JP6949206B2 - 抗体薬物複合体中間体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬製造分野に関し、具体的には、抗体薬物複合体中間体の製造方法に関する。
抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｍｊｕｇａｔｅ、単にＡＤＣと称される）は、抗体部分（Ａｎｔｉｂｏｄｙ）、リンカー部分（Ｌｉｎｋｅｒ）及び薬物部分（Ｄｒｕｇ）の３つの構成部分を含む抗腫瘍薬のクラスであり、抗体に結合されている薬物の数（Ｄｒｕｇ−ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒａｔｉｏ、ＤＡＲ）は、抗体薬物複合体の均一性を決定し、結合されている薬物の数が多すぎると、薬物動態特性が不安定になり、薬物代謝速度が増加し、半減期が短くなり、全身毒性が増加する。
ＤＡＲ値の高さは、主に、リンカーによって決定され、典型的なＡＤＣは、アミノ基によるカップリング、及びチオール基によるカップリングの両方のカップリング方法があり、これらは、現在最も一般的に使用されているカップリング方法である。アミノ基によるカップリングは、リンカーを介した抗体のリジン（Ｌｙｓ）残基への薬物分子のカップリングであり、１つの抗体には８０個のリジンが存在し、これらの８０個のリジンのうち、約３０個が連結するのに供することができ、リジンによりカップリングして形成されたＡＤＣは、そのＤＡＲ値が０〜３０であり、生成物の均一性が非常に劣る。チオール基によるカップリングは、まず、抗体中の鎖間ジスルフィド結合が切断されて遊離システイン（Ｃｙｓ）残基を形成し、さらに、システイン残基にペアリングできるリンカー−薬物複合体とカップリングされ、１つの抗体には鎖間ジスルフィド結合が４個しか存在しなく、鎖間ジスルフィド結合がすべて切断されて８個の遊離システイン残基を形成するため、システイン残基によりカップリングして形成されたＡＤＣは、そのＤＡＲ値が０〜８であり、チオール基によるカップリングは各抗体への結合数をよく制御できるが、鎖間ジスルフィド結合の切断により抗体の安定性が大幅に低下する。
現在、典型的なアミノ基によるカップリング及びチオール基によるカップリングの以外は、新しいカップリング方法である架橋カップリングもあり、架橋カップリングは、チオール基によるカップリングに基づいて開発された、新しいカップリング方法であり、それは、リンカーを抗体上の２つの遊離チオール基と同時にカップリングすることであり、このようにして形成された抗体薬物複合体のＤＡＲ値は０〜４であり、公開番号がＣＮ１０７９２１０３０Ａである中国特許出願は、抗体と架橋カップリングにより共有結合できる複数種のリンカーを開示しており、明細書の第４２頁に抗体薬物複合体中間体（Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ）（式中、Ｐｙは１，３，５−トリアクリロイルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジンであり、そのＣＡＳは９５９−５２−４であり、百霊威科技有限公司、南京康満林化工実業有限公司から購入されることができる）を開示している。
Figure 0006949206
さらに、該特許出願の３２頁には、薬物部分がＭＭＡＤ（デメチルドラスタチン、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）である抗体薬物複合体中間体（Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＤ）の製造方法を開示している。
Figure 0006949206
その製造方法は、まず、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢを薬物部分（ＭＭＡＤ）とカップリングしてＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＤ複合体を形成した後、さらにＰｙ−ＭＡＡと反応させて抗体薬物複合体中間体Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＤを生成する。抗体薬物複合体に連結されている薬物部分（例えば、ＭＭＡＤ／ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦなど）の価格は通常比較的高価であるため、上記製造方法による薬物部分の製造は仕込みの損失が高いため、生産コストが高くなり、工業的な大規模生産に適していない。
本発明は、抗体薬物複合体中間体の製造方法を提供し、具体的には、リンカー部分及び薬物部分を含む抗体薬物複合体中間体の製造方法を提供し、前記抗体薬物複合体中間体は、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄであり、前記中間体のＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢは、リンカー部分であり、前記中間体の前記Ｄは、連結されている薬物部分を示し、その製造方法は、以下の反応経路を含むことを特徴とする。
Figure 0006949206
さらに、前記の製造方法は、
反応Ａ：Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨを溶媒に溶解させ、ジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートを加え、溶解するか、わずかに濁るまで撹拌した後、有機塩基を加え；
反応Ｂ：反応Ａが終了した後に、トリアゾール類触媒、薬物部分Ｄ、有機塩基を加え、反応終了後、精製し、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄを得る方法であるのが好ましく、この際の精製は、ｐｒｅ−ＨＰＬＣを使用して実施されることがより好ましい。
さらに、前記薬物部分Ｄは、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類細胞毒性剤、アントラマイシン（Ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）類細胞毒性剤、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）類細胞毒性剤又はピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）細胞毒性剤であるのが好ましい。
好ましくは、前記アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類細胞毒性剤は、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＤ、又はその誘導体であり、前記アントラマイシン（Ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）類細胞毒性剤は、アントラマイシンであり、前記アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）類細胞毒性剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロンであり、前記ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）細胞毒性剤は、ピューロマイシンである。
好ましくは、前記Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄの構造は、式（１）−（１１）で表される。
Figure 0006949206
Figure 0006949206
さらに、前記溶媒は、極性溶媒及び／又は非極性溶媒であり、前記極性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰの１種又は複数種であり、前記非極性溶媒は、ジクロロメタン、四塩化炭素の１種又は複数種であるのが好ましい。
さらに、前記有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンの１つ又は複数であるのが好ましく、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンの１つ又は２つである。
さらに、前記トリアゾール類触媒は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの１つ又は複数であるのが好ましく、より好ましくは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
さらに、前記反応Ａの反応温度は５〜３５℃であり、反応時間は２〜１０時間であるのが好ましい。
好ましくは、前記反応Ａにおいて、ジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートの添加前、反応系の温度を５〜１５℃、好ましくは１０℃に制御する。
好ましくは、前記反応Ａにおいて、有機塩基の添加後、系の温度を２０〜３５℃、好ましくは３０℃に制御する。
さらに、前記反応Ｂの反応温度は５〜３０℃であり、反応時間は１５〜４８時間であるのが好ましい。
好ましくは、前記反応Ｂにおいて、トリアゾール類触媒の添加前、反応系の温度を５〜１５℃、より好ましくは１０℃に制御する。
好ましくは、前記反応Ｂにおいて、有機塩基の添加後、系の温度を１５〜３０℃、好ましくは２０℃に制御する。さらに、好ましくは前記反応ＡにおけるＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨとジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートと有機塩基とのモル比が１：１〜５：１〜３である。
さらに好ましくは、前記反応Ｂにおいて、トリアゾール類触媒とＭＭＡＥと有機塩基とＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨとのモル比が１〜３：１〜３：１．５〜３０：１である。
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（２）で表されるＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＦである抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（３）で表されるＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＤである抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（４）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（５）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（６）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（７）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（８）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（９）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（１０）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つによって調製された、構造式（１１）で表される抗体薬物複合体中間体を提供する。
Figure 0006949206
幾つかの特定の実施態様において、前記方法は、
反応Ａ：Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢをＤＭＦに溶解させ、ジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートを加え、溶解するか、わずかに濁るまで撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、分離・精製してＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰを得；
反応Ｂ：Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰをＤＭＦに溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭＭＡＥ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンを加え、反応終了後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣによる精製を行い、構造式（１）で表される化合物Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥを得る、ことを含む。
ここで、前記Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰの構造は、以下の通りである。
Figure 0006949206
さらに、上記反応中での分離・精製は、以下の手順であってもよい。
（１）反応Ａの反応液を遠心し、上清液を取得し、
（２）上清液に溶媒１を加え、均一に撹拌し、
（３）０〜１０℃の条件下で溶媒２を滴下し、均一に撹拌し、
（４）吸引ろ過し、ケーキを取得し、
（５）ケーキを溶媒３と溶媒４の混合溶液に再溶解させ、
（６）０〜１０℃の条件下で溶媒５に滴下し、撹拌し、
（７）吸引ろ過して類白色粉末として精製後のＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰを得る。
ここで、溶媒１は、中極性溶媒であり、好ましくは、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどであり、最も好ましくは、酢酸エチルであり、
溶媒２は、低極性溶媒であり、好ましくは、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサンなどであり、最も好ましくは、石油エーテルであり、
溶媒３及び４は、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰが溶解しやすい溶媒であり、好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタノール、エタノールなどであり、最も好ましくは、酢酸及びメタノールであり、
溶媒５は、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰが溶解しにくい溶媒であり、好ましくは、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、水などであり、最も好ましくは、水である。
前記溶媒１と溶媒２と溶媒３と溶媒４とＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢの体積重量比は、４０〜１００：８０〜２００：５〜１５：１〜３：１５〜３０：１である。
ある特定の実施態様において、上記分離精製は、以下の手順であってもよい。
（１）中間生成物Ａを遠心し、上清液を取得し、
（２）上清液に酢酸エチルを加え、均一に撹拌し、
（３）０〜１０℃の条件下で石油エーテルを滴下し、均一に撹拌し、
（４）吸引ろ過し、ケーキを取得し、
（５）ケーキを酢酸とメタノールの混合溶液に再溶解させ、
（６）０〜１０℃の条件下で精製水を滴下し、撹拌し、
（７）吸引ろ過して類白色粉末として精製後のＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰを得る。
公開番号がＣＮ１０７９２１０３０Ａである中国特許出願の明細書第４３頁に示された抗体薬物複合体中間体（Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＤ）の製造プロセスと比較して、本発明で提供される抗体薬物複合体中間体の製造方法は、薬物部分が反応の最終的なステップに関与することで、薬物部分（例えば、ＭＭＡＤ／ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦなど）の仕込み損失を有意に低減させ、生産コストを効果的に削減し、生産効率を向上させている。また、本発明で提供される製造方法は、簡単で、環境に優しく、大規模工業化の進展に適している。
Figure 0006949206
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略語
定義
他に特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、数値範囲及びパラメータの近似値が広い範囲で示されているが、具体的な実施例に示されている数値ができる限り正確に記載される。しかしながら、いずれの数値にも本質的に一定の誤差が含まれている。これは、それぞれの測定値に存在する標準偏差に起因するものである。また、本明細書に開示されるすべての範囲は、そこに含まれる、任意の、及びあらゆる部分範囲を網羅することを理解すべきである。例えば、記載される「１〜１０」の範囲は、最小値１と最大値１０の間（端点を含み）の任意及びあらゆる部分範囲、つまり、最小値１以上で始まるすべての部分範囲、例えば、１〜６．１、及び最大値１０以下で終わるすべての部分範囲、例えば、５．５〜１０を含むことを理解すべきである。さらに、「本明細書に組み込まれている」と記載の参照文献は、その全体が組み込まれていると理解すべきである。
なお、本明細書で使用されるように、単数形には、１つの対象にはっきりと限定されない限り、それが参照する対象の複数形が含まれている。「又は」という用語は、文脈上明確に別段の記載がない限り、「及び／又は」という用語と交換可能に使用されることができる。
本発明で用いられる「抗体薬物複合体」という用語は、抗体／抗体機能性断片、リンカー、及び薬物部分が化学反応を介して連結された化合物を示し、その構造は、通常に抗体又は抗体系リガンド、薬物部分、及び抗体又は抗体系リガンドと薬物とをカップリングするリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）の３つの部分からなる。現在、抗体薬物複合体の調製は、通常に、第１のステップ：リンカーと薬物部分とを化学反応により「リンカー−薬物」複合体を形成し、第２のステップ：「リンカー−薬物」複合体のリンカー部分をチオール基又はアミノ基によって抗体／抗体機能性断片に共有結合する、ことを含む。本発明で用いられる「抗体薬物複合体中間体」という用語とは、上記の「リンカー−薬物」複合体を意味し、さらに、本発明に係る「抗体薬物複合体中間体」とは、それらのリンカーと薬物とがアミンとエステルとの交換により「−ＣＯ−ＮＨ−」結合を形成してカップリングされた「リンカー−薬物」複合体を意味する。
本発明で用いられる「リンカー」及び「リンカー部分」という用語とは、抗体薬物のカップリングにおいて抗体が薬物に連結している部分を意味し、それは、切断可能又は切断不可であってもよい。切断可能なリンカー（即ち、切断可能なリンカー又は生分解性リンカー）は、標的細胞内又はその上で切断されることにより薬物を放出する。幾つかの実施態様において、本発明のリンカーは、切断可能なリンカー、例えば、ジスルフィドによるリンカー（チオール基の濃度が高い腫瘍細胞で選択的に切断される）、ペプチドリンカー（腫瘍細胞中での酵素によって切断される）、ヒドラゾンリンカーから選ばれる。他の幾つかの実施態様において、本発明のリンカーは、切断不可なリンカー（即ち、切断できないリンカー）、例えば、チオエーテルリンカーから選ばれる。更に他の幾つかの実施態様において、本発明のリンカーは、切断可能なリンカーと切断不可なリンカーの組み合わせである。
本発明で用いられる「薬物」及び「薬物部分」という用語とは、所望の生物活性を有し、本発明に係る複合体を調製するための反応性官能基を有する任意の化合物を意味する。所望の生物活性は、ヒト又は他の動物の疾患の診断、治癒、緩解、予防を含む。新薬は絶えず発見され開発されているため、これらの新薬も本発明に記載された薬に含まれるべきである。具体的には、前記薬物は、細胞毒性薬、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド薬、自己免疫疾患の治療薬、抗炎症薬または抗感染症薬が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、前記薬物は、チューブリン阻害薬又はＤＮＡ、ＲＮＡ合成阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
以下、本発明に係る方法及び組成物の実施例を示した。上記に提供された定義及び一般的な説明を基づいて、様々な他の実施形態ができることを理解すべきである。
実施例１ Ｐｙ−ＭＡＡの調製
Figure 0006949206
化合物Ｐｙ（１．８７ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：９５９−５２−４）及びＥｔ３Ｎ（１０４μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、メルカプト酢酸（１０３．９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下終了後、系を室温まで昇温して一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体としてＰｙ−ＭＡＡ（１．８７ｇ，４０．１％）を得た。
実施例２ 対照例：Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの調製（公開番号がＣＮ１０７９２１０３０Ａである中国特許明細書の第３２頁に記載のプロセス）
プロセス手順及び方法は、以下の通りである。
Figure 0006949206
（１）Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの調製
０℃の窒素ガス保護下で、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（３８８．４ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（６８．４ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）及び化合物ＭＭＡＥ（４００．０ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間後、ピリジン（８ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６．２μＬ，０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０ｍｉｎ反応させた。次いで、室温まで昇温させて３時間撹拌した。反応混合物にはＤＩＰＥＡ（１０６．２μＬ，０．６０８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２４ｈ反応し続けた。反応終了後、混合物を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（３２５ｍｇ,収率４７．７％）を得た。
（２）Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの調製
化合物Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（３２５ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、ジエチルアミン（３ｍＬ）を加え、２．５ｈ撹拌して反応させ続けた。反応終了後、溶媒を減圧で除去し、粗生成物Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（２２０ｍｇ，収率６７．８％）を得、精製せずに、次の工程に直接使用できる。
（３）Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの合成
化合物Ｐｙ−ＭＡＡ（８０．２ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１．８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２９．６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、氷浴で０℃まで降温した。化合物Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（２２０．０ｍｇ,０．１９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．３ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温まで昇温させて２４ｈ反応させた。反応終了後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝６０：１−３０：１）により精製し、白色固体として化合物Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（１４７．４ｍｇ，収率５２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳ＋）、１４４５．７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
公開番号がＣＮ１０７９２１０３０Ａである中国特許明細書の第３２頁に記載のＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＤの製造プロセスによりＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥを調製し、ＭＭＡＥの仕込み量が４００ｍｇであり、得られたＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥは１４７．４ｍｇであった。
実施例３Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの改良された調製方法
（１）Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢの調製
Figure 0006949206
化合物Ｐｙ−ＭＡＡ（１０．００ｇ，２９．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７．１３ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）及びＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（１３．３４ｇ，３５．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。石油エーテル（２００ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、ろ過し、白色固体を得た。白色固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、分取液をロータリーエバポレータにより減圧蒸発してＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（６．６７ｇ,３２．４％,白色固体粉末）を得た。
（２）Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰの調製
Figure 0006949206
窒素ガス保護下で、三口フラスコにＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨ（１０．００ｇ，１．０ｅｑ）、ＤＭＦ（ＶＤＭＦ／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ＝１５〜２５ｍＬ／ｇ）を加え、窒素ガス保護下、固体が溶解するか、わずかに濁るまで撹拌した。三口フラスコを１０℃まで降温させ、ＮＰＣ（１．５〜２．５ｅｑ,６．５０〜１０．８３ｇ）固体を一度に加え、溶解するかわずかに濁るまで撹拌した。窒素ガス保護下で、ＤＩＰＥＡ（１．０〜１．５ｅｑ，１．８４〜２．７６ｇ）を滴下した。３０℃に昇温させ、ＵＰＬＣで反応をモニタリングし、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢの純度が５．０％未満になるまで反応を停止させた。
反応液を遠心し、適切なサイズのビーカーに上清液を注ぎ、ＥＡ（ＶＥＡ／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ＝６０±２）を加え、電動ミキサーで撹拌し、０〜６℃でＰＥ（ＶＰＥ／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ＝１２０±２）を滴下し、滴下終了後、さらに２０〜３０ｍｉｎ撹拌した。吸引ろ過してケーキを取得した。得られたケーキを酢酸（ＶＡｃＯＨ／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ＝７）及びメタノール（ＶＭｅＯＨ／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ）で溶解させて溶液を得た。
精製水（Ｖ水／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ＝２１）を適切なサイズのビーカーに注ぎ、機械的に撹拌し、約３℃に降温した。上記溶液を精製水に滴下し、滴下終了後、さらに１５分間撹拌し、吸引ろ過してケーキを得、凍結乾燥後、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（白色乃至類白色粉末、１０．６９ｇ，収率８６．５４％）を得た。
（３）Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの調製
Figure 0006949206
反応容器にＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（９．００ｇ，１．０ｅｑ）、ＤＭＦ（ＶＤＭＦ／ＷＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ＝１５．０〜２５．０ｍＬ／ｇ）を加え、窒素ガス保護下で、清澄するかわずかに濁るまで撹拌した。内温を１０℃に保持し、ＨＯＢｔ（２．１０ｇ，１．５ｅｑ）を加え、２０分間撹拌した。ＭＭＡＥ（８．９３ｇ，１．２ｅｑ）を加え、２０分間撹拌し続けた。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｇ，１．０ｅｑ）とピリジン（Ｖピリジン／ＶＤＩＰＥＡ＝５）の混合溶液を滴下し、昇温させて内温を２０℃に保持した。３６時間反応させた後、ＵＰＬＣによるモニタリングを１時間おきに１回行い、反応液のＭＭＡＥの純度が２．００％未満になると、反応を停止した。
適切なサイズのビーカーを取り、飽和塩化ナトリウム水溶液（ｂｒｉｎｅと記載、Ｖｂｒｉｎｅ／Ｖ反応液＝１０）を加え、内温が５℃になるまで温度を下げた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液に滴下した。遠心して粗生成物を得、粗品を分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥してＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（白色粉末，９．７９ｇ，収率６５．２７％）を得た。
本実施例ではＭＭＡＥの仕込み量が８．９３ｇであり、得られたＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥは９．７９ｇであった。
実施例２、実施例３で提供されたプロセスにおいて、ＭＭＡＥの仕込み量及び最終生成物の質量（比較結果は表２に示す）を比較し、表２より分かるように、実施例２の製造プロセスによって調製されたＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの最終収量が１４７．４ｍｇであり、ＭＭＡＥの仕込み量が４００ｍｇであり、実施例３の製造プロセスによって調製されたＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの最終収量が９．７９ｇであり、ＭＭＡＥの仕込み量が８．９３ｇであった。
Figure 0006949206
ＭＭＡＥの仕込み／生成比は、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの１単位質量を調製するために必要なＭＭＡＥの単位質量を意味し、表２より分かるように、実施例２の方法を使用すると、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥの１単位質量を調製するためにＭＭＡＥを２．７１単位質量仕込む必要があるが、実施例３の方法を使用すると、ＭＭＡＥ ０．９１単位質量のみを仕込むが必要であり、仕込み量が６６．４％低下し、生産コストが有意に削減された。
以上の説明は好ましい実施態様に過ぎず、ただ例示としてこれは単に例示であり、本発明の実施するに必要な特徴の組み合わせを限定するものではない。提供される表題は、本発明の多種の実施態様を限定することを意図していない。用語、例えば、「包含」、「含み」及び「含有」は、限定することを意図していない。さらに、特に断りのない限り、数字の変更がない場合は複数形が含まれ、「または」は「及び/または」を意味する。なお、特に断りのない限り、数詞によって修飾されていない場合には、複数形を含み、「及び」、「又は」、「或いは」は、「及び／又は」を意味する。別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じである。
本明細書で言及されているすべての刊行物及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載された方法及び組成物の様々な修飾及び変更は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明を具体的な好ましい実施形態により説明しているが、請求保護される本発明はこれらの具体的な実施形態に限定されないことを理解すべきである。実質的に、当業者に明らかである本発明を実施するために記載された形態の様々な変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (15)

  1. リンカー部分と薬物部分とを含む抗体薬物複合体中間体において、前記抗体薬物複合体中間体は、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄであり、前記中間体中のＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢは、リンカー部分であり、前記中間体の前記Ｄは、遊離アミノ基を含む連結される薬物部分を示す、抗体薬物複合体中間体の製造方法であって、前記製造方法は、以下の反応経路を含むことを特徴とする抗体薬物複合体中間体の製造方法。
    Figure 0006949206
  2. 反応Ａ：Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨを溶媒に溶解させ、ジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートを加え、溶解するかわずかに濁るまで撹拌した後、有機塩基を加え、
    反応Ｂ：反応Ａ終了後、トリアゾール類触媒、薬物部分Ｄ、有機塩基を加え、反応終了後、精製し、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄを得る、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記薬物部分Ｄは、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類細胞毒性剤、アントラマイシン（Ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）類細胞毒性剤、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）類細胞毒性剤又はピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）細胞毒性剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類細胞毒性剤は、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ又はＭＭＡＤであり、前記アントラマイシン（Ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）類細胞毒性剤は、アントラマイシンであり、前記アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）類細胞毒性剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン又はミトキサントロンであり、前記ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）細胞毒性剤は、ピューロマイシンであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
  5. 前記Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄの構造が、式（１）−（１１）で表されることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
    Figure 0006949206
    Figure 0006949206
  6. 前記溶媒は、極性溶媒及び／又は非極性溶媒であり、前記極性溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰの１種又は複数種であり、前記非極性溶媒はジクロロメタン、四塩化炭素の１種又は複数種である、ことを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 前記有機塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンの１種又は複数種である、ことを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 前記トリアゾール類触媒は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの１種又は複数種である、ことを特徴とする請求項２〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 前記反応Ａにおいて、ジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートの添加前、反応系の温度を５〜１５℃に制御する、ことを特徴とする請求項２〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 前記反応Ｂにおいて、トリアゾール類触媒の添加前、反応系の温度を５〜１５℃に制御する、ことを特徴とする請求項２〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 前記反応Ａにおいて、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨとジ（ｐ−ニトロベンゼン）カーボネートと有機塩基とのモル比が１：１〜５：１〜３である、ことを特徴とする請求項２〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 前記反応Ｂにおいて、トリアゾール類触媒とＭＭＡＥと有機塩基とＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＯＨとのモル比が１〜３：１〜３：１．５〜３０：１である、ことを特徴とする請求項２〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
  13. 前記反応Ｂ終了後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−Ｄを得る、ことを特徴とする請求項２〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
  14. 反応Ａは、以下の方法により精製してＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰを得ることを特徴とする請求項２〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
    （１）反応Ａの反応液を遠心し、上清液を得、
    （２）上清液に溶媒１を加え、均一に撹拌し、
    （３）０〜１０℃条件下で溶媒２滴下し、均一に撹拌し、
    （４）吸引ろ過し、ケーキを得、
    （５）ケーキを溶媒３と溶媒４の混合溶液に再溶解させ、
    （６）０〜１０℃条件下で溶媒５に滴下し、撹拌し、
    （７）吸引ろ過して類白色粉末として精製後のＰｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰを得る（ここで、溶媒１は、中極性溶媒であり、溶媒２は、低極性溶媒であり、溶媒３及び４は、Ｐｙ−ＭＡＡ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰが溶解しやすい溶媒であり、溶媒５はアセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン又は水である）。
  15. 前記反応Ａ及びＢはいずれも窒素ガス保護下で行われる、ことを特徴とする請求項２〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
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