Millipore® Pellcon®. Um inibidor de protease tal como PMSP pode ser incluído em qualquer uma das etapas anteriores para inibir a proteólise e antibióticos podem ser incluídos para prevenir o crescimento de contaminantes adventícios.
[00372] A composição de anticorpo preparada a partir das células pode ser purificado usando, por exemplo, cromatografia em hidroxiapatita, eletroforese em gel, diálise e cromatografia de afinidade, com cromatografia de afinidade sendo uma técnica de purificação particularmente útil. A adequação da proteína A como um ligante de afinidade depende da espécie e do isótipo de qualquer domínio Pc de imunoglobulina que está presente no anticorpo. A proteína A pode ser usado para purificar anticorpos que são baseados nas cadeias pesadas γ1, γ2 ou γ4 humanas (Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13). A proteína G é útil para todos os isótipo de camundongo e para γ3 humano (Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575).
[00373] A matriz para a qual o ligante de afinidade está ligado é mais frequentemente agarose, mas outras matrizes estão disponíveis. Matrizes mecanicamente estáveis, tal como vidro de poro controlado ou poli(estirenodivinil)benzeno, permitem taxas de fluxo mais rápidas e tempos de processamento mais curto do que podem ser alcançadas com agarose. Quando o anticorpo compreende um domínio CH3, a resina BakerBond ABX® é útil para a purificação.
[00374] Outras técnicas para purificação de proteína, tal como fracionamento em uma coluna de troca iônica, precipitação de etanol, HPLC de fase reversa, cromatografia em sílica, cromatografia em heparina Sepharose®, cromatofocalização, SDS-PAGE, e precipitação com sulfato de amônio também estão disponíveis, e podem ser aplicados por um experiente na matéria.
[00375] Poluindo qualquer etapa(s) de purificação preliminar, a mistura compreendendo o anticorpo de interesse e contaminantes pode ser submetida a cromatografia de interação hidrofóbica de pH baixo interação usando um tampão de aluição a um pH entre cerca de 2,5 e cerca de 4,5, geralmente realizado em concentrações de sal baixo (por exemplo, de cerca de 0 a cerca de 0,25 M de sal).
11. Composições Farmacêuticas e Métodos de Administração
[00376] Qualquer um dos anticorpos fornecidos neste documento pode ser fornecido em qualquer composição farmacêutica apropriada e ser administrado por qualquer via de administração adequada. As vias de administração adequadas incluem, mas não estão limitadas para, as vias de inalação, intra-arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, nasal, parenteral, pulmonar e subcutânea.
[00377] A composição farmacêutica pode compreender uma ou mais excipientes farmacêuticos. Qualquer excipiente farmacêutico adequado pode ser usado, e um experiente na matéria é capaz de selecionar excipientes farmacêuticos adequados. Consequentemente, os excipientes farmacêuticos fornecidos abaixo têm a intenção de ser ilustrativos, e não limitantes. Adicionais excipientes farmacêuticos incluem, por exemplo, aqueles descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), incorporado inteiramente por referência.
[00378] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um agente antiespumante. Qualquer agente antiespumante adequado pode ser usado. Em alguns aspectos, o agente antiespumante é selecionado a partir de um álcool, um éter, um óleo, uma cera, um silicone, um surfactante e suas combinações. Em alguns aspectos, o agente antiespumante é selecionado a partir de um óleo mineral, um óleo vegetal, etileno bis estearamida, uma cera de parafina, uma cera de éster, uma cera de álcool graxo, um álcool graxo de cadeia longa, um sabão de ácido graxo, um éster de ácido graxo, um silício glicol, um fluorsilicone, um copolímero de polietileno glicol-polipropileno glicol, polidimetilsiloxano- dióxido de silício, éter, álcool octil, álcool caprílico, trioleato de sorbitano, álcool etílico, 2- etil-hexanol, dimeticona, álcool oleílico, simeticona e suas combinações.
[00379] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um cossolvente. Exemplos ilustrativos de cossolventes incluem etanol, poli(etileno) glicol, butileno glicol, dimetilacetamida, glicerina e propileno glicol.
[00380] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um tampão. Exemplos ilustrativos de tampões incluem acetato, borato, carbonato, lactato, malato, fosfato, citrato, hidróxido, dietanolamina, monoetanolamina, glicina, metionina, goma guar e glumato monossódico.
[00381] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um transportador ou enchedor. Exemplos ilustrativos de transportadores ou enchedores incluem lactose, maltodextrin, manitol, sorbitol, quitosana, ácido esteárico, goma xanthan e goma guar.
[00382] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um surfactante. Exemplos ilustrativos de surfactantes incluem d-alpha tocoferol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, docusato de sódio, behenato de gliceril, monooleato de gliceril, ácido láurico, hidroxiestearato de macrogol 15, álcool miristílico, fosfolípidos, éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, estearatos de polioxietileno, polioxilglicéridos, laurilsulfato de sódio, ésteres de sorbitano e vitamina E polietileno (glicol) succinato.
[00383] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um agente antiaglomerante. Exemplos ilustrativos de agente antiaglomerantes incluem fosfato de cálcio (tribásico), hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, e óxido de magnésio.
[00384] Outros excipientes que podem ser usados com as composições farmacêuticas incluem, por exemplo, albumina, antioxidantes, agentes antibacteriano, agentes antifúngicos, polímeros bioabsorvíveis, agentes quelantes, agentes de liberação controlada, diluentes, agentes dispersantes, intensificadores de dissolução, agentes emulsificantes, agentes gelificantes, bases de pomada, intensificadores de penetração, conservantes, agentes de solubilização, solventes, agentes estabilizadores e açúcares. Exemplos específicos de cada um destes agentes são descritos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), O Pharmaceutical Press, incorpora inteiramente por referência.
[00385] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica compreende um solvente. Em alguns aspectos, o solvente é solução salina, tal como uma solução salina isotônica estéril ou solução de dextrose. Em alguns aspectos, o solvente é água para injeção.
[00386] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas estão em uma forma particulada, tal como uma micropartícula ou a nanopartícula. Micropartículas e nanopartículas podem ser formadas a partir de qualquer material adequado, tal como um polímero ou um lipídeo. Em alguns aspectos, a micropartículas ou nanopartículas são micelas, lipossomas ou polimerossomas. Em certas concretizações, uma composição fornecida neste documento é uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem de unidade única. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem de unidade única fornecidas neste documento compreendem uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma ou mais anticorpos profilático ou terapêutico.
[00387] Outras formas abrangidas neste documento são composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem um anticorpo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns anticorpos.
[00388] As composições farmacêuticas anidra e formas de dosagem fornecidas neste documento podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo hidratação baixa e condições de baixa hidratação ou baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem, que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária, podem ser anidras se o contato substancial com hidratação e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenagem for esperado.
[00389] Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras podem ser embaladas usando materiais conhecidos para evitar exposição à água, de modo que possam ser incluídas e kits de formulários adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados para: folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipiente de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagem blister e embalagem de tiras.
[00390] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica adicionalmente compreende um ou ambos de um anticorpo para um receptor ou ligante inibitório imunológico e/ou um anticorpo para um receptor e/ou ligante imunoestimulante. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica adicionalmente compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um dos seguintes: um anticorpo anti-ILT2; um anticorpo anti-ILT-4; um anticorpo anti-ILT4; um anticorpo anti-KIR2DL4; um anticorpo anti-HLA-E; um anticorpo anti- NKG2A; um anticorpo anti-HLA-P; um anticorpo anti-PD-L1; um anticorpo anti-PD-I; um anticorpo anti-CTLA4; um anticorpo anti-CD38; um anticorpo anti-CD73; um anticorpo anti-receptor A2A; um anticorpo anti-receptor A2B; um anticorpo receptor duplo anti-A2A/A2B ou uma de suas combinações; um anticorpo anti-CD39; um anticorpo anti-CD73; um anticorpo anti-CD47 e/ou um inibidor de molécula pequena. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica adicionalmente compreende um anticorpo anti-Tim-3; um anticorpo anti-TIGIT; um anticorpo anti-Vista; um anticorpo anti-CD94; um anticorpo anti-ILT2, um anticorpo anti-ILT4, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti-CD47; um inibidor de molécula pequena; um engajador de célula T bi- específica, terapia CAR-T, terapia CAR-NK, terapia macrófagos CAR, terapia de célula projetadas e/ou terapia de célula T adaptativa; um vírus oncolítico; uma quimioterapia e/ou uma terapia capaz de ADCC usando anticorpos competentes efetores tais como anti-CD19, anti-CD20, anti-EGPR, anti- Her2, anti-SLAMF7, anti-CD52, anti-BCMA, anti-GD2, anti-CD38 e/ou anti-CCR4. Em algumas concretizações, a terapia com capacidade ADCC é terapia com capacidade para ADCC melhorada. Em algumas concretizações, o efetor é aprimorado por meio de fucosilação, mutações pontuais ou outro método.
11.1. Formas de Dosagem Parenteral
[00391] Em certas concretizações, são fornecidas formas de dosagem parenteral. As formas de dosagem parenteral podem ser administradas para o sujeito por várias vias incluindo, mas não limitada para: subcutânea, intravenosa (incluindo injeção em bolus), intramuscular e intra-arterial. Como sua administração normalmente ignora as defesas naturais dos sujeitos contra contaminantes, formas de dosagem parenteral são tipicamente, estéreis ou capazes de ser esterilizada antes da administração para um sujeito. Exemplos de formas de dosagem parenteral incluem, mas não estão limitadas para: soluções prontas para injeção, produtos secos pronto para serem dissolvidos ou suspensos em um transportador farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e emulsões.
[00392] Os veículos adequados que podem ser usados para fornecer formas de dosagem parenteral são bem conhecidos pelos experientes na matéria. Exemplos incluem, mas não estão limitados para: Água para Injeção USP; veículos aquosos tal como, mas não limitado para, parenteral de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção dextrose, injeção de dextrose e Cloreto de sódio e injeção de Ringe e lactatado; veículos miscíveis em água, tais como, mas não limitado para: álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos, tais como, mas não limitado para:
óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
[00393] Excipientes que aumentam a solubilidade de um ou mais dos anticorpos divulgados neste documento também podem ser incorporados nas formas de dosagem parenteral.
11.2. Dosagem e Formas de Dosagem Unitária
[00394] Na terapêutica humana, o médico determinará a posologia que considerar mais apropriada de acordo com um tratamento preventivo ou curativo e de acordo com a idade, peso, condição e outros fatores específicos para o sujeito a ser tratado.
[00395] A quantidade do anticorpo ou composição que será eficaz na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou um ou mais sintomas irá variar com a natureza e gravidade da doença ou condição, e a via pela qual o anticorpo é administrado. A frequência e dosagem também irão variar de acordo com fatores específicos para cada sujeito dependendo da terapia específica (por exemplo, agentes terapêuticos ou profilático) administrada, a gravidade do distúrbio, doença ou condição, a via de administração, bem como a idade, corpo, peso, resposta e o histórico médico do sujeito. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.
[00396] Em certas concretizações, as doses exemplares de uma composição incluem quantidades em miligramas ou microgramas do anticorpo por quilograma do sujeito ou peso da amostra (por exemplo, cerca de 10 microgramas por quilograma a cerca de 50 miligramas por quilograma, cerca de 100 microgramas por quilograma a cerca de 25 miligramas por quilograma ou cerca de 100 micrograma por quilograma a cerca de 10 miligramas por quilograma). Em certa concretização, a dosagem do anticorpo fornecida neste documento, com base no peso do anticorpo, administrado para prevenir, tratar, controlar ou melhorar um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo em um sujeito é 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg ou 15 mg/kg ou mais do peso corporal de um sujeito. Em outra concretização, a dosagem da composição ou a composição fornecida neste documento administrada para prevenir, tratar, controlar ou melhorar um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo em um sujeito é 0,1 mg a 200 mg, 0,1 mg a 100 mg, 0,1 mg a 50 mg, 0,1 mg a 25 mg, 0,1 mg a 20 mg, 0,1 mg a 15 mg, 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg a 7,5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,1 a 2,5 mg, 0,25 mg a 20 mg, 0,25 ao 15 mg, 0,25 a 12 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 mg a 7,5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,25 mg a 2,5 mg, 0,5 mg a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 0,5 a 12 mg, 0,5 a 10 mg, 0,5 mg a 7,5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,5 mg a 2,5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 7,5 mg, 1 mg a 5 mg ou 1 mg a 2,5 mg.
[00397] A dose pode ser administrada de acordo com um cronograma adequado, por exemplo, uma vez, duas vezes, três vezes ou várias vezes por semana. Pode ser necessário usar dosagens do anticorpo fora dos intervalos divulgados neste documento em alguns casos, como será evidente para os experientes na matéria. Além disso, deve ser observado que o clínico ou médico assistente saberá como e quando interromper, ajustar ou encerrar a terapia em conjunto com a resposta do paciente.
[00398] Diferentes quantidades terapeuticamente eficazes podem ser aplicáveis para diferentes doenças e condições,
como será prontamente conhecido pelos experientes na matéria. Similarmente, as quantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar ou melhorar tais distúrbios, mas insuficientes para causar, ou suficiente para reduzir, os efeitos adversos associados aos anticorpos fornecidos neste documento são também englobados pelas quantidades de dosagem descrita neste documento e esquemas de frequência de dose. Além disso, quando é administrado a um sujeito múltiplas dosagens de uma composição fornecida neste documento, nem todas as dosagens precisam ser a mesma. Por exemplo, a dosagem administrada ao sujeito pode ser aumentada para melhorar o efeito profilático ou terapêutico da composição ou pode ser diminuída para reduzir um ou mais efeitos colaterais que um sujeito particular está experimentando.
[00399] Em certas concretizações, o tratamento ou prevenção pode ser iniciada com uma ou mais doses de carga de um anticorpo ou composição fornecida neste documento seguida por uma ou mais doses de manutenção.
[00400] Em certas concretizações, uma dose de um anticorpo ou composição fornecida neste documento pode ser administrada para alcançar uma concentração de estado estacionário do anticorpo no sangue ou soro do sujeito. a concentração de estado estacionário pode ser determinada por medição de acordo com as técnicas disponíveis para os experientes ou pode ser baseada nas características físicas do sujeito tal como altura, peso e idade.
[00401] Em certas concretizações, a administração da mesma composição pode ser repetida e as administrações podem ser separadas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses. Em outras concretizações, a administração do mesmo agente profilático ou terapêutico pode ser repetida e a administração pode ser separada por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses.
12. Aplicações Terapêuticas
[00402] Para aplicações terapêuticas, os anticorpos da invenção são administrados para um mamífero, geralmente um humano, e uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável tal como aquelas conhecidas na matéria e aquelas discutidas acima. Por exemplo, os anticorpos da invenção podem ser por infusão contínua ao longo do período de tempo, por vias intramuscular, intraperitoneal, intra-cerebrospinal, subcutânea, infra-articular, intrassinovial, intratecal ou intratumoral. Os anticorpos também são administrados adequadamente por vias peritumoral, intralesional ou perilesional, para exercer efeitos terapêutico locais bem como sistêmicos. A via intraperitoneal pode ser particularmente útil, por exemplo, no tratamento de tumores de ovário.
[00403] Os anticorpos fornecidos neste documento podem ser úteis para o tratamento de qualquer doença ou condição envolvendo HLA-G, tal como câncer, doença autoimune e infecção.
[00404] Qualquer câncer adequado pode ser tratado com os anticorpos fornecidos neste documento. Cânceres adequados ilustrativos incluem, por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL - Acute Lymphoblastic Leukemia), leucemia mieloide aguda (AML - Acute Mieloides Leukemia), adrenocortical carcinoma, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitoma, carcinoma de basocelular, tumor cerebral, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo,
câncer de mama, tumor bronquial, Linfoma de Burkitt, carcinoma de origem primária desconhecida, tumor cardíaco, câncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crônica (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia), leucemia mielogênica crônica (CML - Chronic Myelogenous Leukemia), neoplasia mieloproliferativa crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, carcinoma ductal, tumor embrionário, câncer endométrico, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, histiocitoma fibroso, sarcoma de Ewing, câncer de olho, tumor de células germinativas, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, doença trofoblástica gestacional, glioma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia de células cabeludas, câncer hepatocelular, histiocitose, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumor de células das ilhotas, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, Histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ, câncer de pulmão, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno, melanoma, Carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático com oculto primário, carcinoma do trato da linha média envolvendo o gene NUT, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo, micose fungóide, síndrome mielodisplásica, neoplasia mielodisplásica / mieloproliferativa, câncer da cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de orofaringe, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, papilomatose,
paraganglioma, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromocitomas, tumor pituitário, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, câncer de célula renal, pelve renal e câncer de ureter, retinoblastoma, tumor rabdóide, câncer de glândula salivar, síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido mole, tumor de medula espinhal, câncer de estômago, Linfoma de células T, tumor teratóide, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, uretral câncer, câncer uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilms. Em algumas concretizações, o câncer é selecionado de cânceres de mama, pulmão, CRC, gástrico, esofágico, neuroblastoma, cervical e hematological.
[00405] Qualquer doença autoimune adequada pode ser tratada com os anticorpos fornecidos neste documento. Doença autoimunes ilustrativas adequadas ou doenças com um componente autoimune, incluem, por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (ADEM - Acute Disseminated Encephalomyelitis), leucoencefalite hemorrágica necrotizante aguda, Doença de Addison, agamaglobulinemia, alopecia areata, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolipídica (APS - AntiPhospholipid Syndrome), angioedema autoimune, anemia aplástica autoimune, disautonomia autoimune, hepatite autoimune, hiperlipidemia autoimune, imunodeficiência autoimune, doença autoimune do ouvido interno (AIED - Autoimmune Inner Ear Disease), miocardite autoimune, ooforite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune (ATP), doença autoimune da tireoide, neuropatias urticariformes autoimunes, neuropatias axonais e neuronais, doença de Balo, doença de Behçet, penfigóide bolhoso, cardiomiopatia, doença de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, síndrome de fadiga crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP - Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy), ostomielite multifocal recorrente crônica (CRMO - Chronic Recurrent Multifocal Ostomyelitis), Síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial / penfigoide benigno da mucosa, doença de Crohn, Síndrome de Cogans, doença da aglutinina fria, colite, bloqueio cardíaco congênito, miocardite coxsackie, doença CREST, crioglobulinemia mista essencial, neuropatias desmielinizantes, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, endometriose, esofagite eosinofílica, fasciite eosinofílica, eritema nodoso, encefalomielite alérgica experimental, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangiite (GPA - Granulomatosis with PolyAngiitis) (anteriormente chamada de Granulomatose de Wegener), doença de Graves, Síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogamaglobulinemia, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP - Idiopathic Thrombocytopenic Purpura), nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada a IgG4, lipoproteínas imunoreguladora, miosite de corpos de inclusão, doença inflamatória intestinal. cistite intersticial, artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil, Síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença IgA linear (LAD - linear IgA disease), lúpus (SLE), doença de Lyme (crônica), doença de Meniere, poliangiite microscópica, doença mista do tecido conjuntivo (MCTD - Mixed Connective Tissue Disease), úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, neuromielite óptica (Devic’s), neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neurite óptica, reumatismo palindrômico, PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Distúrbios Associated com Streptococcus - Transtornos Neuropsiquiátricos Autoimunes Pediátricos Associados a Streptococcus), degeneração cerebelar paraneoplásica, hemoglobinúria paroxística noturna (PNH - Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria), Síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, pars planitis (uveíte periférica), pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa, síndrome POEMS, poliarterite nodosa, síndromes poliglandulares autoimunes tipo I, II e III, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós-infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, dermatite de progesterona, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite psoriática, fibrose pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia eritrocitária pura, fenômeno de Raynauds, artrite reativa, distrofia simpático reflexa, síndrome de Reiter, policondrite recidivante, síndrome das pernas inquietas, fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, Síndrome de Sjogren,
espermatozoide e autoimunidade testicular, síndrome de pessoa rígida, endocardite bacteriana subaguda (SBE - Subacute Bacterial Endocarditis), síndrome de Susac, oftalmia simpática, artrite de Takayasu, arterite temporal / arterite de células gigantes, doença trombótica, púrpura trombocitopênica (TTP - ThrombocyTopenic Purpura), síndrome de Tolosa-Hunt, mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa, doença do tecido conjuntivo indiferenciado (UCTD - Undifferentiated Connective Tecido Disease), uveíte, vasculite, dermatose vesiculobolhosa, vitiligo e granulomatose de Wegener (agora denominada Granulomatose com Poliangiite (GPA - Granulomatosis with PolyaAgiitis).
[00406] Qualquer infecção adequada pode ser tratada com os anticorpos fornecidos neste documento. Infecções adequadas ilustrativas incluem, por exemplo, vírus da hepatite A, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), e outras infecções virais.
[00407] Algumas concretizações fornecem o tratamento de um sujeito que sofre de câncer, uma infecção crônica ou de uma doença inflamatória, compreendendo a etapa de administrar para o sujeito uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de qualquer de um dos anticorpos estabelecidos neste documento. Algumas concretizações fornecem o tratamento de um sujeito sofrendo de câncer, uma infecção crônica; ou de uma doença inflamatória, compreendendo a etapa de administração para o sujeito de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de qualquer dos anticorpos estabelecidos neste documento em combinação com uma quantidade eficaz de outro anticorpo estabelecido neste documento. Em algumas concretizações, a câncer é um câncer hematológico.
[00408] Algumas concretizações fornecem um método para modular a função do sistema imunológico em um sujeito em necessidade, compreendendo a etapa de contatar uma população de células imune do sujeito com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do anticorpo estabelecido neste documento, sob condições tais que o sistema imune é modulado. Algumas concretizações fornecem um método para modular a função sistema imune em um sujeito em necessidade, compreendendo a etapa de contactar uma população de células imune do sujeito com uma quantidade eficaz de qualquer dos anticorpos estabelecidos neste documento em combinação com uma quantidade eficaz de outro anticorpo estabelecido neste documento. Em algumas concretizações, o anticorpo compreende um anticorpo biespecifico ou um anticorpo complexo.
[00409] Em algumas concretizações, o anticorpo biespecífico ou o anticorpo complexo é administrada em uma quantidade suficiente par alcançar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 das seguintes no sujeito: a) inibição da supressão imune; b) redução dos níveis de células T reguladoras; c) aumento da atividade de células mieloides; d) aumento da atividade de linfócitos T citotóxico, células NK, Células B, neutrófilos, monócitos, macrófagos, e/ou células dendríticas; e) aumento da atividade fagocítica; f) inibição de metástase; g) inibição de crescimento do tumor; e/ou h) indução da regressão do tumor. Em algumas concretizações, o anticorpo biespecífico liga a HLA-G e HLA-E.
[00410] Em algumas concretizações, o método para modular a função do sistema imunológico em um sujeito em necessidade compreende administrar adicionalmente quimioterapia, administrar terapia de radiação, e/ou administrar uma ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas concretizações, um ou mais agentes terapêuticos adicionais compreendem uma ou mais agentes imunoestimuladores. Em algumas concretizações, um ou mais agentes imunoestimuladores compreendem um antagonista para um receptor inibitório de uma célula imune. Em algumas concretizações, o receptor inibitório é pelo menos um de ILT2, ILT3, ILT4, KIR2DL4, CTLA-4, PD-1, CD39, CD73, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIGIT, B7-H3, B7-H4, Tim3, neuritina, BTLA, CECAM-1, CECAM-5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, TGP-B, NKG2A, e/ou um receptor semelhante a imunoglobulina de célula assassinas (KIR - Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor).
[00411] Em algumas concretizações, uma ou mais agentes imunoestimuladores compreende um agonista de um receptor coestimulador de uma célula imune. Em algumas concretizações, receptor coestimulador compreende um ou mais de OX40, CD2, CD27, ICAM-1, LPA-1, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD28, CD30, CD40, BAPPR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMP7, NKp30, NKp46, NKp80, CD160, e/ou um ligante de CD83.
[00412] Em algumas concretizações, um ou mais agentes imunoestimuladores compreende uma citocina. Em algumas concretizações, a citocina é pelo menos uma de IL-1, IL-2, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, e/ou IL-27. Em algumas concretizações, um ou mais agentes imunoestimuladores compreende um vírus oncolítico. Em algumas concretizações, o vírus oncolítico compreende um ou mais dos vírus oncolítico é um vírus de Herpes simples, um vírus de estomatite vesicular, um adenovírus, um vírus de doença Newcastle, um vírus de vaccinia ou um vírus de marabá. Em algumas concretizações, um ou mais agentes imunoestimoladores compreendem uma célula T projetada com antígeno quimérico. Em algumas concretizações, agentes imunoestimoladores compreendem um anticorpo dirigido por célula T bi-ou multi-specíficas. Em algumas concretizações, um ou mais agentes imunoestimuladores compreendem ou consistem de anticorpo competente ADCC que pode ter como alvo CD19, CD20, EGPR, Her2, SLAMP7, CD52, BCMA, GD2, CD38 ou CCR4. Em algumas concretizações, anticorpo competente ADCC é intensificado pelo efetor através de fucosilação, mutações pontuais ou de outra forma.
[00413] Em algumas concretizações, ou mais agentes imunoestimuladores compreendem um engajador de célula T bi- específica e/ou terapia CART, terapia CAR-NK, terapia CAR- macrófago, terapia de célula T adoptiva.
13. Aplicações de Diagnóstico e Métodos de Diagnóstico
[00414] Em algumas concretizações, os anticorpos fornecidos neste documento são usados em aplicações de diagnóstico e/ou métodos de diagnóstico. Por exemplo, um anticorpo anti-HLA-G pode ser útil em ensaios para a proteína HLA-G. Em alguns aspectos, o anticorpo pode ser usado para detectar a expressão de HLA-G em várias células e tecidos. Em algumas concretizações, o anticorpo pode ser usado para detectar o HLA-G solúvel em fluidos. Em algumas concretizações, os fluidos compreendem ou consistem de sangue, soro, ascite, e/ou outros fluidos. Os ensaios podem ser úteis, por exemplo, na avaliação de câncer e doença autoimune.
[00415] Em algumas concretizações, o método de diagnóstico compreende ou consiste na detecção de HLA-G expressando tumor. Em algumas concretizações, o método de diagnóstico compreende ou consiste na detecção de HLA-G solúvel. Em algumas concretizações o método de detecção compreende ou consiste em detectar a expressão de HLA-G em células imune.
[00416] Em algumas aplicações de diagnóstico, o anticorpo pode ser marcado com uma porção detectável. As porções detectáveis adequadas incluem, mas não estão limitadas para radioisótopos, marcadores fluorescentes e marcadores de substrato de enzima. Em outra concretização da invenção, o anticorpo anti-HLA-G não precisa ser marcado, e a presença do mesmo pode ser detectada usando um anticorpo marcado que se liga especificamente a o anticorpo anti-HLA-G.
14. Reagentes de Purificação de Afinidade
[00417] Os anticorpos da invenção podem ser usados como agentes de purificação de afinidade. Neste processo, os anticorpos podem ser imobilizados em uma fase sólida, tal como uma resina ou papel de filtro, usando métodos bem conhecidos na matéria. O anticorpo imobilizado é colocado em contacto com uma amostra contendo a proteína HLA-G (ou seu fragmento) para ser purificado, e em seguida, o suporte é lavado com um solvente adequado que removerá substancialmente todo o material na amostra exceto a proteína HLA-G, que está ligada para o anticorpo imobilizado. Finalmente, o suporte é lavado com outro solvente adequado, tal como tampão de glicina, pH 5.0, que irá liberar a proteína HLA-G do anticorpo.
15. Kits
[00418] Em algumas concretizações, um anticorpo anti-HLA- G fornecido neste documento é fornecido na forma de um kit,
isto é, uma combinação embalada de reagentes em quantidades predeterminadas com instruções para realizar um procedimento. Em algumas concretizações, o procedimento é um ensaio de diagnóstico. Em outros concretizações, o procedimento é um procedimento terapêutico.
[00419] Em algumas concretizações, o kit compreende adicionalmente um solvente para a reconstituição do anticorpo anti-HLA-G. Em algumas concretizações, o anticorpo anti-HLA-G é fornecido na forma de uma composição farmacêutica.
EXAMPLOS Exemplo 1: Seleção de Anticorpo HLA-Gs
[00420] Os anticorpos HLA-Gs foram selecionados a partir de uma biblioteca sintética de anticorpo humanos apresentados na superfície de células de levedura em formato IgG, como geralmente descrito, por exemplo, em WO2009036379; WO2010105256; WO2012009568; e Xu et al., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670 (cada um dos quais incorporado inteiramente por referência), e mais especificamente conforme fornecido abaixo. As sequências e características dos anticorpos isolados da biblioteca recombinante são fornecidos na Tabela S.
[00421] Oito bibliotecas de levedura sintética humana naïve cada uma com diversidade de ~10E+09 foram propagadas conforme descrito em WO2009036379; WO2010105256; WO2012009568; e Xu et al., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670; cada um das quais incorporada inteiramente por referência. Para as duas primeiras rodadas de seleção, foi realizada uma técnica de classificação de esferas magnéticas utilizando o sistema Miltenyi MACS®, conforme descrito em Siegel et al., J. Immunol. Meth., 2004, 286:141-153. As seguintes rodadas de seleção foram realizadas usando a classificação baseada em citometria de fluxo. Para todas as rodadas de seleção, o antígeno foi HLA-G humano biotinilado, concentrações decrescentes de antígeno foram usadas em cada rodada subsequente de seleção. Além da seleção no antígeno, algumas rodadas de seleção foram empregadas para reduzir o número de ligantes não específicos utilizando proteínas de membrana solúvel de células CHO (ver W02014179363 e Xu et al., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670, cada uma das quais é incorporada inteiramente por referência). Além das proteínas das células CHO, foram realizadas desseleção contra proteínas HLA-A/B/C recombinantes para manter a ligação específica para HLA-G. Após a rodada final de classificação, as leveduras foram semeadas e as colônias individuais foram escolhidas para caracterização e nomeação de clones para maturação de afinidade.
[00422] Os domínios variáveis de anticorpo de interesse foram sintetizados, com optimização de códon para maximizar a expressão transiente em células hospedeiras. As regiões variáveis foram clonadas em vetores de expressão contendo domínios constantes de imunoglobulina humana e sua sequência confirmada. Os pares de vetores de anticorpos de cadeia pesada e leve foram transfectados em células Expi293 usando o sistema de Expifectamine (Invitrogen). Culturas transientes foram colhidas no dia 4 e o título IgG do sobrenadante de cultura de célula clarificado foi estimado usando Bio-Layer Interferometry (BLI) usando Octeto (ForteBio) juntamente com padrões. Os anticorpos foram subsequentemente purificados em uma coluna de proteína A e eluídos usando glicina de baixo pH. As amostras anticorpos purificadas foram então trocadas por tampão ou dialisadas em tampões compatíveis com o ensaio.
[00423] A pureza do anticorpo foi avaliada executando amostras em SDS-PAGE e em uma coluna de cromatografia de exclusão de tamanho analítico.
[00424] Embaralhamento de Cadeia Leve: Os plasmídeos de cadeia pesada foram extraídos de saídas naïve (descritas neste documento) e transformadas e uma biblioteca de cadeia leve naïve pré-fabricada com uma diversidade de 10E+06. As seleções foram realizadas conforme descrito acima com uma rodada de classificação MACS e três rodadas de classificação FACS usando quantidades decrescentes de antígeno HLA-G biotinilado para as respectivas rodadas. Exemplo 2: Maturação de Afinidade
[00425] A otimização de clones naïve foi realizada utilizando quatro estratégias de maturação; diversificação de CDR-H1 e CDR-H2; diversificação de CDR-H3; diversificação de CDR-L1, L2 e L3; embaralhamento de cadeias pesadas e leves diversificada.
[00426] A seleção de CDR-H1 e CDR-H2: Os CDR-H3s de clones selecionados de diversificação de lote de cadeia leve, diversificação de cadeia leve e esforços de descoberta de naive foram independentemente recombinados em bibliotecas pré-fabricada com variantes CDR-H1 e CDR-H2 de uma diversidade de >10E+8. As seleções foram realizadas usando antígeno HLA-G. As pressões de afinidade foram aplicadas usando concentrações decrescentes de antígeno e a especificidade de HLA-G foi mantida com desseleções contra antígenos HLA-A/B/C.
[00427] Seleção CDR-H3: Após a caracterização de variantes CDR-H1 e CDR-H2, os clones com ligação para antígenos HLA do lado de fora de HLA-G foram removidos. Os passivos químicos também foram removidos das regiões variáveis quando aplicável. Os clones remanescentes obtidos a partir do procedimento de seleção CDR-H1 e CDR-H2 foram submetidos para rodadas adicionais de maturação de afinidade via mutagênese de dímero circulante de CDR-H3. As seleções foram realizadas usando HLA-G como antígeno geralmente conforme descrito acima, exceto para empregar classificação FACS para todas as rodadas de seleção.
[00428] Seleção de CDR-L1, L2, L3: os clones obtidos a partir do procedimento de seleção de CDR-H1 e CDR-H2 foram submetidos para rodadas adicionais de maturação de afinidade por meio de mutagênese da cadeia leve. A diversidade de CDR- L1 e CDR-L2 foi derivada de uma biblioteca pré-fabricada, enquanto a diversidade CDR-L3 foi derivada de mutagênese de monômero circulante. As seleções foram realizadas usando HLA-G como antígeno, começando com uma rodada de MACS seguida por três rodadas de FACS no processo CDR-L1, L2, L3 descrito neste documento.
[00429] Cadeia Pesada Diversificada e Embaralhamento de Cadeia Leve: os resultados da diversificação CDR-H3 e CDR- H3 CDR-L1, L2, L3 descritos acima foram recombinados e as seleções foram realizadas usando HLA-G como antígeno geralmente conforme descrito acima, exceto para empregar classificação FACS para todas a seleção rodada. Exemplo 3: Afinidade de Ligação de Anticorpos anti-HLA-G para HLA-G Recombinante
[00430] As cinéticas de ligação foram medidas usando o sistema Octet Red96 (Pall ForteBio) a 30°C em tampão de corrida (1x Pall ForteBio Kinetics Buffer diluído em 1x PBS pH 7,4). Em resumo, 0,16 µg/ml de HLA-G/β2m/peptídeo heterotrímero recombinante biotinilatado foi carregado em biossensores de estreptavidina (SA - StreptAvidin) para uma resposta de ligação de aproximadamente 0,25 nm. Após uma curta etapa de linha de base na execução do tampão, os biossensores foram expostos para concentrações variáveis (1,5; 3,0 ou 30 nM) de anti-HLA-G mAbs de comprimento total para a etapa de associação. A dissociação do complexo foi monitorada ao mergulhar os sensores no tampão de funcionamento mais uma vez por até 30 minutos. O dado foi processedo usando o software ForteBio Octet DataAnalysis (versão 10) com subtração da experiência de biossensores sem HLA-G. Um modelo de ligação Langmuir 1:1 foi ajustado para cada sensorgrama para obter a taxa de associação e dissociação via ajuste local completo ou local parcial. KD foi calculado a partir da razão de kd para ka. Afinidades monovalentes foram obtidas usando métodos idênticos, mas Fabs foram usados em vez de IgGs.
[00431] A Figura 1 fornece uma tabela que mostra a avidez e afinidade monovalente de anticorpos anti-HLA-G para a proteína HLA-G recombinante. Os dados mostrados na Figura 1 têm R2 >0,98. ND = não determinado usando Fabs. Os valores KD de avidez variaram de 11,7 nanomolar a sub picomolar com taxa de desativação (koff) no intervalo de 0,007 seg-1 ao limite de taxa de dessativação do octeto (1,0 × 10-7 seg-1). Os valores de KD monovalentes variaram de 0,187 nM a 208 nM, mas as afinidades monovalentes para clones que tinham afinidade de avidez mais fracas não foram determinadas. Exemplo 4: Anticorpos que se Ligam a HLA-G e Bin Separadamente de outros Anticorpos
[00432] Os ensaios de escaneamento de epítopo para heterotrímero HLA-G recombinante foram determinados usando um sistema Octet Red96 (Pall ForteBio) a 30°C in tampão de corrida (1x Pall ForteBio Kinetics Buffer diluído em 1x PBS pH 7,4). Resumidamente, 0,16 µg/ml de HLA-G/β2m/peptídeo recombinante biotinilatado foi carregado em biossensores de estreptavidina (SA) para uma resposta de ligação de aproximadamente 0,25 nm. Após uma etapa de base de linha curto no tampão de corrida, o biossensor foi mergulhado em 20 µg/ml de cada mAb e continuado até que a resposta de ligação ao HLA-G atingisse a saturação. Para a etapa de associação competitiva, foram utilizadas as concentrações equimolares de cada mAb para o mAb saturado.
[00433] O escaneamento de epítopo foi realizado em cada direção (cada mAb foi usado tanto como mAb saturante (1 - etapa de associação) bem como mAb saturante (2 - etapa de associação). Os sensorgramas de autobloqueio são mostrados em cinza. Os sensorgramas não próprio são mostrados em preto; os sensorgramas pretos representam o escaneamento mAb par a par. Apenas os sensorgramas da segunda etapa de associação foram mostrados na Figura 2.
[00434] A Figura 2A fornece sensorgramas de interferometria de biocamada mostrando que os anticorpos testados que se ligam a HLA-G podem ser divididos em três distintos de tamanho químico, com um tamanho de medida química sendo adicionalmente dividido. Os sensorgramas cinza indicam autobloqueio; sensorgramas preto indicam escaneamento par a par. O eixo y mostra anticorpo saturado; o eixo x mostra anticorpo competidor.
[00435] A Figura 2B fornece sensorgramas de biocamada mostrando anticorpos (Fabs) que se ligam a HLA-G e podem ser separados em dois sub bin de um bin mais amplo 1. Os Fabs bin 1a não bloqueiam Fabs bin 1b competidores. No entanto,
Fabs bin lb bloqueiam Fabs bin 1a. Conforme descrito acima, sensorogramas cinza indicam autobloqueio e sensorogramas preto representam escaneamento par a par. O eixo y representa o Fab de satução e o eixo x representa o Fab competidor. Exemplo 5: Anticorpos anti-HLA-G que Bloqueiam a Interação/Ligação HLA-G para ILT2 e ILT4 Recombinante
[00436] Os ensaios de bloqueio entre o heterotrímero HLA- G recombinante e o domínio extracelular recombinante de proteínas ILT2 ou ILT4 foram determinadas usando o sistema Octet Red96 (Pall ForteBio) a 30°C em tampão de corrida (1x Pall ForteBio Kinetics Buffer diluído em 1x PBS pH 7,4). Resumidamente, 0,16 µg/ml de HLA-G/β2m/peptídeo heterotrímero recombinante biotinilatado foi carregado em biossensores estreptavidina (SA) para uma resposta de ligação de aproximadamente 0,25 nm. Após uma etapa de linha de base curta em tampão de corrida, o biossensor foi mergulhado em pelo menos 200 nM de cada mAb (até 0,5 µM para mAbs de ligação fraca) e continuou até que a resposta da ligação para o HLA-G atingisse a saturação. Um segundo passo de associação imediatamente seguido por imersão em poços contendo ILT2 ou ILT4 dimerizado. Os dímeros foram obtidos através da pré-incubação do ILT2 ou ILT4 marcado com His com anti-His mAb (MAB050, R&D Systems). A resposta de ligação ILT2/ILT4 para HLA-G saturado com mAb (sensorgramas preto) foi comparado com HLA-G na ausência de mAb anti-HLA-G (sensorgramas cinza).
[00437] Os sensorgramas da segunda etapa de associação são mostrados na Figura 3. Os sensorgramas fornecidos mostram anticorpos que se ligam e bloqueiam totalmente a interação de HLA-G com ILT2 e ILT4, por exemplo, os anticorpos 38381 e 38358 de bin la e bin 1b, respectivamente. Conforme indicado, os sensorgramas cinzas indicam a ligação ILT2 ou ILT4 na ausência de anticorpo; sensorgramas pretos representam a ligação ILT2 ou ILT4 na presença de anticorpo.
[00438] a Figura 3 também fornece sensorgramas de interferometria de biocamadas mostrando anticorpos que se ligam, mas não bloqueiam a interação HLA-G com ILT2 ou ILT4, por exemplo, os anticorpos bin 3 tal como 33357. Os sensorgramas cinza indica resposta de ligação de ILT2 ou ILT4 na ausência de anticorpo; sensorgramas pretos indicam ligação ILT2 ou ILT4 na presença de anticorpo.
[00439] Os sensorgramas fornecidos também mostram anticorpos que se ligam e bloqueiam interação de HLA-G com ILT2 ou ILT4 para um efeito intermediário, tal como o anticorpo 38389 bin 2. Exemplo 6: Anticorpos Anti-HLA-G Ligado HLA-G Expresso Naturalmente em Células JEG-3
[00440] Parentais JEG-3 ou células HLA-G-knock out (JEG-3 KO) foram incubados com 100 nM de anticorpos anti-HLA-G por 2 horas a 4°C em tampão de lavagem (Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS), 2% soro fetal bovino (FBS - Fetal Bovine Serum) e 2 mM EDTA). As células foram então lavadas em tampão de lavagem e incubadas com um anticorpo secundário conjugado APC (cobra anti-human IgG Kappa) a uma diluição de 1:500 em tampão de lavagem por 30 minutos a 4°C. As células foram subsequentemente lavadas e ressuspensas em 1% de paraformaldeído/tampão de lavagem seguido pela aquisição de amostra usando um citômetro de fluxo BD Fortessa X-20 (Becton Dickinson). Os dadas da amostra foram exportados como arquivos PCS e analisados usando software PlowJo v10 (Tree Star, Inc.).
[00441] Os resultados são mostrados na Figura 4. O histograma sombreado representa a ligação de um controle de isótipo para as células JEG-3 na mesma concentração. Exemplo 7: Supressão da Revogação de Anticorpos Anti-HLA-G Mediada através de Interação de HLA-G-ILT2 ou ILT4 no Ensaio de Morte NKL
[00442] A inibição da citotoxicidade de NKL por meio da interação ILT2-HLA-G ou interação ILT4-HLA-G é revogada por anticorpos anti-HLA-G. As células NKL (Efetoras) foram co- incubadas com 721.221 (Alvo) células +/- expressão HLA-G a uma razão E:T razão de 4:1 durante a noite a 37°C. Células
721.221 foram pré-incubadas com fragmentos Fab de 200 nanomolar (nM) ou anticorpo anti-HLA-G intactos de comprimento total por 60 minutos a 37°C. Antes do pré- tratamento com anticorpo, células 721.221 foram marcadas com 1:1000 CellTrace Violet (CTV) (Invitrogen) em PBS a 37°C.
[00443] Após a co-incubação durante a noite, as células foram lavadas uma vez em tampão de lavagem a 4°C (Phosphate Buffeed Saline, 2% FBS, 2 mM EDTA) e em seguida marcada com 1:2000 Fixable Viability Dye eFluorTM 780 (Invitrogen) por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas oura vez em tampão de lavagem a 4°C, ressuspensa em tampão de lavagem e analisadas quanto à porcentagem células 721.221 mortas por análise de citometria de fluxo em um citrômetro de fluxo BD Celesta. A porcentagem de células 721.221 mortas foi determinada através da delimitação de células positivas para CTV, em seguida dividindo a porção positiva do Corante de Viabilidade Fixável dessas células pela contagem total de CTV.
[00444] O anticorpo MEM-G/9 é um anticorpo disponível comercialmente (Ver, Fournel et al., Tissue Antigens 200:
55: 510-518 (1999), que é incorporada inteiramente por referência neste documento, incluindo quaisquer desenhos).
[00445] A Figura 5A (fragmentos Fab) e a Figura 5B (IgG intacto) mostram o efeito em células NKL que expressam endogenamente ILT2. A porcentagem de células alvo mortas é mostrada para cada anticorpo (indicado como um número de clone único na figura) além dos valores de controle que representam a morte mínima e máxima na presença e ausência de HLA-G, respectivamente. Como pode ser visto a partir da Figura 5, os anticorpos bin 1 mostram o melhor bloqueio de todos os anticorpos testados.
[00446] A Figura 5C demonstra a resposta à dose de um fragmento Fab anti-HLA-G Bin 1 específico para o bloqueio da supressão mediada por HLA-G de morte de NKL através de ILT2 expresso de endogenamente.
[00447] A Figura 5D demonstra a resposta à dose de um fragmento Fab anti-HLA-G Bin 1 específico para o bloqueio de supressão mediada por HLA-G da morte de NKL através de expressão projetada de ILT4 (linha de célula projetada modificada pela eliminação de ILT2 e traduzida retroviralmente para expressar ILT4). Exemplo 8: Supressão de Fagocitose de Macrófago, Citotoxicidade de Célula NK e Atividade de Célula T CD8+ Mediada por Fragmentos Fab de Anticorpos Reverso HLA-G anti- HLA-G
[00448] As células enriquecidas CD14+ foram diferenciadas em macrófagos aderentes por incubação a 37°C, 5% de CO2 por 7 dias em RPMI completo (cRPMI) com M-CSP humano recombinante. As células foram colhidas depois de 7 dias, lavadas e ressuspensas em cRPMI. As células foram plaqueadas em uma placa de fundo redondo de 96 poços a 50.000 células/poço em 50 µl de cRPMI e incubada a 37°C, 5% de CO2, antes de serem combinadas com as células alvas.
[00449] As células alvo, consistindo de células parentais
721.221 ou 721.221-HLA-G, foram coradas com CTV (1:1000) a 37°C em PBS, lavadas e plaqueadas em cRPMI a 25.000 células por poço. As células foram subsequentemente incubadas com anticorpo anti-CD47 com ou sem anti-HLA-G Fabs durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2. A mistura de 721.221 e o anticorpo foi então combinada com macrófagos e incubada por 2 horas ou durante a noite a 37°C, 5% de CO2. A razão final de macrófagos para célula alvo 721.221 foi 2:1. Após a incubação de 2 horas ou durante a noite, as células foram bloqueadas com tampão de lavagem / BD Fc BlockTM /soro de camundongo 2% por 20 minutos e, em seguida coradas com anti-CD11 b e corante de discriminação vivo/morto por 20 minutos. As células foram então lavadas, ressuspensas em tampão de lavagem e analisadas no citômero de fluxo BD Fortessa. Os dados da amostra foram exportados como arquivos FCS e analisados usando o software FlowJo, v10.
[00450] No ensaio de formato de 2 horas, os macrófagos foram ensaiados quanto à presença de CTV como uma leitura de captação fagocítica de células alvo CTV+. As células vivas foram fechadas em CD11b+/CTV+ e relatadas como uma porcentagem do total de macrófagos vivo. Para o ensaio durante a noite, a atividade de matar macrófagos foi avaliada medindo a contagem absoluta de células CTV+ vivas remanescentes por poço.
[00451] A Figura 6A compara os resultados entre os formatos de ensaio de duas horas e durante a noite usando um anticorpo anti-HLA-G (fragmento Fab). O ensaio durante a noite atinge resultados semelhantes aos do ensaio de duas horas que mede diretamente a fagocitose das células alvos. A Figura 6B mostra os resultados de fragmentos Fab de cada anticorpo anti-HLA-G que foram testados no ensaio durante a noite para determinar o nível de atividade fagocítica restaurada.
[00452] Para demonstrar que a inibição de citotoxicidade de célula NK humanas primárias é anulada por um anticorpo anti-HLA-G, células alvo que expressam HLA-G (721.221-HLA- G) foram pré-incubadas com um anticorpo Bin 1 representativo (fragmento Fab) e, em seguida co-cultivadas com células NK primária humana (efetora) de 3 doadores separados em uma razão E:T de 4:1 durante a noite a 37°C. Antes do pré- tratamento do anticorpo, células 721.221 foram marcadas com 1:1000 CellTrace Violet (CTV) (Invitrogen) em PBS a 37°C.
[00453] Após a co-incubação durante a noite, as células foram lavadas uma vez em tampão de lavagem a 4°C (Solução Salina Tamponada com Fosfato, 2% PBS, 2 mM EDTA) e então coradas com 1:2000 Fixable Viability Dye eFluor 780 (Invitrogen) por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas, ressuspensas em tampão de lavagem, e analisada quanto à porcentagem de células 721.221 mortas por análise de citometria de fluxo em um citômetro de fluxo BD Celesta. A porcentagem de células 721.221 mortas foi determinada através da separação das células positivas CTV e, e, seguida, dividindo a porção positiva do Corante de Viabilidade destas células pela contagem total de CTV.
[00454] Os resultados são mostrados na Figura 6C. A porcentagem de células alvo mortas é mostrada para o anticorpo Bin 1 (Fab), além dos valores de controle que representam co-culturas com células alvo 721.221 e sem expressão de HLA-G (anotado como HLA-G e sem HLA-G na figura,
respectivamente). Um controle de isótipo Fab (Ctrl Fab) foi usado como um controle negativo.
[00455] Para demonstrar que um anticorpo anti-HLA-G reverte a supressão, mediada por HLA-G, da função primária de citotóxico de célula T CD8+, células T CD8+ humanas tratadas com ativator CD3/CD28 (ImmunoCultTM, Stem Cell Technologies) foram misturadas por 1 hora com anticorpo de células 721.221 pré-tratada (com e sem expressão de HLA-G) e co-cultivadas durante anoite a 37°C. Após a co-incubação durante a noite, foi adicionado Solução de Monensin (ThermoFisher) e eFluor 450-CD107a (ThermoFisher); a quantidade final de cada reagente foi 0,5 µg/ml anticorpo e 2 µM de Monensin. O ensaio foi incubado por 4 horas.
[00456] Após a incubação, as células foram lavadas e coradas em várias etapas que incluíram o seguinte: (1)coloração de células viva/morta usando Fixable Viability Dye eFluor 780 (ThermoFisher); (2) Bloqueio de Fc com tampão de coloração (Solução Salina Tamponada com Fosfato, 2% de FBS, 2 mM de EDTA) contendo 6% soro de camundongo normal e 5 µl de TruStain FcXTM humano por amostra (Biolegend) por 15 minutos a 4°C; (3) coloração de CD8 e ILT2 com Alexa Fluor 700-CD8 (Biolegend, Clone SK1) e PE-CD85j/ILT2 (Biolegend, Clone HP-F1, ThermoFisher); Fixação e permeabilização usando reagente fixo/permanente (ThermoFisher); (5) Coloração intracelular com Brilliant Violet 711-IFN-γ (Biolegend, Clone 4S.B3) e APC-TNF-α (Biolegend, Clone MAb11) diluída em tampão de permeabilização (ThermoFisher) por 20 minutos a 4°C. Após as etapas de coloração, as células foram lavadas, centrifugadas, e ressuspensas em tampão de coloração seguido pela aquisição de amostra em um citômetro de fluxo BD Fortessa X-20 usando o amostrador de alto rendimento.
[00457] Os dados do FCS foram analisados usando o software de análise FlowJo versão 10 (FlowJo, LLC). Seleções foram feitos para selecionar células individuais, células vivas e o tipo de célula de interesse. As populações de célula CD8+ T foram definidas com base em CD8+ILT2+ ou CD8+ILT2-. Para determinar a porcentagem de células positive para CD107a, IFN-γ ou TNP-α, a seleção foi realizada em cada população de célula T CD8+ e determinado usando fluorescência de células menos um e células não estimadas.
[00458] Os resultados representados na Figura 6D demonstram que o bloqueio de HLA-G com um anticorpo anti- HLA-G (clone Bin 1 representativo) restaurou a expressão de CD107a, IFN-γ, e TNP-α em células T CD8+ ILT2+ em uma maneira dependente da dose. Não houve efeito da expressão de célula alvo HLA-G ou tratamento de anticorpo anti-HLA-G em células CD8+ILT2- (dados não mostrados). Exemplo 9: Anticorpos anti-HLA-G que são Ligantes Seletivos para HLA-G e Não se Ligam para Antígenos Classe I HLA Clássicos
[00459] A ligação de anticorpos para antígenos HLA (97 antígenos diferentes abrangendo spanning haplótipos) HLA-A, -B, e -C foi determinada usando o ensaio LABScreen de antígeno único classe I – combi (One Lambda). Os anticorpos com concentrações superiores a 300 nM foram incubados com esferas LABScreen de antígeno único em tampão de ligação (Solução Salina Tamponada com Fosfato, 10% FBS, 2 mM EDTA) por 45 minutos no escuro à temperatura ambiente com agitação suave. As esferas foram lavadas duas vezes com 200 µl de tampão de lavagem 1X LABScreen em uma placa de fundo V de 96 poços por centrifugação a 1500 g e a remoção do tampão por aspiração. As esferas foram então incubadas com um anticorpo secundário conjugado com PE (policlonal de cabra anti-humano ou anti-camundongo em tampão de lavagem 1X) por 30 minutos a temperatura ambiente no escuro com agitação suave. Após incubação, as esferas foram lavadas duas vezes, ressuspensas em 90 µl de tampão de lavagem e, em seguida transferida para um aplaca de fundo plano de 96 poços. A aquisição foi realizada em um instrumento Luminex 100 e a saída dos dados como um arquivo CSV. Os resultados para cada grupo de esferas de antígeno HLA único foram tabulados a partir dos valores de intensidade fluorescente média.
[00460] O anticorpo 87G é um anticorpo disponível comercialmente e representa um anticorpo bloqueador (Ver, Odum et al., Eur. J. Immunol. 22: 2121-2131 (1991) e Lee et al., Immunity, 591-600 Volume 3, Emissão 5 (1995), cada um dos quais é incorporado inteiramente por referência neste documento, incluindo quaisquer desenhos).
[00461] Os resultados são mostrados na Figura 7. Os valores de ligação (sinal fluorescente médio) para cada antígeno HLA único são mostrados para cada anticorpo anti-HLA-G. Exemplo 10: Anticorpos anti-HLA-G que não se Ligam para Antígenos Classe HLA Clássico Expressos em Níveis Fisiológicos em Células B-LCL
[00462] A ligação de anticorpos a níveis fisiológicos de proteínas HLA classe Ia nativa foi avaliada por citometria de fluxo em uma coleção de vinte e oito linhas de célula B- LCL (mostrado na Tabela X). As células foram obtidas a partir da coleção de linhas de células do International Histocompatibility Working Group que contém um repositório de linhas de células B-LCL que foram tipadas por HLA. As células foram mantidas em meio RPMI-1640 suplementar contendo 15% soro fetal bovino.
[00463] Para a ligação de anticorpo, os anticorpos anti- HLA foram primeiro conjugados com DyLight 650 (Thermo Fisher) por marcação com amina primária através da porção éster NHS. O corante não conjugado foi removido fluindo a preparação do anticorpo através da resina de remoção do corante. A eficiência da conjugação foi entre 1 e 3 moles de DyLight 650 por mole de anticorpo. As linhas de células B-LCL (variando de 10.000 a 100.000 células por poço) foram incubados com 300 nM de anticorpos marcados em PBS frio contendo 10% FBS e bloco de Fc humano (BD Biosciences). Após 2 horas a 4°C, as células foram lavadas duas vezes em tampão de lavagem frio (Solução Salina Tamponada com Fosfato, 2% FBS, 2 mM EDTA) seguido de aquisição de amostra em um instrumento BD FACS Celesta. Para avaliar a expressão geral de HLA class I, um anticorpo pan HLA class I, clone W6/32, conjugado com FITC foi incubado separadamente com cada linha de célula individual. Todas as linhas de célula foram fortemente positivas para a expressão de classe (dados não mostrados). Os dados foram exportados como arquivo FCS e analisados usando o software FlowJo v10. A separação foi realizada em células sinete vivas usando DAPI para discriminação viva-morta. MFI geométrica é mostrada para cada linha de célula B-LCL. Tabela X Grupo
ID Étnico Envolvi ID Alter Sexo / mento na HLA A* HLA B* HLA Cw* IHW nati Popula Oficina vo ção IHW09 Asiáti 3802 12 LCK 13 0203 1102 4601 0702 367 ca 01 02
IHW09 FH70E M 13 3002 6802 0801 5301 0401 07 458 Y IHW09 4403 07 FH9 M Outra 13 2402 3303 4801 0801 383 2 01 IHW09 DUG15 Desco 6801 16 13 02 5802 4501 0602 397 0 nhecida 01 01 IHW09 Judai TEM M 10, 12 6601 3801 1203 057 ca IHW09 Algeli AMA M 10, 12 6802 5301 0401 010 no IHW09 Cauca 0702 0702 07 FH48 M 13 2402 0201 4427 436 siano 01 01 04 IHW01 1413- Cauca 6801 05 M CEPH 0201 0801 4402 0701 167 1090 siano 02 01 IHW01 1344- Cauca 0304 01 F CEPH 2402 0301 4001 5101 075 8354 siano 01 02 IHW01 1416- Cauca 05 M CEPH 0205 2501 4901 4402 0701 185 1337 siano 01 Preto IHW09 FH43 M Ameri 13 3001 3301 5301 8101 04 08 431 cano IHW01 1362- Cauca 16 M CEPH 0201 2902 3501 4403 0401 124 8563 siano 01 IHW01 1362- Cauca 05 F CEPH 2902 2601 4403 4402 1601 133 8572 siano 01 IHW0 1346- Cauca 04 M CEPH 0201 1101 0702 3501 0702 1092 8603 siano 01 04 IHW0 ISH4 Asian 13 0218 1101 1501 4601 0102 01 9371 01 IHW0 Asiáti FH45 M 13 1101 02 3802 4101 0702 17 9433 co 02 IHW0 Hispâ FH6 M 13 2402 2901 2702 0705 1505 02 9380 nico 02
IHW0 Hispâ 4403 16 FH29 F 13 0201 2902 1516 1402 9411 nico 01 01 Branco
USA IHW0 TER- 4402 /Indio 13 3201 6802 0801 0102 07 9401 259 0101 Ameri cano Preto IHW0 07 FH18 F Ameri 13 3601 7401 5301 5703 0401 9398 01 cano Preto IHW0 1101 2705 01 FH8 F Ameri 13 3402 8201 0302 9382 01 02 02 cano IHW0 1332- Cauca 07 F CEPH 0301 3001 3501 0702 0401 1026 8257 siano 02 Ameri IHW0 3101 3501 3802 07 FH27 M Cano 13 3401 0401 9409 02 01 01 02 Nativo Desco IHW0 FH64 Nheci 13 02 3201 44 1801 05 07 9452 do 02 IHW0 1332- Cauca F CEPH 0301 0301 3501 2705 0401 02 1028 8259 siano 02 IHW0 1341- Cauca 6801 07 F CEPH 0201 0702 0702 0702 1061 8465 siano 02 02 IHW0 1347- Cauca 06 M CEPH 2501 0101 0801 1501 0701 1099 8434 siano 02 IHW0 1362- Cauca 15 M CEPH 0101 1101 0702 5101 0702 1136 8575 siano 02
[00464] Os resultados são mostrados na Figura 8. Os níveis de ligação são fornecidos como MFI geométrico. As linhas de célula 721.221 negativa Classe I com e sem expressão de HLA- G foram usadas como controles.
Exemplo 11: Determinantes Críticos de Aminoácidos HLA-G Requeridos para a Ligação de Anticorpo HLA-G
[00465] As células LCL 721.221 que expressam transitoriamente vários mutantes pontuais de HLA-G foram estabelecidos usando o Sistema de Transfecção Neon® (ThermoFisher Scientific). As células foram transfectadas com 1 μg de plasmídeo por mutação pontual no formato de reação de 10 μl. As células foram cultivadas por 72 horas antes da marcação com anticorpos anti-HLA-G.
[00466] As células LCL 721.221 (expressando vários mutações pontuais ou uma troca de domínio em que a sequência de aminoácidos primária que codifica o domínio alfa 3 foi substituída pela sequência análoga de HLA-A*1101) foram incubadas com cada anticorpo (100 nM) em tampão de lavagem (Solução Salina Tamponada com Fosfato, 2% FBS, 2 mM EDTA) durante 60 minutos a 4°C. As células foram então lavadas com tampão de lavagem frio e incubadas com anticorpo secundário marcada com fluorescência a 4°C por 30 minutos. Os anticorpos numerados foram incubados com IgG anti-human de cabra marcado com R-ficoeritrina 1:500 (Jackson ImmunoResearch). W6/32 foi incubado com 1:500 Alexa Fluor 488 de IgG de cabra anti- camundongo (Jackson ImmunoResearch). MEMG/9 (Invitrogen) foi pré-conjugado com Aloficocianina. Após a incubação com o anticorpo secundário, as células foram lavadas e ressuspensas em tampão de lavagem frio antes da análise por citometria de fluxo em um instrumento BD Celesta. Os dados da amostra foram exportados como arquivo FCS e analisados usando o software FlowJo v10. Conforme mostrado na Figura 9, a mutação dos resíduos 195, 197 e/ou 198 resulta na perda de ligação por anticorpos anti-HLA-G bin 1, revelando que estes resíduos são críticos, embora improvável que sejam os únicos determinantes para a ligação do anticorpo bin 1. Curiosamente, o bin bioquímico definido pelo Octeto como bin 1a (Figura 2B) pode ser adicionalmente distinguido com base na sensibilidade para a mutação no resíduo 197 (por exemplo, 38379) ou mutação no resíduo 198 (por exemplo, 38410)
[00467] A Figura 9A mostra a avaliação de ligação de anticorpo HLA-Gs para várias formas de HLA-G após mutagênese direcionado ao local. A Figura 9B fornece histogramas de ligação de anticorpos representativos para cada um dos três mutantes pontuais (P195S, Y197A, Y197H, E198A). Exemplo 12: Inibição de Crescimento de Tumor para um Anticorpo anti-HLA-G com e sem Função Efetora em um Modelo de Xenoenxerto de Camundongo Usando Células 721.221 que Expressam HLA-G
[00468] Os camundongos NOD/SCID foram implantados subcutaneamente com 10 milhões de células 721.221 expressando HLA-G em Matrigel no franco direito. No dia 29 pós-implantação, os camundongos foram randomizados em grupos com base no volume do tumor e dosados intraperitonealmente com 300 µg de um anticorpo IgG1 humano anti-HLA-G efetor competente (hIgG1 WT), o mesmo anticorpo anti-HLA-G com mutações iin no domínio Fc para anular interações do receptor Fc (hIgG1_AAA) ou deixado sem tratamento. Uma segunda dose de anticorpo foi administrada três dias depois. Os dados fornecidos na Figura 10 representa a variação percentual no volume do tumor seis dias após o tratamento inicial. Esses resultados demonstram que um anticorpo anti-HLA-G pode inibir o crescimento de tumores que expressam HLA-G através do envolvimento de mecanismos efetores dependentes do receptor Pc, que podem incluir citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC - Antibody-Dependent Cellular
Cytotoxicity) ou fagocitose (ADCP- Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis). Exemplo S: Sequências
[00469] Tabela S fornece sequências referidas neste documento. Tabela S - Sequências SEQ ID Região Esquema/ Sequência NO: Clone 1 CDR-H1 Chothia GGSISSSDY 2 CDR-H1 Chothia GGSISSSST 3 CDR-H1 Chothia GGSISSSDT 4 CDR-H1 Chothia GGSISSADN 5 CDR-H1 Chothia GGSVSSSST 6 CDR-H1 Chothia GYSISSGY 7 CDR-H1 Chothia GYSILSGY 8 CDR-H1 Chothia GYSISSGH 9 CDR-H1 Chothia GYSISSGF 10 CDR-H1 Chothia GFTFDNY 11 CDR-H1 Chothia GFTFSDY 12 CDR-H1 Chothia GFTFSSS 13 CDR-H1 Chothia GGSISSSN 14 CDR-H1 Chothia GGSISSSSY 15 16 17 18 CDR-H1 Kabat SSDYYWG 19 CDR-H1 Kabat SSSTYWA 20 CDR-H1 Kabat SSSTYWG 21 CDR-H1 Kabat SSDTYWG 22 CDR-H1 Kabat SADNYWG
23 CDR-H1 Kabat SSSTYWS 24 CDR-H1 Kabat SGYYWG 25 CDR-H1 Kabat SGYYWF 26 CDR-H1 Kabat SGHYWI 27 CDR-H1 Kabat SGFYWT 28 CDR-H1 Kabat SGYYWL 29 CDR-H1 Kabat SGHYWT 30 CDR-H1 Kabat NYAMH 31 CDR-H1 Kabat DYYMS 32 CDR-H1 Kabat SSAMA 33 CDR-H1 Kabat SSNWWS 34 CDR-H1 Kabat SSSYYWG 35 36 37 38 CDR-H2 Chothia YYSGS 39 CDR-H2 Chothia SSSGS 40 CDR-H2 Chothia HHSGA 41 CDR-H2 Chothia HYSGS 42 CDR-H2 Chothia AYSGS 43 CDR-H2 Chothia SYNAL 44 CDR-H2 Chothia YHSGS 45 CDR-H2 Chothia YHSAS 46 CDR-H2 Chothia SARAGI 47 CDR-H2 Chothia ASSGSV 48 CDR-H2 Chothia SGSGIT 49 CDR-H2 Chothia SYSGS 50 CDR-H2 Chothia SSSGST 51 52
54 CDR-H2 Kabat SIYYSGSTYYNPSLKS 55 CDR-H2 Kabat SISSSGSTYYNPSLKS 56 CDR-H2 Kabat SIHHSGATYYNPSLKS 57 CDR-H2 Kabat SIHYSGSTLYNPSLKS 58 CDR-H2 Kabat SIHYSGSTYYNPSLKS 59 CDR-H2 Kabat GIAYSGSTYYNPSLKS 60 CDR-H2 Kabat SISYNALTYYNPSLKS 61 CDR-H2 Kabat SIYHSGSTYYNPSLKS 62 CDR-H2 Kabat GIYHSASTAYNPSLKS 63 CDR-H2 Kabat GIYHSGSTYYNPSLKS 64 CDR-H2 Kabat AIYHSGSTVYNPSLKS 65 CDR-H2 Kabat GIYHSGSTAYNPSLKS 66 CDR-H2 Kabat AISARAGITYYADSVKG 67 CDR-H2 Kabat YIASSGSVIYYADSVKG 68 CDR-H2 Kabat TISGSGITTWYADSVKG 69 CDR-H2 Kabat EIYHSGSTNYNPSLKS 70 CDR-H2 Kabat SISYSGSTYYNPSLKS 71 CDR-H2 Kabat YISSSGSTIYYADSVKG 72 73 74 75 76 CDR-H3 GVRRAVPFDY 77 CDR-H3 GIARAVPFDY 78 CDR-H3 GPKRAVPFDY 79 CDR-H3 GVRRAVPFVD 80 CDR-H3 GVRRAVPFQR 81 CDR-H3 GTRRAVPFDY 82 CDR-H3 GVRRAVPFAD
83 CDR-H3 GIRRAVPFDY 84 CDR-H3 GQFRAVPFDY 85 CDR-H3 GGTHTYSRGPMDV 86 CDR-H3 GGTHTYSRGPFDV 87 CDR-H3 GGTPIYSRGPLDV 88 CDR-H3 GGGQTYSRGPLDV 89 CDR-H3 GGGATYSRGPLDV 90 CDR-H3 GGTHTYSRGPLDV 91 CDR-H3 GGTVKYSRGPLDV 92 CDR-H3 GGQVTYSRGPLDV 93 CDR-H3 GGEVTYSRGPLDV 94 CDR-H3 RIGYSYGTAPPFDV 95 CDR-H3 HGTPRAFDI 96 CDR-H3 GSRHLNAFNR 97 CDR-H3 GVYHYDPYGMDV 98 CDR-H3 TELGKMHFDY 99 CDR-H3 GSPRYMQD 100 CDR-H3 HSSLGTHNWFDP 101 CDR-H3 EGALSYSWLAAFDI 102 103 104 105 CDR-L1 RASQSVSSSYLA 106 CDR-L1 GASQSVSSDYLA 107 CDR-L1 QASQAVSSNYLA 108 CDR-L1 GASQSVSSAFLA 109 CDR-L1 RASQSVSSTYLA 110 CDR-L1 QASQSVSSSYLA 111 CDR-L1 KASQAVSSSYLA 112 CDR-L1 EASQSVSSSYLA
113 CDR-L1 EASQSVSASYLA 114 CDR-L1 EASQSVSSAYLA 115 CDR-L1 RVSQSVSDAYLA 116 CDR-L1 EVSQSVSASYLA 117 CDR-L1 RASQSVSSAYLA 118 CDR-L1 RASNAVSSSYLA 119 CDR-L1 RASQSINSWLA 120 CDR-L1 AASQGISSDLA 121 CDR-L1 RASQDISTYLN 122 CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD 123 CDR-L1 RASQSISSYLN 124 CDR-L1 RASQSVSSNLA 125 126 127 128 CDR-L2 GASSRAT 129 CDR-L2 GAYSLAT 130 CDR-L2 GASARAT 131 CDR-L2 GASSREA 132 CDR-L2 GASNRAA 133 CDR-L2 GASSRQD 134 CDR-L2 GASNRAT 135 CDR-L2 DASSRAS 136 CDR-L2 DASTRAT 137 CDR-L2 GASDRAN 138 CDR-L2 GASYRAT 139 CDR-L2 DASSLES 140 CDR-L2 SASSTQS 141 CDR-L2 DAFNLET 142 CDR-L2 LGSNRAS
143 CDR-L2 GASRRAT 144 CDR-L2 AASSLQS 145 CDR-L2 GASTRAT 146 147 148 149 CDR-L3 QQAVHSPYT 150 CDR-L3 QWAVHSPYT 151 CDR-L3 QQVVHSPYT 152 CDR-L3 QQTVHSPYT 153 CDR-L3 QQAIHSPYT 154 CDR-L3 QQHSSYPPT 155 CDR-L3 QQHSLYPPT 156 CDR-L3 QQFSSYPPT 157 CDR-L3 QQVSSYPPT 158 CDR-L3 QQHSIYPPT 159 CDR-L3 QQYDSHIT 160 CDR-L3 QQAYLYPIT 161 CDR-L3 QQLPFLPIT 162 CDR-L3 MQALGGPWT 163 CDR-L3 QQYVSDPIT 164 CDR-L3 QQVGSSPIT 165 CDR-L3 QQSHLVPRT 166 CDR-L3 QQANHHPPFT 167 168 169 170 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 171 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSTYWAWIRQPPGKGLEWIGSISSS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGIARAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 172 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSTYWGWIRQSPGKGLEWIGSIHHS GATYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGPKRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 173 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFVDWGQ
GTLVTVSS 174 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSADNYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNTQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFQRWG
QGTLVTVSS 175 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSDTYWGWIRQPPGKGPEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 176 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 177 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGSISYN ALTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGTRRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 178 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFADWGQ
GTLVTVSS 179 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
VSSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 180 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGTRRAVPFDYWG
QGTLVTVSS 181 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGIRRAVPFDYWGQ
GTLVTVSS 182 VH 183 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPMDVW
GQGTTVTVSS 184 VH QLQLQESGPRLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTS1CNQFSLKL
SSVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPFDV
WGQGTTVTVSS 185 VH LVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSA STAYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGGTPIYSRGPLDV
WGQGTTVTVSS 186 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGHYWIWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKDQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGGQTYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 187 VH QVQLQESGPGLVKPPETLSLTCAVSGYS
ISSGHYWIWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGGATYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 188 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 189 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGFYWTWIRQPPGKGLEWIGAIYHSG STVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 190 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGYYWLWIRQPPGKGLEWIGGIYHSA STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTVKYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 191 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGHYWTWIRQPPGKGLEWIGAIYHSG STVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGQVTYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 192 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGEVTYSRGPLDVW
GQGTTVTVSS 193 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
FDNYAMHWVRQAPGKGLEWVSAISARAG ITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCARRIGYSYGTAPPFDV
WGQGTTVTVSS 194 VH QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
FSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYIASSGS VIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMN SLRAEDTAVYYCARHGTPRAFDIWGQGT
TVTVSS 195 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
FSSSAMAWVRQAPGKGLEWVSTISGSGI TTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCAKGSRHLNAFNRWGQG
TTVTVSS 196 VH QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGS
ISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSG STNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGVYHYDPYGMDVWG
QGTTVTVSS 197 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSISYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARTELGKMHFDYWGQ
GTLVTVSS 198 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
ISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGSPRYMQDWGQGT
LVTVSS 199 VH QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFT
FSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGS TIYYADSVKGRFTISRDNAICNSLYLQM NSLRAEDTAVYYCARHSSLGTHNWFDPW
GQGTLVTVSS 200 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCAREGALSYSWLAAFDI
WGQGTMVTVSS 201 202
204 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIK 205 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCGASQS
VSSDYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAYSLA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQWAVHSPYTFGGGTKVEIK 206 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCQASQA
VSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIK 207 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCGASQS
VSSAFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASARA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIK 208 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRE AGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQTVHSPYTFGGGTKVEIK 209 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCQASQA
VSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRA AGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQAIHSPYTFGGGTKVEIK 210 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCQASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRA AGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIK
211 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKASQA
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRQ DGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIK 212 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQHSSYPPTFGGGTKVEIK 213 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIK 214 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQS
VSASYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRA SGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQFSSYPPTFGGGTKVEIK 215 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQS
VSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASTRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQVSSYPPTFGGGTKVEIK 216 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERAALSCRVSQS
VSDAYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRA SGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQVSSYPPTFGGGTKVEIK 217 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEVSQS
VSASYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIK 218 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASDRA NGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIK 219 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASNA
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASDRA NGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQHSIYPPTFGGGTKVEIK 220 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASNA
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASYRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIK 221 VL DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQS
INSWLAWYQQKPGICAPKLLISDASSLE SGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDF
ATYYCQQYDSHITFGGGTKVEIK 222 VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCAASQG
ISSDLAWYQQKPGICAPKLLIYSASSTQ SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF
ATYYCQQAYLYPITFGGGTKVEIK 223 VL GVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQD
ISTYLNWYQQKPGKAPKLLIYDAFNLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIA
TYYCQQLPFLPITFGGGTKVEIK 224 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQS
LLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLG SNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVE
AEDVGVYYCMQALGGPWTFGGGTKVEIK 225 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASRRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQYVSDPITFGGGTKVEIK
226 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASRRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF
AVYYCQQVGSSPITFGGGTKVEIK 227 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQS
ISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA
TYYCQQSHLVPRTFGGGTKVEIK 228 VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQS
VSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRAT GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA
VYYCQQANHHPPFTFGGGTKVEIK 229 230 231 232 IGG1AA 33343 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AHC ISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKIIQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPI CDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISICAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 233 IGG1 37268 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSTYWAWIRQPPGKGLEWIGSISSS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSICNIQFSL KLSSVTAADTAVYYCARGIARAVPFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 234 IGGI 37269 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSTYWGWIRQSPGKGLEWIGSIHHS GATYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGPKRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 235 IGG1 37271 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFVDWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 236 IGG1 37272 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSADNYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFQRWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 237 IGG1 37277 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGPEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 238 IGG1 38373 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPKSC DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
PGK 239 IGG1 38375 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGSISYN ALTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGTRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPKSC DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI EKTISICAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 240 IGG1 38379 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFADWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 241 IGG1 38381 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC VSSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 242 IGG1 38383 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGTRRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVICDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPK SCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 243 IGG1 38386 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNIQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGIRRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP ICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 244 IGG1 37273 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGQFRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVICDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGICEYKCKVSNICALP APIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK 245 IGG1 33361 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKICVEPK SCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPK PICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK 246 IGG1 35624 QLQLQESGPRLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPFDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 247 IGG1 38410 LVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSA STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTPIYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP ICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 248 IGG1 38418 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGHYWIWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKDQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGGQTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KL\TQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK 249 IG G1 38420 QVQLQESGPGLVKPPETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGHYWIWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGGATYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 250 IGG1 38421 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPLDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK SCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 251 IGG1 38422 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGFYWTWIRQPPGKGLEWIGAIYHSG STVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPK SCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 252 IGG1 38424 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGYYWLWIRQPPGKGLEWIGGIYHSA STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTVKYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 253 IGG1 38425 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGHYWTWIRQPPGKGLEWIGAIYHSG STVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGQVTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKICVEPK SCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPK PICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK 254 IGG1 38426 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STAYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGGEVTYSRGPLDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEP KSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPP KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK 255 IGG1 37323 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
AAA HC FDNYAMHWVRQAPGKGLEWVSAISARAG ITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCARRIGYSYGTAPPFDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTA.ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVE PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTICNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK
SLSLSPGK 256 IGG1 38389 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
AAA HC FSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYIASSGS VIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMN SLRAEDTAVYYCARHGTPRAFDIWGQGT TVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT QTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT HTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPICDT LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 257 IGG1 38358 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
AAA HC FSSSAMAWVRQAPGKGLEWVSTISGSGI TTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCAKGSRHLNAFNRWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG TAALGCLVICDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTICVDKICVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK 258 IGG1 33303 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGS
AAA HC ISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSG STNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGVYHYDPYGMDVWG QGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTKVDICKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP ICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 259 IGG1 33342 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSISYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARTELGKMHFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 260 IGG1 33299 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
AAA HC ISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGSPRYMQDWGQGT LVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT QTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT HTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPICDT LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 261 IGG1 33351 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFT
AAA HC FSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGS TIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMN SLRAEDTAVYYCARHSSLGTHNWFDPWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKP ICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 262 IGG1 33357 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
AAA HC ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCAREGALSYSWLAAFDI WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEP KSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPP KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK 263 264 265 266 IGG4 33343 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK TTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 267 IGG4 37268 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSTYWAWIRQPPGKGLEWIGSISSS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGIARAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK TTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 268 I GG4 37269 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSTYWGWIRQSPGKGLEWIGSIHHS GATYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGPKRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICDTL MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 269 IGG4 37271 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNTQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFVDWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTS ESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 270 IGG4 37272 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSADNYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFQRWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTICNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
271 IGG4 37277 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGPEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICDTL MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTICNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 272 IGG4 38373 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSICNIQFSL KLSSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK.N QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 273 IGG4 38375 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGSISYN ALTYYNPSLKSRVTISVDTSKNIQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGTRRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTS ESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTL MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 274 IGG4 38379 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSICNQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFADWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTS ESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 275 IGG4 38381 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC VSSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGVRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK TTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 276 IGG4 38383 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSTYWSWIRQPPGKGLEWIGGIAYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKITQFSLK LSSVTAADTAVYYCARGTRRAVPFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTS ESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTL MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTICNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 277 IGG4 38386 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGIRRAVPFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICDTL MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 278 IGG4 37273 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSDTYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYS GSTLYNPSLKSRVTISVDTSICNTQFSL KLSSVTAADTAVYYCARGQFRAVPFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 279 IGG4 33361 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG K
280 IGG4 35624 QLQLQESGPRLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPFDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 281 IGG4 38410 LVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSA STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTPIYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS’VVTVPS SSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESK YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPIC DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR WQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
PGK 282 IGG4 38418 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGHYWIWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKDQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGGQTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICD TLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTIC NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR WQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
PGK 283 IGG4 38420 QVQLQESGPGLVKPPETLSLTCAVSGYS
HC ISSGHYWIWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGGATYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 284 IGG4 38421 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 285 IGG4 38422 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGFYWTWIRQPPGKGLEWIGAIYHSG STVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTHTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICD TLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 286 IGG4 38424 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGYYWLWIRQPPGKGLEWIGGIYHSA STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGTVKYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG K
287 IGG4 38425 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGHYWTWIRQPPGKGLEWIGAIYHSG STVYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGQVTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
K 288 IGG4 38426 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ILSGYYWFWIRQPPGKGLEWIGGIYHSG STAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGGEVTYSRGPLDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPICD TLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 289 IGG4 37323 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
HC FDNYAMHWVRQAPGKGLEWVSAISARAG ITYYADSVKGRFTISRDNSICNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCARRIGYSYGTAPPFD VWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSR STSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES KYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR WQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
PGK 290 IGG4 38389 MSWIRQAPGKGLEWVSYIASSGSVIYYA
HC DSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAE DTAVYYCARHGTPRAFDIWGQGTTVTVS SASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTC NVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPA PEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV TCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSQEEMTICNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 291 IGG4 38358 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
HC FSSSAMAWVRQAPGKGLEWVSTISGSGI TTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCAKGSRHLNAFNRWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLG TKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPP CPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDG VEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 292 IGG4 33303 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGS
HC ISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSG STNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARGVYHYDPYGMDVWG QGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTS ESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTICVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTICN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 293 IG G4 33342 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSISYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARTELGKMHFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK TTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 294 IG G4 33329 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS
HC ISSSDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYS GSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGSPRYMQDWGQGT LVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT KTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPC PPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSQEEMTICNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 295 IGG4 33351 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFT
HC FSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGS TIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMN SLRAEDTAVYYCARHSSLGTHNWFDPWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTS ESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTL MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 296 IGG4 33357 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGYS
HC ISSGYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYHSG STYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCAREGALSYSWLAAFDI WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRS TSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESK YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK 297 298 299 300 LC 33343 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 301 LC 37268 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 302 LC 37269 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 303 LC 37271 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 304 LC 37272 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 305 LC 37277 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCGASQS
VSSDYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAYSLA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQWAVHSPYTFGGGTICVEIKRTV AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN FYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 306 LC 38373 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCQASQA
VSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 307 LC 38375 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCGASQS
VSSAFLAWYQQKPGQAPRLLIYGASARA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIK.RTV AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN FYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 308 LC 38379 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRE AGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQTVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC
309 LC 38381 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCQASQA
VSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRA AGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAIHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 310 LC 38383 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCQASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRA AGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 311 LC 38386 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKASQA
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRQ DGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 312 LC 37273 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQAVHSPYTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 313 LC 33361 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSSYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 314 LC 35624 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSSYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 315 LC 38410 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQS
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 316 LC 38418 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQS
VSASYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRA SGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQFSSYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 317 LC 38420 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQS
VSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASTRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVSSYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 318 LC 38421 EIVLTQSPGTLSLSPGERAALSCRVSQS
VSDAYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRA SGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVSSYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 319 LC 38422 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEVSQS
VSASYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 320 LC 38424 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS
VSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASDRA NGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 321 LC 38425 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASNA
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASDRA NGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSIYPPTFGGGTICVEIKRTV AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN FYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 322 LC 38426 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASNA
VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASYRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQHSLYPPTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 323 LC 37323 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQS
INSWLAWYQQKPGKAPKLLISDASSLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFA TYYCQQYDSHITFGGGTKVEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSI CDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV THQGLSSPVTKSFNRGEC
324 LC 38389 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCAASQG
ISSDLAWYQQKPGKAPKLLIYSASSTQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA TYYCQQAYLYPITFGGGTKVEIKRTVAA PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC 325 LC 38358 GVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQD
ISTYLNWYQQKPGKAPKLLIYDAFNLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIA TYYCQQLPFLPITFGGGTICVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC 326 LC 33303 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQS
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VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASRRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYCQQVGSSPITFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAICVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
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SD 338 hHLA-G5 MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHS
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SDR 341 hHLA-G MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHS ECD com MRYFS sinal AAVSRPGRGEPRFIAMGYVDDTQFVRFD peptídeo SDSAC
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EEQRYTCHVQHEGLPEPLMLRW Equivalentes
[00470] A divulgação estabelecida acima pode englobar várias invenções distintas com utilidade independente. Embora cada uma dessas invenções tenha sido divulgada em sua(s) forma(s) preferida(s), as concretizações específicas das mesmas conforme divulgada e ilustradas neste documento não devem ser consideradas em um sentido limitado, porque numerosas variações são possíveis. O assunto das invenções inclui todas as combinações e subcombinações novas e não obvias dos vários elementos, características, funções e/ou propriedades divulgadas neste documento. As reivindicações seguintes apontam particularmente certas combinações e subcombinações novas e não óbvias. Invenções incorporadas em outras combinações e subcombinações de recursos, funções,
elementos e/ou propriedades podem ser reivindicadas neste Pedido, em Pedidos que reivindicam prioridade deste Pedido em Pedidos relacionados.
Tais reinvindicações, sejam dirigidas para uma invenção diferente ou para a mesma invenção, e sejam mais amplas, mais restritas, iguais ou diferentes em escopo em comparação com as reivindicações originais, também são consideradas como incluídas dentro do assunto das invenções da presente divulgação.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Anticorpo que liga especificamente a um HLA-G humano (hHLA-G) e é capaz de realizar de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 das seguintes funções: a) inibir uma função imunossupressora de HLA-G; b) bloquear a interação HLA-G e/ou ligação para ILT2; c) bloquear a interação HLA-G e/ou ligação para ILT4; d) bloquear a interação HLA-G e/ou ligação para KIR2DL4; e) inibir a supressão de células NK mediada por HLA- G; f) inibir a supressão de linfócitos T citotóxicos mediada por HLA-G; g) inibir a supressão de células B mediada por HLA- G; h) inibir a supressão de neutrófilos mediada por HLA-G; i) inibir a supressão de monócitos mediada por HLA- G; j) inibir a supressão de macrófagos mediada por HLA- G; k) inibir a supressão de células dendríticas mediada por HLA-G; l) inibir a supressão de citólise e/ou proliferação de célula NK e/ou T mediada por HLA-G; m) inibir a supressão de células mieloides de HLA- G; n) inibir a supressão de fagocitose mediada por HLA- G;
    o) inibir a geração, expansão, ou função de células reguladoras T mediada por HLA-G; p) inibir metástases; ou q) inibir crescimento de tumor por citotoxicidade celular dependente de anticorpo-dependente de anticorpos ADCC (ADCC - Antibody-Dependent Citotoxicidade celular) ou fagocitose ADCP (ADCP - Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis).
    2. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: o anticorpo ter 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 com as seguintes características: a) ser um anticorpo monoclonal; b) ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico; c) ser um anticorpo biespecífico, um anticorpo multi-específico, um diacorpo ou um anticorpo multivalente; d) ser do tipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ou IgM; e) ser um fragmento de anticorpo de ligação ao antígeno; f) ser um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2, ou um fragmento Fv e/ou g) ser um anticorpo de cadeia única, um anticorpo de domínio único, ou um nanocorpo.
    3. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um anticorpo que se liga para a hHLA-G e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 com as seguintes características:
    a) inibir uma função imunossupressora HLA-G; b) bloquear a interação HLA-G e/ou ligação para ILT2; c) bloquear a interação HLA-G e/ou ligação para ILT4; d) bloquear a interação HLA-G e/ou ligação para KIR2DL4; e) inibir a supressão de células NK mediada por HLA-G; f) inibir a supressão de linfócitos T citotóxicos mediada por HLA-G; g) inibir a supressão de células B mediada por HLA-G; h) inibir a supressão de neutrófilos mediada por HLA-G; i) inibir a supressão de monócitos mediada por HLA-G; j) inibir a supressão de macrófagos mediada por HLA-G; k) inibir a supressão de células dendríticas mediada por HLA-G; l) inibir a supressão de citólise e/ou proliferação de células NK e/ou T mediada por HLA-G; m) inibir a supressão de HLA-G de células mieloides; n) inibir a supressão de fagocitose mediada por HLA-G; o) inibir a geração ou expansão de células reguladora T mediada por HLA-G; p) inibir metástases; ou q) inibir o crescimento de tumor por citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) ou fagocitose (ADCP).
    4. Composição farmacêutica, compreendendo o anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2.
    5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, adicionalmente, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um dos seguintes: a) um anticorpo anti-ILT2; b) um anticorpo anti-ILT3;
    c) um anticorpo anti-ILT4; d) um anticorpo anti-KIR2DL4; e) um anticorpo anti-HLA-E; f) um anticorpo anti-NKG2A; f) um anticorpo anti-HLA-F; f) um anticorpo anti-PD-L1; g) um anticorpo anti-PD-1; h) um anticorpo anti-CD38; i) um anticorpo anti-CD39; j) um anticorpo anti-CD73; k) um anticorpo anti-A2A receptor anticorpo; l) um anticorpo anti-A2B receptor anticorpo; m) um anticorpo de receptor dual anti-A2A/A2B ou uma combinação dos mesmos; n) um anticorpo anti-CD47; o) um inibidor de molécula pequena; p) um engajador de célula T bi-específico e/ou terapia CAR-T e ou terapia CAR-NK, terapia CAR- Macrófago; q) um vírus oncolítico; r) uma quimioterapia; s) terapia capaz de ADCC, usando anticorpos efetores (intensificado ou de outra maneira), tais como anti-CD19, anti-CD20, anti-EGFR, anti-Her2, anti-SLAMF7, anti-CD52, anti-BCMA, anti-GD2, ou anti-CCR4.
    6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, adicionalmente, compreendendo um ou ambos de: a) um anticorpo para um receptor ou ligante inibidor imunológico e/ou b) um anticorpo receptor ou ligante estimulador imunológico.
    7. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: o anticorpo ligar a um polipeptídeo HLA-G humano ou uma variante do mesmo com um KD de menor que cerca de 20 nM.
    8. Anticorpo que compete ou é capaz de competir pela ligação para o HLA-G humano com um anticorpo de referência, caracterizado por: o anticorpo de referência ser o anticorpo estabelecido na reivindicação 1.
    9. Anticorpo que se liga para, ou é capaz de competir pela ligação para, HLA-G humano com um anticorpo de referência, caracterizado por: o anticorpo de referência ligar a um epítopo na posição 195, 197 e/ou 198 de SEQ ID NO: 342 em um polipeptídeo HLA-G humano.
    10. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo uma região ou fragmento constante da cadeia pesada humana ou uma de suas variantes e/ou uma região ou fragmento constante da cadeia leve ou suas variantes, caracterizado por:
    a região ou fragmento constante de suas variantes compreender até 20 substituições de aminoácidos modificados de forma conservativa de qualquer sequência estabelecida nas SEQ ID NOS: 170-200 e/ou SEQ ID NOS: 204-228.
    11. Molécula de anticorpo isolada capaz de se ligar a HLA- G humano (hHLA-G), compreendendo uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), o VH e / ou VL, compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 de: a) VHCDR1 tendo a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 1-14 ou SEQ ID NOS: 18-34, b) VHCDR2 tendo a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 38-50 ou SEQ ID NOS: 54-71, c) VHCDR3 tendo a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 76-101, d) VLCDR1 tendo a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 105-124, e) VLCDR2 tendo a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 128-145, e f) VLCDR3 tendo a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 149-166.
    12. Molécula de anticorpo isolada capaz de se ligar a HLA- G humano (hHLA-G), compreendendo uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), a VH, compreendendo: a) VHCDR1 tendo uma sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 1-14 ou SEQ ID NOS: 18-34, b) a VHCDR2 tendo uma sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 38-50 ou SEQ ID NOS: 54-71, e c) VHCDR3 tendo uma sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 76-101; e a VL, compreendendo: a) VLCDR1 tendo uma sequência estabelecida na SEQ ID NO: 105-124, b) VLCDR2 tendo uma sequência estabelecida na SEQ ID NO: 128-145, e c) a VLCDR3 tendo uma sequência estabelecida na SEQ ID NO: 149-166.
    13. Molécula de anticorpo isolada capaz de se ligar a HLA- G humano (hHLA-G), compreendendo a região variável de cadeia pesada (VH) e/ou a região variável de cadeia leve (VL), a VH, compreendendo pelo menos uma sequência estabelecida em qualquer das SEQ ID NOS: 170-200 e a VL, compreendendo pelo menos uma sequência estabelecida em qualquer das SEQ ID NOS: 204-228.
    14. Ácido nucleico isolado, codificando um anticorpo de acordo com a reivindicação 1, reivindicação 12 ou reivindicação 13.
    15. Vetor de expressão, compreendendo o ácido nucleico de acordo com a reivindicação 14.
    16. Célula hospedeira procariótica ou eucariótica, compreendendo o vector de acordo com a reivindicação 15.
    17. Vírus oncolítico que codifica o ácido nucleico de qualquer das reivindicações 14-16.
    18. Método para a produção de uma proteína recombinante, compreendendo as etapas de expressão de um ácido nucleico de acordo com reivindicação 14 ou reivindicação 15 em uma célula hospedeira procariótica ou eucariótica e recuperação da proteína da célula ou sobrenadante de cultura celular.
    19. Método para o tratamento de um sujeito que sofre de câncer, infecção crônica ou doença inflamatória, compreendendo as etapas de administrar para o sujeito uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz do anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3.
    20. Método para o tratamento de um sujeito sofrendo de câncer, infecção crônica ou doença inflamatória, compreendendo a etapa de administrar para o sujeito uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz do anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 em combinação com um anticorpo ou uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de: a) anticorpo anti-ILT2; b) anticorpo anti-ILT3; c) anticorpo anti-ILT4; d) anticorpo anti-KIR2DL4; e) anticorpo anti-HLA-E; f) anticorpo anti-NKG2A; g) anticorpo anti-HLA-F; h) anticorpo anti-PD-L 1; i) anticorpo anti-PD-1; j) anticorpo anti-CD38; k) anticorpo anti-CD39; l) anticorpo anti-CD73; m) anticorpo receptor anti-A2A;
    n) anticorpo receptor anti-A2B; o) anticorpo receptor dual anti-A2A/A2B e/ou uma combinação; p) anticorpo anti-CD47; q) anticorpo anti-CTLA-4; r) anticorpo anti-LAG3; s) anticorpo anti-TIM-3; t) anticorpo anti-TIGIT; u) anticorpo anti-VISTA; w) anticorpo anti-CD94; x) inibidor de molécula pequena; y) engajador de células T bi-específico, terapia CART, terapia CAR-NK, terapia com macrófagos CAR, terapia celular projetada e / ou terapia adaptativa de células T; z) vírus oncolítico; aa) quimioterapia; e/ou ab) terapia capaz de ADCC, usando anticorpos competentes efetores, tais como anti-CD19, anti- CD20, anti-EGFR, anti-Her2, anti-SLAMF7, anti-CD52, anti BCMA, anti-GD2 e / ou anti-CCR4.
    21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou reivindicação 20, caracterizado por: o câncer ser um câncer sólido.
    22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por: o câncer ser um câncer hematológico.
    23. Método para modular a função do sistema imune em um sujeito com necessidade disto, compreendendo a etapa de contactar uma população de células imune do sujeito com uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz do anticorpo de acordo com a reivindicação 1, sob condições, de modo que o sistema imune seja modulado.
    24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por: o sujeito ser um sujeito humano.
    25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por: o anticorpo compreender um anticorpo biespecífico ou um anticorpo complexo.
    26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: o anticorpo, o anticorpo biespecífico ou o anticorpo complexo ser administrado em uma quantidade suficiente para alcançar 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dos seguintes no sujeito: a) inibição de imune supressão; b) redução de níveis de células T reguladora; c) aumento na atividade de células mieloides, linfócitos T citotóxicos, células NK, células B, neutrófilos, monócitos, macrófagos e/ou células dendríticas; d) aumento na atividade fagocítico; e) inibição de metástases; f) inibição de crescimento de tumor; e/ou g) indução de regressão de tumor.
    27. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:
    o método adicionalmente compreender um ou mais dos seguintes: a) administrar quimioterapia; b) administrar terapia de radiação; e/ou c) administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
    28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por: um ou mais agentes terapêuticos adicionais compreender um ou mais agentes imunoestimuladores.
    29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender um antagonista para um receptor inibidor de uma célula imune.
    30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: O receptor inibidor ser pelo menos um de ILT2, ILT3, ILT4, KIR2DL4, CTLA-4, PD-1, CD39, CD73, PD-L1, PD- L2, LAG-3, Tim3, TIGIT, B7-H3, B7-H4, neuritina, BTLA, CECAM-1, CECAM-5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, TGF-B NKG2A, e/ou a Receptor tipo imunoglobulina de célula assassina (KIR).
    31. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender um agonista de receptor co-estimulador de uma célula imune.
    32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por: o receptor co-estimulador ser pelo menos um OX40, CD2, CD27, ICAM-1, LFA-1, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD28, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp30, NKp46, NKp80, CD160, e/ou um ligando CD83.
    33. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender ou consistir de um anticorpo competente ADCC compreender ou consistir de um anticorpo anti-CD19, anti-CD20, anti-EGFR, anti-Her2, anti-SLAMF7, anti- CD52, anti-BCMA, anti-GD2, anti-CD38, e/ou anti- CCR4.
    34. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender uma citocina.
    35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por: a citocina ser pelo menos um de IL-1, IL-2, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21 e/ou IL-27.
    36. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender vírus oncílico.
    37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por:
    o vírus oncílico ser um vírus de Herpes simples, um vírus da estomatite vesicular, um adenovírus, um vírus da doença de Newcastle, um vírus vaccinia ou um vírus maraba.
    38. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender uma célula T projetada com antígeno quimérico.
    39. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: um ou mais agentes imunoestimuladores compreender um anticorpo direcionado a células T bi ou multiespecífico.
    40. Molécula se anticorpo isolada capaz de ligar para HLA- G humano (hHLA-G), compreendendo uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), o VH, compreendendo 1, 2 ou 3 de: a) VHCDR1 tendo uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica para a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 1-14 ou 18-34, b) VHCDR2 tendo uma sequência aminoácido que é pelo menos 90% idêntica para a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 54-71, e c) VHCDR3 tendo uma sequência aminoácido que é pelo menos 90% idêntica para a sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 76-101; e o VL, compreendendo 1, 2 ou 3 de:
    a) VLCDR1 tendo uma sequência aminoácido que é pelo menos 90% idêntica à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 105- 124, b) VLCDR2 tendo uma sequência aminoácido que é pelo menos 90% idêntica à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 128- 145, e c) VLCDR3 tendo uma sequência aminoácido que é pelo menos 90% idêntica à sequência estabelecida na SEQ ID NOs 149-166.
    41. Molécula de anticorpo isolada capaz de ligação para HLA-G humano (hHLA-G), compreendendo uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), VH, compreendendo 1, 2 ou 3 de: a) VHCDR1 tendo uma sequência de aminoácido que é homóloga à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 1- 14 ou SEQ ID NOS: 18-34, b) VHCDR2 tendo uma sequência de aminoácido que é homóloga à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 38- 50 ou SEQ ID NOS: 54-71, e c) VHCDR3 tendo uma sequência de aminoácido que é homóloga à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 76- 101; e VL, compreendendo 1, 2 ou 3 de: a) VLCDRI tendo uma sequência de aminoácido que é homóloga à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 105-124, b) VLCDR2 tendo uma sequência de aminoácido que é homóloga à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 128-145, e c) VLCDR3 tendo uma sequência de aminoácido que é homóloga à sequência estabelecida na SEQ ID NOS: 149-166.
    42. Molécula de anticorpo isolada capaz de ligação para HLA-G humano (hHLA-G), compreendendo uma cadeia pesada e uma cadeia leve, a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NOS: 232-262 ou SEQ ID NOS: 266-296 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais moléculas tendo uma sequência, consistindo de uma de SEQ ID NOS: 300-330.
    43. Molécula de anticorpo isolada capaz de ligação para HLA-G humano (HLA-G), compreendendo uma cadeia pesada e uma cadeia leve, a) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 232 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 300; b) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 233 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 301; c) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 234 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 302;
    d) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 235 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 303; e) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 236 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 304; f) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 237 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 305; g) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 238 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 306; h) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 239 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 307; i) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 240 e a cadeia leve,
    compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 308; j) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 241 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 309; k) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 242 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 310; l) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 243 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 311; m) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 244 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 312; n) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 245 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 313; o) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência,
    consistindo na SEQ ID NO: 246 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 314; p) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 247 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 315; q) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 248 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 316; r) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 249 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 317; s) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 250 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 318; t) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 251 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 319;
    u) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 252 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 320; v) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 253 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 321; w) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 254 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 322; x) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 255 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 323; y) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 256 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 324; z) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência consistindo na SEQ ID NO: 257 e a cadeia leve,
    compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 325; aa) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 258 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 326; ab) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 259 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 327; ac) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 260 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 328; ad) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 261 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 329; ae) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 262 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 330; af) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência consistindo na SEQ ID NO: 266 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 300; ag) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 267 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 301; ah) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 268 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 302; ai) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 269 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 303; aj) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 270 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 304; ak) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 271 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 305;
    al) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 272 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 306; am) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 273 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 307; an) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 274 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 308; ao) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 275 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 309; ap) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 276 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 310; aq) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 277 e a cadeia leve,
    compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 311; ar) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 278 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 312; as) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 279 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 313; at) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 280 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 314; au) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 281 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 315; av) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 282 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 316; aw) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência,
    consistindo na SEQ ID NO: 283 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 317; ax) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 284 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 318; ay) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 285 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 319; az) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 286 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 320; ba) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 287 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 321; bb) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 288 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 322;
    bc) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 289 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 323; bd) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 290 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 324; be) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 291 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 325; bf) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 292 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 326; bg) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 293 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 327; bh) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 294 e a cadeia leve,
    compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 328; bi) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 295 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 329; ou bj) a cadeia pesada, compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 296 e a cadeia leve, compreendendo uma ou mais, cada molécula tendo uma sequência, consistindo na SEQ ID NO: 330.
    44. Ácido nucleico, codificando anticorpo de acordo com qualquer das reivindicações 40-43.
    45. Molécula de anticorpo isolada capaz de ligação para HLA-G humano (hHLA-G), compreendendo uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), VH e/ou VL, compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 de: a) uma VHCDR1 sequência, compreendendo: (i) sequência Kabat CDR-H1 definida pela sequência consenso S-S-Δ3-Δ4-Y-W-Δ7 (SEQ ID NOS: 18-21, 23, e 34), onde Δ3 é D ou S; Δ4 é T ou Y; e Δ7 é A, G ou S; (ii) uma sequência Kabat CDR-H1 definida pela sequência consenso S-G-θ3-Y-W-θ6 (SEQ ID NOS: 24- 29), onde θ3 é F, H ou Y; e θ6 é F, G, I, L ou T; (iii) uma sequência Chothia CDR-H1 definida pela sequência consenso G-G-S-I-S-S-Ω7-Ω8-Ω9 (SEQ ID
    NOS: 1-4 e 13-14), onde Ω7 é S ou A; Ω8 é D, S ou N; e Ω9 é T, N, Y, ou está ausente; ou (iv) uma sequência Chothia CDR-H1 definida pela sequência consenso G-F-T-F-κ5-κ6-κ7 (SEQ ID NOS: 10-12), onde κ5 é D ou s; κ6 é D, N ou S; e κ7 é S ou Y, b) uma sequência VHCDR2, compreendendo: (i) uma sequência Kabat CDR-H2 definida pela sequência consenso β1-I-β3-β4-β5-β6-β7-T-β9-Y-N-P- S-L-K-S (SEQ ID NOS: 54-65 e 69-70) onde β1 é A, E, G ou S; β3 é A, H, S ou Y; β4 é H, S ou Y; β5 é N ou S; β6 é A ou G; β7 é A, L ou S; e β9 A, N, L, V ou Y; (ii) uma sequência Chothia CDR-H2 definida pela sequência consenso Y-ε2-S-ε4-S (SEQ ID NOS: 38 e 44-45), onde ε2 é H ou Y e ε4 é A ou G; (iii) uma sequência Chothia CDR-H2 definida pela sequência consenso α1-α2-S-G-S (SEQ ID NOS: 39, 41-42, e 49), onde α1 é A, H ou S; e α2 é S ou Y; ou (iv) uma sequência Chothia CDR-H2 definida pela sequência consenso β1-β2-S-G-β5-β6 (SEQ ID NOS: 56-60), onde β1 é A ou S; β2 é G ou S; β5 é I ou S; e β6 é T ou V, c) uma sequência VHCDR3, compreendendo: (i) uma sequência CDR-H3 sequência definida pela sequência consenso G-У2-У3-R-A-V-P-F-У9-У10 (SEQ ID NOS: 76-84), onde У2 é I, P, Q, T ou V; У3 é
    A, F, K ou R; У9 é A, D, Q ou V; У10 é D, R ou Y; ou (ii) uma sequência CDR-H3 definida pela sequência consenso G-G-Φ3-Φ4-Φ5-Y-S-R-G-P-Φ11-D-V (SEQ ID NOS: 85-93), onde Φ3 é E, G, Q ou T; Φ4 é A, H, P, Q ou V; Φ5 é K ou T; e Φ11 é F, L ou M, d) uma sequência VLCDR1, compreendendo: (i) uma sequência CDR-L1 definida pela sequência consenso ϕ1-A-S-Q-ϕ5-V-S-S-ϕ9-ϕ10-L-A (SEQ ID NOS: 105-112 e 117), onde ϕ1 é E, G, K, Q ou R; ϕ5 é A ou S; ϕ9 é A, D, N, S ou T; e ϕ10 é F ou Y; (ii) uma sequência CDR-L1 definida pela sequência consenso R-A-S-Q-S-Ϭ6-Ϭ7-S-Ϭ9-L-Ϭ11 (SEQ ID NOS: 119 e 123-124), onde Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é N ou S; Ϭ9 é N, W ou Y; Ϭ11 é A ou N; ou (iii) uma sequência CDR-L1 definida pela sequência consenso Γ1-Γ2-S-Q-S-V-S-Γ8-Γ9-Y-L-A (SEQ ID NOS: 113-116), onde Γ1 é E ou R; Γ2 é A ou V; Γ8 é A, D ou S; e Γ10 é A ou S, e) uma sequência VLCR2., compreendendo (i) uma sequência CDR-L2 definida pela sequência consenso ψ1-A-S-ψ4-R-A-ψ7 (SEQ ID NOS: 128, 130, 132, 134-138, 143, e 145), onde ψ1 é D ou G; ψ4 é A, D, N, R, S, T ou Y; e ψ7 é A, N, S ou T, e f) uma sequência VLCDR3, compreendendo: (i) uma sequência CDR-L3 definida pela sequência consenso Q-π2-π3-π4-H-S-P-Y-T (SEQ ID NOS: 149-
    153), onde π2 é Q ou W; π3 é A, T ou V; e π4 é I ou V; (ii) uma sequência CDR-L3 definida pela sequência consenso Q-Q-λ3-S-λ5-Y-P-P-T (SEQ ID NOS: 154-158), onde λ3 é F, H ou V; e λ5 é I, L ou S; ou (iii) uma sequência CDR-L3 definida pela sequência consenso Q-Q-ω3-ω4-ω5-ω6-P-I-T (SEQ ID NOS: 160-161 e 163-164), onde ω3 é A, L, V ou Y; ω4 é G, P, V ou Y; ω5 é S, L ou F; e ω6 é D, L, S ou Y.
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