KR20200098626A - 항체 약물 접합체 중간체의 제조 방법 - Google Patents

항체 약물 접합체 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 통상적인 기술에 비해, 본 개시에 의해 제공된 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법은 약물 모이어티가 반응의 마지막 단계에 포함되므로, 약물 모이어티, 예를 들면, MMAD/MMAE 또는 MMAF, 등의 공급 손실을 유의성 있게 감소시켜, 그에 의해 생산비용을 효과적으로 감소시키고, 또한 생산 효율성을 증가시킨다. 또한, 본 개시에 의해 제공되는 방법은 단순하고, 환경 친화적이며, 대규모 산업화에 적합하다.

Description

항체 약물 접합체 중간체의 제조 방법
본 발명은 약제 제조(pharmaceutical preparation) 분야, 구체적으로, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
항체-약물 접합체(ADC로 약칭됨)는 3개의 구성요소: 항체, 링커 및 약물로 구성된 항-종양 약물의 클래스(class)이다. 항체에 결합되는 약물의 개수(약물-항체 비(drug-antibody ratio), DAR)가 항체-약물 접합체의 균질성(homogeneity)을 결정한다. 결합된 약물의 과도한 개수는 불안정한 약력학, 증가된 약물 대사, 감소된 반감기, 및 증가된 전신 독성을 초래할 것이다.
DAR 값은 주로 링커에 의해 결정된다. 고전적인 ADC는 2개의 커플링 방법을 갖는다: 하나는 아미노 커플링(amino coupling)이고, 나머지 하나는 티올 커플링(thiol coupling)이며, 이 방법이 현재 가능 일반적으로 사용되는 커플링 방법이다. 아미노 커플링은 약물을 링커를 통해 항체의 라이신 잔기에 커플링하는 것이다. 하나의 항체에 80개의 라이신이 있고, 그 중 30개의 라이신이 연결될 수 있는 경우, 라이신 커플링에 의해 형성되는 ADC는 0 내지 30의 DAR 값을 갖고, 산물 균질성은 매우 열등하다. 티올 커플링은 먼저 항체 중 사슬간 이황화 결합(interchain disulfide bond)을 개방하여 유리 시스테인(Cys) 잔기를 생성하고, 시스테인 잔기와 쌍을 이룰 수 있는 링커-약물 복합체에 커플링시킨다. 단일 항체는 단지 4쌍의 사슬간 이황화 결합을 갖기 때문에, 사슬간 이황화 결합이 모두 개방된 후 8개의 유리 시스테인 잔기들이 생성될 것이다. 따라서, 시스테인 잔기 커플링에 의해 형성된 ADC는 0 내지 8의 DAR 값을 갖는다. 티올 커플링이 항체당 결합(linkage)의 개수를 보다 우수하게 조절할 수 있으나, 이황화 결합의 절단이 항체의 안정성을 크게 감소시킨다.
현재, 고전적인 아미노 커플링 및 티올 커플링 외에, 새로운 커플링 방법, 브릿징 커플링(bridging coupling)이 있다. 브릿징 커플링 방법은 티올 커플링에 기반하여 개발된 신규한 커플링 방법으로, 링커가 항체 상의 2개의 유리 티올기에 동시에 커플링되고, 이 방식으로 생성된 항체-약물 접합체의 DAR 값은 0 내지 4이다. 브릿징 커플링에 의해 항체에 공유결합에 의해 결합될 수 있는 다양한 링커가 중국 특허 공개 CN107921030A에 개시되고, 이 문헌은 명세서의 제42면에 하기에 표시된 바와 같은 항체-약물 접합체의 중간체(Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE)(Py는 트리아크릴로일헥사히드로 트리아진이고, 그의 CAS는 959-52-4이며, J&K Scientific 및 Nanjing Chemlin Chemical Industry Co., Ltd.로부터 입수가능함)를 개시한다.
Figure pct00001
또한, 약물이 MMAD(데메틸돌라스타틴(Demethyldolastatin))인 항체-약물 접합체의 중간체 (Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD)를 제조하는 방법도 이 특허 출원의 제32면에 개시된다:
Figure pct00002
이 방법은 Val-Cit-PAB와 약물(MMAD)의 1차 커플링에 의한 Val-Cit-PAB-MMAD 접합체의 형성, 및 Py-MAA와의 반응에 의한 항체-약물 접합체 중간체 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 형성을 포함한다. 항체-약물 접합체에서 사용되는 약물(예를 들면, MMAD/MMAE 또는 MMAF, 등)의 높은 가격 및 전술된 방법을 이용한 약물의 제조에서의 큰 공급 손실(feed loss) 때문에, 생산 비용이 높아서, 이 방법은 산업적 대량 생산에 적합하지 않다.
요약
본 개시는 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법을 제공하고, 구체적으로, 링커 및 약물 모이어티를 포함하는 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 항체-약물 접합체의 중간체는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D이고, 중간체에서 Py-MAA-Val-Cit-PAB는 링커이고, D는 약물 모이어티(drug moiety)를 나타낸다. 상기 방법은 하기 반응들을 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00003
또한, 제조 방법은 하기 반응 절차를 포함한다:
반응 A: 용매에 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH를 용해시키고, 비스(4-니트로페닐)카르보네이트를 첨가하고, 용해될 때까지 또는 용액이 약간 탁해질 때까지 교반하고, 그 후, 유기 염기를 첨가하고;
반응 B: 반응 A의 종료 후, 트리아졸 촉매, 약물 모이어티 D, 및 유기 염기를 첨가하고, 반응의 완료 후에, 정제를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D를 수득한다. 바람직하게는, 분취-HPLC(prep-HPLC)가 정제를 위해 이용된다.
또한, 상기 약물 모이어티 D는 아우리스타틴계(auristatin class) 세포독성제, 안트라마이신계(anthramycin class) 세포독성제, 안트라사이클린계(anthracycline class) 세포독성제, 또는 푸로마이신계(puromycin class) 세포독성제이다.
바람직하게는, 상기 아우리스타틴계 세포독성제는 MMAE, MMAF, MMAD 및 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 안트라마이신계 세포독성제는 안트라마이신이며; 상기 안트라사이클린계 세포독성제는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 및 미톡산트론으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 푸로마이신계 세포독성제는 푸로마이신이다.
바람직하게는, 상기 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D는 하기 식 1 내지 11에 의해 표시된 구조를 갖는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
.
또한, 상기 용매는 극성 용매(polar solvent) 및/또는 비-극성 용매(non-polar solvent)이다. 상기 극성 용매는 DMF, DMA 및 NMP로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 비-극성 용매는 디클로로메탄 및 사염화탄소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
또한, 상기 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개이다.
또한, 상기 트리아졸 촉매는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 및 에틸 1-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸이다.
또한, 상기 반응 A의 반응 온도는 5 내지 35℃이고, 반응 지속시간(reaction duration)은 2 내지 10시간이다.
바람직하게는, 상기 반응 A에서, 반응 시스템의 온도를 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트의 첨가 전에 5 내지 15℃의 범위, 더 바람직하게는 10℃로 조절한다.
바람직하게는, 상기 반응 A에서, 반응 시스템의 온도를 상기 유기 염기의 첨가 후에, 20 내지 35℃의 범위, 바람직하게는 30℃로 조절한다.
또한, 상기 반응 B의 반응 온도는 5 내지 30℃의 범위이고, 반응 지속시간은 15 내지 48시간이다.
바람직하게는, 상기 반응 B에서, 반응 시스템의 온도를 상기 트리아졸 촉매의 첨가 전에 5 내지 15℃의 범위, 바람직하게는 10℃로 조절한다.
바람직하게는, 상기 반응 B에서, 반응 시스템의 온도를 상기 유기 염기의 첨가 후에 15 내지 30℃의 범위, 바람직하게는 20℃로 조절한다. 또한, 상기 반응 A에서, Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 및 유기 염기의 몰비는 1: 1-5: 1-3이다.
또한, 상기 반응 B에서, 상기 트리아졸 촉매, MMAE, 유기 염기 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH의 몰비는 1-3: 1-3: 1.5-30: 1이다.
또한, 본 개시는 그의 구조가 하기 식 (2)에 의해 표시되는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAF인 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00015
.
또한, 본 개시는 그의 구조가 하기 식 (3)에 의해 표시되는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD인 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00016
.
또한, 본 개시는 하기 식 (4)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00017
.
또한, 본 개시는 하기 식 (5)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00018
.
또한, 본 개시는 하기 식 (6)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00019
.
또한, 본 개시는 하기 식 (7)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00020
.
또한, 본 개시는 하기 식 (8)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00021
.
또한, 본 개시는 하기 식 (9)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00022
.
또한, 본 개시는 하기 식 (10)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00023
.
또한, 본 개시는 하기 식 (11)에 의해 표시되는 구조를 갖는, 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위해 전술된 제조 방법들 중 하나를 이용하는 것을 제공한다:
Figure pct00024
.
일부 특정한 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들:
반응 A: DMF에 Py-MAA-Val-Cit-PAB를 용해시키고, 비스(p-니트로페닐)카르보네이트를 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민을 점적(dropwise) 하기 전에, 그들이 용해될 때까지 또는 약간 탁해질 때까지 교반하고, 분리하고, 정제하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP를 수득하는 단계;
반응 B: DMF에 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP를 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸, MMAE, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘을 첨가하고, 반응의 완료 후에 분취-HPLC(pre-HPLC) 정제를 수행하여 식 (1)에 의해 표시되는 화합물 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE를 수득하는 단계;를 포함하고
Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP의 구조는 하기에 표시된다:
Figure pct00025
.
또한, 전술된 반응 과정의 분리 및 정제는 하기와 같을 수 있다:
(1) 반응 A의 반응 용액을 원심분리하여 상층액을 수득하는 단계;
(2) 용매 1을 상기 상층액에 첨가하고, 잘 교반하는 단계;
(3) 용매 2를 0 내지 10℃에서 점적하고, 잘 교반하는 단계;
(4) 석션(suction) 하에 여과하여, 필터 케이크(filter cake)를 수득하는 단계;
(5) 상기 필터 케이크를 용매 3과 용매 4의 혼합 용액에 재-용해시키는 단계;
(6) 결과적으로 수득된 용액을 0 내지 10℃에서 용매 5에 점적하고, 교반하는 단계;
(7) 석션 하에 여과시켜, 정제된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP인 황백색(off-white) 분말을 수득하는 단계.
전술된 과정에서, 상기 용매 1은 중간 극성 용매(moderately polar solvent), 바람직하게는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올, 메틸 터트-부틸 에테르, 등으로 구성된 군으로부터 선택된 용매이고, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이며;
상기 용매 2는 약한 극성 용매(weakly polar solvent), 바람직하게는 페트롤리움 에테르(petroleum ether), n-헥산, n-펜탄, 시클로헥산 등으로 구성된 군으로부터 선택된 용매이고, 가장 바람직하게는 페트롤리움 에테르이며;
상기 용매 3 및 4는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP를 용해시키기에 용이한 용매, 바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 메탄올, 에탄올 등으로 구성된 군으로부터 선택된 용매이고, 가장 바람직하게는 아세트산 및 메탄올이고;
상기 용매 5는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP가 난용성인(poorly soluble) 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 물 등으로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 물이다.
용매 1, 용매 2, 용매 3, 및 용매 4 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB의 부피/중량비는 40-100: 80-200: 5-15: 1-3: 15-30: 1이다.
일부 특정한 구체예에서, 전술된 분리 및 정제는 하기와 같이 수행될 수 있다:
(1) 중간체 산물 A를 원심분리하여 상층액을 수득하는 단계;
(2) 상기 상층액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 잘 교반하는 단계;
(3) 0 내지 10℃에서 페트롤리움 에테르를 점적하고, 잘 교반하는 단계;
(4) 석션 하에 여과시키고, 필터 케이크를 채취하는 단계;
(5) 상기 필터 케이크를 아세트산과 메탄올의 혼합 용액에 재-용해시키는 단계;
(6) 0 내지 10℃에서 정제수를 점적하고, 교반하는 단계;
(7) 석션 하에 여과시켜, 정제된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP인 황백색(off-white) 분말을 수득하는 단계.
중국 특허 공개 CN107921030A에 의해 명세서의 제43면에 개시된 항체-약물 접합체의 중간체(Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD)를 제조하는 방법과 비교하여, 본 개시에 의해 제공된 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법은 약물 모이어티가 반응의 마지막 단계에 관여되므로 약물 모이어티 (예를 들면, MMAD/MMAE 또는 MMAF, 등)에 대한 공급 손실을 유의성 있게 감소시키고, 그에 의해 생산 비용을 효과적으로 감소시키고, 생산 효율성을 증가시킨다. 또한, 본 개시에 의해 제공되는 방법은 간단하고, 환경 친화적이며, 대규모 산업화에 적합하다.
약어
약어 구조/영문명칭
Py
Figure pct00026

트리아크릴로일헥사히드로 트리아진
(Triacryloylhexahydro triazine)
Py-MAA
Figure pct00027

트리아크릴로일헥사히드로 트리아진-메르캅토아세트산
(Triacryloylhexahydro triazine-mercaptoacetic acid)
Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH
Figure pct00028

트리아크릴로일헥사히드로 트리아진-메르캅토아세트산-발린-시트룰린-p-아미노벤질 알코올
(Triacryloylhexahydro triazine-mercaptoacetic acid-valine-citrulline-p-aminobenzyl alcohol)
Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP
Figure pct00029
트리아크릴로일헥사히드로 트리아진-메르캅토아세트산-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐-p-니트로페닐 에스테르
(Triacryloylhexahydro triazine-mercaptoacetic acid-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl-p-nitrophenyl ester)
Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE
Figure pct00030
트리아크릴로일헥사히드로 트리아진-메르캅토아세트산-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 모노메틸 아우리스타틴 E
(Triacryloylhexahydro triazine-mercaptoacetic acid-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl Monomethyl auristatin E)
MMAE
Figure pct00031
MMAD
Figure pct00032
MMAF
Figure pct00033
NPC
Figure pct00034

비스(4-니트로페닐) 카르보네이트
(Bis(4-nitrophenyl) carbonate)
안트라마이신
(Anthramycin)
Figure pct00035
다우노루비신
(Daunorubicin)
Figure pct00036
독소루비신
(Doxorubicin)
Figure pct00037
에피루비신
(Epirubicin)
Figure pct00038
이다루비신
(Idarubicin)
Figure pct00039
발루비신
(Valrubicin)
Figure pct00040
미톡산트론
(Mitoxantrone)
Figure pct00041
푸로마이신(puromycin)
Figure pct00042
정의
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 해석되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
수치 범위 및 파라미터 근사값(parameter approximation)이 본 개시에서 넓은 범위로 표시되나, 특정한 구체예에 표시된 수치값들은 가능한 한 정확하게 기재된다. 그러나, 임의의 수치값은 개별적인 측정값에 존재하는 표준 편차 때문에 내재적으로 오차를 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시된 모든 범위들은 모든 부속-범위(sub-range)를 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들면, 기재된 "1 내지 10(1 to 10)"의 범위는 최소값 1과 최대값 10(종말점 포함) 사이의 모든 부속 범위; 즉, 최소값 1 또는 그를 초과하는 값으로 시작되는 모든 부속 범위, 예를 들면, 1 내지 6.1 및 최대값 10 또는 그 미만으로 종료되는 부속 범위, 예를 들면, 5.5 내지 10을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 또한, "본 명세서에 포함된(incorporated herein)"으로 언급되는 모든 참고문헌은 그 전체로 포함되는 것으로 해석된다.
또한, 본 명세서에서 사용된, 단수 형태는 명확하게 명시적으로 하나의 객체(subject matter)에 한정되지 않는 경우, 해당 객체의 복수형을 포함한다는 것에 유의한다. 용어 "또는(or)"은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 용어 "및/또는(and/or)"과 호환적으로 사용될 수 있다.
본 개시에서 사용된 용어 "항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate)"는 항체/항체 기능성 단편(antibody functional fragment), 링커 및 약물 모이어티가 화학적으로 함께 결합되고, 그의 구조가 통상적으로 3개의 부분, 항체 또는 항체 리간드, 약물 모이어티, 및 상기 항체 또는 항체 리간드와 상기 약물을 커플링시키는 링커로 구성되는 것인 화합물을 나타낸다. 현재, 항체-약물 접합체의 제조는 일반적으로 2 단계로 나누어진다: 제 1 단계는 링커와 약물 모이어티를 화학적으로 반응시켜 "링커-약물(linker-drug)" 접합체를 형성하는 것이고, 제 2 단계는 상기 "링커-약물" 접합체의 링커 부분을 티올기 또는 아미노기를 통해 항체/항체 기능성 단편에 공유결합에 의해 결합시키는 것이다. 본 개시에서 사용된 용어 "항체-약물 접합체의 중간체(intermediate of antibody-drug conjugate)"는 전술된 "링커-약물" 접합체를 의미하고, 또한, 본 개시에서 언급되는 "항체-약물 접합체의 중간체"는 일반적으로 링커와 약물이 아민 에스테르 교환 반응(amine transesterification)을 통해 "-CO-NH-" 결합에 의해 함께 결합된 것인 "링커-약물" 접합체를 의미한다.
본 개시에서 사용된 용어 "링커(linker)" 및 "링커 부분(linker part)"은 항체를 약물에 연결시키는 항체-약물 접합체의 부분을 의미하고, 이는 절단성(cleavable)이거나 또는 비-절단성일 수 있다. 절단성 링커(즉, 절단성 또는 생분해성(biodegradable) 링커인 링커)는 약물을 방출시키기 위해 표적 세포 내부에서 또는 그 위에서 절단될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 링커는 절단성 링커로부터 선택되고, 예를 들면, 이황화결합-기반 링커(disulfide-based linker)(설프히드릴기의 더 높은 농도를 갖는 종양 세포에서 선택적으로 절단됨), 펩타이드 링커(종양 세포에서 효소에 의해 절단됨), 또는 히드라존(hydrazone) 링커이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 링커는 비-절단성 링커(즉, 절단될 수 없는 링커), 예를 들면, 티오에테르(thioether) 링커로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 링커는 절단성 링커와 비-절단성 링커의 조합이다.
본 개시에서 사용된 용어 "약물(drug)" 및 "약물 모이어티(drug moiety)"는 일반적으로 본 개시의 접합체의 제조를 위한 원하는 생물학적 활성 및 반응성 관능기(reactive functional group)를 갖는 화합물을 의미한다. 원하는 생물학적 활성은 인간 또는 다른 동물에서 질병을 진단, 치유, 경감, 치료, 예방하는 것을 포함한다. 신규한 약물이 지속적으로 발견되고 개발되므로, 이러한 신규한 약물도 본 개시의 약물에 포함되어야 한다. 구체적으로, 상기 약물은 세포독성 약물, 세포 분화 인자, 줄기 세포 영양 인자(stem cell trophic factor), 스테로이드 약물, 자가면역 질환 치료 약물, 항-염증성 약물, 또는 감염성 질환 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 약물은 튜불린 억제제(tubulin inhibitor), 또는 DNA, RNA 손상제(damaging agent)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
실시예
하기는 본 개시의 방법 및 조성물의 실시예이다. 다양한 기타 구체예가 전술된 정의 및 일반적 설명을 고려하여 구현될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1. Py-MAA의 제조
Figure pct00043
화합물 Py (1.87 g, 7.51 mmol) (CAS: 959-52-4) 및 Et3N (104 ㎕, 0.75 mmol)을 무수 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시키고, CH2Cl2 (40 mL) 중 티오글리콜산 (103.9 ㎕, 1.50 mmol)의 용액을 점적했다(added dropwise). 첨가의 완료 후에, 시스템의 온도를 실온까지 상승시키고 밤새 교반했다. 반응의 완료 후에, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물(crude product)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 Py-MAA (1.87 g, 40.1%)를 수득했다.
실시예 2. 비교예: Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조(중국 특허 공개 CN107921030A의 명세서 제32면에 개시된 방법).
절차 및 방법은 하기에 표시된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
(1) Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP (388.4 mg, 0.507 mmol)를 취하고 0℃에서 질소의 보호 하에 DMF (40 ml)에 용해시키고, HOBt (68.4 mg, 0.507 mmol) 및 화합물 MMAE (400.0 mg, 0.558 mmol)를 첨가했다. 15분 후에, 피리딘 (8 ml) 및 DIPEA (106.2 ㎕, 0.608 mmol)를 첨가하고 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 온도를 실온까지 상승시키고 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 DIPEA (106.2 ㎕, 0.608 mmol)를 보충하고, 실온에서 반응을 24시간 동안 지속시켰다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 화합물 Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAE (325 mg, 수율 47.7%)를 수득했다.
(2) Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
화합물 Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAE (325 mg, 0.289 mmol)을 DMF (6 mL)에 용해시키고, 디에틸아민 (3 mL)을 첨가하고, 교반하면서 2.5시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응의 종료 후에, 용매를 감압 하에 제거하여, 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용될 수 있는, 조 생성물 Val-Cit-PAB-MMAE (220 mg, 수율: 67.8%)를 수득하였다.
(3) Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 합성
화합물 Py-MAA (80.2 mg, 0.235 mmol), HOBt (31.8 mg, 0.235 mmol) 및 DIC (29.6 mg, 0.235 mmol)를 취하여 DMF (10 mL)에 용해시키고, 얼음조(ice bath)에서 0℃까지 냉각시켰다. 화합물 Val-Cit-PAB-MMAE (220.0 mg, 0.196 mmol) 및 DIPEA (25.3 mg, 0.196 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 온도를 실온까지 상승시키고, 반응을 24시간 동안 수행했다. 반응의 완료 후에, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄 = 60:1- 30:1)에 의해 정제하여 백색 고체 화합물 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE (147.4 mg, 수율 52%)을 수득했다. LCMS m/z(ES+), 1445.78 (M+H)+.
중국 특허 공개 CN107921030A의 명세서 제32면에 개시된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 제조 방법에 의해 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE를 제조했다. MMAE의 공급량(feed amount)은 400 mg이었고, 수득된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE는 147.4 mg이었다.
실시예 3. Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 개선된 제조 방법
(1) Py-MAA-Val-Cit-PAB의 제조
Figure pct00046
화합물 Py-MAA (10.00 g, 29.33 mmol)를 테트라히드로퓨란(200 mL)에 넣고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (7.13 g, 44.00 mmol) 및 Val-Cit-PAB-OH (13.34 g, 35.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반했다. 페트롤리움 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 여과시켜 백색 고체를 수득했다. 백색 고체를 분취 HPLC(preparative high performance liquid chromatography)에 의해 정제하고, 결과물에 회전 증발(rotary evaporation)을 적용하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH (6.67 g, 32.4%, 백색 고체 분말)를 수득했다.
(2) Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP의 제조
Figure pct00047
Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH (10.00 g, 1.0 eq) 및 DMF (VDMF/WPy-MAA-Val-Cit-PAB = 15-25 mL/g)를 질소의 보호 하에 3목 플라스크(three neck flask)에 첨가하고, 질소의 보호 하에 고체가 용해되거나 또는 용액이 약간 탁해질 때까지(slightly turbid) 교반하였다. 3목 플라스크에 대해 온도를 10℃까지 낮추고, NPC (1.5-2.5 eq, 6.50-10.83 g) 고체를 한번에(in one portion) 첨가하고 용해될 때까지 또는 용액이 약간 흐려질 때까지 교반했다. 질소의 보호 하에 DIPEA (1.0-1.5 eq, 1.84-2.76 g)를 점적했다. 온도를 30℃까지 상승시키고, Py-MAA-Val-Cit-PAB의 순도가 5.0% 미만이 될 때까지 UPLC에 의해 반응을 모니터링하고, 반응을 종료시켰다.
반응 용액을 원심분리하고, 상층액을 적당한 크기의 비이커에 붓고, EA (VEA/WPy-MAA-Val-Cit-PAB = 60 ± 2)를 첨가하고 전기 믹서에 의해 교반시켰다; PE (VPE/WPy -MAA-Val-Cit-PAB = 120 ± 2)를 0 내지 6℃에서 점적하고, 점적(dropwise addition) 후에 20 내지 30분 동안 교반했다. 석션 여과(suction filtration) 후에, 필터 케이크를 채취하고 아세트산 (VAcOH/WPy - MAA -Val- Cit - PAB=7) 및 메탄올 (VMeOH/WPy - MAA -Val-Cit-PAB)로 용해시켜 용액을 수득하였다.
정제수(Vwater/WPy - MAA -Val- Cit - PAB = 21)를 적합한 크기의 비이커에 붓고, 기계적으로 교반시키고, 약 3℃까지 냉각시켰다. 전술된 용액을 정제수에 점적하고 점적 후에 15분 동안 교반시켰다. 석션 여과 후에, 필터 케이크를 수득하고 동결건조시켜서 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP (백색 내지 황백색 분말, 10.69 g, 수율 86.54%)를 생성시켰다.
(3) Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
Figure pct00048
Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP (9.00 g, 1.0 eq) 및 DMF (VDMF/WPy - MAA -Val- Cit - PAB - PNP = 15.0-25.0 mL/g)를 반응 용기(reaction vessel)에 첨가하고 투명해지거나 또는 약간 탁해질 때까지 질소의 보호 하에 교반시켰다. HOBt (2.10 g, 1.5 eq)를 첨가하고 20분 동안 교반하면서 내부 온도를 10℃로 유지하였다. MMAE (8.93 g, 1.2 eq)를 첨가하고, 교반을 20분 동안 지속하였다. DIPEA (1.34 g, 1.0 eq)와 피리딘 (Vpyridine/VDIPEA = 5)의 혼합 용액을 점적하고, 온도를 상승시켜 내부 온도를 20℃에서 유지시켰다. 36시간의 반응 후에, 2시간에 한번씩 UPLC 모니터링을 수행하고, 반응 용액 중 MMAE의 순도가 < 2.00%일 때, 반응을 종료시켰다.
적합한 크기의 비이커를 취하고, 포화 염화나트륨 수용액(염수(brine)로 지칭됨, Vbrine/Vreaction solution = 10)을 첨가하고, 내부 온도가 5℃일 때까지 온도를 하강시켰다. 포화 염화나트륨 용액에 반응 용액을 점적하였다. 원심분리에 의해 조 생성물을 수득하고, 분취 HPLC를 이용하여 정제하였다. 동결건조 후에, Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE (백색 분말, 9.79 g, 수율 65.27%)를 수득하였다.
본 실시예에서, MMAE의 공급량은 8.93 g이었고, Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 수득량은 9.79 g이었다.
MMAE의 공급량 및 최종 생성물의 양(mass)의 측면에서 실시예 2와 실시예 2에서 제공된 방법을 비교하면(비교 결과가 표 1에 표시됨), 표 1로부터, 실시예 2의 제조 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수득량은 147.4 mg이고, MMAE의 공급량은 400 mg이며; 실시예 3의 제조 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수득량은 9.79 g이고, MMAE의 공급량은 8.93 g이었다는 것을 알 수 있다.
표 1. MMAE의 공급량 및 최종 생성물의 수득량의 비교
실시예 MMAE의 공급량(feed amount) Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수득량 MMAE의 투입-산출 비(input-output ratio) (MMA의 공급량/ Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수득량) 비교예(실시예 2) 대비 공급량의 감소율
실시예 2 400 mg 147.4 mg 2.71 -
실시예 3 8.93 g 9.79 g 0.91 66.4%
MMAE의 투입-산출 비는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 각 단위량(unit mass)을 수득하기 위해 요구되는 MMAE의 단위(unit) 수를 나타낸다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2의 방법을 사용하는 경우, Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 1 단위량을 얻기 위해, MMAE의 2.71 단위량이 요구되고; 실시예 3의 방법을 채택하는 경우, 단지 MMAE의 0.91 단위량의 공급이 요구된다. 공급량이 66.4% 감소하였고, 이는 생산 비용을 유의성 있게 절감한다.
전술된 것들은 단지 바람직한 구체예에 불과하고, 본 발명을 실시하기 위해 필요한 특징들의 조합을 예시하는 것에 불과하고, 한정하는 것은 아니다. 제공된 표제는 본 발명의 다양한 구체예를 한정하는 것이 아니다. "포함하는(comprising 및 including)"과 같은 용어는 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 달리 표시되지 않으면, 수치 수식이 없는 경우 복수형이 포함되고, "또는(or)"은 "및/또는(and/or)"을 의미한다. 본 명세서에서 달리 정의되지 않는 경우, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어의 의미는 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 해석되는 것과 동일하다.
본 출원에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허는 이로서 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명에서 기재된 방법 및 조성물의 다수의 수정 및 변형이 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명하다. 본 발명이 특정한 바람직한 구체예에 의해 설명되었으나, 청구된 발명이 이러한 특정한 구체예에 부당하게 한정되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 본 발명의 모드를 실행하기 위해 이용되고, 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명한, 이러한 다수의 수정 및 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 링커 및 약물 모이어티(drug moiety)를 포함하는 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 방법으로서, 상기 항체-약물 접합체의 중간체는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D이고, 상기 중간체 중 Py-MAA-Val-Cit-PAB는 링커이며, 상기 중간체 중 D는 결합된 약물 모이어티를 나타내고, 상기 결합된 약물 모이어티는 유리 아미노기를 포함하며, 상기 방법은 하기 반응을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00049
    .
  2. 청구항 1에 있어서,
    반응 A는 용매에 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH를 용해시키고, 비스(4-니트로페닐)카르보네이트를 첨가하고, 용해될 때까지 또는 용액이 약간 탁해질 때까지 교반하고, 그 후, 유기 염기를 첨가하는 것이고;
    반응 B는 반응 A의 종료 후, 트리아졸 촉매, 약물 모이어티 D, 및 유기 염기를 첨가하고, 반응의 완료 후에, 정제를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D를 수득하는 것인 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 약물 모이어티 D는 아우리스타틴계(auristatin class) 세포독성제, 안트라마이신계 세포독성제, 안트라사이클린계 세포독성제, 또는 푸로마이신계 세포독성제인 것인 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 아우리스타틴계 세포독성제는 MMAE, MMAF, MMAD 및 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 안트라마이신계 세포독성제는 안트라마이신 또는 그의 유도체이며; 상기 안트라사이클린계 세포독성제는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론, 및 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 푸로마이신계 세포독성제는 푸로마이신 또는 그의 유도체인 것인 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D의 구조는 하기 식 1 내지 11에 의해 표시되는 것인 방법:
    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060
    .
  6. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 극성 용매 및/또는 비극성 용매이고, 상기 극성 용매는 DMF, DMA 및 NMP로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이며; 상기 비극성 용매는 디클로로메탄 및 사염화탄소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 방법.
  7. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 방법.
  8. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리아졸 촉매는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 에틸 1-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸인 것인 방법.
  9. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 A에서, 반응 시스템의 온도를 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트의 첨가 전에 5 내지 15℃의 범위, 바람직하게는 10℃로 조절하고; 더 바람직하게는 상기 반응 A에서, 반응 시스템의 온도를 상기 유기 염기의 첨가 후에 20 내지 35℃의 범위, 바람직하게는 30℃로 조절하는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 B에서, 반응 시스템의 온도를 상기 트리아졸 촉매의 첨가 전에 5 내지 15℃의 범위, 바람직하게는 10℃로 조절하고; 더 바람직하게는 상기 반응 B에서, 반응 시스템의 온도를 상기 유기 염기의 첨가 후에 15 내지 30℃의 범위, 바람직하게는 20℃로 조절하는 것을 포함하는 것인 방법.
  11. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 A에서, Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 및 상기 유기 염기의 몰비는 1: 1-5: 1-3인 것인 방법.
  12. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 B에서, 상기 트리아졸 촉매, MMAE, 유기 염기 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH의 몰비는 1-3: 1-3: 1.5-30: 1인 것인 방법.
  13. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 B의 완료 후에, 분취-HPLC(pre-HPLC)를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D를 수득하는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 A에서 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP를 수득하기 위해 정제가:
    (1) 반응 A의 반응 용액을 원심분리하여 상층액을 수득하는 단계;
    (2) 용매 1을 상기 상층액에 첨가하고, 교반하는 단계;
    (3) 용매 2를 0 내지 10℃에서 점적하고, 교반하는 단계;
    (4) 석션(suction) 하에 여과하여, 필터 케이크(filter cake)를 수득하는 단계;
    (5) 상기 필터 케이크를 용매 3과 용매 4의 혼합 용액에 재-용해시키는 단계;
    (6) 결과적으로 수득된 용액을 0 내지 10℃에서 용매 5에 점적하고, 교반하는 단계;
    (7) 석션 하에 여과시켜, 정제된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP인 황백색(off-white) 분말을 수득하는 단계;에 의해 수행되고,
    상기 용매 1은 중간 극성 용매(moderately polar solvent), 바람직하게는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올, 메틸 터트-부틸 에테르, 등으로 구성된 군으로부터 선택된 용매이고, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이며; 상기 용매 2는 약한 극성 용매(weakly polar solvent), 바람직하게는 페트롤리움 에테르, n-헥산, n-펜탄, 시클로헥산 등으로 구성된 군으로부터 선택된 용매이고, 가장 바람직하게는 페트롤리움 에테르이며; 상기 용매 3 및 용매 4는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP를 용해시키기에 용이한 용매, 바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 메탄올, 에탄올 등으로 구성된 군으로부터 선택된 용매이고, 가장 바람직하게는 아세트산 및 메탄올이고; 상기 용매 5는 바람직하게는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 물 등으로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 물인 것인 방법.
  15. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응들은 질소의 보호 하에 수행되는 것인 방법.
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