KR20180109977A - Il-17c에 대한 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 IL-17C에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 특히, 본 발명은 조합된 유익한 특성을 가지며, 따라서, 예를 들어 아토피성 피부염 또는 건선을 갖는 인간의 치료에 유용한 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 IL-17C와 상호작용하는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 항체 또는 그의 단편을 발현할 수 있는 핵산, 벡터 및 숙주 세포, 상기 항체 또는 그의 단편을 포함하는 약학적 조성물 및 특정 질병을 치료하기 위한 상기 항체 또는 그의 단편의 용도에 관한 것이다.
IL-17C는 IL17 단백질 계열의 분비된 동종이량체이다. 시험관내에서 IL-17C는 단핵구성 세포주 THP-1로부터의 TNF-α 및 IL-1β의 방출을 자극하는 것으로 나타났다(Li et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 773-8). IL-17C는 복막 삼출 세포(peritoneal exudates cell, PECS) 및 3T3 세포주에서 IL-1β, IL-6 및 IL-23과 같은 염증성 사이토카인의 mRNA 발현을 유도할 수 있다(Yamaguchi et al. (2007) J. Immunol 179, 7128-36).
숙주 방어와 관련된 전 염증성 사이토카인으로서의 IL-17C의 역할은 여러 연구에서 상정되었다(Chang et al. (2011) Immunity 35, 611-621, Song et al. (2011) Nature Immunology 12, 12, Ramirez-Carrozzi et al. (2011) Nature Immunology 12, 12). 또한, 특정 종양 및 암 조직의 진행에서 잠재적인 역할이 최근에 나타났다(Xinyang Song (2014) Immunity 40, 140-152).
최근에 WO 2013/057241에서 IL-17C의 억제가 염증성 질환을 치료하기 위한 유망한 접근법인 것으로 실험적으로 평가되었다. 그러나, WO 2013/057241에서 사용된 각각의 항체는 마우스 IL-17C에 특이적인 대리 항체이지만, 인간 IL-17C에는 전혀 반응성이 없는 것으로 나타났다. 또한, IL-17C에 길항하는 추가 항체가 이미 제안되었지만(예를 들어, WO 1999/060127에서), 마우스 IL-17C에만 특이적으로 결합하는 다중클론 혈청 또는 대리 항체이다.
따라서, 인간의 IL-17C 관련 질환 또는 질병을 개선하기 위하여 인간 IL-17C에 결합하는 항체를 연구 및 동정할 필요가 있다.
본 발명은 신규 항체 및 항체 단편을 제공한다. 본원에 개시된 항체 및 항체 단편은 인간 IL-17C에 결합하고, 또한 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이 및 마우스로부터의 IL-17C와 교차-반응한다. 또한, 개시된 항체는 IC50 농도가 80 pM 이하인 관련 종 - 인간, 마우스 및 사이노몰구스 원숭이 - 를 통해 IL-17C가 그의 수용체에 결합하는 것을 억제한다. 본원에 개시되고 예시된 바와 같이, 상기 항체는 아토피성 피부염 및 건선에 대한 다양한 생체내 마우스 모델에서 효과적임이 입증되었다.
따라서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 유효성 면에서 우수하고, 예를 들어 아토피성 피부염 또는 건선을 갖는 인간의 치료에 적합하고 유망한 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 명세서의 표 1에 따른 CDR 영역을 갖는 인간 IL-17C에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서의 표 1에 따른 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 CDR 영역을 갖는 특정 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 특정 항체 또는 항체 단편과 경쟁하는 특정 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 본원은 또한 본원에 개시된 특정 항체 또는 항체 단편과 동일한 에피토프에 결합하는 특정 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 의학에서 사용하기 위한 본 발명의 단리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 항체 단편의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 염증성 질병과 같은 질병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한 본 발명의 단리된 항체 또는 항체 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 항체 단편 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 벡터 또는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
청구된 항체 또는 항체 단편에는 유용성이 있다. 또한, 청구된 방법에서 상기 항체 또는 단편을 확인하는 것이 유용하다.
청구된 항체 또는 항체 단편의 이용은 인간 IL-17C의 생물학적 활성을 변화시키는 것이다. 특히, 청구된 항체 또는 항체 단편은 치료 용도, 예를 들어 류마티스성 관절염, 건선, 폐 염증, COPD 및/또는, 중간정도 내지 중증 AD를 포함하는 아토피성 피부염(AD)과 같은 염증성 질환의 치료와 같은 치료 용도를 위한 것이다.
본 발명은 인간 IL-17C를 인식하는 다수의 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다.
정의:
용어 "IL-17C"는 인터류킨 17C로 알려진 단백질을 지칭한다.
인간 IL-17C는 하기 (UniProt Q9P0M4)의 아미노산 서열을 갖는다:
마우스 IL-17C는 하기 (UniProt Q8K4C5)의 아미노산 서열을 갖는다:
사이노몰구스 원숭이 IL-17C는 하기 (XP_005592825.1)의 아미노산 서열을 갖는다:
용어 "IL17RA"는 인터류킨 17 수용체 A로 알려진 단백질을 지칭한다. 인간 IL17RA는 하기 (UniProt Q96F46)의 아미노산 서열을 갖는다:
용어 "IL17RE"는 인터류킨 17 수용체 E로 알려진 단백질을 지칭한다. 인간 IL17RE는 하기 (UniProt Q8NFR9)의 아미노산 서열을 갖는다:
뮤린 IL17RE는 하기 (UniProt Q8BH06)의 아미노산 서열을 갖는다:
용어 "IL-17C의 길항제" 및 "IL-17C 길항제"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, IL-17C의 활성 또는 기능을 저해하는 임의의 분자를 지칭한다. 용어 "IL-17C 길항제"는 IL-17C에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 본원에서 IL-17C 길항제는 인간 IL-17C에 특이적인 항체이다. 상기 항체는 뮤린, 래트, 키메라, 인간화 또는 인간 항체와 같은 임의의 유형일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원과 상호작용하는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 단백질을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 더욱 보전되고 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되는 영역으로 산재된 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4의 순서로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단에 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 종래의 보체 시스템의 제1 성분(Clq)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 용어 "항체"는 예를 들어, 단클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 카멜레이트화(camelised) 항체 및 키메라 항체를 포함한다. 항체는 임의의 이소타입(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 경쇄 및 중쇄는 모두 구조적 및 기능적 상동성 영역으로 분할된다.
본원에 사용된 어구 "항체 단편"은 항원과 특이적으로 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 공간 분포 안정화에 의해) 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 부분을 나타낸다. 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH이 별도의 유전자에 의해 코딩되더라도, 이들은 VL 및 VH 영역이 1가 분자를 형성하도록 페어링하는 단일 단백질 사슬로서 제조되도록 할 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있다(단일 사슬 Fv(scFv)로 알려져 있음; 예를 들어, Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883 참조). 상기 단일 사슬 항체는 또한 "항체 단편"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되며, 단편은 유용성을 위해 손상되지 않은 항체와 동일한 방식으로 스크리닝된다. 항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디(maxibodies), 미니바디(minibodies), 인트라바디(intrabodies), 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies), v-NAR 및 bis-scFv에 혼입될 수 있다(예를 들어, Hollinger and Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136 참조). 항체 단편은 피브로넥틴 III 형(Fn3)과 같은 폴리펩타이드에 기초한 골격 내로 접합될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩타이드 모노바디를 기술한 미국 특허 제6,703,199호 참조). 항체 단편은 상보적인 경쇄 폴리펩타이드와 함께 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fv 절편(VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단일 사슬 분자로 혼입될 수 있다(Zapata et al., (1995) Protein Eng. 8:1057-1062; 및 미국 특허 제5,641,870호).
본원에서 사용되는 "인간 항체" 또는 "인간 항체 단편"은 프레임워크 및 CDR 영역 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체 및 항체 단편을 포함한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 상기 서열로부터 유래된다. 인간 기원은 예를 들어, Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86)에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 생식세포계 서열, 또는 인간 생식세포계 서열의 돌연변이 버전 또는 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체를 포함한다.
면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 Kabat 번호매김 체계, Chothia 번호매김 체계, 또는 Kabat 및 Chothia의 조합과 같은 잘 알려진 번호매김 체계를 사용하여 정의될 수 있다(예를 들어, 면역학적 관심의 단백질 서열, 미국 보건 복지부(1991), eds. Kabat et al.; Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948); Kabat et al., (1991) 면역학적 관심의 단백질 서열, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 미국 보건 복지부; Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883; 및 Al-Lazikani et al., (1997) J. Mol. Biol. 273:927-948 참조).
"인간화 항체" 또는 "인간화 항체 단편"은 본원에서 인간 기원의 서열로부터 유래된 불변 항체 영역 및 가변 항체 영역 또는 그의 일부를 갖거나, CDR만 다른 종으로부터 유래되는 항체 분자로 정의된다. 예를 들어, 인간화 항체는 CDR-그래프트될 수 있으며, 상기 가변 도메인의 CDR이 비-인간 기원으로부터 유래한 반면, 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크는 인간 기원이고 불변 도메인(존재한다면)은 인간 기원이다.
용어 "키메라 항체" 또는 "키메라 항체 단편"은 하나의 종으로부터 유래되거나, 하나의 종에서 발견되는 서열에 상응하는 불변 항체 영역 및 다른 종으로부터 유래된 가변 항체 영역을 갖는 항체 분자로서 본원에서 정의된다. 바람직하게는, 불변 항체 영역은 인간으로부터 유래되거나 인간에서 발견되는 서열에 상응하며, 가변 항체 영역(예를 들어, VH, VL, CDR 또는 FR 영역)은 비-인간 동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼 또는 햄스터에서 발견되는 서열로부터 유래된다.
"단리된"이란 용어는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편을 실질적으로 함유하지 않는 항체 또는 항체 단편일 수 있는 화합물을 지칭한다. 또한, 단리된 항체 또는 항체 단편은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 제공된 항체는 상이한 특이성을 갖는 항체로부터 분리된, 단리된 항체이다. 단리된 항체는 단클론 항체일 수 있다. 단리된 항체는 재조합 단클론 항체일 수 있다. 그러나, 표적의 에피토프, 이소형 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 관련 항원, 예를 들어 다른 종(예를 들어, 종 상동체)으로부터의 항원과 교차-반응성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "재조합 항체"는 자연계에 존재하지 않는 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 모든 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체, 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 선별 및 단리된 항체, 및 인간 면역글로불린 유전자 또는 그로부터 제조된 하이브리도마에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스염색체인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 또는 다른 DNA 서열에 대한 서열, 인간 면역글로불린 유전자의 전부 또는 일부의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체이다. 바람직하게는, 상기 재조합 항체는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 생식세포계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 구현예에서, 상기 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 인간 Ig 서열에 대한 트랜스제닉 동물이 사용될 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용될 수 있으며, 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식세포계 VH 및 VL 서열로부터 유래하고 이와 관련되지만 생체내 인간 항체 생식세포계 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다. 재조합 항체는 단클론 항체일 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 항체 및 항체 단편은 미국 특허 제13/321,564호 또는 미국 특허 제13/299,367호에 개시된 Ylanthia® 항체 라이브러리로부터 단리되며, 상기 둘은 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본원에서 사용된 용어 "단클론 항체"는 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제조물을 지칭한다. 단클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 독특한 결합 특이성 및 친화도를 갖는 독특한 결합 부위를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "특이적으로 결합하는", "특이적으로 결합", "에 특이적/특유" 또는 "특이적으로 인식하는" 등은 측정가능하고 재현가능한 상호작용, 예컨대 표적과 항체 또는 항체 단편 사이의 결합을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 포함하는 분자의 이종 집단의 존재 하에서 표적의 존재를 결정짓는 것이다. 예를 들어, (항원 또는 항원의 에피토프일 수 있는) 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편은 다른 표적에 결합하는 것보다 큰 친화력, 결합력, 보다 용이하게 및/또는 보다 지속시간이 길게 상기 표적에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 상이한 종으로부터의 단백질 사이에서 보존되는 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 다른 구현예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다. 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C에 특이적으로 결합한다. 바람직하게는, 인간 IL-17C에 대해 특이적인, 상기 개시된 항체 또는 항체 단편은 마우스, 래트, 레서스(rhesus) 원숭이 및/또는 사이노몰구스 원숭이로부터의 IL-17C와 같은 다른 종의 IL-17C에 특이적으로 결합한다. 보다 더 바람직하게는, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적이다. 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지 여부를 측정하는 방법은 당 업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 표준 ELISA 분석을 포함한다. 스코어링은 표준 발색(예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥사이드에 의한 2차 항체 및 과산화수소에 의한 테트라메틸 벤지딘)에 의해 수행될 수 있다. 특정 웰에서의 반응은 광학 밀도, 예를 들어, 450 nm에서 스코어링된다. 전형적인 배경(= 음성 반응)은 0.1 OD일 수 있으며; 전형적인 양성 반응은 1 OD일 수 있다. 이것은 양/음의 차이가 5배 이상 될 수 있음을 의미한다. 전형적으로, 결합 특이성의 측정은 단일 기준 항원을 사용하지 않고, 분유, BSA, 트랜스페린 등과 같은 약 3 내지 5개의 비-관련 항원 세트를 사용하여 수행된다.
용어 "결합력"은 단백질 간의 다중 결합 상호작용의 결합된 강도를 기술하는 데 사용된다. 결합력은 단일 결합의 강도를 나타내는 친화도와는 구별된다. 이와 같이, 결합력은 결합의 합보다는 결합 친화도(기능성 친화도)의 조합된 상승작용 강도이다. 본 발명의 항체에 있어서, VH/VL 쌍으로부터의 항원-결합 부위는 모두 IL-17C와 동시에 상호작용한다. 각 단일 결합 상호작용은 (상대적 친화도에 따라) 용이하게 깨질 수 있지만, 많은 결합 상호작용이 동시에 존재하기 때문에 단일 부위의 일시적인 결합 해제는 분자가 확산되는 것을 허용하지 않으며, 그 부위의 결합이 회복되기 쉽다. 전반적인 효과는 상승작용적이며, 항체에 대한 항원의 강한 결합이다.
본원에 사용된 용어 "친화도"는 단일 부위에서 폴리펩타이드와 그의 표적 사이의 상호작용 강도를 나타낸다. 각 부위 내에서 폴리펩타이드의 결합 영역은 약한 비공유력을 통해 수많은 부위에서 그의 표적과 상호작용하며; 상호작용이 클수록 친화도는 더 강해진다.
본원에 사용된 용어 "KD"는 Ka에 대한 Kd의 비율(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지는 해리 상수를 지칭하며, 몰 농도(M)로서 표현된다. 예를 들어, 단클론 항체와 같은 항원 결합 부분에 대한 KD 값은 당 업계에서 잘 확립된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 단클론 항체와 같은 항원 결합 부분의 KD를 측정하기 위한 방법은 Biacore® 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 SET(용해 평형 적정(soluble equilibrium titration)) 또는 표면 플라스몬 공명이다. 본 발명에서, IL-17C에 특이적인 항체는 전형적으로 5Х10-2M 미만, 10-2M 미만, 5Х10-3M 미만, 10-3M 미만, 5Х10-4M 미만, 10-4M 미만, 5Х10-5M 미만, 10-5M 미만, 5Х10-6M 미만, 10-6M 미만, 5Х10-7M 미만, 10-7M 미만, 5Х10-8M 미만, 10-8M 미만, 5Х10-9M 미만, 10-9M 미만, 5Х10-10M 미만, 10-10M 미만, 5Х10-11M 미만, 10-11M 미만, 5Х10-12M 미만, 10-12M 미만, 5Х10-13M 미만, 10-13M 미만, 5Х10-14M 미만, 10-14M 미만, 5Х10-15M 미만, 또는 10-15M 미만 또는 그 이하의 해리 속도 상수(KD)(koff/kon)를 갖는다.
"교차-경쟁"은 표준 경쟁적 결합 분석에서 특정 항원에 대한 다른 항체, 항체 단편 또는 항원-결합 부분(moiety)의 결합을 방해하는 항체, 항체 단편 또는 다른 항원-결합 부분의 능력을 의미한다. 항체, 항체 단편 또는 다른 항원-결합 부분이 특정 항원에 대한 다른 항체, 항체 단편 또는 항원-결합 부분의 결합을 방해할 수 있는 능력 또는 정도, 및 따라서, 본 발명에 따라 교차-경쟁할 수 있다고 말해질 수 있는지의 여부가 표준 경쟁 결합 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 적절한 분석은 표면 플라스몬 공명 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있는 Biacore 기술(예를 들어, BIAcore 3000 장치(Biacore, Uppsala, Sweden) 사용)을 사용하는 것을 포함한다. 교차-경쟁 측정을 위한 또 다른 분석법은 ELISA-기반 접근법을 사용한다. 그들의 교차-경쟁에 기초한 "에피토프 비닝(epitope binning)" 항체에 대한 고 처리량 공정은 국제 특허 출원 제 WO 2003/48731호에 기술되어 있다. 조사중인 항체 또는 항체 단편이 표 1에 개시된 항체 중 하나의 IL-17C에 대한 결합을 60% 이상, 구체적으로 70% 이상, 및 보다 구체적으로는 80% 이상 감소시키는 경우, 및 표 1에 개시된 항체 중 하나가 상기 항체 또는 항체 단편의 IL-17C에 대한 결합을 60% 이상, 구체적으로 70% 이상, 및 보다 구체적으로는 80% 이상 감소시키는 경우, 교차-경쟁이 존재한다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 그의 단편 또는 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되거나 그렇지 않으면 분자와 상호작용하는 임의의 단백질성 영역을 포함한다. 일반적으로 에피토프는 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 이루어지며, 일반적으로 특정한 전하 특성뿐만 아니라 특정한 3차원 구조적 특성을 가질 수 있다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 실제로 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 것은 에피토프일 수 있다.
"동일한 에피토프와 결합"은 항체를 비교하기 위해 동일한 에피토프 맵핑 기술을 사용하는 경우 항체, 항체 단편 또는 다른 항원-결합 부분이 특정 항원에 결합하고, 예시된 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 능력을 의미한다. 예시된 항체 및 다른 항체의 에피토프는 에피토프 맵핑 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 에피토프 맵핑 기술은 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 구조적 에피토프는 예를 들어 수소/중수소 교환, x-선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명과 같은 아미노산의 공간적 형태를 결정함으로써 용이하게 동정된다.
본 발명의 조성물은 치료적 또는 예방적 적용에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 항체(또는 기능성 항체 단편) 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 기술되거나 고려된 항체(또는 기능성 항체 단편)를 함유하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 개시된 IL-17C 항체의 치료적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유도하는데 필요한 IL-17C 항체의 양을 지칭한다. 본 발명에 따르면, 치료적 유효량은 질병을 치료 및/또는 예방하는데 필요한 IL-17C 항체의 양이다.
본 명세서에 사용된 "대상체" 또는 "종"은 마우스 또는 래트와 같은 설치류, 및 사이노몰구스 원숭이(마카카 파시큘라리스(Macaca fascicularis)), 레서스 원숭이(마카카 물라타(Macaca mulatta)) 또는 인간(호모 사피엔스(Homo sapiens)을 포함하는 임의의 포유동물을 지칭한다. 바람직하게는 대상체는 영장류, 가장 바람직하게는 인간이다.
구현예:
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
(a) SEQ ID No.: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역, 또는
(b) SEQ ID No.: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
(a) SEQ ID No.: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역, 또는
(b) SEQ ID No.: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역.
추가의 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
(a) SEQ ID No.: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역, 또는
(b) SEQ ID No.: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역, 또는
(c) SEQ ID No.: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역.
(d) SEQ ID No.: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역.
본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 단클론 항체 또는 항체 단편이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화 또는 키메라 항체 또는 항체 단편이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 IgG 이소타입이다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 IgG1이다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역을 포함하고, SEQ ID No.: 17의 중쇄 또는 SEQ ID No.: 16의 경쇄를 추가로 포함하거나, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역을 포함하고, SEQ ID No.: 17의 중쇄 또는 SEQ ID No.: 16의 경쇄를 추가로 포함하거나, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역을 포함하고, SEQ ID No.: 30의 중쇄 또는 SEQ ID No.: 29의 경쇄를 추가로 포함하거나, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역을 포함하고, SEQ ID No.: 30의 중쇄 또는 SEQ ID No.: 29의 경쇄를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 30의 중쇄 및 SEQ ID NO: 29의 경쇄를 포함한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 43의 중쇄 및 SEQ ID NO: 42의 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 56의 중쇄 및 SEQ ID NO: 55의 경쇄를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 단리된 항체 또는 항체 단편이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 재조합 항체 또는 항체 단편이다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산 서열 또는 다수의 핵산 서열을 포함하는 핵산 조성물에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1에 개시된 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산 서열 또는 다수의 핵산 서열을 포함하는 벡터 또는 다수의 벡터를 포함하는 벡터 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 표 1에 개시된 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산 서열 또는 다수의 핵산 서열을 포함하는 벡터 또는 다수의 벡터를 포함하는 벡터 조성물을 포함하는 세포에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1에 개시된 항체 또는 항체 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, IL-17C에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C의 수용체에 대한 IL-17C의 결합을 차단한다. 추가의 구현예에서, IL-17C에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C의 수용체에 대한 IL-17C의 결합을 차단하며, 상기 수용체는 IL17RE이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C와 IL17RE의 결합을 차단한다. 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역.
다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C 동종이량체에 2가 결합하고, 상기 항체 또는 항체 단편 및 하나의 IL-17C 동종이량체로 구성된 복합체를 형성하고, 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C와 IL17RE의 결합을 차단한다.
특정 구현예에서, IL-17C에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C의 하나 이상의 수용체에 대한 IL-17C의 결합을 차단한다. 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역.
다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
대안적인 구현예에서, IL-17C의 수용체에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C의 수용체에 대한 IL-17C의 결합을 차단하며, 상기 IL-17C의 수용체는 IL17RE 및 IL17RA를 포함한다. 대안적인 구현예에서, IL-17C의 수용체에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 IL17RE 및 IL17RA에 대한 IL-17C의 결합을 차단한다. 특정 구현예에서, IL-17C에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM, 100pM, 90pM, 80pM, 70pM, 60pM, 50pM, 40pM, 30pM, 20pM, 10pM, 9pM, 8pM, 7pM, 6pM, 5pM, 4pM, 3pM, 2pM 또는 1pM 미만의 IC50 농도로 IL17RE에 대한 IL-17C의 결합을 차단한다. 특정 양태에서, IC50 농도는 ELISA; SET, FACS 또는 MSD(Meso Scale Discovery)에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 양태에서, IC50 농도는 실시예 3에서 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C에 특이적이다. 추가의 구현예에서, IL-17C에 대해 특이적인 개시된 항체 또는 항체 단편은 마우스, 래트, 레서스 원숭이 및/또는 사이노몰구스 원숭이로부터의 IL-17C와 같은 다른 종의 IL-17C와 교차-반응성이다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적이다. 추가의 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적이다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적이며, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역. 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적으로 결합하고, 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM, 100pM, 90pM, 80pM, 70pM, 60pM, 50pM, 40pM, 30pM, 20pM, 10pM, 9pM, 8pM, 7pM, 6pM, 5pM, 4pM, 3pM, 2pM 또는 1pM 미만의 IC50 농도로 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C의 그의 특정 수용체 IL17RE에 대한 결합을 차단한다. 다른 양태에서, 상기 항체는 IgG1 포맷이다. 또 다른 구현예에서, 상기 IC50 농도는 실시예 3에서 본원에 기재된 바와 같은 수용체 억제 시험에서 결정된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C에 특이적으로 결합하고, 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM, 100pM, 90pM, 80pM, 70pM, 60pM, 50pM, 40pM, 30pM, 20pM, 10pM, 9pM, 8pM, 7pM, 6pM, 5pM, 4pM, 3pM, 2pM 또는 1pM 미만의 IC50 농도로 인간 IL17RE에 대한 인간 IL-17C의 결합을 차단한다. 다른 양태에서 상기 항체는 IgG1 포맷이다. 또 다른 구현예에서, 상기 IC50 농도는 실시예 3에서 본원에 기재된 바와 같은 수용체 억제 시험에서 결정된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 사이노몰구스 원숭이 IL-17C에 특이적으로 결합하고, 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM, 100pM, 90pM, 80pM, 70pM, 60pM, 50pM, 40pM, 30pM, 20pM, 10pM, 9pM, 8pM, 7pM, 6pM, 5pM, 4pM, 3pM, 2pM 또는 1pM 미만의 IC50 농도로 사이노몰구스 원숭이 IL17RE에 대한 사이노몰구스 원숭이 IL-17C의 결합을 차단한다. 다른 양태에서, 상기 항체는 IgG1 포맷이다. 또 다른 구현예에서, 상기 IC50 농도는 실시예 3에서 본원에 기재된 바와 같은 수용체 억제 시험에서 결정된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적으로 결합하고, 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM, 100pM, 90pM, 80pM, 70pM, 60pM, 50pM, 40pM, 30pM, 20pM, 10pM, 9pM, 8pM, 7pM, 6pM, 5pM, 4pM, 3pM, 2pM 또는 1pM 미만의 각각의 IC50 농도로 인간 IL17RE, 사이노몰구스 원숭이 IL17RE 및 마우스 IL17RE 각각에 대한 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C의 결합을 차단한다. 바람직한 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역. 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 항체는 IgG1 포맷이다. 또 다른 구현예에서, 상기 IC50 농도는 실시예 3에서 본원에 기재된 바와 같은 수용체 억제 시험에서 결정된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 100pM, 90pM, 80pM, 70pM, 60pM, 50pM, 40pM, 30pM, 20pM, 10pM, 9pM, 8pM, 7pM, 6pM, 5pM, 4pM, 3pM, 2pM 또는 1pM 미만의 IC50 농도로 NIH3T3 세포내 NF-κB 리포터 유전자의 인간 IL-17C, 사이노몰구스 원숭이 IL-17C 및 마우스 IL-17C 유도된 활성화를 억제한다. 바람직한 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 10의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 11의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 12의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 23의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 24의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 25의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역. 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 항체는 IgG1 포맷이다. 또 다른 구현예에서, 상기 IC50 농도는 실시예 4에서 본원에 기재된 바와 같은 IL-17C-유도된 NF-κB 리포터 검정에서 결정된다.
일 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 1의 아미노산 서열에 의해 코딩되는 인간 IL-17C에 특이적이다. 일 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 특이적이다. 추가의 구현예에서, 상기 단클론 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 1의 아미노산 서열로 구성된 폴리펩타이드에 특이적인 단클론 항체이다. 또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 1의 아미노산 서열에 의해 코딩되는 인간 IL-17C에 특이적이며, 단클론 항체 또는 항체 단편이다.
일 구현예에서, IL-17C에 특이적인 개시된 항체 또는 항체 단편은 단클론 항체 또는 항체 단편이다.
일 구현예에서, IL-17C에 특이적인 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화 또는 키메라 항체이다. 특정 구현예에서, IL-17C에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 단리된 항체 또는 항체 단편이다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 재조합 항체 또는 항체 단편이다. 추가의 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 재조합 인간 항체 또는 항체 단편이다. 추가의 구현예에서, 상기 재조합 인간 항체 또는 항체 단편은 단리된 재조합 인간 항체 또는 항체 단편이다. 추가의 구현예에서, 상기 재조합 인간 항체 또는 항체 단편 또는 단리된 재조합 인간 항체 또는 항체 단편은 단클론이다.
또 다른 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 29의 경쇄, 또는 SEQ ID No.: 17 또는 30의 중쇄 및 SEQ ID No.: 16 또는 29의 경쇄와 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역을 포함한다. 추가의 구현예에서, 상기 인간 중쇄 불변 영역은 SEQ ID No.: 17의 아미노산 서열을 포함하고, 인간 경쇄 불변 영역은 SEQ ID No.: 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 인간 중쇄 불변 영역은 SEQ ID No.: 30의 아미노산 서열을 포함하고, 인간 경쇄 불변 영역은 SEQ ID No.: 29의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 IgG 이소타입이다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체는 IgG1이다.
일 구현예에서, 상기 항체 단편은 2가 항체 단편이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1에 기재된 항체와 교차-경쟁하는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 표 1의 항체 중 하나의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 인간 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C 동종이량체에 2가 결합하여, 상기 항체 또는 항체 단편과 하나의 IL-17C 동종이량체로 구성된 복합체를 형성하고, 상기 항체 또는 항체 단편은 표 1의 항체 중 하나의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁하며, HCDR1은 SEQ ID No.: 7의 아미노산 서열이며, HCDR2는 SEQ ID No.: 8의 아미노산 서열이며, HCDR3은 SEQ ID No.: 9의 아미노산 서열이며, LCDR1은 SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열이며, LCDR2는 SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열이며, LCDR3은 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17에 따른 VH 및 SEQ ID No.: 16에 따른 VL을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁하며, HCDR1은 SEQ ID No.: 20의 아미노산 서열이며, HCDR2는 SEQ ID No.: 21의 아미노산 서열이며, HCDR3은 SEQ ID No.: 22의 아미노산 서열이며, LCDR1은 SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열이며, LCDR2는 아미노산 SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열이며, LCDR3은 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 30에 따른 VH 및 SEQ ID No.: 29에 따른 VL을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1에 기재된 항체와 교차-경쟁하는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 표 1의 항체 중 하나의 Chothia에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 인간 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-17C 동종이량체에 2가 결합하고, 상기 항체 또는 항체 단편과 하나의 IL-17C 동종이량체로 구성된 복합체를 형성하고, 상기 항체 또는 항체 단편은 표 1의 항체 중 하나의 Chothia에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁하며, HCDR1은 SEQ ID No.: 10의 아미노산 서열이고, HCDR2는 SEQ ID No.: 11의 아미노산 서열이며, HCDR3은 SEQ ID No.: 12의 아미노산 서열이며, LCDR1은 SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열이며, LCDR2는 아미노산 SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열이며, LCDR3은 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17에 따른 VH 및 SEQ ID No.: 18에 따른 VL을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁하며, HCDR1은 SEQ ID No.: 23의 아미노산 서열이며, HCDR2는 SEQ ID No.: 24의 아미노산 서열이며, HCDR3은 SEQ ID No.: 25의 아미노산 서열이며, LCDR1은 SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열이며, LCDR2는 SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열이며, LCDR3은 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 30에 따른 VH 및 SEQ ID No.: 29에 따른 VL을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 교차-경쟁한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 표 1에 기재된 항체와 교차-경쟁하고, ELISA 기반의 교차-경쟁 분석에서 표 1에 기재된 항체 중 하나의 특이적 결합을 적어도 70%, 80% 또는 90% 감소시키는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 표 1에 기재된 항체와 교차-경쟁하고, ELISA 기반의 교차-경쟁 분석에서 표 1에 기재된 항체 중 하나의 IL-17C에 대한 특이적 결합을 적어도 70%, 80% 또는 90% 감소시키는 단클론 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 대표적인 분석 장치는 본 발명의 실시예 6에 예시되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1의 항체 중 하나와 동일한 에피토프에 (예를 들어, 결합, 안정화, 공간 분포에 의해) 결합하는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 상기 표 1의 항체 중 하나의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 동일한 에피토프에 (예를 들어, 결합, 안정화, 공간 분포에 의해) 결합한다. 또다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 표 1의 항체 중 하나의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 동일한 IL-17C의 에피토프에 (예를 들어, 결합, 안정화, 공간 분포에 의해) 결합한다. 또다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 표 1의 항체 중 하나의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편으로서 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 동일한 에피토프에 (예를 들어, 결합, 안정화, 공간 분포에 의해) 결합한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 동일한 에피토프에 결합하며, HCDR1은 SEQ ID No.: 10의 아미노산 서열이며, HCDR2는 SEQ ID No.: 11의 아미노산 서열이며, HCDR3은 SEQ ID No.: 12의 아미노산 서열이며, LCDR1은 SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열이며, LCDR2는 SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열이며, 및 LCDR3은 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID No.: 17에 따른 VH 및 SEQ ID No.: 18에 따른 VL을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 동일한 에피토프에 결합한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 동일한 에피토프에 결합하며, HCDR1은 SEQ ID No.: 23의 아미노산 서열이며, HCDR2는 SEQ ID No.: 24의 아미노산 서열이며, HCDR3은 SEQ ID No.: 25의 아미노산 서열이며, LCDR1은 SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열이며, LCDR2는 SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열이며, LCDR3은 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 30에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 29에 따른 VL을 포함하는 항체 또는 항체 단편과 동일한 에피토프에 결합한다.
에피토프를 포함하는 주어진 폴리펩타이드의 영역은 당 업계에 공지된 임의의 수의 에피토프 맵핑 기술을 사용하여 동정될 수 있다. 예를 들어, 분자 생물학 방법에서의 에피토프 맵핑 프로토콜, Vol. 66 (Glenn E.Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, New Jersey를 참조한다. 예를 들어, 에피토프는 단백질 분자의 일부분에 상응하는 펩타이드인, 고체 지지체상의 다수의 펩타이드를 동시에 합성함으로써, 및 펩타이드가 여전히 지지체에 부착되어 있는 동안 펩타이드를 항체와 반응시킴으로써 결정될 수 있다. 상기 기술은 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제4,708,871호; Geysen et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002; Geysen et al., (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182; Geysen et al., (1986) Mol. Immunol. 23:709-715에 기술되어 있다. 유사하게, 에피토프는 예를 들어 수소/중수소 교환, x-선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명과 같은 아미노산의 공간적 형태를 결정함으로써 쉽게 동정된다. 예를 들어, 상기 에피토프 맵핑 프로토콜을 참조한다. 단백질의 항원성 영역은 옥스포드 분자 그룹(Oxford Molecular Group)에서 입수가능한, 예를 들어 Omiga 버전 1.0 소프트웨어 프로그램을 사용하여 계산된 것과 같은 표준 항원성 및 소수성(hydropathy) 플롯을 사용하여 동정될 수 있다. 이 컴퓨터 프로그램은 항원성 프로필을 측정하기 위해, Hopp/Woods 방법, Hopp et al., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828, 및 소수성 플롯을 위해, Kyte-Doolittle 기술, Kyte et al., (1982) J. Mol. Biol. 157:105-132를 사용한다.
일 구현예에서, 본 발명은 표 1의 항체 중 임의의 항체의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 표 1의 항체 각각의 Kabat에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1의 항체 중 임의의 항체의 Chotia에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1의 항체 각각의 Chotia에 의해 정의된 6개의 CDR을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 표 1에 개시된 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 약 100 nM 미만, 보다 바람직하게는 약 60 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 30 nM 미만의 친화도로 IL-17C에 결합할 수 있다. 약 10 nM 미만, 및 보다 바람직하게는 약 3 nM 미만의 친화도로 IL-17C에 결합하는 항체 또는 항체 단편이 더욱 바람직하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 표 1에 개시된 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 약 100 nM 미만, 보다 바람직하게는 약 60 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 30 nM 미만의 1가 친화도로 IL-17C에 결합할 수 있다. 약 10 nM 미만, 보다 바람직하게는 약 3 nM 미만의 1가 친화도로 IL-17C에 결합하는 항체 또는 항체 단편이 더욱 바람직하다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 5Х10-2M 미만, 10-2M 미만, 5Х10-3M 미만, 10-3M 미만, 5Х10-4M 미만, 10-4M 미만, 5Х10-5M 미만, 10-5M 미만, 5Х10-6M 미만, 10-6M 미만, 5Х10-7M 미만, 10-7M 미만, 5Х10-8M 미만, 10-8M 미만, 5Х10-9M 미만, 10-9M 미만, 5Х10-10M 미만, 10-10M 미만, 5Х10-11M 미만, 10-11M 미만, 5Х10-12M 미만, 10-12M 미만, 5Х10-13M 미만, 10-13M 미만, 5Х10-14M 미만, 10-14M 미만, 5Х10-15M 미만, 또는 10-15M 미만의 해리 속도 상수(KD)로 IL-17C에 대한 1가 친화도를 가지며, 2가 포맷의 상기 항체 또는 항체 단편은 1가 포맷의 해리 속도 상수(KD)보다 적어도 2배, 5배, 10배, 100배, 1000배, 10000배, 100000배 낮은 해리 속도 상수(KD)로 IL-17C에 대한 친화도를 갖는다. 추가의 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편의 2가 친화도는 IgG-포맷으로 결정되며, 상기 항체 또는 항체 단편의 1가 친화도는 Fab-포맷으로 결정된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 염증 질환 또는 암의 치료를 위한, 본원에 개시된 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 상기 담체, 희석제 및 부형제는 당 업계에 잘 공지되어 있으며, 당업자는 본 발명의 IL-17C 항체 또는 항체 단편으로 대상체를 치료하는데 가장 적합한 제형 및 투여 경로를 알아낼 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 상기 질환은 염증성 질병 또는 암이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염증성 질병은 류마티스성 관절염, 건선, 폐 염증, COPD 및/또는, 중간정도 내지 중증 AD를 포함하는 아토피성 피부염(AD)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 염증성 질병은 아토피성 피부염(AD) 및/또는 중간정도 내지 중증 AD이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 상기 질환은 염증성 질병 또는 암이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 폐 염증, COPD 및/또는, 중간정도 내지 중증 AD를 포함하는 아토피성 피부염(AD)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 염증성 질병은 아토피성 피부염(AD) 및/또는 중간정도 내지 중증 AD이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, IL-17C의 원하지 않는 존재와 관련된 상기 질환은 염증성 질병 또는 암이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 폐 염증, COPD 및/또는, 중간정도 내지 중증 AD를 포함하는 아토피성 피부염(AD)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 염증성 질병은 아토피성 피부염(AD) 및/또는 중간정도 내지 중증 AD이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 아토피성 피부염(AD) 및/또는 중간정도 내지 중증 아토피성 피부염(AD)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 치료적 유효량의 IL-17C 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 국소 코르티코스테로이드(TCS) 또는 칼시뉴린 억제제에 의한 치료에 내성, 비-반응성 또는 부적절하게 반응성이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 다른 양태에서, 상기 대상체는 래트 또는 마우스와 같은 설치류이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 염증성 질병의 예방 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 IL-17C 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "예방"은 질병의 발병을 예방하거나 질병의 발병을 지연시키는 것을 목표로 하는 방법을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 다른 양태에서, 상기 대상체는 래트 또는 마우스와 같은 설치류이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 피하 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 정맥내, 관절내 또는 경골내 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 표 1의 임의의 항체의 VH 및 VL을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1의 임의의 항체의 중쇄(IgG1) 및 경쇄를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-17C에 결합하는 항체의 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 코딩하는 단리된 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 하기를 포함한다:
SEQ ID No.: 58의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 59의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 60의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 64의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 65의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 66의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 61의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 62의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 63의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 64의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 65의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 66의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 33의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 34의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 35의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 39의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 40의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 41의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 36의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 37의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 38의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 39의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 40의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 41의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 46의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 47의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 48의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 52의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 53의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 54의 LCDR3 영역, 또는
SEQ ID No.: 49의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 50의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 51의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 52의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 53의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 54의 LCDR3 영역.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 SEQ ID No.: 19의 VH 영역 및 SEQ ID No.: 18의 VL 영역, 또는 SEQ ID No.: 19의 VH 영역 및/또는 SEQ ID No.: 18의 VL 영역에 대하여 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 SEQ ID No.: 68의 VH 영역 및 SEQ ID No.: 67의 VL 영역, 또는 SEQ ID No.: 68의 VH 영역 및/또는 SEQ ID No.: 67의 VL 영역에 대하여 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 SEQ ID No.: 32의 VH 영역 및 SEQ ID No.: 31의 VL 영역, 또는 SEQ ID No.: 32의 VH 영역 및/또는 SEQ ID No.: 31의 VL 영역에 대하여 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 SEQ ID No.: 45의 중쇄(IgG1) 및 SEQ ID No.: 44의 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 SEQ ID No.: 70의 중쇄(IgG1) 및 SEQ ID No.: 69의 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 SEQ ID No.: 71의 중쇄(IgG1) 및 SEQ ID No.: 57의 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 표 1의 임의의 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산에 관한 것으로서, 상기 핵산은 표 1의 임의의 항체의 중쇄(IgG1) 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 1의 임의의 항체의 단리된 단클론 항체 또는 그의 단편을 생성하는 방법에 관한 것이다.
[표 1]
도 1: MAB#1은 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀의 두꺼워짐(ear thickning)을 용량-의존적으로 예방한다.
데이터는 평균값 ± 평균의 표준 오차(SEM)(그룹당 n=8)로 표현된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001.(DEX: 덱사메타손, EtOH: 에탄올)
도 2: MAB#1은 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀 염증을 용량-의존적으로 감소시킨다.
귀 염증은 생체내 이미징을 사용하여 5일째에 평가되었다. 왼쪽 패널: 귀의 신호 강도 정량화. 개별 데이터 포인트(그룹당 n=8)는 두 귀의 평균 강도를 나타내고; 데이터는 또한 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 오른쪽 패널: Prosense 680 프로브를 주사한 후 24시간 후 Bruker In-vivo Xtreme Imager에서 다른 치료 그룹의 동물로부터 얻은 마우스 귀의 대표적인 이미지를 획득했다.(DEX: 덱사메타손, EtOH: 에탄올)
도 3: MAB#1은 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 피부 표피층 및 진피층의 두꺼워짐을 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=8)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 패널: 표피 두께에 대한 데이터; 오른쪽 패널: 진피 두께에 대한 데이터.
도 4: MAB#1은 귀에서 TSLP 및 IL-33 발현 및 혈장내 TARC 수준의 MC903-매개된 증가를 용량-의존적으로 억제한다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=8)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 상단 패널: 귀의 TSLP 단백질 발현에 대한 데이터; 왼쪽 하단 패널: 귀의 IL-33 단백질 발현에 대한 데이터; 오른쪽 상단 패널: 혈장 내 TARC 단백질 수준에 대한 데이터.
도 5: MAB#1의 치료적 투여는 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀의 두꺼워짐을 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 평균값 ± SEM으로 표시된다(그룹당 n=10). 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 6: MAB#1의 치료적 투여는 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀 염증을 용량-의존적으로 감소시킨다.
귀 염증은 생체내 이미징을 사용하여 12일째에 평가되었으며, 귀의 신호 강도는 그래픽으로 표현된다. 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)는 양쪽 귀의 평균 세기를 나타내며; 데이터는 또한 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 7: MAB#1의 치료적 투여는 MC903을 귀 피부에 국소 투여하여 유발되는 표피 및 진피층의 두꺼워짐을 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 패널: 표피 두께에 대한 데이터; 오른쪽 패널: 진피 두께에 대한 데이터. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 8: MAB#1의 치료적 투여는 호산구, T 세포 및 비만 세포의 진피 침투를 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 상단 패널: 호산구에 대한 데이터; 오른쪽 상단 패널: 비만 세포에 대한 데이터; 하단 왼쪽 패널: T 세포에 대한 데이터. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 9: MAB#1의 치료적 투여는 IL-33, IL-4 및 S100A9의 발현을 감소시키며, 16일째(MC903 도포 중단 후 11일)에 여전히 증가했다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 상단 왼쪽 패널: 귀에서 S100A9 mRNA 발현에 대한 데이터; 왼쪽 하단 패널: 귀에서 IL-4 mRNA 발현에 대한 데이터; 오른쪽 상단 패널: 귀에서 IL-33 단백질 수준에 대한 데이터.
도 10: MAB#1은 자발적 및 만성의 Flaky Tail 모델에서 AD-유사 염증의 육안적 임상 증상을 감소시킨다
각 마우스에 대한 피부 염증의 임상 점수는 치료 시작일(0주)과 치료 종료시(6주)에 이루어졌다. 데이터는 각 치료 그룹의 평균 ± SD이다(그룹당 n=8). 통계적 유의성 대 이소타입 항체 처리 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다(* p<0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001).
도 11: MAB#1은 자발적 및 만성의 Flaky Tail 모델에서 습진-유사 눈꺼풀 염증을 감소시킨다.
피부 눈꺼풀 염증은 치료가 끝날 때(6주) 스코어링되었다. 데이터는 각 치료 그룹의 평균 ± SD이다(그룹당 n=8). 통계적 유의성 대 이소타입 항체 처리 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다(* p<0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001).
데이터는 평균값 ± 평균의 표준 오차(SEM)(그룹당 n=8)로 표현된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001.(DEX: 덱사메타손, EtOH: 에탄올)
도 2: MAB#1은 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀 염증을 용량-의존적으로 감소시킨다.
귀 염증은 생체내 이미징을 사용하여 5일째에 평가되었다. 왼쪽 패널: 귀의 신호 강도 정량화. 개별 데이터 포인트(그룹당 n=8)는 두 귀의 평균 강도를 나타내고; 데이터는 또한 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 오른쪽 패널: Prosense 680 프로브를 주사한 후 24시간 후 Bruker In-vivo Xtreme Imager에서 다른 치료 그룹의 동물로부터 얻은 마우스 귀의 대표적인 이미지를 획득했다.(DEX: 덱사메타손, EtOH: 에탄올)
도 3: MAB#1은 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 피부 표피층 및 진피층의 두꺼워짐을 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=8)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 패널: 표피 두께에 대한 데이터; 오른쪽 패널: 진피 두께에 대한 데이터.
도 4: MAB#1은 귀에서 TSLP 및 IL-33 발현 및 혈장내 TARC 수준의 MC903-매개된 증가를 용량-의존적으로 억제한다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=8)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 상단 패널: 귀의 TSLP 단백질 발현에 대한 데이터; 왼쪽 하단 패널: 귀의 IL-33 단백질 발현에 대한 데이터; 오른쪽 상단 패널: 혈장 내 TARC 단백질 수준에 대한 데이터.
도 5: MAB#1의 치료적 투여는 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀의 두꺼워짐을 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 평균값 ± SEM으로 표시된다(그룹당 n=10). 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 6: MAB#1의 치료적 투여는 MC903을 귀 피부에 국소 도포하여 유발되는 귀 염증을 용량-의존적으로 감소시킨다.
귀 염증은 생체내 이미징을 사용하여 12일째에 평가되었으며, 귀의 신호 강도는 그래픽으로 표현된다. 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)는 양쪽 귀의 평균 세기를 나타내며; 데이터는 또한 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 7: MAB#1의 치료적 투여는 MC903을 귀 피부에 국소 투여하여 유발되는 표피 및 진피층의 두꺼워짐을 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 패널: 표피 두께에 대한 데이터; 오른쪽 패널: 진피 두께에 대한 데이터. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 8: MAB#1의 치료적 투여는 호산구, T 세포 및 비만 세포의 진피 침투를 용량-의존적으로 감소시킨다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 왼쪽 상단 패널: 호산구에 대한 데이터; 오른쪽 상단 패널: 비만 세포에 대한 데이터; 하단 왼쪽 패널: T 세포에 대한 데이터. DEX: 덱사메타손; EtOH: 에탄올.
도 9: MAB#1의 치료적 투여는 IL-33, IL-4 및 S100A9의 발현을 감소시키며, 16일째(MC903 도포 중단 후 11일)에 여전히 증가했다.
데이터는 개별 데이터 포인트(그룹당 n=10)와 평균값(수평선) ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성 대 MC903+MOR03207 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001. 상단 왼쪽 패널: 귀에서 S100A9 mRNA 발현에 대한 데이터; 왼쪽 하단 패널: 귀에서 IL-4 mRNA 발현에 대한 데이터; 오른쪽 상단 패널: 귀에서 IL-33 단백질 수준에 대한 데이터.
도 10: MAB#1은 자발적 및 만성의 Flaky Tail 모델에서 AD-유사 염증의 육안적 임상 증상을 감소시킨다
각 마우스에 대한 피부 염증의 임상 점수는 치료 시작일(0주)과 치료 종료시(6주)에 이루어졌다. 데이터는 각 치료 그룹의 평균 ± SD이다(그룹당 n=8). 통계적 유의성 대 이소타입 항체 처리 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다(* p<0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001).
도 11: MAB#1은 자발적 및 만성의 Flaky Tail 모델에서 습진-유사 눈꺼풀 염증을 감소시킨다.
피부 눈꺼풀 염증은 치료가 끝날 때(6주) 스코어링되었다. 데이터는 각 치료 그룹의 평균 ± SD이다(그룹당 n=8). 통계적 유의성 대 이소타입 항체 처리 그룹은 ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 계산하였다(* p<0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001).
실시예
약어 목록
ANOVA 분산 분석
BSA 소 혈청 알부민
BW 체중
CDR 상보성 결정 영역
DLS 동적 광 산란
DMEM 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지
EC50 50% 유효 농도
ECD 세포외 도메인
ECL 전기화학발광
ELISA 효소-결합 면역흡착 분석
EtOH 에탄올
Fab 항원-결합 단편
FBS 태아 소 혈청
Fc 불변 단편
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i.p. 복막내(로)
i.v. 정맥내(로)
IC50 50% 억제 농도
IFN-γ 인터페론-감마
Ig 면역글로불린
IHC 면역조직화학
IL-17R 인터류킨 17 수용체
IL-xx 인터류킨 xx
KD 해리 상수
MC903 칼시포트리올
MPEK 마우스 1차 케라티노사이트
mRNA 메신저 리보핵산
NF-κB 핵 인자 카파 B
p.o. per os, 경구(로)
PBS 인산 완충 식염수
qPCR 정량적 중합효소 연쇄 반응
qRT-PCR 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응
SEM 평균의 표준 오차
Th2 타입 2 헬퍼 T 세포
실시예 1: 항원, Fab 단편 및 항체의 생성
1.1 항원 생성 및 품질 관리
인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스로부터의 IL-17C의 아미노산 서열을 정렬하였다.
리더 서열 없이, 3개의 종 모두에서 79%의 상동성이 공유된다.
IL-17C 형태의 다른 종은 다른 공급자로부터 구입하거나, 필요에 따라 사내에서 제조하고 용해시켰다. 100 μg 단백질 당 ECLTM 바이오티닐화 모듈의 4 μl 바이오티닐화 시약을 첨가하고, 온화한 교반과 함께 암실에서 60분 실온 배양하였다. 이어서, ZebaTM Desalt 스핀 컬럼을 이용하여 바이오티닐화 단백질을 정제하고, OD 280nm를 측정하였다.
ECLTM 바이오티닐화 모듈(GE Healthcare; #1061918)을 사용하여 항원을 바이오티닐화하였다. 바이오티닐화 후, ZebaTM Desalt 스핀 컬럼(Pierce; #89889)을 사용하여 생성물을 정제하였다.
바이오티닐화 및 비-바이오티닐화 마우스, 사이노몰구스 및 인간 IL-17C를 고압-크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC) 및 동적 광 산란(DLS)에 의해 SDS-PAGE 및 고유 상태에서 변성, 환원 및 변성, 비-환원 조건 하에서 분석하는 단계를 포함하는 품질 관리에 적용한다.
HP-SEC는 Wyatt miniDAWN Treos 및 Wyatt Optilab rEX(Wyatt Technology Europe, Dernbach, Germany)와 함께 Dionex UltiMate 3000 티타늄(Titanium) HPLC 시스템(Dionex Corporation, Germering, Germany)에서 수행되었다. 분리를 위해 Tosoh TSK-Gel G3000SWxl 컬럼을 사용하였다(Tosoh Bioscience, Stuttgart, Germany). 각각의 샘플에 대해 15 ㎍의 단백질을 컬럼 상에 로딩하고, 유속 0.5 ㎖/분으로 분리를 수행하고, 280 ㎚에서의 UV 흡수를 분석하여 기록하였다. 실행 버퍼는 pH 6.8에서 49 mM NaH2PO4, 51 mM Na2HPO4, 100 mM K2SO4, 0.0005% Tween-80으로 구성되었다.
모든 DLS 실험은 단백질 농도가 0.2 내지 1.0 mg/ml인 DynaPro Titan 큐벳 시스템(Wyatt Technology Europe, Dernbach, Germany)을 사용하여 수행되었다. 침전 또는 입자 형성의 경우, 샘플을 실험 전에 10,000 g에서 5분간 원심분리하였다.
KpnI 및 EcoRV를 사용하여 발현 벡터 pMAX_vk_Fc2_His에 마우스 IL-17 수용체 E(UniProt Q8BH06, 이소타입 1) 및 인간 IL-17 수용체 E(UniProt Q8NFR9)의 세포외 도메인(ECD)을 클로닝하여 C-말단 Fc2_H 융합 구조체를 생성하였다. 자연적 리더(AG00158) 옆에, Vk-리더를 갖는 두 번째 구조체가 생성되었다(AG00159).
두 구조체 모두 HKB11 세포에서 일시적으로 발현되었다. 세포 현탁액을 형질감염 3일 후에 스케일을 조정하고 세포 배양 상등액을 형질 감염 6일 후에 수확하였다. 멸균 여과 후, 용액을 단백질 A 친화도 크로마토그래피에 적용하였다. PBS로의 완충액 교환을 수행하고, 샘플을 무균 여과(0.2 ㎛ 공극 크기)하였다. 단백질 농도는 UV-분광광도계로 측정하였다. 생성물의 순도는 SDS-PAGE 및 고유 상태에서 HP-SEC 및 DLS에 의해 변성, 환원 및 변성, 비-환원 조건 하에서 분석하였다.
1.2. 패닝(Panning) 및 Fab/항체 생성
항체 생성을 위해 MorphoSys Ylanthia® 라이브러리를 사용하여 인간 IL-17C에 대한 Fab 단편을 선택했다. MorphoSys Ylanthia® 라이브러리(Tiller et al. mAbs 5:3, 1-26; May/June (2013) 및 미국 특허 제8,728,981호)는 상업적으로 이용가능한 파지미드 라이브러리이며, 파지 표면 상에 Fab를 표시하기 위해 CysDisplay® 기술을 사용한다(Lohning et al., WO2001/05950).
IL-17C - 특이적 항체를 동정하기 위해 다양한 패닝 전략을 사용하였다. 각 패닝 전략은 인간 IL-17C(SEQ ID No.: 1) 및 마우스 IL-17C를 포함하는 각각의 항원에 대한 패닝의 적어도 3회의 개별 라운드를 포함한다.
동정된 단리된 클론은 친화도 및/또는 기능성을 증가시키기 위해 숙성, 조작 및/또는 균질화되었다. 그 후, 수백개의 클론을 스크리닝하고, 기능성을 예를 들어 SET를 통한 인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 IL-17C에 대한 결합의 평가, 인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 IL-17C의 그것의 각각의 IL-17RE에 대한 결합의 억제 및 IL-17C의 기능적 억제(마우스 NIH3T3 세포에서 IL-17RE - 유도된 NF-κB 리포터 분석 및 마우스 1차 케라티노사이트(MPEK)내 IL-17C 매개 CSF3 발현)를 포함하는 시험관내 분석에서 엄격하게 시험하였다.
마지막으로 2개의 바람직한 선도 분자(MAB#1 및 MAB#2)를 선택하였으며, 아래에 설명된 바와 같이 실시예에 더 기술되어 있다.
실시예 2: 1가 Fab 및 2가 IgG 포맷에서의 친화도 측정
1가 Fab 및 2가 IgG 친화도를 SET에 의해 측정하였다. 따라서, 정제된 Fab를 인간, 사이노몰구스 또는 마우스 IL-17C에서 적정하여 KD를 측정하였다. 각각 정제된 IgG를 EC50 측정을 위해 인간, 사이노몰구스 또는 마우스 IL-17C에서 적정하였다.
문헌(Friquet et al., (1985) J. Immunol. Meth. 77: 305-19)에 기재된 바와 같이 용액 평형 적정(SET)을 기본적으로 수행하였다. SET 방법의 민감도와 정확성을 향상시키기 위해, 종래의 ELISA에서 ECL 기반 기술로 전환시켰다(Haenel et al. (2005) Anal Biochem. 339.1: 182-84).
MAB#1 및 MAB#2에 대한 각각의 결과는 각각 표 2 및 표 3에 개시된다.
실시예 3: 수용체 억제 활성에 대한 IL-17C 특이적 Fab 또는 IgG의 특성분석
정제된 IL-17C 특이적 Fab 또는 IgG 각각을 특이적 수용체 IL-17RE에 대한 IL-17C의 결합을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 따라서, MA6000 384-웰 플레이트(Meso Scale Discovery, MSD)는 PBS에서 75 ng/ml의 30 μl의 마우스 IL17RE/Fc 키메라 단백질로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음날, 연속 항체 희석(농도 0.001 내지 100 nM)을 동량의 바이오티닐화된 인간/사이노몰구스 또는 마우스 IL-17C와 함께 RT에서 30분 동안 예비-배양하여 수용체 결합 억제를 위한 IC50 농도를 측정하였다. PBST에서 2.5% BSA로 1시간 동안 플레이트를 블로킹한 후, 이전에 형성된 항체-리간드 복합체를 코팅된 IL17RE/Fc에 1시간 동안 첨가하고, MSD 섹터 이미저를 사용하여 스트렙타비딘-ECL을 통해 수용체 결합을 검출하였다.
두 항체(MAB#1 및 MAB#2)는 인간/사이노몰구스 또는 마우스 IL-17C와 Fab 및 IgG 포맷의 IL-17RE와의 상호작용을 동일하게 억제했다. 3개의 임상적으로 관련된 모든 종에서 IgG 포맷의 두 항체 모두에서 두 자리 수 pM-범위의 IC50 농도가 관찰되었다. 결과는 표 2 및 표 3의 행 3 및 4에 각각 개시되어 있다.
실시예 4: IL-17C-유도된 NF-κB 리포터 분석에서의 기능 시험
뮤린 IL-17RE를 과발현하는 NIH3T3 세포에서 NF-κB 리포터 유전자의 IL-17C 유도된 활성화를 모니터링하는 기능성 세포 기반 분석에서 인간, 마우스 및 사이노몰구스 IL-17C의 생물학적 활성을 억제하는 능력에 대해 정제된 IL-17C 특이적 IgG를 추가로 테스트하였다.
10% FBS 및 1% Pen/Strep으로 보충된 DMEM에서 37℃, 5% CO2에서 NIH3T3 세포를 배양하였다. 분석을 위해 NIH3T3 세포를 폴리플러스 제트(Polyplus jet)-PEI 트랜스펙션 제제를 사용하여 총 100ng의 DNA(20ng 마우스 IL-17RE 발현 구조체, 50ng NF-κB 루시퍼라제 리포터 구조체 및 30ng pBluescript)와 함께 현탁액으로 형질감염시켰다. 요약하면, DNA를 5㎕ 150mM NaCl(웰 당)로 희석하고, 8㎕ 150mM NaCl(웰 당)내 0.2㎕의 제트-PEI를 제조하였다. 실온에서 5분 동안 배양한 후, JetPEI® 용액을 DNA 용액에 첨가하고, 실온에서 20 내지 30분간 더 배양하였다. 87μl 배지에 ~ 40,000 세포를 가지도록 NIH3T3 세포를 희석하였다. 세포를 DNA-JetPEI I® 믹스(87μl 세포 및 13μl DNA-JetPEI I® 혼합/웰)에 첨가하고, 최종 부피를 96 웰 플레이트로 옮겼다.
가습된 5% CO2 배양기에서 37℃에서 하룻밤 배양 후, 배지를 제거하고, 5% FBS 및 1% Pen/Strep을 함유하는 90μl 배지로 jetPEI®를 교체하였다. 동일한 부피의 정제된 재조합 IL-17C(인간 IL-17C(Novus #NBP1-42910), 마우스 mIL-17C(R&D Systems #2306-ml-025) 또는 사이노몰구스 IL-17C(사내 제조) 중 하나)를 사용하여 실온에서 30분 동안 예비-배양한 DPBS에서 제조한 연속 항체 희석액 10μl를 세포에 첨가하였다. IL-17C의 최종 농도는 0.5 ng/ml이었다.
상기 플레이트를 37℃ CO2 배양기에서 배양한 후, 100 μl SteadyLite Plus(Perkin Elmer)를 첨가한 다음 Envision(Perkin Elmer)에서 발광을 판독한다.
두 항체는 인간, 마우스 및 사이노몰구스 IL-17C의 존재하에 IL-17RE에 의해 매개되는 NF-κB 리포터 유전자 활성화를 효과적으로 감소시켰다. 각각의 결과는 표 2 및 표 3의 행 5에서 찾아볼 수 있다.
실시예 5: 1차 인간 케라티노사이트에서의 IL-17C-유도된 유전자 발현
케라티노사이트는 IL-17RE 및 IL-17RA 수용체를 내생적으로 발현하며, 이들 모두는 IL-17C의 기능적 신호전달에 필요하다. C57BL/6 마우스 유래의 건강한 개체 및 마우스의 1차 케라티노사이트로부터 유래된 인간 1차 케라티노사이트를 MAB#1 IgG1 및 MAB#2 IgG1이 보다 생리적 환경에서 각각의 인간 및 마우스 IL-17C의 생물학적 활성을 억제하는 능력을 측정하는데 사용하였다.
NHEK(정상 인간 표피 케라티노사이트)를 Lonza로부터 입수하고, 제조사의 프로토콜에 따라 보충제(KGM-Gold™ Bullet 킷트, Lonza)를 사용하여 케라티노사이트 성장 배지에서 배양하였다. 제3 계통에서 계대-배양되고 동결 보존된 NHEK를 해동하고, 96 웰 세포 배양 플레이트에서 30,000 세포/웰로 KGM 세포 배양 배지에 바로 시딩하였다. 2일 후, 배지를 제거하고, hIL-17C(Novus #NBP1-42910) 및 hTNFα(Peprotech #300-01A)를 최종 농도 10ng/ml로 첨가하기 전에 하이드로코르티손 비함유 KGM-Gold로 변경하였다.
항체를 시험하기 위해, 인간 IL-17C를 DPBS에서 제조된 항체의 연속 희석액과 동일한 부피로 실온에서 30분 동안 먼저 예비-배양하였다. 세포를 TNFα의 존재하에 재조합 IL-17C(항체의 희석과 함께 또는 없이 예비-배양됨)로 자극하였다. IL-17C 및 TNFα에 의한 동시 자극은 다양한 유전자를 상승적으로 유도하는 것으로 알려져 있으며, IL-17C만이 조사된 유전자의 발현에 대해 제한된 효과를 가지기 때문에 필요한 것으로 나타났다.
세포를 48시간 동안 배양한 후, RNeasy 96 킷트(Qiagen)를 사용하여 전체 RNA를 추출하고, Taqman® 역전사 제제(Applied Biosystems)를 사용하여 역전사시키고, 베타-디펜신 2 DEFB4A(인간) 또는 CSF3(마우스) 유전자의 발현을 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 측정하였다. 요약하면, Taqman® 유니버셜(universal) PCR 마스터 믹스/No AmpErase® UNG를 사용하여 10μl의 PCR 반응액을 제조하고, DEF4B 또는 CSF3(#Hs00823638_m1, 모두 Applied Biosystems)에 대한 Assay-on-demand 유전자 발현 프라이머/프로브 세트를 미리설계하였다. qPCR은 ViiA7™ 실시간 PCR 장비(Applied Biosystems)에서 수행하였다. 유전자 발현은 β-액틴(Taqman 프라이머 세트 #4310881E) 또는 GAPDH(Taqman 프라이머 세트 #4310893E) 중의 하나인 하우스 키핑 유전자에 대해 정상화시켰다.
두 항체(MAB#1 및 MAB#2)는 각각 2개의 DEFB4A(인간) 또는 CSF3(마우스) 유전자 발현을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났으며, 인간 IL-17C 및 마우스 IL-17C의 생물학적 활성을 중화시키는 능력을 확인했다(표 2 및 표 3).
기능적 시험관내 특성분석의 개요:
시험관내 시험의 각각의 결과는 MAB#1에 대해서는 표 2에, MAB#2에 대해서는 표 3에 요약되어 있다. 이들 두 항체의 가변 영역 및 CDR의 아미노산 및 핵산 서열을 표 1에 나타내었다. 두 항체 모두 각각의 기준을 충족시키고, 임상 개발을 위한 잠재적인 분자로 간주되었다.
[표 2]
[표 3]
실시예 6: ELISA-기반 교차-경쟁 분석
항-IL-17C 항체 또는 다른 IL-17C 결합제의 교차-경쟁은 하기 표준 절차에 따라 ELISA 분석을 사용하여 검출될 수 있다.
ELISA-분석의 일반적인 원리는 항-IL-17C 항체(예컨대 MAB#1 또는 MAB#2)를 ELISA 플레이트의 웰 상에 코팅하는 것을 포함한다. 과량의 2차 항체, 잠재적으로 교차-경쟁적인 항-IL-17C 항체를 용액 중에 첨가한다(즉, ELISA 플레이트에 결합시키지 않음). 이어서, 제한된 양의 IL-17C-Fc를 웰에 첨가한다.
웰 상에 코팅된 항체 및 용액 중의 항체는 제한된 수의 IL-17C 분자의 결합을 위해 경쟁할 것이다. 이어서, 플레이트를 세척하여 상기 코팅된 항체에 결합하지 않은 IL-17C 분자를 제거하고, 또한 제2 용액 상 항체뿐만 아니라 제2 용액 상 항체와 IL-17C 사이에 형성된 임의의 복합체를 제거한다. 이어서, 결합된 IL-17C의 양을 적절한 IL-17C 검출 시약을 사용하여 측정한다. 따라서, IL-17C는 적당한 태그-특이적 제제를 통해 검출될 수 있는 태그, 예를 들어 Fc, Flag 등과 융합될 수 있다.
코팅된 항체와 교차-경쟁적인 용액 내 항체는 제2 용액 상 항체의 부재하에 상기 코팅된 항체가 결합될 수 있는 IL-17C 분자의 수에 비해 상기 코팅된 항체가 결합할 수 있는 IL-17C 분자의 수를 감소시킬 수 있을 것이다.
이 분석은 Ab-X 및 Ab-Y로 지칭되는 2개의 항체에 대해 이하에 보다 상세히 후술된다. Ab-X가 고정화된 항체로 선택되는 경우에, 그것은 ELISA 플레이트의 웰 상에 코팅되고, 그 후 플레이트는 적절한 블로킹 용액으로 블로킹되어 후속적으로 첨가되는 시약의 비-특이적 결합을 최소화한다. 이어서, 웰 당 Ab-Y IL-17C 결합 부위의 몰이 사용된 Ab-X IL-17C 결합 부위의 몰보다 적어도 10배 이상이 되도록 ELISA 플레이트의 코팅 동안 웰 당 과량의 Ab-Y를 ELISA 플레이트에 첨가한다. 웰 당 첨가된 IL-17C의 몰수가 각각의 웰을 코팅하는데 사용되는 Ab-X IL-17C 결합 부위의 몰보다 적어도 25배 낮도록 IL-17C를 첨가한다. 적절한 배양 기간 후, ELISA 플레이트를 세척하고, IL-17C 항원에 특이적인 검출 시약을 첨가하여 상기 코팅된 항-IL-17C 항체(이 경우, Ab-X)에 의해 특이적으로 결합되는 IL-17C 분자의 양을 측정한다. 분석을 위한 배경 신호는 코팅된 항체(이 경우 Ab-X), 제2 용액 상 항체(이 경우 Ab-Y), 완충액 단독(즉, IL-17C가 없음) 및 검출 시약에 의해 웰에서 얻은 신호로 정의된다. 분석을 위한 양성 대조군 신호는 코팅된 항체(이 경우, Ab-X), 제2 용액 상 항체 완충제 단독(즉, 제2 용액 상 항체가 없음), IL-17C 검출 시약에 의해 웰에서 얻은 신호로 정의된다. ELISA 분석은 양성 대조군 신호가 배경 신호의 적어도 6배가 되도록 하는 방식으로 실행해야 한다.
코팅 항체로서 사용할 항체와 제2(경쟁자) 항체로서 사용하는 항체의 선택에 기인한 임의의 인위적 결과(예를 들어, IL-17C에 대한 Ab-X와 Ab-Y 사이의 현저히 상이한 친화도)를 피하기 위해, 교차-블로킹 분석은 2가지 포맷으로 실행되어야 한다: 1) 포맷 1은 Ab-X가 ELISA 플레이트 상에 코팅된 항체이고 Ab-Y가 용액에 있는 경쟁 항체인 포맷이며, 2) 포맷 2는 Ab-Y가 ELISA 플레이트 상에 코팅된 항체이고 Ab-X가 용액에 있는 경쟁 항체인 포맷이다.
실시예 7: 마우스에서 IL-23 유도된 건선-모델
생체내 효능 및 치료 가능성을 조사하기 위해, 두 후보 항체를 마우스에서 IL-23 유도된 건선-모델에서 추가로 평가하였다.
마우스에서 IL-23 유도된 건선-모델은 본질적으로 Rizzo H et al. J Immunol(2011) Vol. 186(3) pp. 1495-1502에 기술된대로 수행하였다.
간단히 말해, 피부 병변은 IL-23을 연속 4일간(1일 내지 4일) 귀에 피내 주사하여(1 μg) Balb/C 마우스에서 유도하였다. 총 귀 두께의 측정은 마우스가 희생된지 5일까지 매일 행해졌다. 희생시킬때, 귀 귓바퀴를 샘플링하여 세로로 2등분하여 절단하였다. 귀 피부의 표피/진피 두께에 대한 심층 조직학적 분석을 위해 포르말린에 절반을 고정시켰다. 두번째 절반은 질병 관련 IL-17A, IL-22 및 IL-1β 전 염증성 사이토카인 및 LCN2, S100A8 및 S100A9 항균성 단백질의 mRNA 발현 수준의 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 분석을 위해 RNAlater에 담궜다. IL-23을 주사한 마우스 그룹(n=10)을 MAB#1 또는 MAB#2 항체로 처리하였고, 이 항체를 10 mg/kg의 용량으로 2회 (1회는 IL-23 피내 주사하기 3일전, 및 1회는 IL-23 피내 주사 직전) 복강내 투여하였다.
각 항체는 3가지 상이한 연구로 나누어진 2개의 독립적인 실험에서 시험하였다. 각 연구에서 다음과 같은 대조군(각 n=10)이 포함되었다:
대조군의 마우스는 IL-23을 매일 주사하지 않고, 대신 동일한 부피의 BSA/PBS 용액을 매일 피내 주사했다. 이 그룹은 음성 대조군 이소타입 항체 MOR03207(2Х10 mg/kg, 복강내)로 치료하였다.
각각의 연구에 대해, 총 귀 두께 및 표피 두께를 시간 경과에 따라 추적하고, 동물 당 개별 데이터 포인트를 사용하여 IL-23 매개된 두꺼워짐 예방율%를 측정하였다. qPCR 발현 데이타는 하우스키핑 유전자로 사용된 사이클로필린 A 발현 수준으로 정상화한 후 Rq(상대량) 식(Rq = 2-△Ct, 여기에서, △Ct = Ct(관심 유전자)-Ct(하우스키핑 유전자))을 사용하여 나타내었다. 모든 측정에서, 그룹의 평균 ± SEM 데이터는 PRISM 소프트웨어를 사용하여 편도 분산 분석(ANOVA) 및 Dunnett 다중 비교 사후 테스트와 비교하였다. 0.05 미만의 "p" 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다(*: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001; ns: 유의하지 않음)
요약하면, 후보 물질인 IgG MAB#1 및 MAB#2(2Х10 mg/kg)를 투여하면 IL-23 유도된 피부 염증이 완화되어, 두 항체의 생체내 효능 및 치료 가능성이 입증되었다. 두 항체 모두 IL-23 유도된 표피 두꺼워짐의 수준에서 유사한 효과를 나타내었고, IL-23 유도된 유전자 발현 수준에서 유사한 영향을 미쳤다.(표 4 참조).
[표 4]
실시예 8: 아토피성 피부염의 MC903 마우스 모델
아토피성 피부염에서 MAB#1 항체의 효능은 저-칼슘 비타민 D3 유사체 MC903(칼시포트리올)의 국소 도포가 홍조 및 벗겨지는 피부를 특징으로 하고, 피부에서 Th2 사이토카인의 증가뿐만 아니라 표피 과형성 및 다양한 세포 유형의 진피 침윤을 수반하고, 혈청 IgE가 증가된, 아토피 피부염과 같은 피부 병변을 유도하는 아토피성 피부염의 비-감염성 피부 염증 마우스 모델에서 조사하였다(Li M et al. Proc Natl Acad Sci USA (2006) Vol. 103(31) pp. 11736-11741; Li M et al. J Invest Dermatol. (2009) Vol. 129(2). pp. 498-502).
8.1 동물
Janvier Labs(프랑스)에서 BALB/c 마우스(암컷, 8주령)를 입수했다. 마우스는 12시간의 명/암 사이클(0700-1900)에 두었다. 온도는 22℃로 유지하였고, 음식과 물은 자유롭게 제공하였다.
8.2. 실험 절차
AD-형 반응을 유도하기 위해, 2 nmol의 MC903(Tocris, 에탄올에 용해됨)을 마우스의 양쪽 귀에 20 ㎕의 부피로 연속 5일 동안 국소 도포하였다. 비-질병 대조군은 같은 양의 에탄올(EtOH)을 투여 받았다.
피부 염증(홍반과 두꺼워짐)의 중증도를 매일 관찰하였다. 귀 두께는 전자 캘리퍼(Mitutoyo)로 측정했다. 염증은 생체내 이미징 기술을 사용하여 추가로 평가하였다. 그 결과, Prosense 680 프로브(1.6 nmol, Perkin Elmer)를 이미징하기 24시간 전에 복강내 경로로 투여하였다. 이미징은 Bruker 생체내 Xtreme 이미징 시스템으로 수행하였다. 심하게 냉각된 4MP CCD 카메라(f-스톱 1.1, 비닝 2Х2, 5초 획득 시간, Ex 630 nm, Em 700 nm)로 이미지를 촬영했다. 해부학적 공동-등록을 위해, 반사 이미지를 촬영했다(f-스톱 2.8, 0.175초 획득 시간). 모든 이미지는 190Х190의 시야로 촬영하였으며, 이미지는 분자 이미징 소프트웨어(Molecular Imaging Software) 버전 7.1(Bruker Biospin, Billerica, MA, USA)을 사용하여 분석하였다. 각 그룹에 대해, 각 마우스에 대해 왼쪽 귀와 오른쪽 귀의 평균값을 사용하여 평균값 및 평균의 표준 오차(sem)를 계산하였다.
희생시, 귀 피부를 형성하는 샘플을 수집하여 파라핀에 포매하기 전에 4% 포름알데히드로 고정시켰다. Sisn'Com 소프트웨어(프랑스)에 의한 이미지 분석을 통해 표피 두께의 조직형태학적 평가를 위해 헤마톡실린과 에오신(H&E stain)으로 4 μm 두께의 조각을 염색하였다. 위에서 아래로 전체 귀를 덮는 귀당 5개의 필드(고출력 필드 Х20)를 측정하고, 귀와 마우스(왼쪽/오른쪽 귀) 당 5개 값을 평균냈다. 항-IL-17C 바이오티닐화 MAB 항체(및 바이오티닐화 MOR03207 이소타입 음성 대조군 항체)를 사용하여 IL-17C의 IHC 염색을 위해 추가 세트의 조직 절편을 준비하였다. 가공 및 염색은 본질적으로 위에 기술한 바와 같이 행해졌다.
귀 피부 샘플 또한 qPCR 또는 ELISA를 사용하여 사이토카인 발현의 분석을 위해 취했다. qPCR 유전자 분석을 위한 귀 조직 조각을 RNALater® 안정화 용액(Ambion)에 담그고, -20℃에서 보관했다. 단백질 수준의 정량을 위한 귀 피부 샘플을 즉시 액체 질소에서 급속 동결시키고, -80℃에서 보관했다. 유전자 발현 분석을 위해, Precellys 균질화기(1.4 mm 세라미드 비드로 채워진 마이크로튜브, 6000 rpm에서 15초의 3사이클 3회)를 사용하여, 조직을 파쇄하고 RNA 용해 액에서 용해시켰다. 제조사 가이드라인(Macherey-Nagel)에 따라 NucleoSpin® RNA 킷트를 사용하여 전체 RNA를 추가로 추출한 후 Applied Biosystems™ 고용량 cDNA 역전사 킷트를 사용하여 300ng을 역전사시켰다. Qiagen의 유전자 특이적 프라이머로 SYBR Green 기술을 사용하여 10배 희석된 cDNA 5 μL를 실시간 정량 PCR 반응에 사용했다. qPCR은 ViiA™ 7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 수행하였다. 유전자 발현은 3가지 상이한 하우스-키핑 유전자(사이클로필린, β-액틴 및 GAPDH)의 발현에 대해 정상화되었고, 2-△Ct 방법을 사용하여 얻은 특정 유전자 발현의 상대적 mRNA 수준으로 표현하였으며, △Ct = Ctgene-Geomean Ct-값(하우스키핑 유전자)이다. 단백질 수준에서의 발현을 정량화하기 위해, 조직을 먼저 파쇄하고, Precellys 균질화기(2.8 mm 금속 비드로 채워진 마이크로튜브, 4℃에서 10분 14000 rpm)를 사용하여 250 μL 용해 완충액(프로테아제 억제제 칵테일(Roche) 및 Halt™ 포스파타제 억제제 칵테일(Pierce)이 보충된, T-PER™ 조직 단백질 추출 시약(Pierce))에서 용해시켰다. 귀 내 TSLP의 양은 R&D System의 TSLP 마우스 DuoSet ELISA 킷트를 사용하여 측정했다. 그 양은 BSA 단백질 표준과 관련하여 쿠마시 단백질 분석 시약(Coomassie Protein Assay Reagent)(Thermo Fisher)을 사용하여 측정한 용해물내 총 단백질 함량으로 표준화했다. 다음 식을 사용하여 계산된 귀 내 사이토카인의 양으로 데이터를 표현하였다: 샘플 내 사이토카인 농도/샘플 내 단백질 농도 Х 총 귀 단백질 함량.
판독값 각각에 대한 치료의 효과의 중요성은 일방 통행 ANOVA를 사용하여 Prism® 소프트웨어로 평가한 후, Dunnett의 다중 비교 사후 테스트 대 MC903+MOR03207 대조군으로 평가하였다: *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
8.3. 아토피성 피부염(예방적) 마우스 모델에서 MAB#1의 효능
MC903 아토피성 피부염 모델에서 MAB#1의 다양한 용량의 효능을 예방 차원에서 평가했다. 간단히 말하면, 5일 연속 양측 귀에 2 nmol MC903(에탄올에 용해됨)을 국소 투여하여 BALB/c 마우스에서 피부 병변을 유도하고; 마우스를 8일째에 희생시켰다. MAB#1을 3회, 즉 MC903 도포하기 3일전, MC903 도포하기 시작할때, 및 MC903 도포한후 4일째에 복강내 투여하였다. 귀 부종, 귀 염증, 표피 과형성, 진피 두께 및 유전자 발현에 대한 영향을 평가하였다. 이소타입 음성 대조군 항체(MOR03207)를 투여한 쥐 그룹을 비교 그룹으로 사용하였다. 덱사메타손(0.5% 메틸 셀룰로스 중 5mg/kg, MC903 도포 첫날부터 구강 경로(p.o.)로 매일 투여)을 활성 비교물질로 사용하였다. 마우스를 같은 그룹으로 무작위로 나누었다(n=10).
실험 과정에서 피부 염증(홍반과 두꺼워짐)의 중증도를 관찰했다. 전체 귀 두께는 실험 과정에서 Mitutoyo 두께 게이지를 사용하여 측정하였다. 염증은 8.2에서 기술된 바와 같이 생체내 이미징 기술을 사용하여 5일째에 추가로 평가하였다.
(비히클 대조군으로서)에탄올은 귀에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, MC903-처리된 귀는 붉어지고 부었다. 2 mg/kg 이상의 투여량으로 MAB#1로 치료하면 귀가 두꺼워지는 것을 유의하게 예방할 수 있었다. MAB#1의 효과는 10 mg/kg의 용량에서 최대였고, 덱사메타손의 효과와 유사했다(도 1). 상기 관찰과 일치하게, 귀 염증(5일째 생체내 이미징에 의해 평가됨)은 MC903-처리된 동물에서 명백하게 증가하였으며, 10 mg/kg의 투여량에서 관찰된 유의한 거의 최대 효과와 함께 MAB#1에 의해 감소되었다(도 2).
MAB#1에 의한 귀 두께의 감소를 확인하기 위해, 8일째에 수집된 귀의 조직 절편을 표피 및 진피 두께의 조직형태학적 평가를 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 전체 귀를 포함하여 귀 당 5개 필드의 값을 위에서 아래로 포착하여 마우스마다 평균화했다. 10 mg/kg 이상의 투여량에서 MAB#1은 표피와 진피층의 두께 증가를 유의하게 막았다(도 3).
8.3.1 유전자 발현에 대한 MAB#1의 효과
MC903 아토피성 피부염과 유사한 피부 염증 모델에서 MAB#1의 효과를 더욱 특성화하기 위해, 다양한 아토피성 피부염-관련 유전자의 발현을 qPCR에 의해 mRNA 수준으로 또는 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 단백질 수준으로 분석했다. MC903 도포에 의해 귀 내 TSLP와 IL-33 단백질 발현 및 혈장내 TARC 수준이 증가하였으며, 10 mg/kg 이상의 투여량으로 MAB#1에 의한 치료시 유의하게 억제되었다(도 4). IL-31(아토피성 피부염의 가려움증과 관련된 사이토카인), Th2-사이토카인 IL-4 및 S100A8/9 및 IFN-γ와 같은 인간 아토피성 피부염에서 상향조절되는 것으로 나타난 다른 유전자들과 같은, MC903-처리 귀에서 상향조절된 여러 다른 유전자들에 대하여 MAB#1에 의해 유사한 억제 효과가 관찰되었다. 그 반대의 경우, MAB#1은 MC903-처리된 귀에서 FLG2의 하향조절을 방지하는 것으로 나타났으며, 이는 장벽 기능을 회복시키는 데 있어서 MAB#1의 잠재적 역할을 시사한다.
8.4 아토피성 피부염 마우스 모델에서 MAB#1의 효능(치료적)
MC903 아토피성 피부염 모델에서 MAB#1의 다양한 용량의 효능을 질병 관련 치료 환경에서 평가했다. 간단히 말해서, BALB/c 마우스에서 2 nmol MC903(에탄올에 용해됨)을 연속 5일간 양측 귀에 국소 투여하여 임의의 치료 시작 전에 피부 병변을 유도하였다. MAB#1은 MC903 피부 도포의 마지막 날(5일째) 및 8일, 12일 및 15일째의 첫 번째 투여와 함께 4회 복강내 투여하였다. 마우스를 16일째에 희생시켰다. 귀의 부종, 귀 염증, 표피 과형성, 진피 두께 및 유전자 발현에 대한 효과를 평가하였다. 또한, 면역 세포(호산구, T 세포 및 비만 세포)의 유입에 미치는 영향도 평가하였다. 이소타입 음성 대조군 항체(MOR03207)를 투여한 마우스 그룹은 비교 그룹으로 사용되었다. 덱사메타손(0.5% 메틸 셀룰로스 중 1 mg/kg, 5일째의 MC903 도포 마지막 날부터 시작하여, 8일째부터 12일째 및 15일째부터 16일째까지 투여)을 활성 비교물질로 사용하였다.
8.4.1 전체 귀 두께와 염증에 대한 MAB#1의 효과
전체 귀 두께는 실험 과정에서 Mitutoyo 두께 게이지를 사용하여 측정하였다. 귀에 대한 MC903의 국소 도포는 (MC903의 비히클 대조군으로서) 에탄올로 처리한 귀에 비해 3일째 귀 두께의 현저한 증가를 나타냈다. 질병 활성은 음성 대조군 항체 MOR03207로 처리된 그룹에서 귀 부종의 지속적인 증가로부터 명백한 바와 같이(도 5), 5일째(즉, 치료 첫날)에 잘 유도되었고, (MC903 도포가 중단되더라도) 계속 진전되었다. MAB#1을 0.4 mg/kg 이상의 투여량으로 처리하면 12일 시점에서 귀의 두꺼워짐이 현저하게 감소했으며, MAB#1의 투여량이 많을수록 강한 효과를 갖고 이전시기의 귀 두께도 유의하게 감소했다(MAB#1의 경우, 8일째에 50 mg/kg, 10일째에 10 및 2 mg/kg의 투여량). 상기 관찰과 일치하여, 12일째에 생체내 이미징(8.2에서 기술된 바와 같이)에 의해 평가된 귀 염증은 음성 대조군 항체로 처리된 동물에서 여전히 증가되었고, 모든 투여량에서 MAB#1에 의해 유의하게 감소되었으며, 2 mg/kg의 투여량으로 투여함으로써 최대 효과가 관찰되었다(도 6).
8.4.2 귀 표피/진피 두께에 대한 MAB#1의 효과
MAB#1에 의한 귀 두께의 감소를 확인하기 위해, 16일째에 수집된 귀의 조직 절편을 표피 및 진피 두께의 조직형태학적 평가를 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 2 mg/kg 이상의 투여량에서 MAB#1은 전체 귀 두께 측정에 따라 표피와 진피층의 두께 증가를 크게 감소시켰다(도 7).
8.4.3. 진피 세포 침투에 대한 MAB#1의 효과
본 발명자들은 MC903 아토피성 피부염 모델에서 MAB#1이 질병 과정에 미치는 효과를 더 구체적으로 특성화하기 위해 세포 침투에 대한 효과를 평가했다. 보다 구체적으로, 본 발명자들은 호산구성 퍼옥시다제, T 세포 마커 CD3 및 비만 세포 트립타제를 검출하는 각각의 항체로 염색된 영역의 면역조직화학법(IHC) 및 이후의 정량화에 의한 호산구, T-림프구 및 비만 세포에 대한 효과를 평가하였다(상세한 설명은 Marsais, 2016 참조). 증가된 염증 및 귀 두께에 따라, 호산구, T 세포 및 덜 비만한 세포의 침윤은 MC903에 의해 질병 활성이 유도된 마우스의 귀에서 여전히 16일째 현저했다. MAB#1의 치료는 검사된 세 가지 세포 유형 모두의 피부 침윤을 감소시켰다(도 8). 침윤된 호산구와 T 세포 수가 현저하게 감소한 것은 50 mg/kg의 더 높은 투여량으로 시험한 모든 MAB#1 투여량에서 관찰되었으며, 효과가 더 강해질수록 이들 세포 유형의 유입을 덱사메타손의 효과에 필적하는 수준으로 감소시켰다. 비만 세포 침윤에 대한 효과는 일반적으로 약했지만, 여전히 유의했다: 50 및 10 mg/kg의 고용량에서 MAB#1에 의한 유입이 현저히 감소되었다.
8.4.4 유전자 발현에 대한 MAB#1의 효과
8개의 질병-관련 유전자에 대한 qPCR에 의해, 또는 8.2에서 기술된 바와 같이 귀에서 생성된 TSLP 및 IL-33 및 혈장내 TARC에 대한 ELISA에 의해, 16일째에 수집된 귀 피부 샘플 또는 혈장에서 발현을 분석하였다.
EtOH-처리된 비-질병 대조군 마우스와 MC903을 처음 5일간 도포하여 질병이 유도된 마우스 사이의 분석된 대부분의 유전자들에 대해서는 유의미한 차별된 발현이 관찰되지 않았다. IL-33 단백질과 IL-4, S100A9 및 IFN-γ mRNA 발현 수준만이 여전히 증가했다. 이들 유전자(IFN-γ 제외)에 대한 증가된 발현 수준은 모든 투여량 수준에서 도 9에 도시된 바와 같이 MAB#1 처리에 의해 감소되었다.
8.5. 결과
MAB#1은 MC903 모델에서 아토피성 피부염과 유사한 피부 염증의 생성을 막았으며, 예방적으로 3Х10 mg/kg 복강내(ip) 투여될때 표피 및 진피 두꺼워짐, 염증 및 유형 2 T 헬퍼 세포(Th2)-유사 유전자 발현에 유의미한 영향을 미쳤다. 전체 귀 두께에 대한 유의한 영향은 이미 3Х2 mg/kg(복강내)의 투여량으로 이 모델에서 관찰되었다. 또한 치료용 MC903 모델에서 MAB#1은 피부 염증을 개선했다. 전체 귀 두께, 표피 비후, 염증 및 호산구 및 T 세포 유입에 대한 상당한 치료 효과가 4Х0.4 mg/kg(복강내)의 투여량에서, 4Х2 내지 10 mg/kg(복강내)의 투여량까지 관찰되었다.
실시예 9: 아토피성 피부염의 Flaky Tail 마우스 모델
Flaky Tail 모델에서 MAB#1 항체의 효능을 평가했다. Flaky Tail 마우스는 Flg와 Matt(Mattma/maFlgft/ft) 유전자에서 돌연변이를 일으켜 피부 장벽 기능이상을 일으킨다. 이 마우스는 Th2/Th17 염증 표현형이 혼합된 아토피 및 진행성 피부염을 자발적으로 발생시키고, 인간의 AD의 주요 특징을 재현한다.
9.1. 동물 및 실험 절차
유사유전자형 C57BL/6J 배경에 Flaky Tail(Mattma/maFlgft/ft) 마우스는 Fallon et al (2009) Nat Genet. 41(5): 602-608 및 Saunders et al (2013) J Allergy Clin Immunol 132(5): 1121-1129에 설명된대로 사용하였다. 9-10주령 암컷 Flaky Tail 마우스를 4개의 그룹(그룹 당 8마리의 마우스)으로 무작위 그룹핑하고, 다음과 같이 6주 동안 치료하였다:
- 그룹 I: 이소타입 음성 대조군 항체(MOR03207)(30 mg/kg, 복강내 주 2회 Х 6주)
- 그룹 II: MAB#1(3 mg/kg, 복강내 주 2회 Х 6주)
- 그룹 III: MAB#1(30 mg/kg, 복강내
주 2회 Х 6주)
- 그룹 IV: 활성 비교물질로서 덱사메타손 2mg/kg(복강내 주 2회 Х 6주)
Saunders et al (2013) J Allergy Clin Immunol 132(5): 1121-1129에 기술된 바와 같이, NC/Nga 마우스 모델의 피부 염증 평가로부터 적응된 거시적인 진단 기준을 사용하여 AD-유사 피부 염증의 중증도를 스코어링하였다. 간단히 말하자면, 홍반, 벗겨짐 및 스케일링의 징후에 점수 시스템(0: 없음, 1: 경미함, 2: 중간, 3: 뚜렷함)을 적용했다. 각 마우스의 총 점수(최대 9)는 세 가지 매개 변수 각각에 대한 개별 점수의 합으로부터 계산되었다.
눈꺼풀 피부의 습진 병변의 발생은 연구가 끝날 때 모니터링하였고, 안검염은 그 중증도에 대해 별도로 스코어링하였다(0: 정상, 1: 눈꺼풀 홍반 및/또는 부종, 2: 눈꺼풀 홍반, 부종 및 스케일링, 3: 눈꺼풀 홍반, 부종, 스케일링, 짓무름). 각 마우스의 최대 안검염 점수(양안의 평균)는 3이다.
9.2. AD의 자발적 및 만성 Flaky Tail 마우스 모델에서 MAB#1의 효능
피부 염증의 임상적 스코어링은 Flaky Tail 마우스가 이미 치료 시작시 자발적인 습진과 유사한 피부염의 징후를 보였고, 치료되지 않은 동물에서 6주간의 추적 관찰 기간 동안 명백한 피부염으로 더 진행되었음을 나타낸다. MAB#1에 의한 치료는 30 mg/kg의 최고 시험 투여량에서 관찰된 덱사메타손의 효과에 필적하는 상당한 효과로 진행을 감소시킨다(도 10). MAB#1 항체의 유사한 효과는 치료 종료시 안검염 수준에서 관찰된다(도 11).
SEQUENCE LISTING
<110> MORPHOSYS AG
<120> ANTIBODIES FOR IL-17C
<130> MS248/PCT
<140> EP 16156582.5
<141> 2016-02-19
<150> EP 16156651.8
<151> 2016-02-22
<150> EP 16156651.8
<151> 2016-02-22
<160> 71
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 197
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Leu Leu Pro Gly Leu Leu Phe Leu Thr Trp Leu His Thr Cys
1 5 10 15
Leu Ala His His Asp Pro Ser Leu Arg Gly His Pro His Ser His Gly
20 25 30
Thr Pro His Cys Tyr Ser Ala Glu Glu Leu Pro Leu Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Pro His Leu Leu Ala Arg Gly Ala Lys Trp Gly Gln Ala Leu Pro Val
50 55 60
Ala Leu Val Ser Ser Leu Glu Ala Ala Ser His Arg Gly Arg His Glu
65 70 75 80
Arg Pro Ser Ala Thr Thr Gln Cys Pro Val Leu Arg Pro Glu Glu Val
85 90 95
Leu Glu Ala Asp Thr His Gln Arg Ser Ile Ser Pro Trp Arg Tyr Arg
100 105 110
Val Asp Thr Asp Glu Asp Arg Tyr Pro Gln Lys Leu Ala Phe Ala Glu
115 120 125
Cys Leu Cys Arg Gly Cys Ile Asp Ala Arg Thr Gly Arg Glu Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Asn Ser Val Arg Leu Leu Gln Ser Leu Leu Val Leu Arg Arg
145 150 155 160
Arg Pro Cys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Leu Pro Thr Pro Gly Ala Phe
165 170 175
Ala Phe His Thr Glu Phe Ile His Val Pro Val Gly Cys Thr Cys Val
180 185 190
Leu Pro Arg Ser Val
195
<210> 2
<211> 194
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Met Ser Leu Leu Leu Leu Gly Trp Leu Pro Thr Gly Met Thr His Gln
1 5 10 15
Asp Pro Pro Ser Trp Gly Lys Pro Arg Ser His Arg Thr Leu Arg Cys
20 25 30
Tyr Ser Ala Glu Glu Leu Ser His Gly Gln Ala Pro Pro His Leu Leu
35 40 45
Thr Arg Ser Ala Arg Trp Glu Gln Ala Leu Pro Val Ala Leu Val Ala
50 55 60
Ser Leu Glu Ala Thr Gly His Arg Arg Gln His Glu Gly Pro Leu Ala
65 70 75 80
Gly Thr Gln Cys Pro Val Leu Arg Pro Glu Glu Val Leu Glu Ala Asp
85 90 95
Thr His Glu Arg Ser Ile Ser Pro Trp Arg Tyr Arg Ile Asp Thr Asp
100 105 110
Glu Asn Arg Tyr Pro Gln Lys Leu Ala Val Ala Glu Cys Leu Cys Arg
115 120 125
Gly Cys Ile Asn Ala Lys Thr Gly Arg Glu Thr Ala Ala Leu Asn Ser
130 135 140
Val Gln Leu Leu Gln Ser Leu Leu Val Leu Arg Arg Gln Pro Cys Ser
145 150 155 160
Arg Asp Gly Thr Ala Asp Pro Thr Pro Gly Ser Phe Ala Phe His Thr
165 170 175
Glu Phe Ile Arg Val Pro Val Gly Cys Thr Cys Val Leu Pro Arg Ser
180 185 190
Thr Gln
<210> 3
<211> 197
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 3
Met Thr Leu Leu Pro Gly Leu Leu Phe Leu Thr Trp Leu His Ala Cys
1 5 10 15
Leu Ala His Gln Asp Pro Phe Leu Arg Gly His Pro His Thr His Gly
20 25 30
Thr Pro Arg Cys Tyr Ser Ala Glu Glu Leu Pro Leu Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Pro His Leu Leu Ala Arg Gly Ala Lys Trp Gly Gln Ala Leu Pro Val
50 55 60
Ala Leu Val Ser Ser Leu Glu Ala Ala Gly His Arg Arg Arg His Asp
65 70 75 80
Arg Pro Ser Ala Ala Thr Gln Cys Pro Val Leu Arg Pro Glu Glu Val
85 90 95
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115 120 125
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20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Tyr Tyr Phe Leu Pro Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> DNA
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polynucleotide"
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cagagcgccc tgacccagcc agccagcgtt agcggtagcc caggccagag cattaccatt 60
agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc agctataacc tggttagctg gtatcagcag 120
catccgggca aagccccgaa actgatgatc tatgaaggca gcaaacgccc gagcggcgtt 180
agcaaccgct ttagtggcag caaaagcggc aacaccgcca gcctgaccat tagcggcctg 240
caagccgaag acgaagccga ttattactgc gcaagtcggg gaagccgtcg tgtgctgtat 300
gtttttggcg gcggtaccaa gctgaccgtg ctgggccag 339
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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polynucleotide"
<400> 32
caggtgcagc tggtggaaag cggcggtggc ctggtgaaac caggcggtag cctgcgcctg 60
agctgcgccg ccagcggctt tacctttagc gatcattaca ttagctggat tcgccaggcc 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttagctat attagcagca gtggcagcac cacctattac 180
gccgagagcg tgaaaggccg ctttaccatt agccgcgata acgccaaaaa cagcctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg ggccgaagat accgccgtgt attattgcgc gcgacaatcc 300
tactatttcc tgccttattt cgacgtttgg ggccagggca ccctggttac tgtctcgagc 360
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<212> DNA
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gactacgcaa tgcat 15
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tacataggtg gcgtgggtga ggggacacaa tatgcagaga gcgtgaaagg t 51
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ggtttcgcaa tccgttatta tggatttgat tat 33
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ggcttcacag tgtccgacta c 21
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ggtggcgtgg gtgagggg 18
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ggtttcgcaa tccgttatta tggatttgat tat 33
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<211> 33
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agcggcgaca aactgggcga caaatacgcc tac 33
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caggatagca aacgcccgag c 21
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caggttttca ctttcccgct ggttactact 30
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Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Phe Thr Phe Pro Leu Val Thr
85 90 95
Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Gly Gly Val Gly Glu Gly Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ile Arg Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 44
<211> 642
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polynucleotide"
<400> 44
agctatgaac tgacccagcc gccgagcgtt agcgttagcc caggccagac cgccagcatt 60
acctgtagcg gcgacaaact gggcgacaaa tacgcctact ggtatcagca gaaaccgggc 120
cagagcccgg tgctggttat ctatcaggat agcaaacgcc cgagcggcat tccagaacgc 180
tttagcggca gcaacagcgg caacaccgcc accctgacca ttagcggcac ccaggccgaa 240
gacgaagccg attattactg ccaggttttc actttcccgc tggttactac tgtgtttggc 300
ggcggtacca agctgaccgt gctgggccag cccaaagccg cccctagcgt gaccctgttc 360
cccccaagca gcgaggaact ccaggccaac aaggccaccc tcgtgtgcct gatcagcgac 420
ttctaccctg gcgccgtgac cgtggcctgg aaggccgata gcagccctgt gaaggccggc 480
gtggaaacca ccacccccag caagcagagc aacaacaaat acgccgccag cagctacctg 540
agcctgaccc ccgagcagtg gaagtcccac agatcctaca gctgccaggt cacacacgag 600
ggcagcaccg tggaaaagac cgtggccccc accgagtgca gc 642
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<212> DNA
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<400> 45
gaagtgcagc tgctggaaag cggtggcggt ctggtgcagc caggtggtag cctgcgcctg 60
agctgtgccg caagcggctt cacagtgtcc gactacgcaa tgcattgggt gcgccaagca 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggtgagttac ataggtggcg tgggtgaggg gacacaatat 180
gcagagagcg tgaaaggtcg ctttaccatt agtcgcgata acagcaaaaa caccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg ggcagaagat accgcagttt attattgcgc gcgtggtttc 300
gcaatccgtt attatggatt tgattattgg ggccagggca ccctggttac tgtctcgagc 360
gcgtcgacca aaggccccag cgtgttccct ctggccccca gcagcaagag cacctctggc 420
ggaacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgccctgac cagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtaca gcctgagcag cgtcgtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacacaaagg tggacaagcg ggtggaaccc 660
aagagctgcg acaagaccca cacctgtccc ccctgccctg cccctgaact gctgggaggc 720
ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagcct aaggacaccc tgatgatcag ccggaccccc 780
gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gtttaattgg 840
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac 900
agcacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa 960
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa aaccatcagc 1020
aaggccaaag gccagccccg cgagccccag gtgtacacac tgccccctag ccgggaagag 1080
atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctcgtgaagg gcttctaccc cagcgacatt 1140
gccgtggaat gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200
ctggacagcg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga ccgtggacaa gagccggtgg 1260
cagcagggca acgtgttcag ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320
cagaagtccc tgagcctgag ccccggcaag 1350
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<211> 18
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agcgatcatt acattagc 18
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 47
tatattagca gcagtggcag caccacctat tacgccgaga gcgtgaaagg c 51
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 48
caatcctact atttcctgcc ttatttcgac gtt 33
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<212> DNA
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ggctttacct ttagcgatca t 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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agcagcagtg gcagcacc 18
<210> 51
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caatcctact atttcctgcc ttatttcgac gtt 33
<210> 52
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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accggcacca gcagcgacgt gggcagctat aacctggtta gc 42
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaaggcagca aacgcccgag c 21
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<212> DNA
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gcaagtcggg gaagccgtcg tgtgctgtat gtt 33
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Arg Gly Ser Arg
85 90 95
Arg Val Leu Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Tyr Tyr Phe Leu Pro Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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cagagcgccc tgacccagcc agccagcgtt agcggtagcc caggccagag cattaccatt 60
agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc agctataacc tggttagctg gtatcagcag 120
catccgggca aagccccgaa actgatgatc tatgaaggca gcaaacgccc gagcggcgtt 180
agcaaccgct ttagtggcag caaaagcggc aacaccgcca gcctgaccat tagcggcctg 240
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gtttttggcg gcggtaccaa gctgaccgtg ctgggccagc ccaaagccgc ccctagcgtg 360
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agctacctga gcctgacccc cgagcagtgg aagtcccaca gatcctacag ctgccaggtc 600
acacacgagg gcagcaccgt ggaaaagacc gtggccccca ccgagtgcag c 651
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gactacgcta tgcac 15
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tatatcggcg gcgtgggcga gggcacccag tacgctgagt ctgtgaaggg c 51
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ggcttcgcca tccggtacta cggcttcgac tac 33
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ggcttcaccg tgtccgacta c 21
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ggcggcgtgg gcgagggc 18
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ggcttcgcca tccggtacta cggcttcgac tac 33
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tccggcgaca agctgggcga taagtacgcc tac 33
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caggactcca agcggccctc c 21
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caggtgttca ccttccccct ggtcaccacc 30
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acctgttccg gcgacaagct gggcgataag tacgcctact ggtatcagca gaagcccggc 120
cagtcccccg tgctggtcat ctaccaggac tccaagcggc cctccggcat ccctgagcgg 180
ttctccggct ccaactccgg caacaccgcc accctgacca tctccggcac ccaggccgag 240
gacgaggccg actactactg ccaggtgttc accttccccc tggtcaccac cgtgttcggc 300
ggaggcacca agctgaccgt gctgggccag 330
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cctggcaagg gcctggaatg ggtgtcctat atcggcggcg tgggcgaggg cacccagtac 180
gctgagtctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcttc 300
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tcctacgagc tgacccagcc cccctccgtg tccgtgtctc ctggccagac cgcctccatc 60
acctgttccg gcgacaagct gggcgataag tacgcctact ggtatcagca gaagcccggc 120
cagtcccccg tgctggtcat ctaccaggac tccaagcggc cctccggcat ccctgagcgg 180
ttctccggct ccaactccgg caacaccgcc accctgacca tctccggcac ccaggccgag 240
gacgaggccg actactactg ccaggtgttc accttccccc tggtcaccac cgtgttcggc 300
ggaggcacca agctgaccgt gctgggccag cctaaggccg ctccctccgt gaccctgttc 360
cccccatcct ccgaggaact gcaggccaac aaggccaccc tggtctgcct gatctccgac 420
ttctaccctg gcgccgtgac cgtggcctgg aaggccgaca gctctcctgt gaaggccggc 480
gtggaaacca ccaccccctc caagcagtcc aacaacaaat acgccgcctc ctcctacctg 540
tccctgaccc ccgagcagtg gaagtcccac cggtcctaca gctgccaggt cacacacgag 600
ggctccaccg tggaaaagac cgtggcccct accgagtgct cc 642
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gaggtgcagc tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccgtgtcc gactacgcta tgcactgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggaatg ggtgtcctat atcggcggcg tgggcgaggg cacccagtac 180
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gccatccggt actacggctt cgactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtctagc 360
gcctccacca agggcccctc cgtgttccct ctggccccct ccagcaagtc cacctctggc 420
ggcaccgctg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgccctgac ctccggcgtg cacaccttcc ctgccgtgct gcagtcctcc 540
ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccctcca gctctctggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaaccc 660
aagtcctgcg acaagaccca cacctgtccc ccctgccctg cccctgaact gctgggcgga 720
ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 780
gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 840
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac 900
tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa 960
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgaaaa gaccatctcc 1020
aaggccaagg gccagccccg cgagccccag gtgtacacac tgccccctag ccgggaagag 1080
atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctggtcaagg gcttctaccc ctccgacatt 1140
gccgtggaat gggagtccaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200
ctggactccg acggctcatt cttcctgtac tccaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg 1260
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cagaagtccc tgtccctgag ccccggcaag 1350
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caggtgcagc tggtggaaag cggcggtggc ctggtgaaac caggcggtag cctgcgcctg 60
agctgcgccg ccagcggctt tacctttagc gatcattaca ttagctggat tcgccaggcc 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttagctat attagcagca gtggcagcac cacctattac 180
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tactatttcc tgccttattt cgacgtttgg ggccagggca ccctggttac tgtctcgagc 360
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tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac 900
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Claims (15)
- IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 항체 단편이 하기를 포함하는 항체와 교차-경쟁하는, 항체 또는 항체 단편:
(a) SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
(b) SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역. - IL-17C에 특이적인 항체 또는 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 항체 단편이 하기를 포함하는, 항체 또는 항체 단편:
(a) SEQ ID No.: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역, 또는
(b) SEQ ID No.: 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역. - 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 하기를 포함하는, 항체 또는 항체 단편:
(a) SEQ ID No.: 7의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 8의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 9의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 13의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 14의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 15의 LCDR3 영역, 또는
(b) SEQ ID No.: 20의 HCDR1 영역, SEQ ID No.: 21의 HCDR2 영역, SEQ ID No.: 22의 HCDR3 영역, SEQ ID No.: 26의 LCDR1 영역, SEQ ID No.: 27의 LCDR2 영역 및 SEQ ID No.: 28의 LCDR3 영역. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 인간 IL-17C에 특이적인, 항체 또는 항체 단편. - 제4항에 따른 단리된 항체 또는 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 항체 단편이 인간 IL-17C, 사이노몰구스 IL-17C 및 마우스 IL-17C에 특이적인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 인간, 인간화 또는 키메라 항체 또는 항체 단편인, 항체 또는 항체 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 SEQ ID No.: 17의 중쇄 또는 SEQ ID No.: 16의 경쇄를 포함하는, 항체 또는 항체 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 SEQ ID No.: 30의 중쇄 또는 SEQ ID No.: 29의 경쇄를 포함하는, 항체 또는 항체 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 단리된 항체 또는 항체 단편인, 항체 또는 항체 단편. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항체 단편이 재조합 항체 또는 항체 단편인, 항체 또는 항체 단편. - 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산 서열 또는 다수의 핵산 서열을 포함하는 핵산 조성물.
- 제12항의 핵산 서열 또는 다수의 핵산 서열을 포함하는 벡터 또는 다수의 벡터를 포함하는 벡터 조성물.
- 제13항의 벡터 조성물을 포함하는 세포.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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